MECANISMOS DE ACCION Y
RESISTENCIA A DROGAS
ANTIPARASITARIAS
Ana María Celentano
Micro1 Cátedra 1
2ºC 2012
FARMACO
PARASITO
CICLO
BIOLOGICO
HUESPED
-Existencia de blanco de acción
-Accesibilidad del blanco (intracelular)
-Desarrollo de mecanismos de resistencia
-Desarrollo de enfermedad
-Capacidad de transmisión
-Capacidad de metabolización
del fármaco (eficacia-toxicidad)
-Inmunosupresión (recaídas)
Lipofilicidad (absorción-toxicidad)
Selectividad por blanco (toxicidad)
Factores que determinan la necesidad de aplicación,
eficacia y seguridad de fármacos antiparasitarios
SEGURIDAD
TOXICIDAD
NECESIDAD DE
TRATAMIENTO
EFICACIA
RESISTENCIA
Blancos de acción de fármacos antiparasitarios
El espectro de acción es variable, habiendo antiparasitarios:
-Comunes a un mismo grupo taxonómico (Apicomplexa: antifolatos)
-Contra protozoos y helmintos (albendazol, nitazoxanida)
-Compartidos con otros agentes infecciosos (tetraciclina, clindamicina:
antibacterianos; anfotericina B: antifúngicos)
Metabolismo glicolítico
•Respiración mitocondrial
•Síntesis proteica
•Lípidos (membrana plasmática)
•Mecanismos de detoxificación (radicales
libres)
•Citoesqueleto (polimerización de microtúbulos)
•Canales iónicos (transmisión neuromuscular)
Múltiples clases de
blancos favorecidos
por diversidad
biológica de los
parásitos
Desarrollo de mecanismos de resistencia
1-Alteración del nivel intracelular de la droga-Disminución de la captación
-Aumento de la excreción
-Inactivación por metabolismo o secuestro
2-Disminución en la capacidad de la droga de afectar
a su blanco.-Disminución de la afinidad del blanco por la droga
-Pérdida total del blanco
-Desarrollo de caminos metabólicos alternativos al blanco
3-Sobreexpresión de mecanismos de reparación de
proteínas, membranas o DNA por el parásito.
LIGADO A USO MASIVO INDISCRIMINADO DE LAS DROGAS
Empleo de terapia combinada en tratamiento
O
NN
S
O
OO2N
CH3
NITROIMIDAZOLES
Benznidazol (T.cruzi)
NITROFURANOS
Nifurtimox (T.cruzi)
Furazolidona(Giardia intest)
Metronidazol(E.histolytica, G.intestinalis,
B.coli, T.vaginalis)
NITROTIAZOLIL
SALICILAMIDA
Nitazoxanida (E.histolytica,
G.intestinalis, T.vaginalis,
Cryptosporidium spp en niños,
helmintos)
Fármacos antiprotozoarios que actúan por grupo nitro
Acción y resistencia de fármacos antiprotozoarios que
actúan por grupo nitro activado por el parásito
Transferencia de electrones
(reducción) por enzimas
parasitarias (nitrorreductasas,
NADH oxidasas) o por
proteínas (ferredoxina)
acopladas a enzima del
metabolismo glicolítico
parasitario (PFOR)
Intermediarios
reactivos
(metabolitos
activos)
(Reducción final a
grupo amino)
Daño de proteínas o de
ADN parasitario por
oxidación o por formación
de uniones covalentes
Molécula parasitaria activadora, condiciones de anaerobiosis/aerobiosis y calidad de intermediarios
reactivos difieren según el fármaco –METRONIDAZOL ANAEROBIOSIS
Resistencia
-Disminución de actividad de enzimas reductoras
-Aumento del oxígeno que compite con el fármaco
Degradados por enzimas
detoxificadoras y por tioles
del parásito (resistencia)
Interacción con
proteínas/ADN
parásito
Mecanismos de acción de metronidazol y nitazoxanida
Piruvato
Acetil-CoA
Ez Piruvato-
ferredoxina
oxidorreductasa
(PFOR)
Ferredoxina
reducida
Ferredoxina
oxidada
(oxidación)
Hidratos de C
(Glicólisis)
Aminoácidos
(ácido aspártico, triptofano)
Activación del
grupo nitro de
metronidazol
(y nitazoxanida)
y daño por
especies reactivas
-Nitazoxanida tambén es activada por nitroreductasas parasitarias
-Al inhibir PFOR se acumula piruvato y se altera metabolismo de glucosa
Nitazoxanida inhibe además
actividad enzima PFOR
(mecanismo principal)
(reducción
acoplada)
Antimoniales
pentavalentes- SbV
(metales pesados)AMASTIGOTE
Activación
por
reducción
a SbIIISbIII-TSH
Mecanismos
de acción
intracelulares
de SbIII
SbIII forma
complejos con
tioles y los extrae
del amastigote
aumentando el
estrés oxidativo
SbIII
Resistencia
Disminución
reducción SbV-SbIII
Resistencia Secuestro
de SbIII en vesículas
Resistencia
Aumento de síntesis
del tiol tripanotiona
-Aumento del estrés oxidativo al
inhibir enzima detoxificadora
tripanotiona reductasa
-Inhibición de enzimas glicolíticas
y del metabolismo de ácidos
grasos, disminuyendo así la
producción de ATP
-Inhibición de biosíntesis de
macromoléculas
-Efecto indirecto: al inhibir
tirosina fosfatasas, se estimula la
producción de citoquinas por el
huésped
Se están poniendo a punto ensayos de biología molecular para monitoreo de resistencia
Leishmania spp: Acción y resistencia a los
antimoniales por aumento de estrés oxidativo y
otros mecanismos
SbIII-TSH
Estibogluconato de sodio
Antimoniato de meglumina
EFECTOS TOXICOS IMPORTANTES
Acción de Anfotericina B, Miltefosina y Triazoles sobre membrana
plasmática y metabolismo de lípidos de protozoarios kinetoplástidos
Análogo de
lisofosfatidilcolinaAfecta FOSFOLIPIDOS
Interfiere a nivel de-Membrana plasmática
-Metabolismo de lipídos
-Transducción de señales
(inducción muerte celular)
Interactúa con
ergosteroles presentes
en membranas
formando poros
Miltefosina (leishmaniosis visceral)
Anfotericina B (Antifúngico-
Leishmania spp)
Alquilfosfolípido
Polieno
Forma liposomal más eficaz y
menos tóxica porque el macrófago
fagocita los liposomas
ErgosterolFosfolípido
Posaconazol (Antifúngico-
T.cruzi en ensayo clínico)
Triazol
Inhibidor de biosíntesis de
ergosterol (enzima lanosterol
14 α demetilasa)
MEMBRANA
PLASMATICA
PORO
Acción y resistencia de pentamidina sobre mitocondria
de protozoarios kinetoplástidos
Núcleo
AMASTIGOTE
Compuesto planar
policatiónico que se acumula
en mitocondria
Acción por
-Unión a ADN del kinetoplasto
-Unión a tRNA mitocondrial
-Alteración potencial
membrana mitocondrial
-Inhibición transporte
putrescina y espermidina
(poliaminas)
Pentamidina (Leishmania spp-
tripanosomas africanos) Diamidina aromática
Kinetoplasto
(ADN mitocondria)
Menor acumulación de
pentamidina en el interior
de la mitocondria en
parásitos resistentes
La analogía estructural de la
atovacuona con el ubiquinol le permite
unirse al complejo bc1 mitocondrial
inhibiendo el transporte de electrones
en la cadena respiratoria
Posee 8 veces mayor afinidad por el
complejo bc1 de Apicomplexa debido
al residuo de aa 275 (humano: Phe;
apicomplexa: Leu)
Resistencia rápida ligada a mutación de
PfCitb y a absorción lenta
Acción y resistencia de atovacuona sobre mitocondria de
protozoarios Apicomplexa
Atovacuona
Cluster Fe-S
Ubiquinol (CoQH2)
Quinona
Atovacuona
-Paludismo: Uso combinado con
proguanil en terapia del viajero
-Tgondii: Postulado activo contra
bradizoítos no empleado en clínica
Terapia alternativa para Pneumocistis
Antifolatos, ácido fólico y bases N de ácidos nucleicos
Sulfonamidas
Acido fólico
Pirimetamina
Sulfadoxina
Sulfaleno
Dapsona
Proguanil
Pirimidina---(C-T-U)
Purina-- A-G
Metabolismo
ácido fólico
Acido dihidrofólico (DHF)
Acido p-aminobenzoico
(pABA)+Pteridina
Acido Tetrahidrofólico (THF)
Dihidropteroato
sintetasa (DPS)
Dihidrofolato
reductasa (DHFR)
Dador de unidades
monocarbonadasMetil-THF
Metionina
Metilen-THF
Purina
Formil-THF
Timidina
Acido dihidropteroico
+Acido glutámico
Sulfonamidas
Análogos de
pteridina
Acido fólico
(vitamina B9)
Dihidrofolato
reductasa (DHFR)
BACTERIAS Y APICOMPLEXA
MAMIFEROS
Metabolismo ácido fólico en Apicomplexa
Plasmodium spp y Toxoplasma gondii pueden obtener THF por
a) síntesis de novo
b) tomando folatos del plasma del huésped
c) reciclado del DHF durante la síntesis de dTMP
La DHFR interviene en los 3 procesos
La DPS interviene sólo en la síntesis de novo
Para el bloqueo completo del metabolismo de ácido fólico se
necesitan inhibidores de DHFR
Las sulfonamidas SINERGIZAN la acción de los inhibidores de
DHFR disminuyendo la concentración necesaria para su acción
eficaz
Antifolatos en Apicomplexa
El bloqueo del metabolismo de ácido fólico en estos protozoarios
intracelulares de rápida multiplicación afecta la división celular
Toxoplasma gondii: Acción contra taquizoíto (inefectivo bradizoíto)
-Pirimetamina-Sulfadiazina: Uso primoinfección 2do-3er trimestre embarazo-
neonato-reactivación transplante-SIDA-Toxicidad-Dar con ácido folínico
Plasmodium spp: Acción contra estadíos intraeritrocíticos (esquizonticidas de
acción lenta)- Proguanil también efectivo contra esquizontes hepáticos
-Sulfadoxina-pirimetamina: desarrollo rápido de resistencia-opción en terapia
combinada con artemisinas
-Proguanil: Uso combinado con atovacuona en profilaxis del viajero
Resistencia en P.falciparum asociada a mutaciones en genes dhpr y dhps
Isospora belli-Cyclospora cayetanensis: Trimetoprima-sulfametoxazol: Uso en
pacientes con SIDA
Cryptosporidium spp
Obtiene purinas y pirimidinas del huésped antifolatos inefectivos
Inhibidores de síntesis proteica en protozoarios
no apicomplexa
Emetina
Paromomicina
Antibiótico
Amebicida luminal
Giardosis
Trichomonosis
Leishmaniosis cutánea y visceral
Amebicida tisular
Emético (Jarabe
Ipecacuana)
Alcaloide
Aminoglucósido
EFECTOS TOXICOS IMPORTANTES
Antibióticos inhibidores de síntesis proteica de Apicomplexa
Tetraciclinas
Espiramicina Clindamicina
Macrólido Lincosamida
-Tetraciclina y Doxiciclina
Acción sobre estadíos intraeritrocíticos
(esquizonticidas hemáticos de acción lenta)
uso en terapia combinada con artemisinas
-Doxiciclina: profilaxis del viajero
Tetraciclina también uso en balantidiosis e
infección por Dientamoeba fragilis
Acumulación en placenta-Poco tóxica
Uso primoinfección 1er trimestre embarazo
Toxoplasmosis
En pacientes intolerantes a
sulfadiazina-Con pirimetamina
Malaria
Mitocondrión
Retículo
endoplásmico
Gránulos densos GolgiApicoplasto
Micronemas
Roptrias
Conoide
Inhibidores de síntesis proteica en protozoarios pueden interactuar con
ribosomas citosólicos eucariotas (80S) y/o con ribosomas procarióticos de
organelas endosimbióticas (70S)
Emetina (amebiosis) interacción
inespecífica ribosomas eucariotas (80S)
Kinetoplástidos(Leishmania spp)
Poseen mitocondrión
Tetraciclinas-Espiramicina y Clindamicina -
Interacción ribosomas del apicoplasto (70S)
Afecta biosíntesis de lípidos (membranas
biológicas) dependientes del apicoplasto;
efecto tardío
Cryptosporidium spp carece de apicoplasto
Paromomicina: Interacción con ribosomas
eucarióticos 80S E.histolytica,
G.intestinalis, T.vaginalis y Leishmania spp;
no está clara acción sobre ribosomas
mitocondriales de kinetoplástidos
E.histolytica,
G.intestinalis, T.vaginalis
Carecen de mitocondrias
Apicomplexa (P.falciparum-T.gondii)Organelas endosimbióticas: Mitocondrión y apicoplasto
Emetina inhibe
la translocación
del ARNt (80S)Paromomicina se une a
región de decodificación en
sitio A (subunidad menor) y
aumenta error de selección
de aminoacil-ARNt
Espiramicina y Clindamicina
inhiben peptidil transferasa
(PT) y bloquean el túnel de
salida de péptidos (TR) por
unión a subunidad mayor (70S)
Tetraciclinas se une a otra
región del sitio A (70S) e
interfiere con unión del
aminoacil-ARNt
Acción de inhibidores de síntesis proteica de
protozoarios
TR
PT
4-NH2-Quinolinas
Cloroquina
Antimaláricos derivados de quinolina
8-NH2-Quinolinas
Primaquina
Alcaloides quinolínicos
Quinina Quinidina
4-Quinolina metanol
derivado
Mefloquina
QUINOLINA
*
*
**
Proteasas vacuola digestiva
(Plasmepsinas-falcipaínas-
falcilisinas)Péptidos
+
Hem libre (Fe2+)
(FerroprotoporfirinaIX)
Oxidación
Ferriprotoporfirina IX
(Fe3+)
CRISTALES DE
HEMOZOINA
Polimerización
Biocristalización
Catabolismo Hb y detoxificación del hemo en vacuola digestiva de
Plasmodium spp
Hemoglobina
Hierro
Hemo
[Fe-O-C(=O)CH2CH2-]
HRP-II
Inhibición de la formación de
hemozoína por quinolinas y artemisina
Entrada a
vacuola digestiva
(pH ácido)
pH ácido
pH neutro
Cloroquina
(lipofílica)Cloroquina
protonada
Elevación
del pH
Artemisina
Activación catalizada por
Hemo (ruptura puente
endoperóxido)
Unión a hemo libre
(formación aductos)
y/o alquilación del hemo
Aducto artemisina-hemo
Unión quinolina-
grupos hemo en
cristal
Unión aducto
artemisina-hemo
a hemo en cristal
y a HRP-II
Parásitos
resistentes:menor
acumulación del
complejo hem-quinolina
en la vacuola digestiva
Otros mecanismos de acción de cloroquina y
artemisina
CLOROQUINA
-Unión al ADN e interferencia en su
replicación (agente intercalante)
-Inhibición de la endocitosis de la
hemoglobina hacia la vacuola
digestiva
ARTEMISINA Y DERIVADOS
SESQUITERPENICOS
-Alquilación por radicales centrados
en C y O de proteínas parasitarias
-Daño membranas biológicas por
radicales libres
Lactonas sesquitepénicas
Artemisina
Artemeter
Arteeter
Artesunato
Poseer varios blancos de acción dificulta la aparición de resistencia
Resistencia a cloroquina y mefloquina y
transportadores de membrana en vacuola
digestiva de P. falciparum Mutación K76T en el
transportador PfCRT
(chloroquine resistance
transporter) produce eflujo
de la cloroquina protonada de
la vacuola digestiva
Aumento de copias del gen
multidroga-resistente
P.falciparum (pfmdr1)
determina sobreexpresión del
transportador Pgh-1 (homólogo
de P-glicoproteína) confiriendo
resistencia a mefloquina
(también asociado a resistencia
a cloroquina y pérdida de
eficacia de artemisina)
Quinina
introducida en 1632
1er caso de resistencia: 1910
Cloroquina
introducida en 1945
1er caso de resistencia: 1957
Proguanil
introducida en 1948
1er caso de resistencia: 1949
Sulfadoxina- Pirimetamina
introducida en 1967
1er caso de resistencia: 1967
Mefloquina
introducida en 1977
1er caso de resistencia: 1982
Atovacuona
introducida en 1996
1er caso de resistencia: 1996 "Global defence against the infectious disease
threat“ WHO, 2003 MMV
Artemisina (droga de 1ª línea para P.
falciparum)
descubierta en 1972
aparición resistencia: 2008 (Camboya)
Actualmente Plan de Contención de
Resistencia a Artemisina (OMS)
Antipalúdicos y resistencia
Terapia combinada (malaria): Administración
conjunta de 2 esquizonticidas hemáticos con
DIFERENTE blanco bioquímico en el parásito.
(ACT: Terapia combinada con artemisinas)
RESISTENCIA a la cloroquina, mefloquina y a
otros antipalúdicos en una zona geográfica
determinada condiciona la elección del fármaco
para profilaxis del viajero y tratamiento de
Plasmodium falciparum (P.vivax resistencia existe
pero infrecuente)
OMS recomienda para
P.falciparum
Detección de resistencia a antipalúdicos
(Africa-SE Asiático)
-Epidemiológicamente: Aumento de casos a Plasmodium
falciparum en una comunidad tratada con quimioprofilácticos
-Clínicamente: Cuando se trata a un paciente con dosis usuales o
elevadas de antipalúdico y no se consigue su curación.
-Farmacológicamente: Medición de las concentraciones
plasmáticas del antipalúdico
-Parasitológicamente:
. Evaluación del clearance de los parásitos in vivo
. Pruebas in vitro con los parásitos circulantes del paciente
usando distintas concentraciones de droga
. Evaluación de marcadores genéticos de resistencia (mutación
K76T PfCRT-nºcopias PfMDR1)
Para 150 millones de
niños africanos, un
tratamiento que cuesta
un dólar puede hacer la
diferencia entre salud y
discapacidad.
Por un mundo libre de
malaria
Roll Back Malaria 2012
Fármacos empleados en helmintiosis
-Los antihelmínticos fueron en general desarrollados para uso
veterinario y posteriormente adaptados para uso humano.
-Un mismo fármaco puede servir para tratar más de un helminto
1-Infecciones por nematodes
a. Benzimidazoles: Albendazol, mebendazol, flubendazol y
tiabendazol
b. Pamoato de pirantel
c. Piperazina
d. Ivermectina Ambos grupos: Nitazoxanida
2-Infecciones por platelmintos
a. Praziquantel
b. Niclosamida
c. Albendazol
d. Bithionol y triclabendazol F.hepatica
Benzimidazoles
Elección del fármaco depende en gran medida de su
farmacocinética: Albendazol mayor biodisponibilidad en
tejidos que Mebendazol y Flubendazol, lo que lo hace más
adecuado para tratamiento de helmintiosis tisulares
-Tiabendazol (Tbz): Efectos 2os tóxicos. Activo contra
estadíos larvarios. Uso en estrongiloidosis, toxocariosis y larva
migrans cutánea, Uso como fungicida (agricultura).
Se emplean contra infecciones por nematodos
intestinales y tisulares, cestodes tisulares y Giardia
intestinalis. Mecanismo de acción común por unión
a microtúbulos e inhibir captación de gludosa.
Asociación Bz con antiinflamatorios en neurocisticercosis, toxocariosis y
triquinosis
Mecanismos de acción y resistencia de Benzimidazoles
Tiabendazol
Mebendazol
Albendazol
Bz se unen a beta-tubulina e inhiben
la polimerización de los microtúbulos,
afectando el citoesqueleto (similar en
Giardia y nematodes)
Bz inhiben captación de glucosa
Tiabendazol: inhibe la fumarato reductasa mitocondrial.
Resistencia a Bz (helmintos veterinaria):
Mutación del aa 200 de la beta-tubulina
Monitoreo: Detección mutación por PCR
Relación entre flujo iónico, potencial de acción
y contracción muscular
a Estado basal
b Potencial de acción
c Hiperpolarización
Alteración
contractilidad
muscular
Depolarización
sostenida
Parálisis espástica
Hiperpolarización
Parálisis fláccida
Fármacos que modifican el flujo iónico y la contractilidad en
nematodes
Ivermectina
Lactona macrocíclica
(símil macrólidos)Obtenida a partir de avermectinas
(productos de fermentación del
actinomicete Streptomyces avermectinius)
Estrongiloidosis. Oncocercosis.
2ª el larva migrans cutánea (oral).
ARTROPODOS: SARNA (oral)
Ascariosis intensa (se prefieren a
Bz porque paralizan y evitan
migraciones erráticas del adulto).
Enterobiosis. Efectos opuestos en
nematode por lo que no se pueden
dar simultáneamente
Pamoato de pirantel
(Tetrahidropirimidina)
Piperazina
Hexahidropirazina
Evaluación de Resistencia: Test de Parálisis larval: mide
la parálisis de L3 obtenidas de cultivos fecales frente a
distintas diluciones de esta clase de antihelmínticos
Mecanismo principal de acción de ivermectina
Canales de Cl-
sensibles a
glutamato
específicos de
nematodes,
ácaros e insectosCélula postsináptica
Neurona
Célula muscular
Ivermectina
Influjo de aniones Cl-
Hiperpolarización con
excitabilidad reducida
Parálisis fláccida
Relajación
muscular
Uso en
estrongiloidosis
y en sarna
Mecanismo de acción de Piperazina e Ivermectina
como agonistas de GABA
Canales de Cl-
activados por
GABA en
neuronas y
células
musculares de
nematodes (Rc
inhibitorio)
Influjo de aniones Cl-
Hiperpolarización con
excitabilidad reducida
Relajación muscular
Piperazina
Parálisis fláccida
IvermectinaGABA
Ivermectina se une a canales de
Cl- GABA dependientes de
cerebro de mamífero pero con
afinidad 100 veces menor que a
canales de nematodes
ACTIVACION CANAL Cl-
Mecanismo de acción y resistencia de Pamoato de pirantel
AGONISTA COLINERGICO
a. Abre el canal de cationes del Rc
nicotínico.
b. Libera acetilcolina, inhibiendo la
acetilcolinesterasa del parásito.
Rc nicotínico
membrana célula
muscular nematodes
con canal iónico
selectivo para
cationes (Na+,K+)
Nematodes adultos con parálisis espástica
son expulsados por peristalsis intestinal
Aflujo de cationes
Depolarización
Tetrahidropirimidina
Fármacos contra platelmintos-Praziquantel: Todas las cestodiosis
intestinales y schistosomosis. Daño al
tegumento de platelmintos, induciendo:
a. Aumento de permeabilidad al Ca2+.
b. Mayor exposición de Ag de tegumento
a respuesta inmune. Afecta contenido de
glucógeno y metabolismo energético.
-Niclosamida: 2ª el. cestodes intestinales.
Pobre absorción fuera de intestino. Como
se desintegra en el tracto digestivo y no
actúa sobre los huevos, tiene riesgo de
inducir cisticercosis en tratamiento de
adultos de Taenia solium. Se usa como
molusquicida en Schistosomosis.
Derivado salicinalida halogenado Niclosamida
Inhibe fosforilación oxidativa
mitocondrial y bloquea
captación de glucosa (cestodes)
Derivado de Isoquinolina -pirazina
PraziquantelCa2+
Ca2+
Aflujo de Ca 2+
Estimulación de contracción
tetánica muscular
Parálisis espástica
Fármacos que actúan sobre sistema nervioso y
contractilidad muscular en pediculosis y/o sarna
-Piretrinas (permetrina)
-Ivermectina (uso oral)-Organoclorados (DDT-lindano)
-Organofosforados (malatión)(inhibidores de acetilcolinesterasa)
-Spinosad (agonista nicotínico colinérgico-aprobado en 2011 para
Pediculus spp)
Otros blancos de acción en artrópodos:
-Síntesis de quitina en fármacos contra pulgas (veterinaria)
-Análogos de hormona juvenil (detienen maduración de pupa
a adulto) en control de vectores biológicos (mosquitos)
-Mayoría aplicación sobre el sitio donde está el artrópodo (piel)
-Resistencia del huevo por sus envolturas se necesita tratamiento repetido
Mecanismo de acción y de resistencia de permetrina y DDT sobre
neuronas de los insectos
Canal de Na+
activado por voltaje
(neuronas)
DDT y permetrina se unen
por sitios diferentes al canal
de Na+ y lo mantienen
abierto
Influjo de Na+
Depolarización
Hiperexcitabilidad
Parálisis
Muerte
Permetrina
Piretrina
Ester del ácido crisantémico
Organoclorado
Resistencia cruzada:
mutaciones en el canal
Resistencia: aumento esterasas
Tópico
Poco tóxico
Ovicida 70%
Control pulgas,
mosquitos; pediculosis
En desuso-Muy tóxico
Uso extenso en
sarna y pediculosis
CONCLUSIONES-Los fármacos antiparasitarios se caracterizan por su diversidad de blancos
de acción; esto se asocia a la diversidad en características biológicas de los
distintos grupos de parásitos.
-Existen fármacos cuyo espectro de acción es amplio y/o característico de
un grupo taxonómico de parásitos; los blancos de acción pueden ser
compartidos con bacterias u hongos.
-Las similitudes biológicas entre nematodes y artrópodos hace que ambos
grupos compartan como blanco de acción los canales iónicos de células
musculares y nerviosas, blanco principal de acción en ambos grupos.
-La aparición de resistencia se asocia a interacción fármaco-parásito
repetida y/o prolongada y a la posibilidad de que el parásito pueda
modificar su biología lo suficiente para ser resistente y a la vez viable.
-La administración simultánea de fármacos con distintos blancos de acción
(terapia combinada) o de un fármaco con más de un blanco de acción hace
más difícil la aparición de resistencia.
-La aparición de efectos tóxicos suele asociarse a falta de selectividad del
fármaco por su blanco de acción; los fármacos más selectivos son los que
tienen como blanco moléculas presentes solamente en el parásito.
Bibliografía de consulta
-Libro Parasitosis Humanas. Botero-Restrepo.
Tratamiento en los capítulos de los distintos parásitos. No
se incluyen dosis o tiempos de administración.
-Libro Microbiología Médica. Murray y col. 5ª- 6ª Ed.
Capítulo 80: Fármacos Antiparasitarios.
Se recomienda emplear esta bibliografía como soporte escrito
contrastándola con los contenidos desarrollados en esta clase y su
texto adjunto, ya que estos textos incluyen fármacos no desarrollados
en la misma y la clase contiene información que actualiza y completa
la de los textos, existiendo discrepancias en la descripción de algunos
mecanismos. Orientarse en el Murray por la nomenclatura química.
VAULT
Antiparasitarios comunes a un grupo taxonómico y/o
de amplio espectro de acción
PROTOZOARIOS INTESTINALES (EXCEPTO APICOMPLEXA):
Metronidazol y derivados
PROTOZOOS INTESTINALES Y HELMINTOS Nitazoxanida
APICOMPLEXA: Antifolatos: Sulfonamidas-Pirimetamina
(antibacterianos)
NEMATODES (INTESTINALES Y TISULARES), CESTODES
TISULARES y Giardia intestinalis: Benzimidazoles
CESTODES INTESTINALES Y TREMATODES: Praziquantel
ARTROPODOS: Piretrinas
Fármacos antiprotozoariosPROTOZOARIOS INTESTINALES (EXCEPTO APICOMPLEXA)
-Comunes: Metronidazol y derivados-Nitazoxanida (amebicidas mixtos)
-Amebicidas luminales: Furoato de diloxanida-Iodoquinol-Paromomicina
-Amebicidas tisulares: Emetina-Dihidroemetina-Cloroquina
-G. intestinalis:Quinacrina-Furazolidona-Albendazol-Mebendazol-Paromomicina
-Trichomonas vaginalis: Paromomicina
-Balantidium coli: Tetraciclinas
- Encephalitozoon intestinalis: albendazol-fumagilina (no metronidazol)
KINETOPLASTIDOS
-Leishmania spp.: Sb-Anfotericina B-Pentamidina-Miltefosina-Paromomicina
-T.cruzi: Nifurtimox-Benznidazol
APICOMPLEXA
-Comunes: Antifolatos: Sulfonamidas-Pirimetamina
-Plasmodium spp y T.gondii: ATB inhibidores de la síntesis proteica-Atovacuona
-Plasmodium spp. : Quinolinas-Proguanil (antifolato)-Artemisinas
-Cryptosporidium spp (inmunocompetente): Nitazoxanida
Fármacos contra helmintos y artrópodos
CESTODES
-Intestinales: Praziquantel-Niclosamida
-Tisulares: Albendazol
TREMATODES
-F.hepatica: Bithionol-Triclabendazol
-Schistosoma spp.: Praziquantel-Oxamniquina
NEMATODES
-Comunes: Benzimidazoles
-A. lumbricoides (infección intensa) y E.vermicularis: Pamoato
de pirantel-Piperazina
-S.stercoralis: Ivermectina
ARTROPODOS
Piretrinas-Ivermectina-Organoclorados y organofosforados-
Crotamitón-Benzoato de bencilo-Azufre precipitado
Desarrollo de antiparasitarios
Datos históricos
El desarrollo de antiparasitarios de trascendencia asociado a
investigación en parasitología básica a partir de la II Guerra
Mundial fue impulsado por el interés militar de mejorar la
salud de las tropas en países tropicales
Gran parte de los antihelmínticos de uso actual se
desarrollaron para aplicación veterinaria
Antiparasitarios
antes del s.XX
Productos naturalesCinchona officinalis (Quina)
Corteza comercial-Quinina
Plasmodium spp.
Parásitos Fármacos aprobados Fármacos en
desarrollo clínico
1975-1999 2000-2009 Julio 2009
Plasmodios 7 11 9
Kinetoplástidos 2 1 4
Protoz intest 0 1 0
Helmintos 9 0 1
Desarrollo de antiparasitarios-Panorama actual
1975-1999 2000-2009
Fármacos aprobados en
enfermedades desatendidas (general)
46 26
Desarrollados por iniciativas público-privadas 7 (15%) 12 (46%)
Desarrollados por Empresas privadas 38 (83%) 12 (46%)
Desarrollados por otros/fuente desconocida 1 (2%) 2 (8%)
De Cohen y col. PLoS ONE 5(5) e10610 2010
Desarrollo de nuevos antiparasitarios
Conocimiento
del parásito
•Ciclo biológico
•Mecanismos de persistencia
•Mecanismos patogénicos
•Biología celular
•Bioquímica
•Genoma
•Drogas contra otras
etiologías
•Productos naturales
Búsqueda
empírica
Necesidad
Herramientas
para diseño
racional
Antiparasitarios
actuales
TOXICIDAD
RESISTENCIA
Fármaco
con
mecanismo
de acción
conocido
CONCLUSION
“El tratamiento antiparasitario
ayudará a mejorar la calidad de vida
siempre y cuando esté acompañado de
educación sanitaria y mejoramiento de
las condiciones socioambientales“
COSAS QUE PUEDEN
VOLVER A INCLUIRSE
Blancos de acción de Fármacos antiprotozoarios
-Actúan por grupo nitro activado mediante sistemas enzimáticos del parásito:
-Nitroimidazoles: Metronidazol y derivados (prot. intest.);Benznidazol (T.cruzi)
-Nitazoxanida (amplio espectro) -----También inhibe metabolismo glicolítico
-Aumento de sensibilidad al estrés oxidativo: Antimoniales (Leishmania spp)
-Afectan membrana plasmática-metabolismo de lípidos:-Anfotericina B y Miltefosina (Leishmania spp.); triazoles (T. cruzi)
-Afectan mitocondria:
-Diamidinas: Pentamidina (Leishmania spp)-----Efecto principal ADN mitocondria
-Atovacuona (Plasmodium spp y T.gondii)
-Antagonistas del ácido fólico: Sulfonamidas-Pirimetamina-Proguanil (Apicomplexa)
-Inhibidores de síntesis proteica:-Paromomicina (protozoarios intestinales y kinetoplástidos); Tetraciclinas (Plasmodium spp);
Espiramicina y Clindamicina (T.gondii)
-Inhibición de la formación de hemozoína (Plasmodium spp):
-Aminoquinolinas----También otros mecanismos (ADN-endocitosis Hb)
-Sesquiterpenos: Artemisinas-------También otros mecanismos (radicales-alquilación)
Blancos de acción de Fármacos contra helmintos y/o
artrópodos
-Unión a microtúbulos y captación de glucosa: Benzimidazoles
-Bloqueo captación de glucosa: Niclosamida
-Alteración de la contractilidad muscular por afectar el flujo iónico:-Praziquantel Pamoato de pirantel-Piperazina-Ivermectina-Lindano-Piretrinas
Quinina
introducida en 1632
1er caso de resistencia: 1910
Cloroquina
introducida en 1945
1er caso de resistencia: 1957
Proguanil
introducida en 1948
1er caso de resistencia: 1949
Sulfadoxina- Pirimetamina
introducida en 1967
1er caso de resistencia: 1967
Mefloquina
introducida en 1977
1er caso de resistencia: 1982
Atovacuona
introducida en 1996
1er caso de resistencia: 1996 "Global defence against the infectious disease
threat“ WHO, 2003 MMV
Artemisina
descubierta en 1972
aparición resistencia: 2008 (Camboya)
Antipalúdicos y resistencia
MATERIAL DE ESTUDIO Y
CONSULTA
Carboxymefloquine
Tiabendazole
Benzimidazole
Synthesis of chrysantemic acid
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II