Introducción
Factores asociados Dudosos No asociados
Edad Sexo Fibrosis inicial Alcohol Síndrome Metabólico ALTs VIH y/o VHB
Sobrecarga férrica Tabaco Genotipo 3
Carga viral Genotipo no 3 Cuasiespecies Modo de infección
Factores asociados a la
progresión de la fibrosis
Massard J, J Hepatol 2006; 44: S19-S24
El 18% de los pacientes desarrollaron una descompensación clínica a los 5 años de seguimiento: • Ascitis: 48% • HDA: 22%. • EH: 8% Fattovich G, Gastroenterology 1997; 112(2): 463-72
Cirrosis compensada
Cirrosis descompensada
La aparición de descompensaciones de la cirrosis se asocia a una marcada reducción de la
supervivencia
HCC: 7%
El tipo de descompensación inicial es
un factor pronóstico de supervivencia
Planas R, J Hepatol 2004; 40(5): 823-30
0 10 20 30 40 50 60
Sup
ervi
ven
cia
(%)
0
20
40
60
80
100
51 %
81 %
Meses
0
20
40
60
80
100
0 10 20 30 40 50
Sup
ervi
ven
cia
(%)
35 %
41 %
43 %
70 %
Meses
Infeccion
HDA
EH
Ascitis
50 %
28 %
8 %
13 %
Incidencia de Hepatocarcinoma
durante el seguimiento
0
20
40
60
80
100
Inci
den
ca a
cum
ula
da
de
HC
C (
%)
0 10 20 30 40 50 60 70
Meses
30 %
Benvegnù L, Gut 2004; 53(5): 744-49 Planas R, J Hepatol 2004; 40(5): 823-30
n Incidencia anual
Fattovich 1997 384 1.4%
Benvegnù 2004 312 2.8%
Sangiovanni 2006 214 3.9%
Protocol actuació
• Evitar alcohol i tabac…estil de vida saludable evitant sobrepes-sindrom metabolic , estimular activitat física…
• Vacunar virus A i B si no estan immunitzats.
• Completar estudi: Genotip – Carga Viral – Interleuquina B28 , Descartar altres virus. Alt cada 6-12 mesos.
• Ecografia per valorar HTP – LOES ( cada 6 mesos en cas de Hepatoptia crònica vançada, cada 12 en la resta per prevenció hepatocarcinoma ).
• Fibroscan anual per valorar grau de fibrosis i evolució de la mateixa.
• Gastroscopia inicial i cada 2 anys per valorar varius en cas de hepatopapatia crònica avançada. Prevenció sagnat per varius amb fàrmacs o bandes si esta indicat.
• Prevenció PBE si esta indicat.
• Tractar virus C.
100
80
60
40
20
0
Tasa
s R
VS
(%)
2–7%
IFN1
16–28%
IFN +
RBV1
42–54%
Peg-IFN +
RBV2–4
63–79%*
DAA +
Peg-IFN +
RBV5,6
1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998;339:1485–92; 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347:975–82 3. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958–65; 4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004;140:346–55
5. Telaprevir EU SmPC; 6.Boceprevir EU SmPC *Treatment-naïve patients
El inicio de una nueva era en el VHC G1
5
2
3
1a4
1b
Diferentes Genotipos, Diferentes Regímenes
GT: Genotipo
Echevarria JM,et al. Follow-up of the prevalence of hepatitis C virus genotypes in Spain during a nine-year period (1996–2004).Enferm Infecc Microbiol Clin 2006; 24: 20–5.
UNO para TODOS…
Prevalencia en España1
GT-1 GT-2 GT-3 GT-4
GT-1a GT-1b
24% 41% 3% 20% 12%
Genotipo/subtipo determinan
Tipo de Régimen
Duración de Tratamiento
Riesgo de Selección de Resistencias
Tasas de RVS
Método percutáneo:
Se extrae una porción
de tejido hepático mediante una
aguja hueca (Tru-cut).
Alternativas: durante cirugía
laparoscópica o a través de cateter
vena yugular hasta circulación
hepática
Biopsia Hepática
FIBROSCAN
FIBROSCAN • Factors limitants:
- Obesitat IMC > 30(sonda especial)
- Alt molt altes
- Esteatosis hepàtica
- Ingesta abundant recent
Vàlids aproximadament 80%
- Interpretació: variable en funció de la etiologia: VHC VHB coinfectats…
- < 7,6 Kpa = F1
- 7,6- 9 Kpa = F2
- 9- 12,9 Kpa = F3
- > 12,9 Kpa = F4
- > 17,5-21 Kpa = 10-12 GPVH mmHg >23-25 Kpa = risc descompensació.
Cohorte de tratamiento CUPIC
• Tratamiento en uso compasivo de pacientes con CIRROSIS HEPATICA por virus de la hepatitis C.
• Incluye 674 pacientes tratados con Boceprevir o Telaprevir. – Cirrosis compensada – Genotipo 1 – No respondedores
• Recidivantes • Respondedores parciales • Null responders (Excluidos)
• OBJETIVO PRIMARIO – Valorar la RVS en semana 24 – Análisis interno RVS 12 semana (485 pacientes 72%)
CUPIC: RVS 12 semanas post-tratamiento (RVS12) en
pacientes cirróticos no respondedores a biterapia
tratados con telaprevir (TVR) o boceprevir (BOC)
Fontaine H. et al. EASL 2013.
TVR + Peg-IFN alfa2a + RBV Peg-IFN alfa2a + RBV N= 295
Peg-IFN + RBV
BOC + Peg-IFN alfa2b + RBV N= 190
TVR 750 mg/8h; Peg-IFN alfa2a 180 mcg/semana, RBV 1.000-1.200 mg/d
BOC 800 mg/8h; Peg-IFN alfa2b 1,5 mcg/kg/semana, RBV 800-1.400 mg/d
0 4 12 8 48 72 60
RVS 12
Semanas
Seguimiento
Seguimiento
CUPIC: Características basales de la cohorte
Telaprevir (n=295) Boceprevir (n=190)
Child-Pugh A/B, n (%) 280 (95) / 6 (2) 177 (93) / 1 (1)
MELD score, media (rango) 8.1 (6-22) 8.1 (6-22)
Varices esofágicas, n (%) 51 (35.2%) 37 (38.1%)
Plaquetas, media (rango) 151 (18-604) 144 (34-346)
Tipo de respuesta previa
Recaída 116 (39%) 85 (45%)
Respuesta parcial 135 (46%) 80 (42%)
Respuesta nula 28 (10%) 9 (5%)
Otros 15 (5%) 16 (8%)
Pacientes con criterios de exclusión de los estudios de registro:
REALIZE 99 (34%) 52 (27%)
RESPOND-2 137 (46%) 73 (28%)
Fontaine H. et al, EASL 2013.
CUPIC: RVS 12: análisis por intención de
tratar (ITT)
0
20
40
80
100
RN
A-V
HC
ind
ete
ctab
le (
%)
60
146/ 295
49
Semana 4 Semana 8 Semana 12 Semana 16
31/ 190
234/ 295
97/ 190
239/ 295
118/ 190
227/ 295
124/ 190
16
79
51
81
62
77
65
Telaprevir Boceprevir
n/N =
Semana 24
200/ 295
128/ 190
68 67
165/ 295
56
118/ 295
40
108/ 190
57
108/ 190
41
Semana 48 Semana 60
RVS 12
No se proporcionaron resultados del análisis por protocolo.
Fontaine H. et al, EASL 2013.
CUPIC: RVS 12 en función del tipo de respuesta
a la terapia previa
0
20
40
80
100
Re
spu
est
a vi
ral s
ost
en
ida
a la
se
man
a 1
2 d
e
segu
imie
nto
po
r IT
T (%
)
60
61/116
53
Recaída Respuesta Parcial Respuesta Nula
43/85 43/135 32/80 8/28 1/9
51
32
40
29
11
n/N =
Telaprevir
Boceprevir
31 - 32 puntos porcentuales menos que
en los pacientes cirróticos de los estudios de registro
Fontaine H. et al, EASL 2013.
CUPIC: Causas del fallo de tratamiento en los pacientes que no alcanzaron RVS 12
0
10
20
40
50
Cau
sas
de
l fal
lo v
iro
lógi
co (
%)
30
33/177
19
Interrupción por regla de parada
40/111 47/177 30/111 72/177 29/111
36
27 27
41
26
n/N =
Telaprevir
Boceprevir
25/177
14
12/111
11
Recaída Rebrote viral Interrupción por efectos adversos
Fontaine H. et al, EASL 2013.
CUPIC: Telaprevir RVS 12 en función de las
características del VHC
0
20
40
80
100
Re
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ost
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a la
se
man
a 1
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segu
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)
60
34
G1a G1b G1 ¿?
32/80
46
27
n/N =
0
20
40
80
100
Re
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est
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en
ida
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segu
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nto
po
r IT
T (%
)
60 45
<800.000 UI/L >800.000 UI/L
37
n/N =
Subtipo VHC Viremia Basal
P=0.004 NS
Fontaine H. et al, EASL 2013.
CUPIC: Telaprevir RVS 12 en función de la
respuesta en semana 4
0
20
40
80
100 R
esp
ue
sta
vira
l so
ste
nid
a a
la s
em
ana
12
de
se
guim
ien
to p
or
ITT
(%)
60
28
No RVR RVR
50
n/N =
P=0.0005
Fontaine H. et al, EASL 2013.
CUPIC: Boceprevir RVS 12 en función de las
características del VHC
0
20
40
80
100
Re
spu
est
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ost
en
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man
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2 d
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po
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T (%
)
60
31
G1a G1b G1 ¿?
32/80
51
37
n/N =
0
20
40
80
100
Re
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est
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en
ida
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se
man
a 1
2 d
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segu
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nto
po
r IT
T (%
)
60
41
<800.000 UI/L >800.000 UI/L
42
n/N =
Subtipo VHC Viremia Basal
P=0.003 NS
Fontaine H. et al, EASL 2013.
CUPIC: Boceprevir RVS 12 en función de
respuesta en semana 4 y 8
0
20
40
80
100
Re
spu
est
a vi
ral s
ost
en
ida
a la
se
man
a 1
2 d
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segu
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nto
po
r IT
T (%
)
60
33
< 1 log 10 > 1 log 10
32/80
51
n/N =
0
20
40
80
100
Re
spu
est
a vi
ral s
ost
en
ida
a la
se
man
a 1
2 d
e
segu
imie
nto
po
r IT
T (%
)
60
28
No RVR RVR
55
n/N =
Descenso RNA VHC semana 4 RVR en semana 8
P=0.018 P=0.0002
Fontaine H. et al, EASL 2013.
CUPIC: Análisis multivariado. Factores basales de RVS
Factores OR 95% CI Valor p
Recidivantes vs Res parciales o nulos
2.03 1.38-3.00 0.0003
Genotipo 1 b vs Genotipo no 1 b
1.92 1.3-2.84 0.0011
Fontaine H. et al, EASL 2013.
CUPIC: Seguridad del telaprevir y boceprevir en
pacientes cirróticos Eventos Telaprevir (n = 295) Boceprevir (190)
Acontecimientos adversos graves (AAG) 54,2% 51,0%
Suspensión prematura del tratamiento 139 (47,1%) 80 (42,1%)
Como consecuencia de AAGs 63 (21,3%) 27 (14,2%)
Fallecimientos 7 (2,4%) 3 (1,6%)
Acontecimientos adversos no hematológicos de grado 3/4
Infección 27 (9,1%) 8 (4,2%)
Exantema 18 (6,0%) 2 (1,0%)
Descompensación hepática 15 (5,1%) 9 (4,7%)
Acontecimientos adversos hematológicos y apoyo
Anemia
• Grado 3/4 (Hb < 8.0 g/dL) 38 (12,9%) 19 (10,0%)
• Uso de eritropoyetina 168 (56,9%) 119 (62,6%)
• Transfusión de sangre 53 (18,0%) 26 (13,7%)
Trombocitopenia
• Uso de trombopoyetina 6 (2,0%) 3 (1,6%)
Neutropenia
• Uso de G-CSF 8 (2,7%) 13 (6,8%)
Fontaine H. et al, EASL 2013.
Tolerabilidad: Anemia
10%15,7%
28% 18,5%
20%33,3%
10%
5,6%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Fibrosis en puentes (F3) n=50 Cirrosis (F4) n= 108
Grado 4
Grado 3
Grado 2
Grado 1
Porc
enta
je d
e p
acie
nte
s (%
)
Pacientes F3 - Interrupción del tratamiento por anemia: n=0 (0,0%) Pacientes F4 - Interrupción del tratamiento por anemia: n=8 (7,4%)
•Grado 1: Hb 10,0 – 10,9 g/dl o cualquier caída de 2,5 – 3,4 g/dL •Grado 2: Hb 9,0 – 9,9 g/dL o cualquier caída de 3,5 – 4,4 g/dL •Grado 3: Hb 7,0 – 8,9 g/dL o cualquier caída de >4,5 g/dL •Grado 4 : Hb <7,0 g/dL
Fernández I, et al. Poster #129. AEEH 2014
Tolerabilidad: Reacciones cutáneas
Interrupción del tratamiento por reacciones cutáneas: n=5 (3,1%)
33,1%
10,6%
3,8%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Reacción cutánea SSC
Grado 3
Grado 2
Grado 1
Porc
enta
je d
e p
acie
nte
s (%
)
Fernández I, et al. Poster #129. AEEH 2014
Plan de manejo de reacciones cutáneas
• Gradación
• Manejo según grado de gravedad – Fármacos que se pueden emplear
– Coordinación con dermatología
– Información/formación del paciente
Gradación de las reacciones dermatológicas según
gravedad
Grado 1 (Leve): erupción cutánea localizada o erupción cutánea con distribución limitada (hasta varios lugares aislados en el cuerpo)
Grado 2 (Moderada): erupción difusa que abarca ≤50% de la superficie corporal
Grado 3 (Grave): erupción extendida a >50% de la superficie corporal o asociada con síntomas sistémicos significativos, ulceración de las membranas mucosas, lesiones en escarapela, desprendiento epidérmico
Grado 4 (SCAR)*: término general para cuadros dermatológicos graves relacionados con exposición a fármacos, que pueden estar asociados a una significativa morbilidad
Telaprevir EU SmPC *SCAR: Severe Cutaneous Adverse Reaction
Incidencia de Reacciones Cutáneas (Estudios fase II y III)
55
33
0
20
40
60
80
100
Brazo Telaprevir Brazo Control
37
145
0
20
40
60
80
100
Leves Moderados Graves
>90% eran leves/moderados
Inci
den
cia
de
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tem
a (%
)
http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeeting Materials/Drugs/AntiviralDrugsAdvisoryCommittee/UCM252562.pdf;
Data on file: TVR/DoF/January2011/EMEA01
(N=1346) (N=764)
Reported within a special search category
Características de la reacción cutánea:
Típicamente pruriginosa y eccematosa, afectando <30% de la superficie corporal
Progresión infrecuente (< del 10% de los casos)
Inicio:
Aproximadamente el 50% de las reacciones cutáneas comenzaron durante las primeras 4 semanas
Las reacciones cutáneas pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento con Telaprevir
Inci
den
cia
de
exan
tem
a (%
)
Manejo de la Reacción Cutánea Grado 1 y 2
Tratamiento de pacientes con Reacción Cutánea LEVE o MODERADA El SEGUIMIENTO DE LA PROGRESIÓN es fundamental
Usar CORTICOIDES por vía tópica
Se pueden utilizar ANTIHISTAMÍNICOS SISTÉMICOS
Limitar la exposición al sol/calor
Sugerir baños de avena, usar ropa holgada…
REACCIÓN CUTÁNEA
Grado 1
Grado 2
La interrupción de Telaprevir generalmente NO es
necesaria
La interrupción de Telaprevir generalmente NO es
necesaria.
Si la interrupción es necesaria, por ej, por que la reacción cutánea siga en progresión, se recomienda suspender primero Telaprevir.
Si no se observa mejoría de la reacción cutánea en los 7 días posteriores a suspender Telaprevir, considerar suspender Ribavirina
Telaprevir French cohort ATU Protocol Available at http://www.afssaps.fr
*Concomitant use of systemic dexamethasone with telaprevir may result in loss of therapeutic effect of telaprevir. This combination should be used with caution or alternatives should be considered
Telaprevir EU SmPC
Antihistamínicos orales y corticoides tópicos
• Corticoides tópicos
– Metilprednisolona
• DURALONE, MEDRALONE, MEDROL, SOLU-MEDROL, M-PREDNISOL
– 5-10 MG/DÍA
– ß-Metasona
• BETNOVATE, COLESTODERM, DIPRODERM
– 2-3 aplicaciones/día
– Hidrocortisona
• ACTOCORTINA, HIDROALTESONA
– 20-30 mg/día (en varias tomas)
• Antihistamínicos*
– Difenhidramina (tópica)
• BENACRYL
– 25-50 mg/3 veces al día
– Hidroxicina
• ATARAX, ULCERAX, SERECID, VISTARIL
– 25-100mg/3-4 veces al día
– Levocetirizina
• MANTEL,XAZAL
– 5mg/día
– Desloratadina
• AERIUS
– 10mg/día
*Astemizol, terfenadina: contraindicados según FT de Telaprevir
Reacción Cutánea Leve (Grado 1)
Mild rash is defined as localized skin eruption and/or a skin eruption with limited distribution (up to several isolated sites on the body)
Cacoub, P., Bourlière, M., Lübbe, J., Dupin, N., Buggisch, P., Dusheiko, G., Hézode, C.,Picard, O., Pujol, R., Segaert, S., Thio, B., Roujeau, J-C., Dermatological side effects of hepatitis c and its treatment: Patient management in the era of direct-acting antivirals, Journal of Hepatology (2011), doi: 10.1016/j.jhep. 2011.08.006. Grade 1 dermatitis,
Reacción Cutánea Moderada (Grado 2)
Cacoub, P., Bourlière, M., Lübbe, J., Dupin, N., Buggisch, P., Dusheiko, G., Hézode, C.,Picard, O., Pujol, R., Segaert, S., Thio, B., Roujeau, J-C., Dermatological side effects of hepatitis c and its treatment: Patient management in the era of direct-acting antivirals, Journal of Hepatology (2011), doi: 10.1016/j.jhep. 2011.08.006. Grade 2 dermatitis,
Moderate rash is defined as Diffuse skin eruption involving up to approximately 50% of body surface area, with or without superficial skin peeling, pruritus, or mucous membrane involvement with no ulceration
Manejo de la Reacción Cutánea Grado 3 y 4 (SCAR)
Recordamos...¿qué es reacción cutánea Grado 3 (Severa)?
Una reacción cutánea que afecta a >50% BSA ó presenta alguna de las siguientes características:
Reacción cutánea con vesículas
Ulceración superficial de membranas mucosas
Desprendimiento epidérmico
Lesiones localizadas típicas/atípicas
Eritema, púrpura palpable
TELAPREVIR no se debe volver a administrar una vez ha sido suspendido
Grado 3 No SJS/TEN/ EM/DRESS/
AGEP
SCARs SJS/TEN/
EM/DRESS/ AGEP
Suspender Telaprevir de forma inmediata
Si la reacción cutánea no mejora a los 7 días de suspender Telaprevir (o antes, si la reacción cutánea empeora), se debe interrumpir ribavirina
Suspensión permanente de todos los fármacos (Telaprevir, Ribavirina, Peginterferon)
AGEP: acute generalized exanthematous pustulosis; DRESS: drug rash with eosinophilia and systemic symptoms; EM: erythema multiforme; TEN: toxic epidermal necrolysis; SCAR: severe cutaneous adverse reaction; SJS: Stevens Johnson syndrome
Data on file: TVR/DoF/January2011/EMEA01
REACCIÓN CUTÁNEA
Roujeau JC, Stern RS. N Eng J Med 1994;331:1272–85; Roujeau JC, et al. Dermatol Sinica 2009;27:203–9
Severe Cutaneous Adverse Reactions to Drugs (SCAR) (Reacciones Adversas Cutáneas Graves a Fármacos)
SCAR alude a diferentes
cuadros dermatológicos
Putulosis exantematosa aguda generalizada (PEAG)
Reacción cutánea a un fármaco con eosinofilia y
síntomas sistémicos (DRESS)
Eritema Multiforme Mayor (EMM), Necrolisis Tóxica
Epidérmica (TEN) y Sindrome Stevens-Johnson (SJS)
SCAR = Término general para cuadros dermatológicos relacionados con exposición a fármacos
11 pacientes (0,4%) sugestivos de DRESS: 1 definitivo, 2 probables y 8 posibles (fase 2 y 3 controlados con Pbo)
3 pacientes (0,1%) sugestivos de SSJ: 1 definitivo, 1 probable y 1 posible (en per.de tto con Telaprevir)
*In placebo-controlled Phase II/III trials, 0.4% of patients had suspected DRESS; in telaprevir clinical experience, less than 0.1% of patients had SJS
INCIVO (telaprevir) EU SmPC http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/Committees/Meeting
Materials/Drugs/AntiviralDrugsAdvisoryCommittee/UCM252562.pdf
Cuándo sospechar PEAG
• Pocos días tras el inicio del tratamiento
• Fiebre
• Numerosas pústulas de pequeño tamaño (<5cm), no perifoliculares, estériles y sobre una superficie eritematosa
• A veces edema facial y afectación de mucosas
¿Qué hacer?
Suspender todos los fármacos
Hospitalizar al paciente
Buscar asesoramiento DERMATOLÓGICO
Cuándo sospechar DRESS
• Erupción relativamente tardía (>3 semanas del inicio del tratamiento)
• Fiebre persistente >38.5 oC
• Edema facial
• Ganglios linfáticos inflamados
DRESS: drug rash with eosinophilia and systemic symptoms
¿Qué hacer? Buscar alteraciones en análisis:
– Eosinofilia (recuento total y/o porcentaje)
– Linfocitos atípicos
– ALT y/o Creatinina aumentadas
– Niveles de plaquetas por debajo de lo normal
• Si se sospecha DRESS:
– Suspender todos los fármacos
– Hospitalizar al paciente
Roujeau JC, et al. Dermatol Sinica 2009; 27:203–209; Walsh SA, et al. Clin Exp Dermatol 2011;36:6–11;
Jeung J-Y, et al. Allergy Asthma Immunol Res 2010;2:123–126
Cuándo sospechar SJS/EEMM/TEN
• 2–6 semanas del inicio del tratamiento
• Fiebre
• Afectación de membranas mucosas (dolor, escozor, erosiones)
• Erupción difusa: dolor en vez de picor, vesículas, Nikolsky positivo
• Rápida progresión ¿Qué hacer?
Suspender todos los fármacos
Hospitalizar al paciente
Buscar asesoramiento DERMATOLÓGICO
TEN: toxic epidermal necrolysis; SJS: Stevens Johnson syndrome
Roujeau JC, et al. Dermatol Sinica 2009; 27:203–209; French LE, et al. Allergol Int 2006;55:9–16;
Jeung J-Y, et al. Allergy Asthma Immunol Res 2010;2:123–126
Guia de interrupción de Telaprevir
Reacción cutánea
Leve
Moderada
Grave
TELAPREVIR no puede reintroducirse si ha sido retirado
SCAR
Discontinuar telaprevir inmediata y permanentemente .
Se recomienda consultar a un dermatólogo.
Monitorizar por si hay progresión o aparición de síntomas sistémicos mientras la reacción cutánea se resuelve. Si no hay mejora durante los 7 días posteriores a la interrupción de telaprevir (o antes si la reacción cutánea empeora), se debe considerar la interrupción o discontinuación secuencial o simultánea de ribavirin y/o peginterferon
Discontinuación inmediata y permanente de telaprevir, peginterferon y ribavirina
Consultar con un dermatólogo
Monitorizar por si hay progresión o aparición de síntomas sistémicos mientras la reacción cutánea se resuelve
Telaprevir EU SmPC
Monitorizar por si hay progresión o aparición de síntomas sistémicos mientras la reacción cutánea se resuelve.
Considerar la posibilidad de consultar con el dermatólogo
Para reacciones cutáneas que progresan, se debe considerar la discontinuación permanente de telaprevir.
Si la reacción cutánea no mejora en los 7 días posteriores a la discontinuación de telaprevir (o antes si la reacción cutánea empeora), se debe interrumpir la ribavirina. El Peginterferon alfa puede ser mantenido a menos que la interrupción esté médicamente indicada.
SCAR: Severe Cutaneous Adverse Reaction
Riesgo de complicaciones graves o muerte durante la terapia triple, %
CUPIC: Conclusiones
• En la cohorte de pacientes con cirrosis compensada la respuesta global fue del 40% – 51% en Recidivantes
– 35% en Respuesta parcial
– 24% en Null responders
• Los predictores de RVS en semana 12: – Recidivantes
– Genotipo 1b
• Valorar los efectos secundarios graves en cirróticos, sobre todo null responders
F2 (n= 214) F3/F4 (n= 368)
Sexo masculino (n, %) 114 (67) 245 (66,7)
Edad media (SD), rango 54,2 (9,7); 25 - 74 55,3 (8,5); 24 - 74
IMC (Kg/m2), media (SD), rango 26,3 (3,9); 19 - 45 27,3 (4,6); 19 - 54
Genotipo VHC Ia Ib Indeterminado (n, %)
41 (19) 154 (71,8) 19 (9)
75 (20,3) 242 (65,8) 51 (13,8)
CV alta, >800.000 UI/l (n, %) 147 (68,6) 288 (78,4)
Carga viral (log 10) 6,06 (0,66) 6,2 (0,7)
Genotipo Il28B CC CT TT Indeterminado (n, %)
30 (14) 111 (51,8) 30 (14) 43 (20)
63 (17,7) 176 (47,7) 54 (14,4) 73 (19,8)
Triple terapia basada en telaprevir en pacientes con fibrosis moderada. Estudio multicéntrico en práctica clínica real. Características generales.
Crespo et al, AEEH 2014
73,9 77,8
27,3
69
84,8 90,5
63,6
75
0
25
50
75
100
Naive Recidivantes Parcial Null
Semana 4 Semana 12
48 31 12 123
Cohorte española F2.
Resultados. Eficacia.
Crespo et al, AEEH 2014
77,3
88,7
63,6 64,5
0
25
50
75
100
Naive Recidivantes Parcial Null
RVS 12
48 31 12 123
Cohorte española F2.
Resultados. Eficacia.
Crespo et al, AEEH 2014
Cohorte española F2.
Efectos secundarios más frecuentes.
0
20
40
60
80
Cualquier EA Anemia Trombopenia Neutropenia Rash Infección
F2
Crespo et al, AEEH 2014
Cohorte española F2.
Suspensión del tratamiento.
Crespo et al, AEEH 2014
E1 C E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B
Dianas virales Dianas del
huésped
NS3/4A NS5A NS5B Ciclofilina A
Serina proteasa, esencial para el procesamiento proteolítico de la
poliproteína del VHC1
Fosfoproteína asociada a la membrana, componente esencial del complejo de replicación del VHC2,3
ARN polimerasa dependiente de ARN1
Proteína del huésped implicada en la
replicación del VHC4 Análogos de nucleós(t)idos
No análogos de nucleós(t)idos
• Telaprevir
• Boceprevir
• Asunaprevir
• Simeprevir
• Faldaprevir
• ABT-450/r
• Vaniprevir
(sólo Japón)
• Danoprevir/r
• Sovaprevir
• Narlaprevir
• MK-5172
• GS-9451
• GS-9256
• Daclatasvir
• ABT-267
• Ledipasvir
• GSK2336805
• Sofosbuvir
• Mericitabina
• ABT-333
• BMS-791325
• ABT-072
• Setrobuvir
• Tegobuvir
• GS-9669
• VX-222
• Filibuvir
• Alisporivir
•SCY-635
• NIM-811
AAD en Fase de Desarrollo Clínico
1. Pawlotsky JM, et al. Gastroenterology 2007; 2. Tellinghuisen TL, et al. Nature 2005; 3. Gish R & Meanwell NA. Clin Liver Dis. 2011; 4. Coelmont L, et al. PLoS One 2010;5:e13678.
Moléculas en fase 3 (negrita) y fase 2 (http://www.clinicaltrials.gov/)
E1 C E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B
Dianas virales Dianas del
huésped
NS3/4A NS5A NS5B Ciclofilina A
Serina proteasa, esencial para el procesamiento proteolítico de la
poliproteína del VHC1
Fosfoproteína asociada a la membrana, componente esencial del complejo de replicación del VHC2,3
ARN polimerasa dependiente de ARN1
Proteína del huésped implicada en la
replicación del VHC4 Análogos de nucleós(t)idos
No análogos de nucleós(t)idos
•Telaprevir
•Boceprevir
•Asunaprevir
• Simeprevir
• Faldaprevir
• ABT-450/r
• Vaniprevir
(sólo Japón)
• Danoprevir/r
• Sovaprevir
• Narlaprevir
• MK-5172
• GS-9451
• GS-9256
• Daclatasvir
• ABT-267
• Ledipasvir
• GSK2336805
• Sofosbuvir
• Mericitabina
• ABT-333
•BMS-791325
• ABT-072
• Setrobuvir
• Tegobuvir
• GS-9669
• VX-222
• Filibuvir
•Alisporivir
•SCY-635
• NIM-811
AAD Aprobados o Aceptados para su revisión por la EMA
1. Pawlotsky JM, et al. Gastroenterology 2007; 2. Tellinghuisen TL, et al. Nature 2005; 3. Gish R & Meanwell NA. Clin Liver Dis. 2011; 4. Coelmont L, et al. PLoS One 2010;5:e13678.
Nous Fàrmacs aprovats
• Sofosbuvir un comp 400 mgr dia.
• Simeprevir un comp 150 mgr dia.
• Daclastavir un comp 60 mgr dia.
HCV-specific uridine analog chain terminating polymerase inhibitor
Potent pan-genotypic antiviral activity against HCV GT1–6
High barrier to resistance
Once-daily, oral, 400-mg tablet
Favorable clinical pharmacology profile
No food effect
No significant drug interactions
Generally safe and well-tolerated in clinical studies to date (>3,000 patients)
No safety signal in preclinical/clinical studies
Sofosbuvir (SOVALDI)
NEUTRINO: 12 Wks’ Sofosbuvir + P/R in Treatment-Naive GT 1/4/5/6 HCV Patients
Open-label, single-arm study of sofosbuvir 400 mg QD + P/R for 12 wks in treatment-naive patients with GT 1/4/5/6 HCV
– 17% had cirrhosis; 89% had GT 1, 9% had GT 4, < 1% had GT 5, 2% had GT 6 HCV
Lawitz E, et al. EASL 2013. Abstract 1411. Reproduced with permission.
P/R: pegIFN alfa-2a 180 µg/wk + RBV 1000-1200 mg/day
HC
V R
NA
< L
LOQ
(%
)
99 99 90 100
80
60
40
20
0 Wk 4 EOT SVR12
321/325 326/327 295/327 n/N =
NEUTRINO: SVR12 With Sofosbuvir + P/R According to Genotype and Fibrosis Level
Lawitz E, et al. EASL 2013. Abstract 1411. Reproduced with permission.
SVR
12
(%
)
92
80
100
80
60
40
20
0 No Cirrhosis
Cirrhosis
252/273 43/54
SVR12 According to Fibrosis Level
SVR
12
(%
)
89 96
100 100
80
60
40
20
0 GT 1 GT 4 GT 5,6
261/292 27/28 7/7
SVR12 According to Genotype
n/N =
Genotype 1b and 1a With and Without Q80K, Proportion of Patients With SVR12
Studies C208/216 – Treatment Naive
Pe
rce
nt
of
Pat
ien
ts
95% CI:
38.0 (27.4, 48.5)
GT 1b
95% CI:
50.6 (37.5, 63.7)
95% CI:
9.9 (-11.9, 31.7)
GT 1a w/o Q80K
PBO + PR
70/133 36/83 23/44
PBO + PR PBO + PR SMV + PR
228/267 138/165 49/84
SMV + PR SMV + PR
GT 1a with Q80K
Phase 3 studies include C208 and C216
SOF+RBV 12 semanas NO es Suficiente en GT3
. Lawitz et al.N Engl JMed. 2013; 368 (20):1878-87;
UNO para TODOS…
TASA DE RECIDIVAS
GT2 GT3
SOF+RBV P/R SOF+RBV P/R
5% (4/73) 15% (9/62) 40% (72/179) 24% (37/155)
0
GT2 GT3
20
40
60
80
100%
Pa
cie
nte
s c
on
RV
S
SOF+RBV
P/R
P/R
SOF+RBV
98%
78%
68/70
56%
63%
102/18352/67 110/176
SOF+RBV 24 Semanas RVS Limitada en GT3 Cirróticos
Pretratados
Zeuzem et al. AASLD 2013, Abs. 1085
UNO para TODOS…
0Naïves
no-cirróticos
Naïves
cirróticos
Tratados
no-cirróticos
Tratados
cirróticos
20
40
60
80
10010097
29/30 2/2 7/830/33
91 88
RV
S1
2 (
%)
RVS12
GT2 tratados en 12 semanas
0Naïves
no-cirróticos
Naïves
cirróticos
Tratados
no-cirróticos
Tratados
cirróticos
20
40
60
80
1009294
86/92 12/13 27/4587/100
87
60
RV
S1
2 (
%)
RVS12
GT3 tratados en 24 semanas
Regímenes Orales RVS 12 en Pacientes
Pretratados
TODOS para UNO
Fracasos a P/R
Fracasos a AAD (IPs)
GT1
ELECTRON (n=10)2
10% 12 sem
GT1
COSMOS (n=14)1
93% 12 sem
GT2
FUSION (n=36)3
86% 12 sem
GT3
FUSION (n=64)3
30% 12 sem
2014
SMV + SOF
1. Jacobson I, et al. AASLD 2013; 2. Gane et al. N Engl J Med 2013;368:34-44. 3. Jacobson et al. N Engl J Med 2013 ;368:1867-77.
SOF + RBV
DCV + SOF
GT1
040 (n=21)4
100% 24 sem
Regímenes Orales RVS12 según Grado de
Fibrosis/Cirrosis (Naives)
F0-F1
F2
F3
F4 Cirrosis
GT1 GT 1, 2, 3
040 (n=23)5
100%
12 sem GT1 24 sem GT2-3
040 (n=147)5
96%
12 sem GT1 24 sem GT2-3
GT2 GT3
VALENCE3
92% 24 sem
FISSION2, FUSION4, POSITRON
21-37% 12 sem
VALENCE3, FISSION2, FUSION4, POSITRON
91-100% 12 sem
NIH-SPARE (n=37)1
65% 24 sem
NIH-SPARE (n=13)1
38% 24 sem
GT1
COSMOS (n=14)6
93%
12 sem
FISSION2, VALENCE3, POSITRON
91-98% 12 sem
VALENCE3
94% 24 sem
TODOS para UNO
2014 DCV + SOF SMV + SOF
1.Osinusi et al.JAMA. 2013;310(8):804-811. doi:10.1001/jama.2013.109309; 2. Lawitz et al.N Engl JMed. 2013; 368 (20):1878-87; 3. Zeuzem S, et al. AASLD 2013, Poster 1085;
4. Jacobson et al. N Engl J Med 2013 ;368:1867-77. 5. Sulkowski MS et al (2014) N Engl J Med;370:211-21. 6. Jacobson I, et al. AASLD 2013, Oral Presentation LB-3;
SOF + RBV
Background
1. Lawitz E, et al. EASL 2011, poster 1219; 2. Cheng G, et al. EASL 2012, poster 1172.
SOF
Nucleotide
polymerase
inhibitor
Sofosbuvir
‒ Potent antiviral activity against HCV GT 1–6
‒ High barrier to resistance
‒ Once-daily, oral, 400-mg tablet
Ledipasvir
– Picomolar potency against HCV GT 1a and 1b1
– Effective against NS5B RAV S282T2
– Once-daily, oral, 90-mg
Sofosbuvir/Ledipasvir FDC
– Once daily, oral fixed-dose (400/90 mg) combination tablet
– No food effect
– >2000 patients treated
LDV NS5A inhibitor
LDV NS5A inhibitor
SOF
Nucleotide
polymerase
inhibitor
70
SVR12 Results
Treatment Naïve
(No Cirrhosis)
PI Failures
(50% Cirrhosis)
─ ─ ─ + +
8 12 12 8 12
Patients
(%
)
19/20 21/21 18/19 18/19 21/21
72
RBV
Duration (week)
Lawitz E, et al AASLD 2013
P Patients Who Previously Failed
Protease Inhibitor Therapy: With and Without Cirrhosis
No Cirrhosis Cirrhosis
─ + RBV
12 Duration (week)
Pati
ents
(%
)
18/19 21/21
73
Overall
10/10 11/11 8/8 10/11
12 12
─ + ─ +
Lawitz E, et al AASLD 2013
AVIATOR STUDY Response Rates, All Groups, N=571
Tre
atm
en
t-n
aïv
e
Nu
ll
Resp
on
se
ABT-450 ABT-333 RBV
ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV
ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV
ABT-450 ABT-267 ABT-333
ABT-450 ABT-267 RBV
ABT-450 ABT-267 RBV
ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV
N
ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV
Wk 0 Wk 8 Wk 12 Wk 24
80
79
79
79
80
41
45
45
43
Regimen/Duration
ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV
SVR12
% SVR24*
% Breakthrough
/Relapse
89 88 0 / 10
85 83 1 / 4
91 89 1 / 8
90 87 1 / 5
99 96 0 / 1
93 90 0 / 2
89 89 0 / 5
93 93 3 / 0
98 95 1 / 0
*8 patients with SVR12 have not returned for >24 weeks and are counted as virologic failures for SVR24
RBV = ribavirin; SVR = sustained virologic response
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