Nuevos mecanismos implicados en la
Alergia
Dr. José Antonio Ortega [email protected]
Jueves 21 Julio14:15 - 14:45 hrs
Fisiopatología de la Respuesta Alérgica
Atopia Sensibilización Hipersensibilidad Inflamación
AlergiaAg Ag
Predisposición genética para responder con
IgE hacia alergenos
Respuesta inmunológica específica con
IgE hacia alergenos
Respuesta exagerada por
falla en el control del sistema
inmunológico
Alergia alimentos, Anafilaxia,
Eccema atópico, Rinitis alérgica, Asma alérgica
Objetivos• IgE (50 aniversario de su descubrimiento)
• Linfocitos Th9
• Eosinófilos
• PRR (TLR, NOD, RIG)
• Células innatas linfoides
Objetivos• IgE (50 aniversario de su descubrimiento)
Linfocitos Th9
Eosinófilos
PRR (TLR, NOD, RIG)
Células innatas linfoides
IgE• Descubrimiento
• Nuevas funciones
• Fisiopatología
• Anafilaxia ¿IgE?
• Dx y Tratamiento
• Autoinmunidad
J Allergy Clin Immunol 2016;137:1629-1918
J Allergy Clin Immunol 2016;137:1671-3
• 1919, Ramírez: • Paciente anemia aplásica + transfusión donador con asma = asma
• Suero del paciente alérgico contiene Reagina
• 1921, Prausnitz y Küstner:• Pruebas de transferencia pasiva (suero alérgico g receptor no alérgico)
• Reagina transfiere capacidad de reaccionar
• 1964, Ishizaka K y T:• Reagina = ¿IgA? g casos contradictorios = deficientes de IgA…
J Allergy Clin Immunol 2016;137:1646-50
• 1966, Ishizaka K y T:• Estudios en RA a Ambrosía g Ag E (eritema)
• Pruebas de transferencia pasiva g Reagina (gE)
PK bloqueada PK positiva
Anticuerpos
gE anti
Ambrosía
Reagina + antiReagina +
Ag E
Reagina
+ Ag E Anticuerpos
antiReagina
J Allergy Clin Immunol 2016;137:1671-3
• 1965, Bennich y Johansson:• Paciente mieloma no IgM, IgG, IgA g IgND (iniciales)
• IgND mismas características físico-químicas que gE
• 1967, Ishizaka K y T:• Comparan IgND = gE
• 1968, OMS = IgE
J Allergy Clin Immunol 2016;137:1646-50
Misma banda
gE
gE
a-ND
a-gE
Prof. Kimishige IshizakaProf. Teruko IshizakaLa Jolla, California, EUA
Prof. Hans BennichProf. SGO Johansson
Uppsala-Karolinska, Suecia
J Allergy Clin Immunol 2016;137:1631-45Célula Plasmática
J Allergy Clin Immunol 2016;137:1631-45
J Allergy Clin Immunol 2016;137:1631-45
Cambio de isotipo: m g e
IL-4 g Se g RNA Polimerasa Desaminasa g cambia C g U
Glicosilasa g quita Uracilo Endonucleasa g separa DNA
J Allergy Clin Immunol 2016;137:1631-45
Cambio de isotipo: m g e• Rupturas en Sm y Se son alineadas y unidas
(enzimas Ku y DNAk) g Segmento VDJ / Ce
IgE libre o unida a la membrana
Linfocito B
J Allergy Clin Immunol 2016;137:1631-45
J Allergy Clin Immunol 2016;137:1631-45
Receptores para IgE• Alta afinidad: FceRI
• Tetramérico (abg2) = Células Cebadas, Basófilos
• Trimérico (ag2) = C. Dendríticas, Eos, Plaquetas
• Baja afinidad: FceRII
• CD23(membrana) = Linfocitos B, DC, Eos, Mf, Neu
• sCD23 (soluble) = Proteasas (internas o externas)
J Allergy Clin Immunol 2016;137:1631-45
J A
llerg
y C
lin Im
mun
ol 2
016;
137:
1631
-45
J A
llerg
y C
lin Im
mun
ol 2
016;
137:
1631
-45
Proteasa
J A
llerg
y C
lin Im
mun
ol 2
016;
137:
1631
-45
J Allergy Clin Immunol 2016;137:1681-96
J A
llerg
y C
lin Im
mun
ol 2
016;
137:
1681
-96
Mecanismos de la InmunoterapiaJ Allergy Clin Immunol 2016;137:1681-96
J Allergy Clin Immunol 2016;137:1674-80
• Anafilaxia:• Mediada por IgE
• ¿Mediada por IgG?
• ¿IgG bloquea o facilita?
• ¿Pueden existir ambas?
Anafilaxia: ¿IgE o IgG?
• Depende de la dosis Ag / Ab:
• Ag: dosis h o i• IgE: dosis i
Anafilaxia mediada por
IgE
J Allergy Clin Immunol 2016;137:1674-80
Dosis baja o alta de Ag ; Dosis baja de IgE
Resultado: Anafilaxia media por IgE J A
llerg
y C
lin Im
mun
ol 2
016;
137:
1674
-80
Anafilaxia: ¿IgE o IgG?
• Depende de la dosis Ag / Ab:
• Ag: dosis i• IgG: dosis h
No Anafilaxia
J Allergy Clin Immunol 2016;137:1674-80
J A
llerg
y C
lin Im
mun
ol 2
016;
137:
1674
-80
Dosis baja de Ag ; Dosis alta de IgG
Resultado: No Anafilaxia
Anafilaxia: ¿IgE o IgG?
• Depende de la dosis Ag / Ab:
• Ag: dosis h• IgG: dosis h
Anafilaxia mediada por
IgG
J Allergy Clin Immunol 2016;137:1674-80
Ab > Ag
Dosis alta de Ag ; Dosis alta de IgG (Ab > Ag)
Resultado: Anafilaxia media por IgG J A
llerg
y C
lin Im
mun
ol 2
016;
137:
1674
-80
Anafilaxia: ¿IgE o IgG?
• Depende de la dosis Ag / Ab:
• Ag: dosis h• IgG: dosis h
Anafilaxia mediada por
IgG e IgE
J Allergy Clin Immunol 2016;137:1674-80
Ag > Ab
J A
llerg
y C
lin Im
mun
ol 2
016;
137:
1674
-80
Dosis alta de Ag ; Dosis alta de IgG (Ag > Ab)
Resultado: Anafilaxia mediada por IgG + IgE
J Allergy Clin Immunol 2016;137:1674-80
J Allergy Clin Immunol 2016;137:1662-70
• IgE: fuente – partícula – alergeno
• Tamaño de partículas – Asma
• Niveles de IgE específica – Alergia
• Sitios para sensibilización
• IgE y oportunidades para Itx
J Allergy Clin Immunol 2016;137:1662-70
J Allergy Clin Immunol 2016;137:1662-70
J Allergy Clin Immunol 2016;137:1662-70
J Allergy Clin Immunol 2016;137:1662-70
Sitios para sensibilización• Piel = epitelio queratinizado• Esófago = epitelio no queratinizado• Intestino = epitelio no queratinizado ciliado
J Allergy Clin Immunol 2016;137:1662-70
Oportunidades para Inmunoterapia• Rinitis alérgica = ITSC (Clínica)• Asma alérgica = ITSC (Clínica)• Alergia alimentos = ITO (experimental)• Esofagitis Eos = ITSC (experimental)
J Allergy Clin Immunol 2016;137:1651-61
• IgE elevada en: • LES, AR, Pénfigo buloso, Urticaria crónica…
• IgE vs auto antígenos
• ¿Solamente epifenómeno?
• ¿IgE auto Ab en fisiopatología?
J Allergy Clin Immunol 2016;137:1651-61
J Allergy Clin Immunol 2016;137:1651-61
Célula dendrítica plasmacitoide
J Allergy Clin Immunol 2016;137:1651-61
IFN-a y respuesta autoinmune• Monocitos: Diferenciación, Maduración DC, h Presentación Ag
• Linfocitos T: Diferenciación, Expansión, h CD4, h CD8
• Linfocitos B: Activación, Diferenciación, Switch isotipos, h Ab
• Linfocitos NK: h Sobrevida, h Función efectora, h IFN-g
IFN-a
J Allergy Clin Immunol 2016;137:1651-61
IgE / IgG
Auto Ab en:
• LES
• Pénfigo
• Urticaria
• Dermatitis
Objetivos IgE (50 aniversario de su descubrimiento)
• Linfocitos Th9
Eosinófilos
PRR (TLR, NOD, RIG)
Células innatas linfoides
Nature Rev Immunol 2015;15:295-307
Patrones de linfocitos:
• CPA / MHC-II + TCR
• Citocinas
• STAT / SMAD
• Genes
• Citocinas
Nature Rev Immunol 2015;15:295-307
Nature Rev Immunol 2015;15:295-307
Nature Rev Immunol 2015;15:295-307
Nat
ure
Rev
Imm
unol
201
5;15
:295
-307
Nat
ure
Rev
Imm
unol
201
5;15
:295
-307
Nat
ure
Rev
Imm
unol
201
5;15
:295
-307
Nat
ure
Rev
Imm
unol
201
5;15
:295
-307
Objetivos IgE (50 aniversario de su descubrimiento)
Linfocitos Th9
• Eosinófilos
PRR (TLR, NOD, RIG)
Células innatas linfoides
Curr Opin Allergy Clin Immunol 2016, 16:186–200
• 1879, Paul Ehrlich: Eosinófilos• Múltiples receptores• Múltiples mediadores• Múltiples interacciones• Vía IL-5 g Maduración, Activación
Curr Opin Allergy Clin Immunol 2016, 16:186–200
∂∂
∂
∂
Curr Opin Allergy Clin Immunol 2016, 16:186–200
Curr Opin Allergy Clin Immunol 2016, 16:186–200
Curr Opin Allergy Clin Immunol 2016, 16:186–200
Objetivos IgE (50 aniversario de su descubrimiento)
Linfocitos Th9
Eosinófilos
• PRR (TLR, NOD, RIG)
Células innatas linfoides
Nature Rev Immunol 2016;16:35-50
• Respuesta innata hacia patógenos• Receptores para reconocer patrones (PRR):g Eliminación de patógenosg Activación inapropiada = inflamación exagerada Respuestas de PRR reguladas por varios mecanismos:
translocación, degradación, amplificadores, reguladores, interacción con otras vías inmunológicas
Receptores para reconocimiento de patrones (PRR)
TLR RIG
NOD PKs
NF-kB g Inflamación
IFN g Antiviral
Reguladores de PRRs• Reguladores positivos• Reguladores negativosg Efecto final
Nature Rev Immunol 2016;16:35-50
Modificaciones:• Post-traduccionales• Epigenéticas• Metabólicas• Ensamblaje
Reguladores de PRRs• Modulación de la respuesta inflamatoria• Intensidad – Inducción – Inhibición – Amplificación
Nature Rev Immunol 2016;16:35-50
Reguladores de PRRs• Combinaciones PRRs g efectos diferentes
• Sinergia – Amplificación – Supresión – Retroalimentación
Nature Rev Immunol 2016;16:35-50
Nature Rev Immunol 2016;16:35-50
Modificación post-traduccional
Regulación metabólica
Modificación epigenética
Regulación del ensamblaje
Control del microambiente
?
Homeostasis inmunológica
Objetivos IgE (50 aniversario de su descubrimiento)
Linfocitos Th9
Eosinófilos
PRR (TLR, NOD, RIG)
• Células innatas linfoides
Eur. J. Immunol. 2016. 46: 795–806
• Células innatas linfoides (ILC1, ILC2, ILC3)
• No expresan receptores para Ag específicos
• Responden a señales de peligro (alarminas)
• Modulan respuestas inmnológicas
• Inflamación – Daño – Reparación
Células innatas linfoides• Correlación con fenotipos:
• Th2 alto = h DC, h Th2, h Eos, + ILC2
• Th2 bajo = i DC, i Th2, i Eos, hh ILC2
• Resistencia a esteroides = h Th17, h Neu, h ILC3
• Asma y obesidad = h ILC3, h M1, h NeuEur. J. Immunol. 2016. 46: 795–806
Eur. J. Immunol. 2016. 46: 795–806
Células innatas linfoides tipo 2
• Pro-inflamatorias:• IL-25, IL-33, TSLP g h ILC2
• ILC2 g h IL-5, IL-9, IL-13 g Inflamación
• Anti-inflamatorias:• Maresina g h ILC2 g Anfiregulina g Reparación
• ILC2 g h Termogénesis g i Sobrepeso
• ILC2 g h M2 g i Inflamación
Eur. J. Immunol. 2016. 46: 795–806
N Engl J Med 2015;373(24):2378-9
N Engl J Med 2015;373(24):2378-9
Timo• Células epiteliales
• Presentan autoAg
• MHC clase II
• Linfocitos T CD4+
• h Afinidad g
Apoptosis
• No = Autoinmunidad
N Engl J Med 2015;373(24):2378-9
Intestino• Células ILC3
• Presentan Ag bacterias
• MHC clase II
• Linfocitos T CD4+
• h Afinidad g Apoptosis
• No = Autoinflamación
Conclusiones
• Existen nuevas formas para estudiar los
mecanismos en la respuesta alérgica
• Mismas células y moléculas (nuevas funciones)
• Nuevas células y moléculas (mismas funciones)
Predisposición
genética
Cambios
epigenéticos
Dieta
Microbiota
Contaminación
ambiental
Patrón Th2 alto
Patrón Th2 bajo
Otros patrones
Th1, Th17Control por Treg
Fisiopatología de la Respuesta Alérgica
Genes
Medio ambiente
Alergia
Herencia
Cambios lentos
Cambios rápidos
Respuesta innata T reguladores
Epigenoma
Transcriptoma
Proteoma
Metaboloma
Atopia: Th2 g B g IgE Hipersensibilidad
Epitelio (TLR, AMP)ILC: 1,2,3Citocinas
C. dendríticas
Sensibilización
No atópica (Th1, Th17)
Fallas en:FOXP3TGFbIL-10¿?
Asma
Rinitis
Eccema
Anafilaxia
Alergia alimentos
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