Nuevas perspectivas en el tratamiento de la EPOC
Nuevas perspectivas en el tratamiento de la EPOC
Dr. Manuel Brufal
Neumología
Hospital Virgen de los Lirios (Alcoy)
Dr. Manuel Brufal
Neumología
Hospital Virgen de los Lirios (Alcoy)
Tratamiento en fase estableTratamiento en fase estable
Valorar: IQ y Oxigenoterapia
Glucocorticoides inh, si existen exacerba. Repetidas. Teofilina
Asociar tto regular con 1 ó más BD de acción larga. Valorar Glucocorticoides inh y Rehabilitación
Asociar Broncodilatadores de acción corta a demanda
Prevenir factores de riesgo (Tabaco). Vacunación antigripal
Estadio IVMuy grave
FEV1 <30%
Estadio IIIGrave
FEV1 50-30%
Estadio IIModerada
FEV1 80-50%
Estadio ILeve
FEV1 >80%
Estadio 0Riesgo
TratamientoTratamiento1. Abandono tabáquico
2. Tratamiento farmacológico:a. BD: -2 adrenérgicos:
Acc. Corta (4 h acc.): Salbutamol y TerbutalinaAcc. Larga (12 h acc.) : Salmeterol y
FormoterolAcc. Larga (24 h acc.) : Indacaterol
Anticolinérgicos:Acc. Corta (6 h acc.) : Bromuro IpratropioAcc. Larga (24 h acc.) : Tiotropio
Metilxantinas: Teofilina
b. Corticoides inhalados: Beclometasona, Budesonida y Fluticasona
3. Oxigenoterapia +/- Ventilación mecánica no invasiva
4. Rehabilitación
5. Tratamiento quirúrgico
6. Tratamiento de las agudizaciones
PrevenciónTabaquismo
Rh
O2
VNI
IQ
CortisBD
EPOC
AGUDIZACIONES
¿Hacia dónde encaminamos los pasos?
¿Hacia dónde encaminamos los pasos?
Genética: prediposición (sólo 1/4 de los fumadores desarrollan EPOC)
Mejores métodos de prevención y evitaciónNuevos fármacos broncodilatadoresNuevos sistemas de administración Plantear fenotipos con distintas terapiasFármacos específicos de la inflamación del
paciente con EPOC
Genética: prediposición (sólo 1/4 de los fumadores desarrollan EPOC)
Mejores métodos de prevención y evitaciónNuevos fármacos broncodilatadoresNuevos sistemas de administración Plantear fenotipos con distintas terapiasFármacos específicos de la inflamación del
paciente con EPOC
¿Hacia dónde encaminamos los pasos?
¿Hacia dónde encaminamos los pasos?
Genética: prediposición (sólo 1/4 de los fumadores desarrollan EPOC)
Mejores métodos de prevención y evitación
Nuevos fármacos broncodilatadores
Nuevas combinaciones de fármacos
Nuevos sistemas de administración
Plantear fenotipos con terapias más específicas
Fármacos específicos de la inflamación del paciente con EPOC
Genética: prediposición (sólo 1/4 de los fumadores desarrollan EPOC)
Mejores métodos de prevención y evitación
Nuevos fármacos broncodilatadores
Nuevas combinaciones de fármacos
Nuevos sistemas de administración
Plantear fenotipos con terapias más específicas
Fármacos específicos de la inflamación del paciente con EPOC
Nuevos fármacos BroncodilatadoresNuevos fármacos Broncodilatadores
Indacaterol: rápido inicio de acciónIndacaterol: rápido inicio de acción
**p<0.01, ***p<0.001 vs placebo; †††p<0.05 vs tiotropium The dotted line represents the 120 mL MCID vs placebo Data are LSM
50
90
110120120
150140
160
130
160
180190
Tiotropium 18 µg o.d. Indacaterol 150 µg o.d.
Indacaterol 300 µg o.d.
Time post-dose (minutes)
******
******
***
******
***
******
***
**
††††††
200
180
160
140
120
100
80
60
40
20
0
FE
V1 di
ffere
nce
vers
us
plac
ebo
(mL)
5 15 30 60
††††††
††††††
Indacaterol: Larga duración de acciónIndacaterol: Larga duración de acción
Los datos son las medias de los mínimos cuadrados. No se realizó espirometría entre 11 h 45 min y 23 h 10 min después de la administración. p<0,05 para indacaterol (ambas dosis) y tiotropio frente a placebo en todos los tiempos; p<0,05 para indacaterol 300 μg frente a tiotropio a los −50, −15 y 5 minutos, 2 horas, 4 horas y 23 horas 10 minutos
Indacaterol 150 µg una vez al día (n=82) Indacaterol 300 µg una vez al día (n=90)
Tiotropio 18 µg una vez al día (n=90) Placebo (n=69)
Tiempo después de la administración (horas)Tratamiento
1,2
1,0
1,1
1,3
1,4
1,5
1,6
-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 23 24
FE
V1
(l)
Indacaterol
150 μg o.d.
(n=144)
Indacaterol
300 µg o.d.
(n=146)Placebo (n=124)
Cualquier AA 111 (77,1) 112 (76,7) 85 (68,5)
Empeoramiento de la EPOC 35 (24,3) 39 (26,7) 35 (28,2)
Nasofaringitis 25 (17,4) 26 (17,8) 21 (16,9)
Tos 18 (12,5) 16 (11,0) 8 (6,5)
Retirada por AA 4 (2,8) 2 (1,4) 7 (5,6)
Cualquier AAG 15 (10,4) 19 (13,0) 13 (10,5)
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos 4 (2,8) 7 (4,8) 3 (2,4)
Infecciones e infestaciones 4 (2,8) 2 (1,4) 2 (1,6)
Trastornos cardíacos 1 (0,7) 4 (2,7) 4 (3,2)
Rennard SI et al Once-daily indacaterol provides effective bronchodilation over 1 year of treatment in patients with COPD. Presentado en ACCP 2009 31 Octubre al 5 de Noviembre, 2009, San Diego, CA, USA
Indacaterol: Seguridad y Tolerabilidad Perfil de acontecimientos adversos: Estudio de seguridad de 52 semanas
Indacaterol: características diferencialesIndacaterol: características diferenciales
Salmeterol Formoterol
Tiotropio Indacaterol
Lento Rápido
12 h
24 h
Inicio de acciónD
urac
ión
de a
cció
n
El rápido inicio de acción y la administración en una sola toma diaria pueden aportar ventajas tanto desde el punto de vista del consumo de medicación de rescate como de la mejoría de cumplimentación.
Seifart C, Vogelmeier C. Expert Opin Emerg Drugs. 2009 Mar;14(1):181-94.
Otros tratamientos broncodilatadores en desarrollo
Nuevos sistemas de administración
Nuevos sistemas de administración
Baja resistencia al aire (0,07 cmH2O½
L–1 min)
Adecuado para todos pacientes con
EPOC, incluso los que presentan
obstrucción grave1
La confirmación visual y auditiva
proporciona confianza de que se ha
tomado la dosis completa
– Se oye (cápsula giratoria)
– Se siente (sabor a lactosa)
– Se ve (cápsula vacía)
Tamaño compacto
Singh D. Dose Delivery Characterization Of Indacaterol Following Inhalation by COPD Patients, [Publication Page: A4419] Presentado en ATS 18 de Mayo 2010
Dispositivo Breezhaler® El dispositivo adaptado a los pacientes con EPOC
Sistema RespimatSistema Respimat
Plantear fenotipos con terapias más específicas
Plantear fenotipos con terapias más específicas
La EPOC se caracteriza por la presencia de obstrucción crónica y poco
reversible al flujo aéreo asociada a una reacción inflamatoria anómala
principalmente frente al humo del tabaco1,2.
La EPOC se asocia a inflamación crónica con remodelado que afecta
a las vías aéreas, parénquima y arterias pulmonares1,2.
La EPOC es una enfermedad prevenible, tratable y con repercusión
sistémica1,2.
La EPOC se caracteriza por la presencia de obstrucción crónica y poco
reversible al flujo aéreo asociada a una reacción inflamatoria anómala
principalmente frente al humo del tabaco1,2.
La EPOC se asocia a inflamación crónica con remodelado que afecta
a las vías aéreas, parénquima y arterias pulmonares1,2.
La EPOC es una enfermedad prevenible, tratable y con repercusión
sistémica1,2.
1Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of COPD Updated 2009. www.goldcopd.com. Accessed June 22, 20102Guía de práctica clínica de diagnóstico y tratamiento de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica. SEPAR-ALAT, 2009. www.separ.es
1Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of COPD Updated 2009. www.goldcopd.com. Accessed June 22, 20102Guía de práctica clínica de diagnóstico y tratamiento de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica. SEPAR-ALAT, 2009. www.separ.es
EPOC - Definición
Fenotipos: heterogeneidad genética de la EPOC
Hersh CP. Pharmacogenomics. 2010;11(2):237-47Hersh CP. Pharmacogenomics. 2010;11(2):237-47
La inflamación crónica causa cambios estructurales y estrechamiento de las vías aéreas pequeñas en la EPOCLa inflamación crónica causa cambios estructurales y
estrechamiento de las vías aéreas pequeñas en la EPOC
Inflamación
Inhalación agentes nocivos( cigarrillos, contaminantes)
Inhalación agentes nocivos( cigarrillos, contaminantes)
Daño pulmonarDaño pulmonar
Estrechamiento vías aéreas y fibrosis
Estrechamiento vías aéreas y fibrosis
Hipersecreción de moco(Bronquitis crónica)
Hipersecreción de moco(Bronquitis crónica)
Destrucción parénquima alveolar
(Enfisema)
Destrucción parénquima alveolar
(Enfisema)
Mediadores inflamatorios sistémicos en la EPOC
Mediadores inflamatorios sistémicos en la EPOC
Células inflamatorias: Macrófagos alveolaresNeutrófilosLinfocitos T
Mediadores:Proteína C reactivaInterleukina 6Interleukina 8TNF alfaRadicales libres de oxígeno
Células inflamatorias: Macrófagos alveolaresNeutrófilosLinfocitos T
Mediadores:Proteína C reactivaInterleukina 6Interleukina 8TNF alfaRadicales libres de oxígeno
ASMA
SensibilizaciónSensibilización Agente nocivoAgente nocivo
Gran
reversibilidad
Poca
Reversibilidad
Inflamación en Asma y EPOCInflamación en Asma y EPOC
EPOC
Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2008. Available from: http://www.goldcopd.org.Sutherland ER, et al. J Clin Allergy Immunol. 2003;112:819-827.
Asthmatic airway inflammationLinfocitos T CD4+
EosinófilosMacrófagosMastocitos
COPD airway inflammationLinfocitos T CD8+
MacrófagosNeutrofilos
Limitación flujo aéreo
Propuesta de diferenciación fenotípica
Propuesta de diferenciación fenotípica
Marc Miravitlles. Arch Bronconeumol.2009; 45(Supl.5) :27-34
Miravitlles M. Med Clin (Barc). 2005;125(2):65-74
Algoritmos basados en identificación de fenotipos
GUIA DE PRACTICA CLINICA DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO DE LA EPOC, SEPAR-ALAT, 2009
Factores pronósticos de la EPOC
Variable Evidencia
FEV1 A
Atrapamiento aéreo B
Intercambio gaseoso B
HTP B
Calidad de vida B
Disnea B
Capacidad de ejercicio B
Frecuencia de exacerbaciones B
Estado nutricional IMC <21 Kg/m2 (mal pronóstico) B
Valoración multidimensional (BODE) B
Hurst JR et al.N Engl J Med 2010;363:1128-38.
ESTUDIO ECLIPSE: FENOTIPO EXACERBADOR FRECUENTE
Donaldson GC, Wedzicha JA. Thorax. 2006;61:164-168.
Exac
erba
cion
es p
or a
ño
FACTORES DE RIESGO DE EXACERBACIONES FRECUENTES
La frecuencia de exacerbaciones aumenta con el descenso en el FEV1
5%9%
11%
16%
23%
32%
39%
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
40%
45%
30 Días 60 Días 90 Días 180 Días 1 año 2 años 3 años
Tiempo tras la admisión
Por
cen
taje
de
mor
tali
dad
Kim S, et al. COPD. 2006;3:75-81. Kim S, et al. COPD. 2006;3:75-81.
CONSECUENCIAS CLÍNICAS : MORTALIDAD
Mortalidad tras visita a urgencias por una exacerbación por EPOC
La frecuencia y gravedad de las exacerbaciones incrementan el riesgo de mortalidad
La frecuencia y gravedad de las exacerbaciones incrementan el riesgo de mortalidad
Soler-Cataluña JJ, et al. Thorax. 2005;60:925-931. Soler-Cataluña JJ, et al. Thorax. 2005;60:925-931.
Group A patients with no acute exacerbations Group B patients with 1–2 acute exacerbations
requiring hospital managementGroup C patients with >3 acute exacerbations
Group (1) no acute exacerbations Group (2) acute exacerbations requiring emergency
service visits without admissionGroup (3) patients with acute exacerbations requiring
one hospital admissionGroup (4) patients with acute exacerbations requiring
readmissions
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.00 10 20 30 40 50 60
Time (months)
A
p<0.0002
B
p=0.069
C
p<0.0
Pro
bab
ilit
y of
su
rviv
ing
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.00 10 20 30 40 50 60
Time (months)
(1)
(3)
(4)Pro
bab
ilit
y of
su
rviv
ing
p<0.0001
(2)
NS
NS
p=0.005p<0.0001
28
CONSECUENCIAS CLÍNICAS : MORTALIDAD
*
* P<0.0001
Por
cen
taje
con
≥2
ex
acer
bac
ion
es a
l añ
o
Burgel P-R, et al. Chest. 2009;135:975-982.
La producción de tos crónica y esputo está asociada con un incremento en el porcentaje de exacerbaciones
FACTORES DE RIESGO DE EXACERBACIONES FRECUENTES
Los pacientes con exacerbaciones frecuentes tienen niveles basales más altos de citoquinas en esputo, lo cual podría predecir la frecuencia de futuras exacerbaciones
Bhownik A et al. Thorax. 2000 Feb;55(2):114-20
Inflamación bronquial y riesgo de exacerbaciones
Factores de riesgo de exacerbaciones frecuentes
0
Impacto de las exacerbaciones en la EPOC
Pacientes con exacerbaciones frecuentes
Mayor mortalidad
Mayor empeoramiento
de la función pulmonar
Peor calidad de
vida
Mayor inflamación
de las vías aéreas
Wedzicha JA, Seemungal TA. Lancet. 2007;370:786-796. Wedzicha JA, Seemungal TA. Lancet. 2007;370:786-796.
CONSECUENCIAS CLÍNICAS : RESUMEN
Fármacos específicos de la inflamación del paciente con
EPOC
Fármacos específicos de la inflamación del paciente con
EPOC
AMPc AMPc cAMPPDE4 PDE4
5’-AMP 5’-AMP
Inhibidor PDE4
InflamaciónInflamación
Altos niveles de AMPc inhiben la inflamación
La PDE4 cataliza la ruptura del AMPc, provocando un aumento de la actividad inflamatoria
Los inhibidores de la PDE4 reducen la actividad de la PDE4, manteniendo elevados los niveles de AMPc y reduciendo de esa forma la actividad inflamatoria
La PDE4 juega un importante papel en la inflamación
INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA 4 (PDE4)
Fuente: http://daxas.com/Resources/Useful%20resources/Slide%20resources.aspx
Los IPDE4 poseen múltiples acciones potenciales en la EPOCLos IPDE4 poseen múltiples acciones potenciales en la EPOC
NANC = Nonadrenergic and Noncholinergic
Barnes et al. Chest. 2000; 117 (Suppl 2):10S-14S.Barnette et al. Curr Opin Pulm Med. 2000;6:164-169. Fuente: http://copdforum.org/ : Novel_Therapeutic_Targets (Enero 2009)
Nervios NANCNervios sensoriales
Células epiteliales de vías aéreas
Células de músculo liso de vías aéreas
Capilares
Fibroblasto
PDE4 Inhibitor
Linfocito T CD8+
Macrófago
Neutrófilo
Células de músculo liso de arteria pulmonar
Evolución de los IPDE4Evolución de los IPDE4
1ª Generación (Rolipram)Alta afinidad por el denominado “sitio de alta
afinidad para el rolipram” en el córtex cerebralAbandonados por alta frecuencia de náuseas
y emesis
2ª Generación Roflumilast (DAXAS)Menor afinidad por “sitio de alta afinadad para
el rolipram”Menos efectos grastrointestinales
1ª Generación (Rolipram)Alta afinidad por el denominado “sitio de alta
afinidad para el rolipram” en el córtex cerebralAbandonados por alta frecuencia de náuseas
y emesis
2ª Generación Roflumilast (DAXAS)Menor afinidad por “sitio de alta afinadad para
el rolipram”Menos efectos grastrointestinales
En el desarrollo de Roflumilast (DAXAS) se ha identificado un subgrupo (bronquítico crónico) que ha mostrado una mayor respuesta clínica
En el desarrollo de Roflumilast (DAXAS) se ha identificado un subgrupo (bronquítico crónico) que ha mostrado una mayor respuesta clínica
Vehicle 1mg kg-1 2.5mg kg-1 5mg kg-1
Roflumilast inhibe la neutrofilia en ratones expuestos a humo de tabaco
Roflumilast inhibe la neutrofilia en ratones expuestos a humo de tabaco
Weidenbach et al. Presented at ATS Annual Meeting, 2008.
Vehicle Budesonide1 μg kg-1 i.n.
ICS
0
20
40
Neu
tro
ph
ils x
103
ml-1
0
20
40
60
80 PDE4i
Neu
tro
ph
ils x
103
ml-1
Tobacco smoke
Roflumilast po, OD
Fuente: http://copdforum.org/ : Novel_Therapeutic_Targets (Enero 2009)
Roflumilast (DAXAS): Mejorías sostenidas en el FEV1 pre-BDRoflumilast (DAXAS): Mejorías sostenidas en el FEV1 pre-BD
Fuente: Daxas ® 22-(roflumilast) Tablets NDA 22 522 Pulmonary- Allergy Drugs Advisory Committee Meeting April 7, 2010 http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Pulmonary-AllergyDrugsAdvisoryCommittee/UCM208711.pdfFuente: Daxas ® 22-(roflumilast) Tablets NDA 22 522 Pulmonary- Allergy Drugs Advisory Committee Meeting April 7, 2010 http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Pulmonary-AllergyDrugsAdvisoryCommittee/UCM208711.pdf
Estudios M2-124/125: EPOC grave (FEV1 ≤ 50%) asociada a BC y riesgo de exacerbaciones
INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA 4 (PDE4)
Roflumilast mejora significativamente la función pulmonar cuando se añade a tratamiento de mantenimiento de primera línea
Roflumilast mejora significativamente la función pulmonar cuando se añade a tratamiento de mantenimiento de primera línea
Fabbri LM, et al, 2009.
*p <0.0001
+80mL*
0
Estudio M2-128: EPOC moderada-grave asociada a Bronquitis Crónica
INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA 4 (PDE4)
Fuente: http://daxas.com/Resources/Useful%20resources/Slide%20resources.aspx
Estudios M2-111/112: 52 semanas de seguimiento. EPOC grave (FEV1 ≤ 50%)
Fuente: Daxas ® 22-(roflumilast) Tablets NDA 22 522 Pulmonary- Allergy Drugs Advisory Committee Meeting April 7, 2010 http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Pulmonary-AllergyDrugsAdvisoryCommittee/UCM208711.pdfFuente: Daxas ® 22-(roflumilast) Tablets NDA 22 522 Pulmonary- Allergy Drugs Advisory Committee Meeting April 7, 2010 http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Pulmonary-AllergyDrugsAdvisoryCommittee/UCM208711.pdf
INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA 4 (PDE4)
Roflumilast: efectos adversos Roflumilast: efectos adversos
No hay diferencias en números generales con placebo.
Se objetiva mayor frecuencia en los pacientes con roflumilast con respecto a placebo de diarrea 8% a 3% y perdida de peso 12% a 3% (no relacionada con la diarrea), respectivamente.
No hay diferencias en números generales con placebo.
Se objetiva mayor frecuencia en los pacientes con roflumilast con respecto a placebo de diarrea 8% a 3% y perdida de peso 12% a 3% (no relacionada con la diarrea), respectivamente.
Roflumilast (DAXAS): ResumenRoflumilast (DAXAS): Resumen
Mejora significativamente la función pulmonar a los 6 y 12 meses mediante un mecanismo de acción antiinflamatorio
Mejora la tasa de exacerbaciones agudas en EPOC grave con bronquitis crónica y antecedentes de exacervaciones agudas anteriores
Ofrece beneficios adicionales cuando se usa con BD de efecto prolongado
Los efectos adversos son típicos de esta clase de medicamentos, pero con tolerancia similar a placebo
Mejora significativamente la función pulmonar a los 6 y 12 meses mediante un mecanismo de acción antiinflamatorio
Mejora la tasa de exacerbaciones agudas en EPOC grave con bronquitis crónica y antecedentes de exacervaciones agudas anteriores
Ofrece beneficios adicionales cuando se usa con BD de efecto prolongado
Los efectos adversos son típicos de esta clase de medicamentos, pero con tolerancia similar a placebo
Otros tratamientos antiinflamatorios en la EPOC
Inhibidores/antagonistas de mediadores específicos:
• Anti-TNF (Infliximab): No eficaz• Anti-IL8: No eficaz• Antagonistas LTB4: No eficaz• Antagonistas CXCR2: En desarrollo clínico
Tratamientos antiinflamatorios de amplio espectro:
• Inhibidores de la PDE4: roflumilast (eficaz)• Inhibidores de p38 MAP kinasa: en desarrollo clínico• Inhibidores JAK: en desarrollo clínico• Inhibidores del NF-kB: No eficaz y tóxico
IPDE4PrevenciónTabaquismo
Rh
O2
VNI
IQ
CortisBD
EPOC
AGUDIZACIONES
Muchas gracias por su atención
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