Olivares Mata Edgar FidelOlivares Samano VidalReyes Guerrero Jose AlbertoVega Lopez Carlos Eduardo
Instituto Politécnico NacionalEscuela Nacional de Medicina y Homeopatía
Farmacología básica
Hígado
Metabolismo Es una biotransformacion, es el conjunto de reacciones químicas que ocurren el organismo hasta el proceso de excreción del fármaco Diversos órganos tiene la capacidad de llevar a cabo el metabolismo de los fármacos:• Riñon• Tubo digestivo • Piel• Pulmones• Hígado
El hígado posee una gran variedad de enzimas metabolizadoras, por lo que gran cantidad de fármacos se metabolizan en elEste proceso dependerá propiamente de la cantidad de fármaco que entre en los hepatocitos
• Los fármacos de carácter hidrófobos tienen mayor afinidad
• Las Enzimas responsables del metabolismo se encuentran en el retículo endoplásmico de los hepatocitos.
La biotransformacion se clasificara en dos tipos de reacciones
Reacciones de oxido- reducción
Reacciones de
conjugación- hidrolisis
Fase 1No sintética
Fase 2sintética
Reacciones de biotransformacion
• Van a estar mediadas principalmente por CYP-p450, que interviene en el metabolismo de aproximadamente 75% de los fármacos utilizados actualmente
Factores modificables del metabolismo
• Polimorfismos genéticos• Edad• Raza• Sexo• Dieta• salud
Efecto de primer pasoSe define como la eliminación de una gran parte del fármaco administrado durante el primer paso a través de la pared intestinal y el hígadoEl higado tiene la oportunidad de metabolizar al fármaco antes de que llegue a circulación general (V.O)
Extracción hepática La tasa de extracción señala la cantidad de fármaco que es aclarada en un solo paso hepático. Cuanto más alta sea, más depende del flujo hepáticoPorcentaje de fármaco que es metabolizado en un primer paso
Recirculación entero- hepática Ciclo que implica el paso del fármaco por el hígado al intestino
Hígado
Vesícula biliar
intestino
Tracto gastrointestinal Procesos de transformación mediados por la flora intestinal o sistemas enzimáticos en células epiteliales de la pared intestinal, además intervienen metabólicamente en el transporte del fármaco, su absorción en la mucosa gástrica y su excreción
EJEMPLOS DE FÁRMARCOS CON METFABOLITOS ACTIVOS
FARMACO METABOLITO
Acido acetilsalicilico Ácido salicílico
Amiodarona DesetilamiodaronaAmitriptilina NortriptilinaCarbamacepina 10, 11-EpoxicarbamacepinaDiacepam DesmetildiacepamEnalapril EnalaprilatLidocaina Desetil-lidocaínaMorfina Morfina-6-glucorónido
• Velázquez, L., (2008), Farmacología básica y clínica, Madrid, España: Médica Panamericana.
• Xenobióticos : Sustancias como moléculas extrañas que se absorben a través de los pulmones o la piel , o sustancias que se ingieren en forma no intencional como compuestos presentes en alimentos y bebidas o de manera deliberada como fármacos de fines terapéuticos o recreativos
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¿Por qué es necesario el metabolismo?
• La excreción renal tiene una función central para terminar la actividad biológica de algunos fármacos.
• Las moléculas orgánicas con actividad farmacológica tienden a ser lipofílicas y permanecen no ionizadas o sólo se ionizan en forma parcial.
• Velázquez, L., (2008), Farmacología básica y clínica, Madrid, España: Médica Panamericana.
• Algunos compuestos lipofílicos se unen a proteínas plasmáticas y no son fáciles de filtrar en el glomérulo y es posible que tengan acción prolongada si el término de su efecto depende sólo de la excreción renal.
• Barbitúricos lipofílicos como el tiopental o el pentobarbital tendrían semividas extremadamente largas si no fuera por su conversión metabólica a compuestos más hidrosolubles.
• Velázquez, L., (2008), Farmacología básica y clínica, Madrid, España: Médica Panamericana.
FASES EN LOS PROCESOS METABÓLICOS
• FASE Io Oxidación
• Desaminación oxidativa• Hidroxilación alifática y aromática• Sulfoxidación • Desalquilación
o Reducción• Nitrorreducción y azorreducción.
o Hidrolisis• De ésteres y amidas• De glucósidos• De péptidos
• FASE IIo Conjugación con moléculas endógenas
• Velázquez, L., (2008), Farmacología básica y clínica, Madrid, España: Médica Panamericana.
• Las reacciones de fase I casi siempre convierten al fármaco original en un metabolito más polar mediante la introducción o exposición de un grupo funcional (-OH, -NH2, –SH).
• Tales metabolitos son a menudo inactivos, aunque en algunos casos la actividad sólo se modifica o incluso se incrementa.
• Si lo metabolitos de fase I son lo bastante polares, entonces se excretan con facilidad.
• Velázquez, L., (2008), Farmacología básica y clínica, Madrid, España: Médica Panamericana.
METABOLITOS• Pueden ser inactivos o tener una actividad farmacológica.• Pueden presentar acciones toxicas.• Ejemplo de metabolitos activos: Nortriptilina, morfina.• Profármaco: Fármacos cuya actividad terapéutica se debe a un
proceso de biotransformación
• Velázquez, L., (2008), Farmacología básica y clínica, Madrid, España: Médica Panamericana.
BIOTRANSFORMACIÓN MICROSOMAL
• Sistema enzimático más utilizado en metabolismo de fármacos está constituido de enzimas oxidativas del REL del hígado.
• Las enzimas oxidativas allí presentes utilizan una molécula de O2 para cada molecula de fármaco, pero sólo emplean un átomo de O2 para la oxidación del sustrato y forman un grupo hidroxilo en él.
• El otro átomo se reduce para formar H2O.
• Velázquez, L., (2008), Farmacología básica y clínica, Madrid, España: Médica Panamericana.
• La oxidasa terminal es una hemoproteína denominada citocromo P-450.
• Las mayores concentraciones se encuentran en el hígado y en la pared intestinal.
• Este sistema participa en el metabolismo de numerosas sustancias endógenas y muchos productos químicos, entre los que se encuentran los fármacos.
• Velázquez, L., (2008), Farmacología básica y clínica, Madrid, España: Médica Panamericana.
• Hay que tener en cuenta que el proceso de oxidación por el citocromo P-450 además de liberarse H2O se forman radicales libres que resultan tóxicos para las células y los tejidos.
• La diferencia en la velocidad de biotransformación de un fármaco entre individuos puede ser seis veces o más.
• Velázquez, L., (2008), Farmacología básica y clínica, Madrid, España: Médica Panamericana.
• Velázquez, L., (2008), Farmacología básica y clínica, Madrid, España: Médica Panamericana.
• La síntesis de glucorónidos se produce principalmente en los microsomas, sobre todo en el hígado, y en menor grado en el riñón y otros tejidos.
• Los glucorónidos son por lo común inactivos o su actividad es muy pequeña
• Velázquez, L., (2008), Farmacología básica y clínica, Madrid, España: Médica Panamericana.
BIOTRANSFORMACIÓN NO MICROSOMAL
• Se produce también principalmente en el hígado, pero también en el plasma y otros tejidos.
• Se lleva a cabo intracelularmente, por lo general en las mitocondrias.
• Velázquez, L., (2008), Farmacología básica y clínica, Madrid, España: Médica Panamericana.
Procesos:Oxidación de alcoholes como etanol, metanol y vitamina A.
Desaminación oxidativa de aminas y fármacos.Dopamina, adrenalina, serotonina.
• Velázquez, L., (2008), Farmacología básica y clínica, Madrid, España: Médica Panamericana.
Oxido - Reducción• 2 Enzimas importantes:• Flavoproteína, la NADPH-oxidorreductasa de citocromo P450 (POR) • 1 mola de dicha enzima contiene 1 mol de mononucleótido de
flavina (FMN) y 1 mol de dinucleótido de flavina adenina (FAD)
• Hemoproteína Citocromo P450 (CYP) Sirve como oxidasa terminal.
• Velázquez, L., (2008), Farmacología básica y clínica, Madrid, España: Médica Panamericana.
Hidroxilación alifática y aromática.• Hidroxilación de cadenas alifáticas:
• Es un alcohol que posteriormente puede convertirse en aldehido. La sufren fármacos como barbitúricos, tolbutamida, etc.
R1 – CH2 – R2 R1 – CHOH – R2
• Velázquez, L., (2008), Farmacología básica y clínica, Madrid, España: Médica Panamericana.
Ibuprofeno: Es un antiinflamatorio no esteroideo. Es ampliamente metabolizado en el hígado por hidroxilación y sus metabolitos carecen de actividad farmacológica.
Hidroxilación en un anillo aromático:Vía frecuente de de metabolización de numerosos fármacos (anilina, difenilhidantoína y barbitúricos)
• Velázquez, L., (2008), Farmacología básica y clínica, Madrid, España: Médica Panamericana.
DESALQUILACIÓN • Desalquilación oxidativa se suprimen radicales alquilo asociados a
grupos N (N-desalquilación) O (O-desalquilación) y S (S-desalquilación).
• N desalquilación se produce sobre grupos nitrógeno que forman aminas, amidas o sulfonamidas: Morfina, clorpromacina.
• O desalquilación se escinden los radicales alquílicos unidos al oxígeno: codeína y la acetofenetidina.
• S – desalquilación Tiene como sustrato tioésteres: 6 – metilmercaptopurina se convierte en 6-mercaptopurina.• Velázquez, L., (2008), Farmacología
básica y clínica, Madrid, España: Médica Panamericana.
DESAMINACIÓN OXIDATIVA.• El oxígeno sustituye a un grupo NH2, da lugar a la formación de
NH3. Puede producirse en los microsomas.• Ejemplo: Anfetamina
• Velázquez, L., (2008), Farmacología básica y clínica, Madrid, España: Médica Panamericana.
SULFOXIDACIÓN • Se introduce un O en un radical tioéter, formándose el
correspondiente sulfoxido.• Ejemplo: Clorpromacina
• R1 – S – R2 R1 – SO – R2
• Velázquez, L., (2008), Farmacología básica y clínica, Madrid, España: Médica Panamericana.
DESULFURACIÓN• Se sustituye un S por un O. • Ejemplo: Tiobarbitúricos cuando se convierten en oxibarbitúricos.
• Velázquez, L., (2008), Farmacología básica y clínica, Madrid, España: Médica Panamericana.
Reacciones de reducción • Son las más frecuentes después de las oxidativas.• Estas reacciones también pueden producirse en el sistema
microsomal hepático o fuera de él en otros tejidos. También las producen bacterias intestinales.
• Velázquez, L., (2008), Farmacología básica y clínica, Madrid, España: Médica Panamericana.
NITRORREDUCCIÓN Y AZORREDUCCIÓN
• Mediadas por enzimas nitrorreductasas y azorreductasas, que son flavoproteínas que reducen el flavina – adenindinucleótido (FAD) a FADH2 y este transforma finalmente el fármaco por vía no enzimática.
• Velázquez, L., (2008), Farmacología básica y clínica, Madrid, España: Médica Panamericana.
NITRORREDUCCIÓNEn el hígado puede realizarse por 4 procesos enzimáticos Citocromo P-450NADPH-citocromo c-reductasa.Xantinooxidasa.1 Reductasa no identificada.EJEMPLO: Cloranfenicol, niridazol y el nitrobenzeno.
• Velázquez, L., (2008), Farmacología básica y clínica, Madrid, España: Médica Panamericana.
AZORREDUCCIÓN• Está catalizada en el microsoma hepático por la • NADHP-citocromo c-reductasa • Citocromo p-450.
• Se produce sobre diversos colorantes azoicos, entre los que destaca el prontosil que se transforma en sulfanilamida.
• Velázquez, L., (2008), Farmacología básica y clínica, Madrid, España: Médica Panamericana.
Hidrólisis • Se producen por hidrolasas, que se encuentran en los microsomas
hepáticos, hematíes, plasma sanguíneo y diversos tejidos.Según el carácter del enlace hidrolizado, pueden ser:
• Esterasas (enlace éster) • Amidasas (enlace amido) • Glucosidasas (enlace glucosídico) • Peptidasas (enlace peptídico)
• Velázquez, L., (2008), Farmacología básica y clínica, Madrid, España: Médica Panamericana.
• Las hidrólisis de ésteres y amidas son las más representativas.
• En los microsomas hepáticos existen enzimas con actividad esterásica, pero la hidrólisis de los ésteres a menudo ocurre en el plasma.
• Velázquez, L., (2008), Farmacología básica y clínica, Madrid, España: Médica Panamericana.
• La biotransformación
ACTIVAS
INACTIVAS
Metabolitos o casi a ninguna acción
ENZIMATICOS
Reacciones de fase 2• Muchos productos de la fase 1 no se eliminan con rapidez
Se someten a una reacción ; En la que un sustrato endógeno como
A.Aleixandre y M.Puerro , Velazquez Farmacologia básica y clínica , Panamericana , 18 Edición , pag 3745
Acido glucoronico, acido sulfúrico, acido acético , O
aminoácido
Se combina con el grupo funcional
recién incorporado para formar un
CONJUGADO POLAR
Reacciones de conjugación• Combinación de droga + Sustancias Formadas en el organismo
CONJUGACIÓN UNICA QUE OCURRE EN EL SISTEMA ENZIMATICO MICROSOMAL HEPATICO
Ácidos que son
fácilmente excretados en
riñón
Reacciones de conjugación• Reacciones catalizadas por un conjunto de enzimas
Consisten en agregar un grupo polar de tamaño más grande a los productos de las reacciones de la Fase I o a los xenobióticos originales que contienen los grupos funcionales apropiados para ser substratos de reacciones de conjugación.
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La mayoría de ellas localizadas
en el citosol.
Reacciones de fase 2• Reacciones de conjugación
que por regla general inactivan al fármaco. ( Aumentan el tamaño de la molécula)
Suelen actuar sobre el grupo reactivo introducido en la fase 1.
A.Aleixandre y M.Puerro , Velazquez Farmacologia básica y clínica , Panamericana , 18 Edición , pag 37
• Algunos casos el fármaco original ya tiene un grupo funcional en su naturaleza que forma el conjugado de manera directa.
G.KATZUNG, Farmacologia básica y clínica , 12 edición Lange, pag 53 – 54
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• Se incrementa la hidrosolubilidad , facilitándose en consecuencia su secreción por la orina o la billis
A.Aleixandre y M.Puerro , Velazquez Farmacologia básica y clínica , Panamericana , 18 Edición , pag 37
• El resultado que se logra con estas reacciones es un gran incremento de la solubilidad en agua del xenobiótico.
G.KATZUNG, Farmacologia básica y clínica , 12 edición Lange, pag 53 – 54
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Glucuronidación.• agregar un grupo glucuronil en un grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo del
tóxico.
La enzima que cataliza la reacción es la UDP glucuronil transferasa y el donador del grupo polar es el ácido UDP glucurónico.
A.Aleixandre y M.Puerro , Velazquez Farmacologia básica y clínica , Panamericana , 18 Edición , pag 37
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Enzima en RE
Los compuestos glucuronidados seran muy solubles en agua y aparecen en la orina y en la bilis.
Existe un número muy grande de xenobióticos que son substrato de esta enzima.
G.KATZUNG, Farmacologia básica y clínica , 12 edición Lange, pag 53 – 54
Sulfación• De un grupo sulfato a un grupo hidroxilo o amino en el
xenobiótico.Las sulfotransferasas, enzimas solubles localizadas en el citosol.
El producto de la reacción es un sulfato orgánico ionizado, muy soluble en agua que se excreta en la orina.
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Aminoacidaciónunión peptídica entre el grupo amino de un aminoácido, normalmente glicina, y un carboxilo en el xenobiótico.
Estos conjugados son eliminados en la orina debido a que el sistema de transporte del riñón reconoce al aminoácido.
Harold Kalant , Principios de Farmacologia Médica , 6ta edición, Editorial Oxford, pag 43-46
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indispensable que el xenobiótico tenga un
grupo carboxilo.
MetilaciónDe un grupo metilo a un hidroxilo, amino o sulfhidrilo, es catalizada por las metiltransferasas y el compuesto donador de grupos metilo es la SAM (S-adenosil-metionina).
Destoxificación de arsénico. Los compuestos inorgánicos de arsénico se transforman en metabolitos que son menos tóxicos. Harold Kalant , Principios de Farmacologia Médica , 6ta edición, Editorial Oxford, pag 43-46
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importante en la transformación de compuestos endógenos
forma parte en la biosíntesis de varios aminoácidos y esteroides.
Conjugación con glutation• Tripéptido Glutamil-Cisteinil-Glicina• Elevada concentración intracelular• Detoxificación de xenobióticos o sus metabolitos electrófilos
• Harold Kalant , Principios de Farmacologia Médica , 6ta edición, Editorial Oxford, pag 43-46
Acetilación• Principal vía de metabolización para los grupos amino • Mediada por acetilcoenzima A
Harold Kalant , Principios de Farmacologia Médica , 6ta edición, Editorial Oxford, pag 43-46
P450Son las enzimas responsables del metabolismo de una gran variedad de xenobióticos (fármacos, pesticidas, esteroides y
alcaloides) y de la degradación de sustancias producidas por el propio organismo (esteroides, sales biliares, vitaminas liposolubles A y D, alcaloides endógenos, etc.) de las que se han identificado
más de 2,000 isoformas.
Lorenzo, P.; Moreno, A.; Leza, J.C.; Lizasoain, I.; Moro, M.A Velásquez. Farmacología básica y clínica. Ed. Panamericana, 17º Edición. 2005.pag 38
este sistema enzimático mas utilizado para el metabolismo de los fármacos esta constituido por enzimas exudativos del retículo endoplasmico liso
• Las múltiples enzimas que comprenden el sistema de CYP se divide en familias que a su ves se subdividen en subfamilias de acuerdo con la nomenclatura basada en secuencias de aa y se expresa por numeración arábiga
- Lorenzo, P.; Moreno, A.; Leza, J.C.; Lizasoain, I.; Moro, M.A Velásquez. Farmacología básica y clínica. Ed. Panamericana, 17º Edición. 2005. 1101,1102
CPY2D6
• Que representa aproximadamente el 2%de contenido hepático participa en él metabolismos de 75 fármacos entre los que se encuentran anti arrítmicos bloqueantes B y una gran variedad de fármacos psicopáticos
• La cyp2d6 se localiza en el brazo largo del cromosoma 22 este gen es muy polimórfico y en la actualidad se han localizado mas de 80 alelos
• - Lorenzo, P.; Moreno, A.; Leza, J.C.; Lizasoain, I.; Moro, M.A Velásquez. Farmacología básica y clínica. Ed. Panamericana, 17º Edición. 2005.pag 1104,1106
- Lorenzo, P.; Moreno, A.; Leza, J.C.; Lizasoain, I.; Moro, M.A Velásquez. Farmacología básica y clínica. Ed. Panamericana, 17º Edición. 2005. pag 1110