Metodologa para la evaluacin de nuevos frmacos Delegacin SEFH
Pas Vasco Bilbao 1-2 de Junio 2012 Eficacia y seguridad. Extraccin
de datos de los ensayos clnicos Francesc Puigvents Servei de
Farmcia. Hospital Universitari Son Espases. Palma de Mallorca Curso
de Metodologa de Evaluacin de nuevos frmacos Bilbao 1-2 Jun 2012
Organizado por la delegacin de la SEFH del Pas Vasco
Diapositiva 2
El 1er punto clave 1.Medicamentos con evidencias de
equivalencia teraputica 2.Medicamentos con evidencias de mayor
eficacia/seguridad Es ms efectivo el nuevo tratamiento o es un
equivalente teraputico?
Diapositiva 3
Identificacin de resultados del estudio de inters para la
evaluacin Resultados principales o primarios De inters es el
resultado principal que responde al objetivo principal y al diseo
del estudio. Resultados secundarios Resultados secundarios de
relevancia clnica Resultados secundarios de seguridad Datos de
subgrupos De existir en el ensayo clnico subgrupos de pacientes con
una relacin de eficacia diferente y ello es importante para
estratificar y establecer un protocolo de indicacin del frmaco.
Anlisis post-hoc, ir de pesca?
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Diapositiva 10
Forma de expresar los resultados en los ensayos clnicos Tipos
de variables
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Objetivo, variable y tipo Pacientes: Estrato 1: Patients in
stratum 1 were not taking any osteoporosis medications at the time
of randomization, Estrato 2: Patients in stratum 2 were all taking
an allowed medication. Objetivos principales de eficacia Nuevas
fracturas vertebrales morfomtricas en estrato 1 ( pag 1814).RR
Variable Cualitativa binaria Fractura de cadera en ambos estratos (
pag 1814) HR Variable time to event Objetivos secundarios de
eficacia Fractura no vertebral, fractura clnica, fractura clnica
vertebral HR Variable time to event Cambio densidad mineral osea
cadera, cuello femur, lumbar Media. Cuantitativa contnua Cambio
marcadores resorcion osea C-telopeptido colgeno tipo 1, Fosfatasa
alcalina especfica, Media. Cuantitativa contnuasolucin
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Objetivo, variable y tiposolucin
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Variables binarias. Expresin de resultados en los ensayos
clnicos: Medidas absolutas: Reduccin Absoluta del Riesgo (RAR) NNT
Medidas relativas: Reduccin Relativa del Riesgo (RRR) Riesgo
Relativo (RR) Odds Ratio (OR)
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Variables binarias: Lo ms habitual 100/(B-A)
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+
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Variables binarias: Alerta con la forma de presentar los datos
de eficacia: los % relativos Ejemplo: si un frmaco disminuye la
mortalidad de un 7 % a un 2 %, podemos decir realmente que : En
todos los casos decimos la verdad. Por ello es mejor hablar en
trminos de RAR (Reduccin Absoluta del Riesgo) porqu todos lo
entendemos de forma ms clara y precisa. Ha disminudo la mortalidad
un 5 % en trminos absolutos (7% -> 2%) (RAR). Ha disminudo la
mortalidad un 71,4 % en trminos relativos (7% -> 2%) (RRR). Ha
aumentado la supervivencia del 93% al 98%, s decir un 5,3% en
trminos relativos (RRR)
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Variables binarias: Alerta con la forma de presentar los datos
de eficacia: los % relativos Ejemplo: si un frmaco disminuye la
mortalidad de un 7 % a un 2 %, podemos decir realmente que : En
todos los casos decimos la verdad. Por ello es mejor hablar en
trminos de RAR (Reduccin Absoluta del Riesgo) perqu todos lo
entendemos de forma ms clara y precisa. Riesgo Relativo 2% / 7% =
0,29 (RR) Odds Ratio: 2%/98% : 7%/93% = 0,27 (OR) NNT (100/RAR):
Por cada 20 pacientes tratados uno ms sobrevive
Diapositiva 20
NUMERO NECESARIO DE PACIENTES A TRATAR (NNT) NNT: (Laupacis
1988) Es el nmero de pacientes que deberan recibir el tratamiento
experimental, en lugar del tratamiento control, para que un
paciente adicional obtenga el beneficio. Cuanto mayor sea el efecto
del tratamiento menor ser el NNT Se calcula como el inverso de la
RAR. NNT=100/RAR (si %) NNT=1/RAR Si se evala un efecto adverso se
suele utilizar el trmino de NNH Muy til para los anlisis
farmacoeconmicos y para la toma de decisiones clnicas.
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1-Para valorar mejor la magnitud y relevancia clnica de los
resultados de eficacia Medidas relativas: Riesgo Relativo (RR)
Reduccin Relativa del Riesgo ( RRR) Odds Ratio (OR) Hazard Ratio
(HR) Medidas absolutas: Reduccin Absoluta del Riesgo (RAR) Nmero
Necesario a Tratar (NNT) Resultados de eficacia grupo estudio y
grupo control (%) RAR NNT La RAR (Reduccin Absoluta del Riesgo o
Diferencia de Riesgo o Riesgo atribuble ). s la diferencia de
proporciones de un acontecimiento entre el grup control y el grupo
intervencin. NNT NNT=100/RAR Nmero necesario de pacientes a tratar
con el nuevo tratamiento para producir una unidad adicional de
eficacia.
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Cmo presentar los datos de los ensayos publicados? Resultados
eficacia grupo estudio y grupo control (%), RAR, NNT Calcular
tambin RRR, RR y OR 100/(b-a)
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Concepto y Clculo de la RAR RAR : Diferencia de proporciones de
un suceso entre el grupo intervencin y el grupo control Diferencia
de eficacia entre los grupos estudiados Es la forma ms simple de
expresar la diferencia de eficacia entre los grupos estudiados.
Pacientes con Fracturas vertebrales morfomtricas ZoledrnicoPlacebo
(3,3 %) (10,9 %) RAR = 3,3% 10,9% = - 7,6 %
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Concepto y Clculo de NNT NNT: nmero necesario de pacientes a
tratar con el nuevo frmaco para producir una unidad adicional de
eficacia. Dimensiona el grado de eficacia del frmaco Expresa el
grado de esfuerzo necesario para conseguir una unidad adicional de
eficacia Es til para clculos farmacoeconmicos NNT = RAR 100 RAR =
7,6 % NNT = 7,6 = 13,1 100
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Medidas relativas: concepto de RRR El RRR es la diferencia en
las proporciones de sucesos entre el grupo tratamiento y el grupo
control, dividido por la proporcin de sucesos en el grupo control.
RRR = [ (B-A) / A ] x 100 A= Riesgo (incidencia, proporcin) grupo
control o Riesgo base = 10,9 % B= Riesgo (incidencia, proporcin)
grupo intervencin = 3,3 % RRR = ( 3,3-10,9)/10,9 x 100 = 70 %
Cuidado con forma de presentar los datos de eficacia Nota RRR =
(RAR/A) x 100 RRR = 1-RR
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El RR (Riesgo Relativo, Razn de Riesgos ) es una relacin entre
la proporcin de sucesos del grupo intervencin y del grupo control.
RR = B/A A= Riesgo (incidencia, proporcin) grupo control o Riesgo
base = 10,9 % B= Riesgo (incidencia, proporcin) grupo intervencin =
200/1000 = 3,3 % RR = 3,3/10,9 = 0,30 Es una medida relativa de los
resultados relacionada directamente con RRR (Reduccin del Riesgo
Relativo), de hecho RRR=(1-RR)x100. Medidas relativas: concepto de
RR
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Medidas relativas: concepto de RR RR = B/A El RR toma valores
entre 0 e infinito. El valor 1 es el valor neutro y significa que
no hay diferencias entre los grupos comparados. Cuando nos
acercamos al valor 0 o a un valor muy superior a 1, significa que
la diferencia entre grupos es muy grande. Si toma un valor >1
significa que el grupo el resultado del cual ponemos en el
numerador (grupo intervencin) tiene una mayor proporcin que el que
ponemos en el denominador (grupo control), al contrario si el RR
s
Valor de p en estudios de superioridad Si p < 0,05,
rechazaremos la Ho. Es decir, e resultado es estadst.
significativo. Las dos intervenciones no son igual de eficaces Si p
> 0,05, no rechazaremos la Ho. Es decir, el resultado no es
estadst. significativo. Significacin estadstica Valor p:
Probabilidad de que los resultados observados entre los dos grupos
puedan ser debidos al azar, en el supuesto de que ambas
intervenciones fueran igual de eficaces, es decir, que la Ho sea
cierta
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Crticas al valor de la p Su valor se ha universalizado
demasiado y se interpreta mal Significantitis to p or not to p ley
del todo o nada Si p >0,05 el resultado del estudio no sirve
para nada.... SI p 35 % El tratamiento experimental A disminuye el
riesgo relativo de muerte en un 35% con respecto al tratamiento
estandar en cualquier instante del periodo de seguimiento.
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Interpretacin del HR Ensayo Aristotle Prctica
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Interpretacin del HR Ensayo Aristotle Prctica
Diapositiva 83
Equivale HR a RR? Se interpreta como un riesgo relativo pero.
Un RR de 0,5 en un ao significa que el riesgo de que un paciente
muera antes de acabar el ao es la mitad con el tratamiento que con
el control. No tiene en cuenta el tiempo en el que se producen los
sucesos. Un HR de 0,5 implica que, en cualquier momento del ao, el
riesgo de morir de un paciente es la mitad con el tratamiento que
con el control. El tiempo es absolutamente decisivo. Ambos
estimadores pueden tener resultados diferentes de manera anloga,
pero menos pronunciada que la divergencia entre OR y RR Habr mayor
divergencia entre RR y HR: Cuanto ms largo sea el seguimiento
Cuanto mayor sea la incidencia de eventos Cuanto mayor sea el valor
de RR (en especial cuando el RR sea > 2,5) PARECE LO MISMO PERO
NO LO ES!
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Prctica
Diapositiva 85
Diapositiva 86
Interpretacin de tasa de evento e incidencia acumulada
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Qu significan los porcentajes de 9,8% y 11,7% obtenidos para
cada grupo de tratamiento? Se trata de las probabilidades
acumuladas de sufrir el evento a los 12 meses para el grupo tratado
con ticagrelor y clopidogrel, respectivamente No representa el % de
pacientes que han sufrido el evento a los 12 meses con respecto al
total inicial! 864 / 9333 = 9,3% 1014 / 9291 = 10,9% Interpretacin
de tasa de evento e incidencia acumulada Ensayo Plato
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X Curso de Seleccin y Evaluacin de Medicamentos Anlisis de
Supervivencia: Interpretacin de ensayos en Oncologa y Terapia
Cardiovascular Pacientes que han sufrido el evento en el momento de
presentacin de los resultados (mediana de seguimiento de 1,8 aos)
Granger et al. N Engl J Med 2011;365:981-92. Ensayo Aristotle
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X Curso de Seleccin y Evaluacin de Medicamentos Anlisis de
Supervivencia: Interpretacin de ensayos en Oncologa y Terapia
Cardiovascular Tasa de evento pacientes-ao que han sufrido el
evento Diferente de proporcin de evento y de incidencia acumulada
Granger et al. N Engl J Med 2011;365:981-92. Ensayo Aristotle
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X Curso de Seleccin y Evaluacin de Medicamentos Anlisis de
Supervivencia: Interpretacin de ensayos en Oncologa y Terapia
Cardiovascular Riesgo instntaneo de sufrir el evento (apixaban vs
warfarina) Granger et al. N Engl J Med 2011;365:981-92. Ensayo
Aristotle
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1-Para valorar mejor la magnitud y relevancia clnica de los
resultados de eficacia Resultados de eficacia grupo estudio y grupo
control (%) RAR NNT La RAR (Reduccin Absoluta del Riesgo o
Diferencia de Riesgo o Riesgo atribuble ). s la diferencia de
proporciones de un acontecimiento entre el grup control y el grupo
intervencin. NNT NNT=100/RAR Nmero necesario de pacientes a tratar
con el nuevo tratamiento para producir una unidad adicional de
eficacia.