Cáncer de Mama una problemática de Salud en México DRA. PATRICIA CORTÉS ESTEBAN
ONCOLOGÍA MÉDICA
SAN LÁZARO, NOVIEMBRE 05,2015
IIncidencia de Cáncer de mama en el mundo
CA CANCER J CLIN 2012;62:10–29 Globocan 2012/ Farley et.al J cáncer 136.E359-E386 (2015)
• Se estiman 1.67 millones de nuevos casos diagnosticados en 2012 • Es el 25% de todas las neoplasias • Mortalidad 522,000 casos anuales
Agenda
Epidemiologia (Mundo/México)
Factores de riesgo
Diagnóstico
Tratamiento
Enfermedad temprana
Enfermedad localmente avanzada
Enfermedad metastásica
Firmas genéticas
Conclusiones
EL impacto en México En 2013, el Distrito Federal es la entidad con el mayor número de mastografías realizadas con 30 de cada 100 que se hacen en el país. El cáncer de mama es la principal causa de morbilidad hospitalaria por tumores malignos en la población de 20 años y más (18.7 por ciento) para 2013. En 2014 por cada caso nuevo de cáncer de mama en los varones se detectan 29 en las mujeres. Durante 2013, el tumor maligno de mama es la segunda causa de mortalidad por neoplasias en las mujeres de 20 años y más (14.8 por ciento). Las tasas de mortalidad por este cáncer se incrementan conforme aumenta la edad. En 2013, 63 de cada 100 mil mujeres de 80 y más años fallecen a causa de esta enfermedad.
FACTORES DE RIESGO
Historia familiar o personal de Ca de mama
Ser mayor de 40 años.
Primer embarazo a término después de los 30 años o ser nuligesta.
Antecedentes de patología mamaria benigna
(proceso proliferativo, hiperplasia atípica)
Menarca antes de los 12 años y menopausia después de los 52 años.
Estrogénos exogénos.
Radioterapia.
Dieta, Alcohol? -- OBESIDAD
Cáncer de Mama
Estadio 0
Estadio I
Estadio IIA
Estadio IIB
Estadio IIIA
Estadio IIIB
Estadio IV
Supervivencia a 6 años100
80
60
40
20
01 2 3 4 5 6
Años
Transición demográfica
2000 2030 Población
0 a 14 años 32.6 millones
Población 0 a 14 años 26 millones
Población 15 a 44 y 45 a 64
años 55.3 millones
Población 15 a 44 y 45 a 64
años 80.4 millones
Población 65 años y mas
4.6 millones
Población 65 años y mas 15.3 millones
Decremento del 20%
Crecimiento del 45.5%
Crecimiento del 334%
Tasa de crecimiento anual 65 años y mas 3.8% < de 5 años -1.3%
Fuente: Censo XII de población y vivienda y estimaciones CONAPO
MMastografía
Diagnóstico y reporte histopatológico Requisitos básicos • Diagnostico • Tipo histológico • Receptor de Estrógeno • Receptor de Progesterona • Determinación de Ki 67 • Her 2 neu
Factores Pronóstico Predictivos
Hormonoterapia
Terapia Biológica
• Luminal A : RE Post/ RP Positivo Her 2 negativo Ki 67 menos 20% •Luminal B : RE o RP positivo : Her 2 negativo Ki 67 mayor 20% • Luminla B : RE o RP positivo Her 2 positivo, cualquier Ki67 • Her 2 positivo ,No luminal ( RE / RP Negativo) • •Triple negativo : RE/RP NEGATIVOS y Her 2 neu Negativo
Ganat. et.al. Breast Cancer 6.136-141:2011
Cáncer de mama una enfermedad heterogénea
Cáncer de mama
Her 2 Positivo
TRIPLE NEGATIVO
Basal Like Luminal A Luminal B
HER 2 NEGATIVO
Grupo más identificado para tratamiento con una terapia biológica 20 a 25% •Trastuzumab •Lapatinib
• Bevacizumab • Inhibidores mTor
Cáncer de Mama enfermedad heterogénea
CANCER DE MAMA TEMPRANO
± HORMONOTERAPIA
± Terapia Biológica (anticuerpos monoclonales)
CConsenso Nacional e internacionales Riesgo Bajo
Ganglios negativos y todos los siguientes: • p T2 < ó = 2 cm. • Grado 1 • Ausencia de invasión vascular peritumoral extensa • Receptores de estrógeno y progesterona + • Her 2 neu no sobre expresado o amplificado • Edad mayor o igual de 35 años.
Annals of Oncol 2007;18:1133-1144 Annals of Oncol 2007;18:suppl 8 GAMO ,2008
Ann
Riesgo Intermedio • Ganglios negativos y al menos uno de los siguientes:
• p T2 > 2cm. ó • Grado 2-3 ó • Presencia de invasión peri-tumoral vascular extensa, ó • RE y RP ausentes, ó • Her 2 neu sobre expresado o amplificado, ó • Edad menor de 35 años.
• Ganglios positivos (1-3) y • RE y/o RP expresados, y • Her 2 neu sobre expresado o amplificado
Riesgo ALTO • Ganglios positivos • (1-3) • Receptores de estrógeno y
progesterona ausentes y • Her 2 neu sobre expresado o
amplificado. • Ganglios positivos más de 4
Logros de la quimioterapia adyuvante.
Disminución /recurrencia Disminución / Mortalidad
Early Breast Cancer Trialist Collaborative Group. Lancet 2005;365:1687-1717
CMF FEC FAC
AC/EC OTROS
CMF FEC FAC
AC/EC OTROS
Cáncer de mama es una enfermedad crónica
1970 1980 1990 2005
CMFVP, CMF, Antraciclinas,Tamoxifen
Taxanos Nuevos antimetabolitos:
gemcitabina, capecitabina
Inhibidores de aromatasa
Trastuzumab, Bevacizumab
Lapatinib
2007
ER Negative ER Positive
HER
2 N
egat
ive
HER
2 Po
sitiv
e
CALGB 9344: HER2 Predicts AC-Paclitaxel Benefit Exploratory DFS Analysis by Estrogen Receptor
n = 1322, Node+
Paclitaxel
No paclitaxel
Paclitaxel
No Paclitaxel
Paclitaxel
No paclitaxel
Paclitaxel
No paclitaxel
Years
Prop
ortio
n
0 2 4 6 8 10
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Years
Prop
ortio
n
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0.0
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0.0
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0 2 4 6 8 10
0.0
0.2
0.4
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Prop
ortio
n
Prop
ortio
n
Years
Hayes DF, et al. NEJM 2007
ER NegativegN
egat
ive
2, Node+,
Paclitaxel
No paclitaxel
10
1.0
0 2 4 6 8 10
0.0
0.2
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0.6
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00
02
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08
10
Prop
ortio
n
Prop
ortio
n
Years
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HER2: La validación de un marcador predictivo de respuesta a Trastuzumab
Normal HER2 expression HER2 overexpression
FISH negative IHC negative (IHC 0, 1+)
FISH positive IHC positive (IHC 3+)
No elegible para Herceptin Elegible para Herceptin
HER2, human epidermal growth factor receptor 2; FISH, fluorescence in situ hybridisation; IHC, immunohistochemistry Bilous et al 2003
AAnticuerpo Monoclonal Humano Disrupción de los caminos señalización HER2
SOS RAS
RAF
Basal transcription
machinery p160
ERE Transcripción ER mediada genes
ER CBP P P P P
ER
P p90RSK
Akt P
MAPK P
Célula superviviente
Citoplasma
Núcleo
ER
PI3-K P
P
P P P
P
MEK
P
Membrana plasmática HER2
IGFR
Factor Crecimiento
Estrógeno
Trastuzumab Tra
VEGF
Bevacizumab
VEGFR
HER 1
HERA: Trastuzumab in HER2-Positive Early-Stage Breast Cancer
1703 1127 140 1698 930 114
HR: 0.63 (95% CI: 0.53-0.75; P < .0001) 3-year DFS: 80.6% vs 74.0%
DFS (Censored)
Patie
nts (
%)
100
80
60
40
20
0 12 36 0 18 6 24 30
Observation
1-year trastuzumab
Months From Randomization
Patie
nts A
live
(%)
1703 1190 146 1698 1042 126
100
80
60
40
20
0 12 36 0 18 6 24 30
OS (Censored)
Observation
1-year trastuzumab
Months From Randomization
HR: 0.63 (95% CI: 0.45-0.87; P < .0051) 3-year OS: 92.4% vs 89.2%
Smith IE, on behalf of HERA. ASCO 2006. Clinical Science Symposium.
RResultados análisis combinado Reducción del riesgo de recaída 52%
Reducción del riesgo de muerte 32%
Análisis a 1 años el beneficio SG era
significativo
SLE 85.9% vs. 73.1% p 0.041
SG 92.6% vs. 89.4% p=0.007.
E. A. Perez, E. H. Romond, V. J. Suman, J. Jeong, N. E. Davidson, C. E. Geyer, S. Martino, E. P. Mamounas, P. A. Kauffman, N. Wolmark, NCCTG/NSABP. Mayo Clinic, Jacksonville, FL, United States
Cáncer de Mama Cáncer de mama Temprano
Cáncer de mama localmente Avanzado
Cáncer de mama Metastásico
Enfermedad Heterogénea
RH (+) RH(-)
Premenopáusicas Posmenopáusicas
Her 2 neu (+) Her 2 neu (-)
Receptores
HER 2
Sitos enf.metastasica
Osea , tejidos blandos
Enf.visceral
Quimioterapias aprobadas Regimenes para el Cáncer de Mama
Metastásico1
3ra Línea 2da Línea 1ra Línea
Adyuvante
• Aún con tratamiento, muchos tumores en estados avanzados se vuelven resistentes y progresan2 • La Quimioresistencia, es la mayor causa en el fallo de los tratamientos3
Agentes para Monoterapia •Taxanos (después de A)
•Cap (después de A + T) Combinación •Cap + taxanos (después
de A) •Gem + taxano (después
de A) •Cap + Ixa (después de A
+ T)
•Cap (después de A + T) •Ixa
(después de A + T + Cap)
•Taxanos (después de A) •Cap (después de
A + T) •Ixa (Después de
A + T + Cap)
1. Adapted from National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer V.2.2007. http://www.nccn.org. Accessed April 30, 2007; 2. Bernard-Marty C et al. Oncologist. 2004;9(6):617-632; 3. Longley DB, Johnson PG. J Pathol. 2005;205(2):275-292.
Taxanos (T)
Antraciclinas (A)
ENFERMEDAD METASTASICA
Cáncer de Mama Metastásico: Mejoría de la Supervivencia Global con el Tiempo
Giordano et al. Proc ASCO 2002
Meses 60 48 36 24 12 0
Cum
ulat
ive
surv
ival
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
1995–2000
1990–1994
1985–1989
1980–1984
1974–1979
¿Debemos tratar a todas las pacientes igual? El problema de pacientes y escenarios
Caso 1
71
7 años
No
Óseo – PB
0
Edad
Intervalo Libre
QT Adyuvante
Enf. Predominante
ECOG
Caso 2
44
1,5 años
TAC x 6
Hepáticas
1
Caso 3
63
3 años
FAC x 6
Hepáticas + Óseas
0
Deseos del Paciente +++ - ++
Objetivo clínico; QOL RO SLP
Tratamiento Sistemico en CMM
CMM: Estadio IV / Recurrente
Evaluacion para tratamiento sistemico
Terapia Hormonal
Quimioterapia
RH positivo + curso clinico indolente +/- (p blandas /oseo) + largo TLP (>2 años) +/- co-morbilidad / añosa
RH negativos o falla a hormonoterapia +/- enf
visceral +/- corto TLP <2 años +/- enf voluminosa +
adecuado KPS/ECOG
Terapia Dirigida a HER-2 (+/- QT)
HER-2 neu IHC 3+ / FISH +
~ 25%
Ki 67
QQuimioterapias aprobadas Regimenes para el Cáncer de Mama
Metastásico1
3ra Línea 2da Línea 1ra Línea
Adyuvante
• Aún con tratamiento, muchos tumores en estados avanzados se vuelven resistentes y progresan2 • La Quimioresistencia, es la mayor causa en el fallo de los tratamientos3
Agentes para Monoterapia •Taxanos (después de A)
•Cap (después de A + T) Combinación •Cap + taxanos (después
de A) •Gem + taxano (después
de A) •Cap + Ixa (después de A
+ T)
•Cap (después de A + T) •Ixa
(después de A + T + Cap)
•Taxanos (después de A) •Cap (después de
A + T) •Ixa (Después de
A + T + Cap)
1. Adapted from National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer V.2.2007. http://www.nccn.org. Accessed April 30, 2007; 2. Bernard-Marty C et al. Oncologist. 2004;9(6):617-632; 3. Longley DB, Johnson PG. J Pathol. 2005;205(2):275-292.
Taxanos (T)
Antraciclinas (A)
EEl VEGF es un promotor temprano y persistente de la angiogénesis tumoral1–4
• Los tumores requieren continuamente VEGF para formar nueva vasculatura5
• El VEGF continúa siendo expresado a través de la progresión tumoral, aún cuando emergen patrones secundarios 2,3,6,7
1. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 2. Kim, et al. Nature 1993; 3. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology. Vol 2. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins;2005; 4. Ferrara, et al. Nat Med 2003; 5. Inoue, et al. Cancer Cell 2002; 6. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 7. Melnyk, et al. J Urol 1999
VEGF VEGF bFGF TGFβ-1
VEGF bFGF TGFβ-1 PLGF
VEGF bFGF TGFβ-1 PLGF
PD-ECGF
VEGF bFGF TGFβ-1 PLGF
PD-ECGF Pleiotrophin
Expresión continua de VEGF 3
No-Beva (n=1008)
Bevacizumab (n=1439)
Mediana, meses 6.7 9.2
HR (IC95%) 0.64 (0.57–0.71)
p<0.0001
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
6 9 126 9 12Tiempo (meses)
SLP
est
imad
a
0 Tiempo (meses)0 Tiempo (meses)Numero en riesgo: No-Avastin 1008 680 464 210 111 38 18 9 1 0 0 Avastin 1439 1157 885 491 292 134 67 22 8 2 1
29
El riesgo de progresión o muerte se reduce a un 36%
0
20
40
60
80
100
32%
49%
Annals of Oncology24:2723-2780,2013
PPERTUZUMAB Y TRASTUZUMAB SE UNEN A DIFERENTES REGIONES DE HER2 Y TIENEN ACTIVIDAD SINERGICA
● Preferentemente inhibe señalización ligando-independiente del HER2
● Previene el vertimiento del dominio extracelular de HER2
● Marca a las células para su destrucción por el sistema inmune
● Inhibe la formación de dímeros HER2 ● Suprime múltiples vías de señalización de HER,
llevando a mayor y mas amplio bloqueo de la señalización de HER 2
● Marca a las células para su destrucción por el sistema inmune
HER2 receptor
Trastuzumab Pertuzumab
Subdominio IV de HER2 ubdominio IV de HER2
ab Pe
Dimerisation domain of HER2
Juntila et al. Cancer Cell 2009
HORMONOTERAPIA
HHormonas que afectan la mama
LHRH (hipotálamo) Pre-/posmenopáusica
Premenopáusica
Gonadotropina (FSH + LH)
Hormona adrenocorticotrópica
(ACTH)
Adrenal glands
Glándula hipófisis
ProlactinaHormona de Crecimiento
Estrógenos Progesterona
Corticosteroides
Progesterona
Andrógenos Estrógenos
Conversión periférica
OvarioOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOvariio
Fisiopatología del Cáncer de Mama La estimulación estrogenica de células cancerosas con receptores hormonales positivos aumenta el crecimiento tumoral
El origen del estrógeno es diferente en la mujer pre y posmenopáusica
Premenopáusica
Ovarios y suprarenales*
Posmenopáusica
Suprarenales*
*Via peripheral aromatization of adrenal androgens to estrogen.
Clemons M, Goss P. Estrogen and the risk of breast cancer [mechanism of disease]. N Engl J Med. 2001;344:276-285. Dowsett M, Ellis MJ. Role of biologic markers in patient selection and application to disease prevention. Am J Clin Oncol. 2003;26(4 suppl 1):S34-S39. Kuerer HM, Buzdar AU, Singletary SE. Biologic basis and evolving role of aromatase inhibitors in the management of invasive carcinoma of the breast. J Surg Oncol. 2001;77:139-147.
LLa línea del tiempo de las hormonas 1830 Cooper Cáncer de mama
y ciclo menstrual
Schinzinger Ablación ovárica y atrofia de las mamas
Beatson Primera ooforectomía por cáncer avanzado de mama
Boyd Serie pacientes tratadas con ooforectomía bilateral
Huggins y Bergenstal Adrenalectomía
1950 Luft y
Olivecrona Hipofisectomía
Tamoxifeno Descubrimiento en 1967 por Harper y Walpole
1er estudio preliminar en 1971 por Cole y cols.
O NMe2
(ffulvestrant): Degrada el receptor
Control
4-hydroxy tamoxifen fulvestrant
Resistencia a tratamiento
Inhibidores de ciclinas
Exemestano + Everolimus
Breve historia.
British Journal of Cancer (2009) 101, S2 – S5.
Terapias biológicas Trastuzumab Bevacizumab Lapatinib Pertuzumab
Tratamiento del cáncer de mama metastásico
Enfermedad Incurable Enfermedad Crónica
Manejo de síntomas
Prolongar PFS (sobrevida libre de progresión)
Incrementar la supervivencia
Beneficio Clínico
Mantener la Calidad de vida
PROLIFERATION Ki-67 STK15 Survivin Cyclin B1 MYBL2
ESTROGEN ER PGR Bcl2 SCUBE2
INVASION Stromolysin 3 Cathepsin L2
HER2 GRB7 HER2
GSTM1
REFERENCE Beta-actin GAPDH RPLPO GUS TFRC Best RT-PCR performance
and most robust predictors
CD68
BAG1
Paik et al, SABCS 2003
Conclusiones El cáncer de mama es una problema de salud a nivel mundial
El Objetivo debe ser hacer una diagnostico temprano ( campañas CONTINUAS )
Las pacientes recibirán tratamiento de acuerdo a la etapa clínica
Con el mayor conocimiento de la biología del cáncer de mama, se deben otorgar tratamientos más personalisados
Tomando en cuenta los factores de la paciente, enfermedades co-mórbidas y patológicas del tumor (estado de los receptores , Her 2 )
El pronostico es dependiente de múltiples factores
La recomendación más importante es la prevención ( mastografía +/- US de mama) a la población en general a partir de los 40 años, si hay antecendentes hereditarios a partir de los 35 años.
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