Nuevos tratamientos hipolipemiantes
Anticuerpos antiPCSK9
Marta Fanlo Maresma
Unitat de Lípids i Risc Vascular
Servei de Medicina Interna
Hospital Universitari de Bellvitge
EL LDL ES EL FACTOR CAUSAL DE LA ATEROSCLEROSIS
Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus
statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J 2017 ehx144. doi: 10.1093/eurheartj/ehx144
200 estudios con más de 2 millones de participantes, con un seguimiento de 20 millones de pacientes/año y más de 150000 eventos CV
1. Estudios de alteraciones genéticas
2. Estudios epidemiológicos prospectivos
3. Estudios de aleatorización mendeliana
4. Ensayos clínicos randomizados
5. Criterios de causalidad
6. Evidencia del efecto acumulativo del LDL en la ECVA
FUNCIONAMIENTO DE LOS FÁRMACOS HIPOLIPEMIANTES
Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus
statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J 2017 ehx144. doi: 10.1093/eurheartj/ehx144
↓LDL 20-50% Alta, media y baja potencia **La titulación de la dosis de la estatina ofrece una reducción de c-LDL limitada
EZETIMIBA: ↓LDL 15-25%
RESINAS: ↓LDL 15-20%
ESTEROLES VEGETALES: ↓LDL 8-10%
Stone NJ et al. Circulation 2013
Silverman MG, et al. JAMA. 2016;316:1287-97
DISMINUCIÓN DEL LDL CON DISTINTAS TERAPIAS Y PREVENCIÓN CV
Todas las terapias hipolipemiantes que regulan al alza la expresión del rLDL, disminuyen de forma similar el RR de ECV grave en
proporción a la disminución del LDL
Estratificación del RCV y objetivos de tratamiento
• Riesgo bajo-moderado: SCORE 1-5%→ LDL<3mmol/l o 115mg/dl
• Riesgo alto: dislipemias genéticas o HTA grave, DM sin FRCV añadidos, IRC FG>30ml/min/1,73m2, SCORE 5-10% → LDL<2,6 mmol/l o 100mg/dl
• Riesgo muy alto: ECVA a/sintomática, DM con FRCV añadidos, IRC FG<30ml/min/1,73m2, SCORE >10% → LDL<1,8 mmol/l o 70mg/dl
2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Atherosclerosis. 2016 Sep;252:207-74
3) ACTITUD TERAPÉUTICA
ESTATINA EN MONOTERAPIA
BUENA TOLERANCIA
OBJETIVO LDL O COL-NO-HDL CONSEGUIDO
MANTENER TRATAMIENTO
OBJETIVO LDL O COL-NO-HDL NO
CONSEGUIDO
PLANTEAR DOBLAR DOSIS O ASOCIAR EZETIMIBA/RESINAS
??????
INTOLERANTE O CONTRAINDICACIONES
INICIAR EZETIMIBA/RESINAS
?????
GRUPOS DE MÁXIMO RIESGO
• Hipercolesterolemia familiar monogénica • <12% de los pacientes HFHe alcanzan LDL<100mg/dl
• Hipercolesterolemia poligénica o dislipemia mixta de muy alto RCV • 50% por encima de sus objetivos terapéuticos (diferentes respuestas y pobre adherencia)
• Intolerantes a estatinas • Incidencia de miopatía muy baja (< 0.1%)
• 10%-20% intolerantes
Las mutaciones en el gen de PCSK9 asociadas a la HF fueron identificadas por primera vez en una familia francesa 2003
(Proprotein convertase subtisilin/kexin type 9)
Con relación a nuevas moléculas de uso sanitario, el tiempo entre su descubrimiento, desarrollo y comercialización ha sido uno de los más cortos.
Abifadel M, Varret M, Rabes JP, et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet 2003; 34:154–156
Dos tipos de antiPCSK9 aprobados por la FDA y la EMA: - evolocumab (Repatha®) - alirocumab (Praluent®)
Foltz IN et al. Circulation 2013;127:2222-30
Dos estudios publicados en 2015 corroboran los efectos en cuanto a reducción LDL, duración del efecto y seguridad
Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD, et al; OSLER Investigators. Effi cacy and safety of evolocumab
in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 2015; 372:1500–1509
Robinson JG, Farnier M, Krempf M, et al; ODYSSEY LONG TERM Investigators. Effi cacy and safety of alirocumab in
reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 2015; 372:1489–1499
Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD, et al; OSLER Investigators. Effi cacy and safety of evolocumab
in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 2015; 372:1500–1509
ODYSSEY LONG-TERM – Análisis Post Hoc
Reducción relativa del riesgo de eventos
mayores
48%
Robinson et al., 2015. New England Journal of Medicine. 372:1489-1499.
Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD, et al; OSLER Investigators. Effi cacy and safety of evolocumab
in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 2015; 372:1500–1509
Ridker PM. Lipid-Reduction Variability and Antidrug-Antibody Formation with Bococizumab. N Engl
Md. 2017 Apr 20;376(16):1517-1526.
SPIRE: 4300 pacientes (96% tomando estatinas) :150mg de bococizumab o placebo / cada 2 semanas durante 12 meses
• 12 semanas: grupo bococizumab redujo un 54,2% el LDL vs placebo que incrementó un 1% el LDL.
• Grupo bococizumab, desarrolló ACS NEUTRALIZADORES contra el fármaco: reducción de la potencia hipolipemiante y la duración del efecto.
• Los pacientes que NO desarrollaron Acs, presentaron mucha variabilidad en la reducción del LDL a las 12 y 52 semanas.
• Alirocumab ha demostrado un perfil de seguridad y tolerabilidad similar a placebo • La mayoría de efectos adversos en el lugar de la inyección fueron transitorios y de
moderada intensidad (0.2% en el grupo alirocumab versus 0.3% en el grupo control)
TEAEs Occurring in ≥5% Patients in Any Group (Pool of 4x Phase 2 + 10x Phase 3 trials*)
% (n) of patients
All pts on background statin
Ezetimibe-controlled pool
(N=1482)
Placebo-controlled pool
(N=3752)
TEAEs by preferred term in ≥5%
patients
Alirocumab
n=864
Ezetimibe
n=618
Alirocumab
n=2476
Placebo
n=1276
Nasopharyngitis 5.4% (37) 5.7% (35) 11.3% (279) 11.1% (141)
Myalgia 6.7% (58) 7.6% (47) 4.2% (104) 3.4% (44)
Upper respiratory tract infection 5.9% (51) 6.0% (37) 6.1% (152) 7.0% (89)
Injection site reaction 2.9% (25) 1.9% (12) 6.7% (166) 4.8% (61)
Influenza 3.7% (32) 2.3% (14) 5.7% (141) 4.6% (59)
Headache 3.9% (34) 3.4% (21) 4.8% (119) 5.2% (66)
SEGURIDAD ODYSSEY LONG-TERM: SEGURIDAD
Estudios de reducción de ECVA
1. Sabatine MS, et al. NEJM. [publicado en línea antes de la impresión el 17 de marzo de 2017]. doi: 10.1056/NEJMoa1615664.
2. Schwartz GG, et al. Am Heart J 2014;168:682–9.
ODYSSEY OUTCOMES (alirocumab)
N ~ 18,600
*no hemorrágico
FOURIER (evolocumab)
N = 27,564
MI < 1 y
(31%)
MI < 1–5 y
(40%)
MI >5 y
(29%)
EAP n = 3640
Antecedentes de Ictus *
n = 5330
Antecedente de IM n = 22,356
Recent ACS < 1 year
Variable principal: compuesto de muerte CV, IM, ictus, hospitalización por AI o revascularización coronaria
Evolocumab redujo significativamente el porcentaje de acontecimientos de la variable principal (9,8% en el
grupo de evolocumab frente al 11,3% del grupo de placebo [HR = 0,85, IC del 95% 0,79-0,92]; p < 0,001)
Sabatine MS, et al. NEJM. [publicado en línea antes de la impresión el 17 de marzo de 2017]. doi: 10.1056/NEJMoa1615664
6,0
10,7
14,6
5,3
9,1
12,6
N.º en riesgo Placebo 13.780 13.278 12.825 1 1.871 7.610 3.690 686 Evolocumab 13.784 13.351 12.939 12.070 7.771 3.746 689
Incid
en
cia
acu
mu
lad
a (
%)
Placebo
Evolocumab
0
2
4
6
8
10
12
14
16
0 6 18 12 24 36 30 Meses
EBBINGHAUS: Evaluating PCSK9 Binding antiBody Influence oN coGnitive HeAlth in high cardiovascUlar risk Subjects (subestudio del FOURIER)
• Objetivo principal: Media de cambio desde niveles basales respecto al tiempo en el índice (Spatial Working Memory) de funciones ejecutivas
www.clinicaltrials.gov, NCT02207634. [Accessed 12 January 2016].
Seguimiento durante 4 años
1972 pacientes aleatorizados dentro del estudio FOURIER
Excluye pacientes con diagnóstico actual o previo de
demencia o trastorno cognitivo leve
17,8 17,6
-0,29
17,8 17,5
-0,21
-5
0
5
10
15
20
25
Basal Posbasal Cambio
Nú
me
ro m
ed
io d
e c
ajas
Placebo Evolocumab
CONCLUSIONES
1. Son fármacos de alta eficacia: permiten reducir el colesterol aterogénico y alcanzar objetivos terapéuticos.
2. Mejoran la evolución de la aterosclerosis coronaria y tienen efecto preventivo cardiovascular.
3. El grado de seguridad y eficacia a medio plazo es elevado.
4. Limitación: elevado coste económico.
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