Nociones Básicas de Toxicocinética y Toxicodinamia

Toxicocinética

• Ciencia que estudia cambios que ocurren a través del tiempo en la Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción de un tóxico cuando este ingresa a un organismo.

• Los mecanismos fisiológicos que rigen la cinética de los tóxicos y de los fármacos son similares, la FARMACOCINETICA y la TOXICOCINETICA están unidas en el marco cinético de las sustancias extrañas, exógenas (xenobióticas), que invaden al organismo.

• Son dos caras de una misma moneda, siendo difícil a veces establecer una demarcación clara entre ambas, ya que cualquier fármaco puede comportarse como un agente tóxico.

• Sin embargo, en la cinética de los fármacos se busca un beneficio, al obtener de alguna manera el bienestar; en el caso de los tóxicos por el contrario el resultado es el deterioro de la salud o de algunas funciones específicas y en muchos casos la muerte.

Toxicocinética

• El tránsito de un producto por el organismo capaz de originar intoxicaciones sistémicas incluye la concatenación de una serie de procesos: absorción, distribución, fijación y excreción a lo largo de todos los cuales la molécula tóxica experimenta numerosas transformaciones bioquímicas.

• En modo muy simplista es lo que el organismo hace sobre el tóxico en contraposición a lo que el tóxico hace en el organismo (tóxicodinamia).

• El transporte del tóxico en los organismos se realiza por intermedio de un conjunto de procesos fisicoquímicos, que son comunes a la absorción, distribución y excreción, su transferencia de un lugar a otro dependerá de un constante (K), cuya magnitud determinará la velocidad de la transferencia, así como la dirección en la que se realiza.

• Al igual que en la farmacocinética, uno de los objetivos en la aplicación del conocimiento toxicocinético es el relacionar los datos cinéticos con los efectos producidos por el tóxico que sea útil para el diagnóstico y pronóstico de una intoxicación que permita comparar, extrapolar, predecir su comportamiento en otro organismo.

• Por lo tanto el modificar en alguna manera los eventos de la Toxicocinética reside la base de todo tratamiento en toxicología.

Toxicocinética

Curso que toda sustancia toxicológicamente activa recorre en el organismo,

se entenderá que esta debe constar de etapas.

Las principales etapas que comprende son las siguientes:

1.- ABSORCION: Oral, inhalación, piel, otras

2.- DISTRIBUCION

3.- BIOTRANSFORMACION (Metabolismo)

4.- ELIMINACION (Excreción)

• La figura sgte. sintetiza el proceso, poniendo de relieve las rutas del tóxico en el organismo.

• El cuerpo se considera como multitud de compartimentos, separados por membranas biológicas, a los que puede llegar el tóxico.

• La transferencia del tóxico de un lugar a otro dependerá una constante (k), cuya magnitud determinará la velocidad de la transferencia, así como la dirección en la que se realiza.

• Una vez el tóxico en sangre, se distribuye con rapidez entre el plasma y los eritrocitos; la porción del plasma lo hará a su vez entre la fracción proteica (albúmina) y el agua.

Rutas del Tóxico en el Organismo

• Desde aquí seguirán diversas rutas:

1. Distribución hacia los tejidos.- Varias constantes rigen este proceso que tiende a crear una situación de equilibrio entre los diversos tejidos y la sangre.

2. Excreción urinaria.- En esta ruta la constante K4, que determina la velocidad de transferencia, es la concentración de tóxico en el plasma. El paso del tóxico a la orina es directamente proporcional a su concentración en el plasma.

3. Metabolización.- Otros tóxicos seguirán un proceso irreversible de metabolización, tendente a producir un metabolito que sea eliminable por la orina.

La Membrana Biológica

• Membrana: Modelo mosaico fluido: Singer y Nicholson (1972)

• Estructura lipoproteica: doble capa de lípidos: fosfolípidos, con las cabezas polares de ácido fosfórico en los extremos y las cadenas hidrocarbonadas de los ácidos grasos, en el centro; con proteinas integrales embebidas en la matriz lípídica atravesándola en su totalidad, cuyas funciones son:

• Transportar iones o pequeñas moléculas a través de la membrana, agregar o desagregar subunidades proteicas de forma que abriesen o cerrasen canales acuosos de la membrana, y finalmente actuar como proteinas con actividad enzimática, que mediante el consumo de energía en forma de ATP, impulsarían determinados iones al otro lado de la membrana en contra de un gradiente (ejm bomba de Na/K, Ca, etc.)

• La membrana biológica es lipófila e hidrófoba, es decir fácilmente penetrable por las sustancias lipoides o liposolubles, e impenetrable por las hidrosolubles. La disposición de las cabezas hace que la membrana esté cargada eléctricamente y rechace las formas ionizadas, de enorme interés en la absorción.

• La transferencia del tóxico se hace por 4 mecanismos:

• 1.-Difusión pasiva, debido a un gradiente de concentración

• 2.-Filtración a través de los poros de la membrana o de la pared capilar:

poros acuosos o canales de pequeño tamaño de 4-40 A° por donde pasan de modo pasivo los compuestos hidrófilos, iones, electrolitos de PM igual a 60,000 max. para los poros grandes y 200 para los pequeños.

• 3.-Transporte activo, aun contra gradiente, gracias a un sistema de

carrier o transportador que con ATP atraviesa la membrana.

• La farmacología moderna aprovecha este mecanismo para mejorar la biodisponibilidad de algunos medicamentos por vía oral, como es el caso del ibuprofeno, que aprovecha al AA arginina en el epitelio intestinal.

• En Toxicología interesa conocer éste sistema desde 3 puntos de vista:

• a) Util para transporte de glucosa, iones : K, Na, Ca y AA.

• b) Hay tóxicos que inhiben estos carriers como CN

• c) La eliminación también se dá con carrier, los hay para ácidos, bases y en el riñón además, para neutros.

• 4.- Pinocitosis.- Invaginación de la membrana hasta englobar por

completo al tóxico. Se dá en algunos polvos tóxicos.

Difusión pasiva

Mecanismo más importante en la absorción de tóxicos en sus distintas vías de penetración, fundamentalmente en la respiratoria y en la digestiva.

La velocidad de Difusión de una sustancia a través de una membrana se realiza sobre la base de la LEY DE FICK:

En la que K es una constante de difusión; A, es la superficie de la membrana disponible para el intercambio; C1 y C2, concentraciones de las sustancias a uno y otro lado de la membrana y d, el grosor de la membrana.

• 1.-Al Gradiente de concentraciones: las sustancias tóxicas tenderán a pasar del lugar más concentrado al menor, hasta conseguir el equilibrio.

• 2.-A la superficie: a mayor superficie, mayor absorción, de tal modo que el alveolo pulmonar, que ofrece una amplia superficie (dos campos de tenis), o la superficie del intestino delgado, que los repliegues de las vellosidades multiplican extraordinariamente, son las zonas de máxima absorción.

• 3.-A la constante de difusión: en ello intervienen los sgtes. Factores: Pm, forma, grado de ionización y liposolubilidad.

• 4.-La velocidad de absorción es inversamente proporcional al factor d, grosor de la membrana.

De esta ecuación es fácil deducir que la velocidad de difusión es directamente proporcional a:

3.-Constante de Difusión : Factores

a) PESO O TAMAÑO MOLECULAR.- Factor importante en la absorción por vía digestiva y respiratoria. La sustancia ha de atravesar la membrana y el tamaño de la molécula tiene un carácter selectivo, las moléculas grandes no pueden pasar, les es difícil disolverse en la membrana.

b) LA FORMA.- Ligada al concepto anterior. Interviene favoreciendo la absorción a través de la mejor disolución. Cuando el tóxico está finamente dividido tiene mayor superficie y la solubilidad es mayor, de esta misma forma los tóxicos amorfos tienen mayor disolución que las formas polimorfas. Los tóxicos en solución acuosa son absorbidos más rápidamente que en solución oleosa, suspensión o forma sólida, ya que se mezclan con más rapidez con la fase acuosa que cubre a manera de película, el sitio de absorción.

c) EL GRADO DE IONIZACION.- Las sustancias tóxicas en disolución se encuentran disociadas. Siguen la Ley de Henderson-Hasselbach.

d) LIPOSOLUBILIDAD.- Coeficiente de partición entre dos fases.

c.-Grado de Ionización

d.-LIPOSOLUBILIDAD

• La solubilidad de una sustancia viene expresada por su coeficiente de partición entre dos fases; una disolvente de grasas y otra acuosa.

• El coeficiente de partición (lípido/agua) de una sustancia X, seria igual a la concentración de X que pasa a un disolvente de las grasas, como por ejemplo, el cloroformo, y a la que pasa al agua, cuando esta sustancia se agita en presencia de ambos elementos.

• ABSORCION DE TOXICOS

ABSORCION POR VIA RESPIRATORIA

• Gases, vapores y polvos se absorben por esta vía, frecuente en el medio laboral.

• Esta vía tiene peculiaridades que deben resaltarse, debido a propiedades físico-químicas del agente y otras debido a la configuración anatomo-fisiológica de la vía.

• Los gases.- Dan lugar a intoxicacione s colectivas, ocupan todo el ambiente disponible.

• Los Vapores.- líquidos que pasan a vapor, por aumento de T° o ebullición, el éter es el punto de comparación, a mayor volatilización más peligroso es el vapor.

• Los polvos.- polvos, de nieblas y aerosoles se diferencian en cuanto al tamaño. Los primeros precipitan y permanecen poco tiempo en el aire; las nieblas, ricas en agua y los aerosoles, permanecen mucho tiempo en el ambiente.

• En cuanto a la configuración anatomofisiológica, las vías pueden desempeñar un papel positivo o negativo, según sea el caso:

• Las fosas nasales, tienen papel defensivo y retienen el 50% de las partículas > 8 u. El moco nasal y los cilios son agentes defensivos. El moco engloba el tóxico y puede ser deglutido e ir al tubo digestivo. Sin embargo una parte del tóxico puede pasar desde este punto, directamente al capilar por difusión.

• Las sustancias que se inhalan por la boca pueden ser retenidas en un 20%, de tal forma que aquellos trabajadores con patología nasal, que se ven obligados a una respiración oral, pueden intoxicarse con mayor rapidez, que aquellos que realizan la función respiratoria por vía nasal.

• Es frecuente menospreciar el papel que desempeña en la absorción, todo el espacio que existe entre la nasofaringe y el alveolo, que a efectos respiratorios es un espacio muerto; pero toxicológicamente, es activo.

Mecanismo de Absorción

• Fundamentalmente en el alveolo por DIFUSION PASIVA, intervienen todos los parámetros de la Ley de Fick.

• El paso del gas o vapor del alveolo a la sangre, se realiza en dirección de la menor presión, tendiendo a un equilibrio a ambos lados. Cuando la presión es mayor en el aire alveolar que en la sangre capilar, el tóxico: penetra; cuando se invierten las presiones, el tóxico: sale y se exhala.

• Tóxico inerte, para la sangre: la difusión se rige por la Ley de Dalton Henry (presiones parciales).

• Tóxico activo:

• -Si es liposoluble: interviene pKa y coeficiente de partición.

• -Si hay reacción química: la difusión depende de la naturaleza del nuevo compuesto.

• Los compuestos que llegan al alveolo se pueden absorber por 3 vías.

• 1.-Se disuelven en la capa fluida producida por la secreción alveolar y luego difusión pasiva por la Ley de Fick.

• 2.-Eliminación por pinocitosis por macrófagos alveolares.

• 3.-Difusión por vía linfática.

Absorción por Vía digestiva

• Muy frecuente en intoxicaciones suicidas, criminales y accidentales.

• Vía de los contaminantes ambientales, que en su ruta final, llegan a los alimentos, agua y suelos.

• Tubo digestivo: membrana biológica, sólo accesible a las sustancias liposolubles.

• Tubo digestivo con compartimentos cuyas características histológicas, bioquímicas y físico-químicas son muy diferentes, dado que la absorción depende de todas ellas, su comportamiento es desigual en todas ellas.

• Lugar más importante de la absorción: estómago e intestino delgado, y mecanismo fundamental: DIFUSION PASIVA, según la ecuación de Henderson- Hasselbach, pH desempeña un papel decisivo en la ionización de las sustancias y en la liposolubilidad.

• En la mucosa de la boca y del recto también se absorben ciertas sustancias. La nitroglicerina por ejm.

• La absorción más importante es en el estómago e intestino delgado, cuyo mecanismo fundamental es la DIFUSION PASIVA. Según la ecuación de Henderson-Hasselbach, el pH es decisivo en la ionización de sustancias.

• En el estómago se van a absorber fundamentalmente ácidos débiles, que en este medio están muy poco disociados , siendo la fracción no ionizada liposoluble.

• Otros factores de la Ley de Fick.

• 1.-Concentración.- velocidad de difusión, directamente proporcional a la concentración; por lo tanto, la dilución retarda la absorción, siempre que no sobrepase los 500 cc de volúmen, de lo contrario se verá favorecida la evacuación gástrica.

• En duodeno se absorben más sustancias que en estómago, ya que la superficie de absorción es 10 veces mayor, por lo que todos los mecanismos que favorecen la evacuación gástrica, favorecen también la absorción duodenal, mientras los que la retrasan, la harán más lenta.

• Ejm bebida alcohólica de 40°.

• 2.- Solubilidad.- Los compuestos insolubles no se absorben, así como los que se precipitan o forman compuestos insolubles.

• Principio Toxicológico fundamental: Precipitar el tóxico o formar complejos insoluble: base del tratamiento neutralizante, antes de que haya tenido lugar la absorción.

• Ejm Tanino, lugol, actúan sobre tóxicos orgánicos.

• Existen otros mecanismos de absorción, no sólo es la difusión pasiva, un compuesto completamente ionizado como 2-PAM (pralidoxima), se absorbe por vía digestiva, esto indica presencia de otros mecanismos.

• Transporte activo no es frecuente pero algunos metales pueden beneficiarse de este mecanismo. Ejm el plomo, puede suplantar al Calcio y absorberse en lugar de él, en cuyo mecanismo interviene la Vit D.

Absorción por la Piel

• Los Organofosforados orgánicos, las anilinas, disolventes de las grasas, derivados halogenados de los hidrocarburos, nicotina, derivados nitrados del benceno y las sales de talio, pueden absorberse por la piel y causar una intoxicación aguda.

• No suele prestarse mucha atención a esta vía, ni para profilaxis, ni para tratamiento.

• La piel se atraviesa por 2 vías:

Por soluciones de continuidad: representadas por las glándulas sebáceas, sudoríparas y folículos pilosos.

Por la epidermis.

Absorción a través de la epidermis

• Estrato córneo: principal barrera de los tóxicos. Formado por una capa de células muertas.

• Toda la epidermis es avascular y las sustancias deben difundir, atravesando varias capas, hasta la dermis vascularizada, por medio de la DIFUSION.

• Las sustancias polares penetran a través de las soluciones de continuidad de la piel; las apolares lo hacen disolviéndose en los lípidos.

• A través de lesiones en piel la absorción es más fácil yel tóxico se pone rápidamente en contacto con la dermis.

Distribución de Tóxicos

Distribución de Tóxicos

• El tóxico en sangre se distribuye a los diferentes compartimentos: fluido extravascular (intra y extracelular), tejidos y lugares de depósito.

• De gran importancia cinética para la Toxicología, pués es el mecanismo más eficaz del organismo para defenderse de un tóxico letal que se degrade muy lentamente.

• En figura 53-6 es un sistema en equilibrio, que no se suele alcanzar nunca; de hecho no se espera que todos los compartimentos tengan la misma concentración para empezar la excreción.

• La eliminación renal y respiratoria empieza rápidamente. El paso a los tejidos y su fijación a los receptores son variables y depende de muchos factores, por ejm la membrana.

El tóxico debe atravesar muchas membranas hasta llegar al lugar específico donde va fijarse: su receptor.

La pared capilar.- ofrece poca resistencia al paso de las sustancias químicas: tiene brechas o poros intercelulares grandes por donde pasan sustancias hidrófilas de gran tamaño.

Membranas biológicas sólo asequibles a sustancias lípófilas y dentro de ellas,la BHE, con un poro muy fino y un endotelio grueso con pocas proteínas, sólo franqueable por sustancias liposolubles. Los niños la tienen poco estructurada, de ahí que sea accesible al Plomo, dando una encefalitis que es raro en el adulto.

Sustancias muy ionizadas penetran mal al SNC, asimismo su salida.

La placenta tiene sus peculiaridades, se comporta como una membrana lipoide, que es atravesada con facilidad por los compuestos liposolubles y dificultad por los hidrosolubles.

Distribución y fijación del tóxico

Propiedades que rigen la Distribución y Fijación del tóxico:

1. Coeficiente de lipo/hidrosolubilidad

2. Unión a proteínas

3. Reacción química

4. Grado de Ionización

En sangre el tóxico está: libre o unido a proteínas.

Tóxico unido a proteínas funciona como mecanismo de

reserva y cumple un papel muy importante.

Tóxico ligado a proteínas

• Proteína transportadora por excelencia: ALBUMINA

• Hay otras muy especializadas,

• ejm la Transferrina que se una al hierro, ceruloplasmina que transporta al Cu y la β-lipoproteína para sustancias muy liposolubles

• En general, los ácidos se unen a la albúmina y las bases lo hacen a las glucoproteínas α-ácidas.

• Desde el punto de vista toxicológico, el tóxico ligado, no es activo ; ya que su tamaño molecular es muy grande, por lo que no puede difundir a los tejidos ni ser excretado. Tampoco podrá fijarse a sus receptores ni producir efectos tóxicos.

• El tóxico libre mantiene equilibrio con el ligado.

La unión tóxico-proteína

• Puede ser por:

1. Enlaces iónicos a los grupos aminados

2. Mediante adsorción por Fuerza de Van der Waals

3. Unión a grupos SH-

Las proteínas tienen capacidad para ligarse a ácidos, bases, neutros, tanto lipófilas como hidrófilas, pero las sustancias lipófilas se acoplan más a las proteínas.

Los metales pesados se unen a proteínas con grupos SH, formando complejos muy estables, hasta el punto de precipitarlas como Hg y As.

La intensidad del efecto tóxico depende del tóxico libre.

Paso a los tejidos

• La penetración del fármaco en la célula depende pués, de los mismos factores señalados en la Ley de Fick.

• Sustancias polares y iones: a través de poros o por mecanismos de transporte activo.

• Los compuestos lipófilos lo harán a través de la membrana.

Paso a los tejidos

• Los ácidos y las bases débiles se beneficiarán del pH del medio: líquido extracelular, intracelular o citoplásmico.

• El pH del medio interno suele mantenerse constante, pero en ciertos estados patológicos (acidosis, alcalosis), puede variar el pH.

• Ejm. En acidosis metabólica, qué pasará con los niveles de fenobarbital en plasma? …

• Tras la administración de bicarbonato qué pasará en plasma?

Fijación del tóxico a un tejido u órgano de depósito

• Factores:

1. Afinidad a proteinas.- la misma proteína en plasma y tejido.

2. Coeficiente de lipo-hidrosolubilidad.- Condiciona el almacenamiento y fijación . Tóxicos muy liposolubles se fijan a las grasas, SNC y tejido adiposo.

Ejm. Hg° elemental es liposolube y se fija al SNC, igual que el

Hg orgánico (Metilo, etilo); Hg ++ oxidado se fija al riñón.

Organoclorados (DDT), se almacenan en tejido adiposo;

disolventes y derivados halogenados de hidrocarburos se

fijan en SNC.

• Los depósitos actúan como mecanismo de reserva al retener en este espacio muerto o biológicamente inactivo, una importante cantidad de tóxico.

• Pero no olvidar que es una reserva potencial de éste y pueden movilizarse dando origen a altas concentraciones en sangre.

• Ejm. Grasa

• Los compuestos hidrosolubles se distribuirán de acuerdo con la riqueza de agua en el tejido, pero su permanencia será breve en el organismo, pués pronto son eliminados por la orina, sin sufrir reabsorción tubular.

• Ejm. el alcohol cuya máxima concentración corrresponde a los órganos ricos en agua: cerebro, sangre, riñón.

• 3.-Fijación selectiva por afinidad química.- Ejm. típico es el Pb, que se fija al hueso siguiendo el metabolismo del Ca. En el tejido óseo es inofensivo, aunque puede alcanzar conc. letales

Su acción tóxica lo realiza en tejidos.

• Fluor se fija a los huesos. El Arsénico se acumula en los tejidos ricos en azufre, como pelos, uñas, piel, etc.

• 4.-Ionización.- papel del pH del medio.

• 5.-Mayor o menor vascularización del órgano.- Los órganos con mayor riego sanguíneo reciben mayor parte del tóxico: cerebro, corazón, riñón.

• 6.-Tipo de Intoxicación.- La localización es diferente según trate de una intoxicación aguda o crónica, ejm Plomo en intox. Aguda efecto sobre sistema GI y riñón; en crónica lo ejerce sobre eritrocitos y SNC.

Biotransformación

• El organismo elimina las sustancias extrañas a través de emunctorios, como el riñón. Cuando son hidrosolubles o muy disociadas no hay inconveniente; en cambio si son liposolubles :

1. Cuando se eliminan por el riñón encuentran en el túbulo una membrana biológica y se reabsorben.

2. Fijación hística reversible, siempre encontrarán una barrera biológica en la que se disolverán, volviendo a penetrar a la célula.

El ser vivo está rodeado de un manto lipídico cuya misión es mantener el medio interno.

• La biodegradación tiene por función realizar una serie de alteraciones que modifiquen las sustancias de liposolubles a hidrosolubles. Por otra parte el metabolito suele ser menos activo desde el punto de vista toxicológico, contribuyendo a la detoxicación, pero esto no siempre se produce.

• Estudios de los genes que codifican las enzimas responsables de la biotransformación ha permitido llegar a la conclusión de que han evolucionado hace millones de años como un mecanismo para eliminar los constituyentes naturales de los alimentos, como flavonas, terpenos, esteroides y alcaloides.

• La Biodegradación tiene 2 fases:

• Fase I: Oxidación, reducción e hidrólisis

• Fase II: Conjugación

Interés Toxicológico de la Biotransformación

• Se engendran serie de metabolitos, que no siempre son atóxicos, tiene interés toxicológico por varias razones:

1. Puede engendrar sustancia más tóxica.- organofosforados que no tienen actividad anticolinesterásica hasta que se oxidan, ejm paratión que se oxida a paraoxon.

2. Explica el mecanismo patogénico y es de aplicación al diagnóstico.- Se citan 3 ejemplos ilustrativos.

Alcohol se oxida a acetaldehído.- consumiendo gran cantidad

de NAD y se invierte el cociente NADH/NAD con consecuencias

importantes: lactacidemias, acumulación de acetaldehído y

retraso en los procesos de oxidación que precisan NAD.

• La superoxidación, por reducción incompleta del oxígeno, que es sumamente tóxico, por el cual actúan muchos radicales libres activos, como el paraquat.

• Lesiones Bioquímicas de Peters.- Mecanismo sutil por el cual se pierde por conjugación elementos esenciales para el metabolismo celular, como el GLUTATION, que desempeña papel importante en las reacciones de oxido-reducción, o la CISTEINA, con aminoácidos azufrados. Estas lesiones tienen interés en las intoxicaciones crónicas donde el organismo tiene que depurar grandes cantidades de tóxico o en intoxicaciones agudas, como con el paracetamol.

• Interés para el tto tenemos, la intoxicación por metanol, que se oxida igual que el etanol, por la misma vía ADH, pero con la diferencia que tiene más afinidad por el etanol; entonces se aplica etanol IV, que consumirá la ADH.

• 3.-Puede ser de utilidad en la Investigación Toxicológica.- Muchos fármacos se eliminan por vía renal inalterados y su identificación no tiene problemas. Otros se eliminan como metabolitos o como conjugados y no tienen las mismas propiedades físico-químicas que el producto original, ejm las BZD.

• 4.-Actúa como agente desintoxicante.- Ejm. CNH, actúa como ejm de biotransformación eficaz, dando lugar a derivados detoxicados por varias vías. Reacciona con la glucosa y forma un compuesto de 7 átomos de C, que es atóxico, igual por unión con compuestos azufrados, catalizado por la rodhanasa forma un sulfocianato atóxico.

Factores que modifican la Biotransformación

• Son factores genéticos, ambientales y fisiopatológicos los que afectan el destino metabólico de un fármaco:

1. Genéticos.- sabemos que existen polimorfismos de las enzimas que metabolizan los tóxicos de la fase I y II, en ello radica la diferencia farmacocinética de muchos tóxicos y medicamentos, que da lugar a reacciones adversas en muchas personas.

2. Ambientales.-

El estrés físico: la exposición al frío, puede aumentar la

actividad de ciertas enzimas microsomales y la luz puede

influir en el metabolismo de xenobióticos, ejm fototerapia

beneficiosa para la hiperbilirrubinemia en recién nacidos.

• Inducción enzimática.- Inductores de enzimas P450, como

hidrocarburos aromáticos y agentes similares al fenobarbital. Otros inductores: dexametasona, etanol, rifampicina, clofibrato

. Inhibición enzimática.- Puede producirse por cimetidina, que altera gravemente la biotransformación.

3.- Fisiopatológicos.- Como la edad, el sexo, embarazo, estado nutricional, existencia de enfermedades, hepatopatías.

Eliminación de los Tóxicos

• Rutas de excreción de las sustancias tóxicas o de sus productos: orina, bilis, aire espirado, sudor, saliva, leche y secreción gastrointestinal.

Excreción urinaria

• Por 3 mecanismos:

1. Filtración glomerular.- Se produce un ultrafiltrado del plasma con las mismas concentraciones que éste. Tamaño molecular menor de 70 000 A°. Tóxicos unidos a proteína no se elimina.

2. Transporte tubular pasivo.- el epitelio tubular se comporta como una membrana lipoidea, las sustancias filtradas se reabsorben y pasan de nuevo a la sangre, las ionizadas se eliminan en la orina.

3. Transporte tubular activo.- Se debe a sustancias que actúan de carrier y transportan elementos polares, en contra de gradiente desde la sangre a la orina. Son sistemas especializados para ácidos, bases y sustancias neutras.

Excreción Biliar

• Hígado principal órgano de la Biotransformación, las sustancias así transformadas pasan a la sangre y a la bilis.

• Sustancias hidrosolubles, pasan preferentemente a la bilis por excreción activa.

• Peso molecular, mínimo de una sustancia para eliminarse por bilis: 500 daltons

• Polaridad. Presencia de resíduos hidrofílicos en la molécula del tóxico.

• Estructura química: presencia de grupos ionizables, el Ac glucurónico favorece la eliminación biliar, por incrementar considerablemente el peso molecular del tóxico e introducir grupos fuertemente polares en la molécula.

• Moléculas no polares son reabsorbidas en el intestino y sigue ciclo enterohepático, persiste en el organismo. Ejm marihuana

Otras vías de excreción

• Con menor frecuencia:

1. Estómago.-bases como anilina

2. Saliva.- metales Hg, Pb, provocando lesiones de sulfuro (ribete de Burton) y con fines analíticos: alcohol, drogas de abuso, en seguridad vial.

3. Leche.- Se eliminan muchas sustancias, su pH es más ácido que el plasma, por lo que puede contener muchos productos básicos, rica en grasas, por lo que puede contener insecticidas organoclorados y calcio, con lo que metales ligados a éste se eliminan por esta vía.

4. Respiratoria.- se eliminan gases y vapores, tiene aplicación práctica para analizar etanol, benceno, tricloroetileno, CO; y se aplica respiración artificial en tto por intoxicación por volátiles.

• 5.- Faneras.- cabellos, pelos, uñas; derivados de flúor, arsénico y metales pesados, que se incorporan a la queratina por su afinidad por el azufre, elemento presente en ellas por su alto contenido.

• Utilidad del análisis de faneras como prueba de exposición, siempre que se elimine la contaminación exógena.

• Pelo interesante muestra pués no se altera con la contaminación cadavérica, a diferencia de otros fluidos y órganos blandos, de utilidad en restos cadavéricos momificados; en el área forense, para determinar consumos de drogas de abuso, años después de iniciar el consumo, da una perspectiva histórica del consumo.