Marcelo G Cetkovich-BakmasDto de Psiquiatría INECO
www.neurologiacognitiva.org
Tratamiento del Trastorno Bipolar
Más datos de Olanzapina en
Mantenimiento
Trastorno Bipolar: Generalidades
• Puede ser difícil de diagnosticar1-2
• Complicado de tratar1-2
• Polifarmacia un estándar del cuidado3
• Alta morbilidad y mortalidad1-2
1. McElroy SL and Keck PE, Biol Psych 2000; 539-557.2. Thase MD and Sachs GS, Biol Psych 2000; 558-572.3. APA Bipolar Guidelines Am J Psych 2002;159 (Suppl4):1-50.
VIVI““Tipo AD”Tipo AD”
VVDRec-MixtaDRec-Mixta
IVIVDepresiónDepresión
HipertímicaHipertímica
III y ½III y ½ExcitacExcitacX adicc.X adicc.
IIIIIIHM xHM xATDATD
II y ½II y ½DepresiónDepresiónCiclotímicaCiclotímica
IIIID+HMD+HM
I y ½I y ½D + HMD + HM
duraderasduraderas
IID+MD+M
EspectroEspectroBipolarBipolar
Akiskal, H. and O. Pinto (1999). The Evolving Bipolar Spectrum. Prototypes I, II, III; and IV. The Psychiatric Clinics of North America. Bipolarity: Beyond Classic Mania. H. Akiskal. Philadelphia, W. B. Saunders Company. 22:3: 517-534. Akiskal, Pinto y Lara, Medscape-01-06-05- Akiskal, Pinto y col, 2005.
CAE, 68aCAE, 68aBPIIBPII
Tasa de Prevalencia de Vida del TB
• Estudio ECA (Weissman 1990: 0.8%
• NCS (Kessler) 1.6%
• Heun y Maier (Alemania, 1993) 6.5%
• Angst (Suiza 1998) 8.3%
García-Bonetto, G. 2004
PACIENTES BIPOLARES
PERMANECEN
SINTOMÁTICOS CASI LA
MITAD DE SU VIDA
Judd LL, et al. Arch Gen Psychiatry. 2002;59(6):530-537. Murray e Lopez. The Global Burden of disease. 1996.
53%32%
53% 47%
ASINTOMÁTICO SINTOMÁTICO0
2
4
6
8
10
12
Po
rcen
taje
en
rel
açió
n a
l to
tal
Depresión mayor
Anemia ferropriva
Caídas
Uso de alcohol
DPOC
Trastorno bipolar
Anomalías congénitas
Osteoartritis
Esquizofrenia
TOC
TAB: 6ª CAUSA DE
INCAPACIDAD EN EL MUNDO OMS, 1990
TB- CUADRO CRONICO Y DISCAPACITANTE
Adhesión a la Medicación en pacientes con TBP
• 59% de los pacientes hospitalizados por un episodio depresivo mayor no han cumplido su tto en forma parcial o total en el año previo a la internación.
• Sólo el 21% de los pacientes en tto con Li cumplen el mismo en forma contínua
• El promedio de duración de los tratamientos con estabilizantes del humor es de dos meses
• La no Adherencia es más factible en:– Hombres– Jóvenes– “missing highs”– Formas más severas– Bajo nivel socioeconómico– Abuso de sustancias– Falta de soporte familiar– Falta de Información sobre el trastorno
M.E. Thase, XXIV CINP Congress, París junio 20-24 2004.
Riesgo Suicida en TBP• Los índices de suicidio en los Pacientes BP
son por lo menos 15 veces mayores que en la población general *
• El suicidio y las conductas suicidas ocurren 35 veces más frecuentemente durante las fases depresivas comparadas con las fases maníacas **
*Harris y col. Br. J Psychiatry. 1997; 170:205-228**Dilsaver y col. Psychiatr. Res. 1997; 73 (1-2):47-56
Retraso diagnóstico en el Trastorno Bipolar
1ª depresión
23,1
1ª visita
28,4
1ª manía
28,8
1º tratamiento antidepresivo
34,1
1º tratamiento estabilizador
36,1
Diagnóstico:Trastorno Bipolar
Ghaemi et al. 1998
Edad 19,3
Morbilidad del Trastorno Bipolar• Enfermedad recurrente en >90% de los pacientes
• La recuperación funcional a menudo tarda más que la recuperación sintomática.
• Los episodios recurrentes pueden llevar a un deterioro progresivo del funcionamiento.
• El número de episodios puede afectar la respuesta del tratamiento subsiguiente y el pronóstico
1. Dion G et al. Hosp and Community Psych 1988;39(6);652-657.2. Goodwin FK. Jamison KR: Manic Depressive Illness 1990.3. Keck PE Jr, et al. Am J Psych 1998; 155(5):646-652.
53%32%
9%6%
Asintomáticos Deprimidos M/HM Ciclado-Mxt
TBPISemanas Sintomáticos
Judd y col. Arch Gen Psych. 2002; 59(6): 530-537
TBPIISemanas Sintomáticos
46%
51%
1%2%
Asintomáticos Deprimidos M/HM Ciclado-Mxt
Judd y col, Arch Gen Psych, 2003; 60 (3):261-269
El desafío es localizar estoEl desafío es localizar esto
Trastorno Bipolar tipo IITrastorno Bipolar tipo II
SAS 2004GVázquez05
ESPECTRO BIPOLAR
• La fenomenología de los síntomas afectivos es sólo uno de los signos de la bipolaridad
1- Fenomenología sintomática (euforia/depresión)
2- Curso de la enfermedad3- Historia familiar (1er grado)4- Respuesta terapéutica (ATD/MS)5- Temperamento previo (hipertimia)
A - Por lo menos un episodio depresivo mayorB - Sin episodios hipo/maníacos espontáneos C - Cualquiera de los siguientes más dos items del criterio D o
los dos juntos más 1 item del criterio D:1- Historia familiar de 1er grado de TBip
2- Inducción de hipo/manía por ATD
D - Si no hay ningún item del criterio C, seis de los nueve items siguientes:
1- Personalidad hipertímica
2- Episodios depresivos recurrentes (>3)3- Episodios depresivos breves (< 3 meses)4- Síntomas depresivos atípicos (x DSM)5- Episodios depresivos psicóticos6- Inicio depresivo temprano (< 25 años)7- Depresión postparto8- Agotamiento de respuesta ATD9- Falta de respuesta a 3 o más pruebas con ATD
Ghaemi, 2002
Mood regulating Circuits are organized within cortico-striatal
systems
• Neuropathological evidence• Neuroimaging evidence• Neurochemical evidence• Neurocognitive Evidence• Clinical Evidence• How to explain a phasic disease in the
framework of structural evidence?
Motor
SMACortex
Thal.
Striatum
G Pall.S.Nigra
Put
vl-GPIcl-SNr
VloVlm
APAMCSC
FEF
Cau
Cdm-GPivl-SNr
VAmcMDpl
Oculomotor
DLPCPPC
Ant.Cing
V.Sriatum(CauVM-VPu-N.Acc-Olf.Tub)
Lat.OF
LOFAB10-11
Vm-Cau
mdm-GPirm-SNr
m-VAmcMDmc
Dorsomedial PF
DLPCAB9-10
dl-Cau
Ldm-Gpirl-SNr
VApcMDpc
PPCAPA
Manes y col, 2005
STGITGACA
ACAAB24
Rl-Gp-Vprd-SNr
pm-MD
HCECSTGITG
Glu
GABA-DA
GABA
Dorsomedial PF
DLPCAB9-10
dl-Cau
Ldm-Gpirl-SNr
VApcMDpc
Executive FunctionLesion:•Executive Dysfunction•Depression•Anxiety
Blumberg y col. AJP 2003;160:1345-1347
Strakowski, S. M., M. P. DelBello, et al. (2002). “Ventricular and Periventriculafr Structural Volumes in first- Versus Multiple-Episode Bipolar Disorder.” Am J Psychiatry 159: 1841-1847.
WCST WCST
0
10
20
30
40
50
60
TE PE NPE
ControlBipolarsSchizophrenia
C vs.Bi: NS C vs. Bi: * C vs Bi: NSC vs. Sf:** C. vs Sf. ** C vs. Sf: **Sf. vs. Bi:** Sf vs.Bi: **. Sf vs Bi: NS
** (p<0.01)* (p<0.05)
Cetkovich-Bakmas, M. G., E. Romero, Vázquez, G. et al. (2000).
Domains of Mood Disorders
Cognition Volition
Affectivity orMood
Koukopoulos A, Koukopoulos A. Agitated Depression as a Mixed State and The Problem of Melancholia. In: Akiskal H, editor. The Psychiatric Clinics of North America. Bipolarity: Beyond Classic Mania. Philadelphia: W. B. Saunders Company; 1999. p. 547-564.
Estado de ánimo depresivo
Periodo de Subsíndrome
Umbral de la Depresión Mayor
Umbral de la manía
Estado de ánimo elevado
Seve
ridad
Curso Longitudinal del Trastorno Bipolar
Manning JS, et al. Prim Care Companion J Clin Psych 2002;4(4):142-150.
Adhesión a la Medicación en pacientes con TBP
• 59% de los pacientes hospitalizados por un episodio depresivo mayor no han cumplido su tto en forma parcial o total en el año previo a la internación.
• Sólo el 21% de los pacientes en tto con Li cumplen el mismo en forma contínua
• El promedio de duración de los tratamientos con estabilizantes del humor es de dos meses
• La no Adherencia es más factible en:– Hombres– Jóvenes– “missing highs”– Formas más severas– Bajo nivel socioeconómico– Abuso de sustancias– Falta de soporte familiar– Falta de Información sobre el trastorno
M.E. Thase, XXIV CINP Congress, París junio 20-24 2004.
Olz v. Li Olz v. Li (>litio en la recaída en episodio maníaco)
Olz vs. Pla Olz vs. Pla (> placebo, prevención de recaída)
Olz v. Dpkt Olz v. Dpkt (> depakota en YMRS)
Olz/Li or Dpkt v. Li or Dpkt Olz/Li or Dpkt v. Li or Dpkt (>monoterapia)
Olz v. Pla (> placebo en recaída en episodio maníaco)
Número Total de Pacientes: 3000+
La Olanzapina es el Fármaco más Estudiado A través de Todas las Fases del Trastorno Bipolar I
Manía Depresión Seguimiento
Olz v. Dpkt Olz v. Dpkt (> depakota) Olz/Li/Dpkt v. Li/Dpkt Olz/Li/Dpkt v. Li/Dpkt (> monoterapia)
IM Olz v. Loraz/PlaIM Olz v. Loraz/Pla (> lorazepam, placebo) (> lorazepam, placebo)
Olz v. Haldol Olz v. Haldol (= haloperidol)
Olz v. risperidonae (= risperidona)
Olz v. Pla 3wks Olz v. Pla 3wks (> placebo)
Olz v. Pla 4 wks Olz v. Pla 4 wks (> placebo)
Olz v. Pla 3 wks in adolescentes (>placebo)
Olz v. Pla/OFC Olz v. Pla/OFC (>placebo; <OFC)
Olz v. LMG (>LMT)
Retos en el tratamiento de desórdenes bipolares a largo plazo
• Las mayores tasas de incumplimiento en el tratamiento de desórdenes psiquiátricos1
• Los tratamientos a largo plazo son desafiantes – Muchos pacientes reciben polifarmacia2-3
– Tratamientos “unidireccionales” para la depresión bipolar pueden acelerar la manía4
– Tratamientos “unidireccionales” para la manía bipolar pueden causar depresión o distimia5
• Muchos pacientes presentan disforia crónica de bajo nivel y/o problemas cognitivos atribuido en ocasiones a los tratamientos2
1. Jamison KR. J Clin Psychiatry. 2000;61 (Suppl 9):47-51. 2. Srisurapanont M, et al. Can J Psychiatry. 1995;40:533-544. 3. McElroy SL and Keck PE. Biol Psychiatry. 2000;538-557.4. Calabrese JR, et al. Eur Neuropsychopharmacol. 1999; (Suppl 4):S109-112.5. Tohen M, et al. Am J Psychiatry 2003; 160:2099-2107.
Metas en el tratamiento de desórdenes bipolares a largo plazo
• Incrementar la duración del periodo de estabilidad• Tratar episodios maniacos y depresivos cuando se
presenten1
• Reducir la severidad de los síntomas del humor cuando se presenten
• Mejorar el funcionamiento general del paciente1,2
1. Sachs GS. J Clin Psychopharmacol 2003;23(suppl 1):S2-S8.2. Tohen M, et al. Am J Psychiatry 2003; 160:2099-2107.
Guía de Prácticas APA 2002 para el Trastorno Bipolar
– Establecer y mantener una alianza terapéutica• Monitorear el estado psiquiátrico de los pacientes• Proveer educación acerca del desorden bipolar• Motivar el cumplimiento del tratamiento• Promover patrones regulares de actividad y sueño• Anticiparse a los factores estresantes• Identificar los nuevos episodios de manera temprana• Minimizar daños funcionales
Practice Guideline for the Treatment of Patients with Bipolar Disorder (Revision). American Psychiatric Association, 2005.
Resultados Neurocognitivos:Olanzapina vs. Litio
0,64
1,04
0,07
0,42
0,0
0,5
1,0
1,5
Digit Span Forward Digit Span Total
OlanzapineLithium
Me
jora
s
*
* p < .05
Dígitos en Intervalos
Yurgelun-Todd DA, Gruber SA, Risser R et al. Biol Psychiatry. 2005;57(suppl 8):41S.
Resultados Neurocognitivos:Olanzapina vs. Litio
-1,50
0,23
-3,52
0,70
-5,0
-4,0
-3,0
-2,0
-1,0
0,0
1,0
2,0
OlanzapineLithium
*
* p < .05
Prueba de ordenamiento de tarjetas e Wisconsin (WCST)
Error Perseverativos Categorías Alcanzadas
Yurgelun-Todd DA, Gruber SA, Risser R et al. Biol Psychiatry. 2005;57(suppl 8):41S.
Resultados Neurocognitivos:Olanzapina vs. LitioRey-Osterreith Complex Figure Test
0,59
4,06
1,69
5,88
0,0
2,0
4,0
6,0
8,0
Rey Copy Rey Immediate
OlanzapineLithium
** p < .05
Me
jora
s
Yurgelun-Todd DA, Gruber SA, Risser R et al. Biol Psychiatry. 2005;57(suppl 8):41S.
Resultados Neurocognitivos:Olanzapina vs. Litio
RAVLT 1st Trial
0,14
0,74
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
OlanzapineLithium
*
* p < .05
Me
jori
as
Yurgelun-Todd DA, Gruber SA, Risser R et al. Biol Psychiatry. 2005;57(suppl 8):41S.
Conclusiones: Olanzapina y Litio en Neurocognición
• Hubo Mejoras significativas en el grupo de pacientes tratados con Litio, en comparación con el grupo de pacientes tratados con Olanzapina para: • Prueba de aprendizaje auditivo verbal de Rey (RAVLT), primera
prueba (p=.026)– Prueba de figura compleja de Rey (ROCF), Memoria inmediata
(p=.035)– Prueba de ordenamiento de tarjetas de Wisconsin (WCST), Categorías
alcanzadas (p=.042) • Hubo mejoras significativas en el grupo de pacientes tratados con
Olanzapina comparado con el grupo de pacientes tratado con Litio para la:– WMS-R prueba de cifra creciente subtest de dígitos hacia adelante
(p=.014), con tendencia a un mejoramiento en general WMS-R Prueba de dígitos de intervalos, (p=.086)
Yurgelun-Todd DA, Gruber SA, Risser R et al. Biol Psiquiatría. 2005;57(suppl 8):41S.
Resultados Neurocognitivos:Olanzapina vs. Divalproex
Prueba de ordenamiento de tarjetas de Wisconsin: Ejecución/Solución del Problema
* p < .05
*
Errores Perseverativos Categorías Logradas
-0.14
-0.29
0.02
-0.63 -0.7
-0.6
-0.5
-0.4
-0.3
-0.2
-0.1
0
0.1
Divalproex
Olanzapina
Yurgelun-Todd DA, Gruber SA, Risser R et al., Biol Psychiatry 2005;57(suppl 8):41S
Prueba de Asociación de Palabra Controlada: Fluidez Verbal
Resultados Neurocognitivos:Olanzapina vs. Divalproex
Mej
ora
* p < .01*
-0.87
1.20
-1.0
0.0
1.0
2.0
Resultado FAS
Divalproex
Olanzapina
Yurgelun-Todd DA, Gruber SA, Risser R et al., Biol Psychiatry 2005;57(suppl 8):41S
• Hubo una mejora significativa en el grupo de pacientes tratados con Olanzapina comparada con el grupo de pacientes tratados con Divalproex, en relación con:– Prueba de asociación de palabra controlada (CWAT) (p=0.006)
– Prueba de clasificación de tarjeta de Wisconsin (WCST), errores recurrentes (p=0.046)
– El mejoramiento clínico en YMRS no se correlacionó con el mejoramiento en alguna de las medidas neurocognitivas.
• No se detectó mejoramiento estadísticamente significativo en el grupo tratado con Divalproex comparado con el grupo tratado con Olanzapina en stroop, CVLT, o velocidad perceptual.
Resultados Neurocognitivos:Olanzapina vs. Divalproex
Yurgelun-Todd DA, Gruber SA, Risser R et al., Biol Psiquiatría 2005;57(suppl 8):41S
MEDICAMENTOS UTILIZADOS EN EL TRATAMIENTO DEL TRASTORNO BIPOLAR
++(depresión)
ND
ND
ND
++
+
++
Mantenimiento
++
ND
ND
ND
++
+/-
++
Depresión Bipolar
ND
ND
ND
ND
+
--
--
Cognición
+/(BPII)
+
ND
ND
++
++
--
ND
+
+
++
++
+
+
Psicótico
ND
ND
ND
ND
++
++
+
Mixto
+/-
+
+
++
++
++
++
Manía
LAM
QUET
RIS
ZIP
OLZ
DVP
Li
Agente
Adaptado de : Keck PE Jr e colaboradores. Psychopharmacology Textbook. 2002.
Ciclorápido
“Sixth InternationalConference onBipolar DisorderJune 16-18, 2005”Pittsburgh, Pa
periodo de Estudio II
Todos lospacientes
Doble periodo de terapia
Visita 1 Visita 2
2-7 días
Al azar
12 meses
periodo de Estudio I
Periodo de prueba
periodo de Estudio III
OLZ (5-20 mg/Día)OLZ (5-20 mg/Día)
Periodo abierto de terapia
6-12 semanas
PBO
Diseño de estudio: Olanzapina vs. Placebo
Tohen, Calabrese, Sachs et al., Am J Psychiatry, 2006; 163(2).
Terapia abierta OLZPeriodo de rescate para aquellos que recaen
periodo de Estudio IV
Recaída en episodio maníaco o depresivo basado en la hospitalización por recaída y/o en
el criterio de la escala de evaluación sintomática
OLZ (n=225)12 mg/día = dosis regularPBO (n=136)
0
20
40
60
80
100
Recaída bipolar Recaída depresiva Recaída maniaca
% d
e lo
s pa
cien
tes
p<.001
p=.015p<.001
16.4%
41.2%47.8%
34.7%
80.1%
46.7%
Tohen, Calabrese, Sachs et al., Am J Psychiatry, 2006; 163(2).
ConclusionesOlanzapina vs. Placebo
en Bipolar I Mantenimiento• Los pacientes tratados con Olanzapina, a lo largo de éste
experimento de un año, tendieron a permanecer más estables que los pacientes tratados con placebos
• La Olanzapina resultó ser superior al placebo para retardar más la recaída a fase maníaca, depresiva, o a un episodio mixto, en comparación con el placebo
• La Olanzapina resultó ser en general más efectiva para retardar la recaída bipolar, junto con el subgrupo del índice de episodio mixto.
Periodo de estudio II
Todos los pacientes
Experimentación periodo de terapia
2-7 días
Aleatoriamente
48 semanas
Periodo de estudio I
periodo de chequeo
Periodo de estudio III
periodo de Estudio Vperiodo de seguimiento
naturalista
Olanzapina (5-20 mg/día)
Litio (Suero terapéutico)
Olanzapina (5-20 mg/día) y Litio (Suero a nivel terapéutico)
Etiqueta a la vista periodo de terapia
Periodo de estudio IV
Experimentación periodo de tratamiento
44 semanas
6-12 semanas 4 semanas
Olanzapina vs Litio: 12-meses, situación experimental, Estudio preventivo contra la
reaparición (N=543)
Tohen, Greil, Calabrese et al. Am J Psychiatry 2005; 162:1281-1290.
Olanzapina superior al Litio en la prevención de recaídas maniacas, e igual al prevenir las recaídas
depresivas
% d
e pa
cien
tes
*YMRS or HAMD-21 resultado final 15.
0
10
20
30
40
50
13.8%
23.4%
p=.055
p=.150
p=.013
Recaídas totales Recaídas en depresión
Recaídas en mania
10.7%15.7%
38.8%
30.0%
Olanzapina 12 mg/día (n=217)Litio 1103 mg/día (n=214)
*
Tohen, Greil, Calabrese et al. Am J Psychiatry 2005; 162:1281-1290.
Recaídas mixtas
0.5%4.7%
p=.005
*
Rehospitalización con tratamiento de Olanzapina vs. tratamiento con Litio
en un año
0
10
20
30
40
*p=.026
% d
e Pa
cien
tes
22.9%
14.3%*
Hospitalizaciones debido a recaídas en episodios maniacos o depresivos
Hospitalización psiquiátrica
OLZ (n=217) 12 mg/día=dosisregularLi (n=214) 1103 mg/día=dosisregular
Tohen, Greil, Calabrese et al. Am J Psychiatry 2005; 162:1281-1290.
Tiempo para Recurrencia en Episodio maniaco o Depresivo(Días)
0 100 200 300 400 5000
20
40
60
80
100OLZ plus Li ó VPA, (n=30)Li ó VPA, (n=38)
p=.023
Tiempo para recurrencia en cualquiera de los polos, seguidos de remisión sintomática de episodio maniaco (YMRS 12) y depresivo (HAMD-21 8), dué significativamente más largo para el grupo medicado con Olanzapina y coterapia, en comparación con el grupo de monoterapia ( estimado 25vo porcentaje 124 vs 15 días, respectivamente).
Tiempo para Recaída Sintomática en Episodio maniaco o Depresivo
% P
roba
bilid
ades
de
perm
anec
er
En R
emis
ión
Tohen, Chengappa, Suppes et al. Br J Psychiatry 2004; 184:337-345.
Conclusiones:Olanzapina en cuidado bipolar l
• Comparada con el placebo, la Olanzapina tiene tasas significativamente más bajas de recaída en episodio maníaco o depresivo, y retarda la recaída de un episodio maníaco o depresivo.
• Comparada al Litio, la Olanzapina tiene rangos más bajos de recaída en episodios maníacos, rangos similares en recaída de episodio depresivo, y menos hospitalizaciones en un año.
• La Olanzapina produce grandes mejoras con respecto a los síntomas en episodios maníacos a comparación del divalproex en la mayoría de las visitas a lo largo de 44 semanas.
• La Olanzapina en combinación con Litio o Divalproex no tuvo ninguna diferencia con respecto al Litio y Divalproex con monoterapia en el momento de la recaída sintomática en el trastorno. La Olanzapina en combinación con el Litio o divalproex retrasó significmás ativamente la recaída sintomática, que la combinación de Litio, divalproex y monoterapia.
El Espectro del Trastorno Psicótico de Estado de Ánimo
TDDPsicótico
TDDAtípico
TDDcrónicoDistemia
EDMSencillo
Bipolar NEO
CIclotimia
Bipolar I TE
Bipolar IITDDRecurrente
1. Goodwin FK and Ghaemi SN, New Oxford Textbook of Psychiatry, 2000:677-682.2. American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Fourth Edition, Text Revision. Washington, DC. American Psychiatric Association, 2000.
TDD = Trastorno Depresivo MayorEDM = Episodio Depresivo MayorNEO = No especificado de otra forma TE = Trastorno esquizofrénico
Trastorno Bipolar:Manía Mixta y Ciclo Rápido
• Manía Mixta– Síntomas simultáneos de la depresión y manía– Es evidente hasta en 30-40% de los pacientes bipolares I– Mujeres > hombres
• Ciclos Rápidos– 4 episodios de estado de ánimo al año– 3 veces mujeres > hombres– Ciclo Ultra rápido: 4 episodios al mes
1. Evans DL. J Clin Psych 2000;61 (Suppl 13):26-31. 2. American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision. Washington, DC. American Psychiatric Association, 2000.
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