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IFOS 500mg
LEVOFLOXACINA
La Levofloxacina pertenece al grupo de las fluoroquinolonas, las cuales son
modificaciones químicas de un grupo de derivados quinolónicos más antiguos:
ácido nalidíxico, ácido oxolínico, ácido pipemídico, que han sido empleados
tradicionalmente de forma exclusiva como anti infecciosos urinarios (ver grupo
G04).
Sin embargo, la introducción de un átomo de flúor en la molécula de las viejas
quinolonas ha producido una modificación de propiedades tan profunda que
hay poca relación entre los dos grupos de fármacos, salvo la genealogía y el
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mecanismo básico de acción. El espectro antibacteriano, la potencia
bactericida, la distribución en el organismo, los efectos secundarios y la
frecuencia de aparición de resistencias, son tan favorables a las nuevas
quinolonas que no tiene sentido hacer comparaciones.
Las fluoroquinolonas son agentes bactericidas que actúan inhibiendo la ADN
girasa, un enzima que interviene en el plegamiento de la doble hélice de ADN y
es fundamental para que la estructura tridimensional del material genético sea
correcta. La acción es selectiva sobre ADN girasa bacteriana. La forma en que se
encuentra el ADN en las células, procariotas o eucariotas, es bajo una estructura
"superenrollada" (como el filamento de una bombilla). Esto supone que, además
de la doble hilera de cadenas del ADN, formando una hélice (alfa), el conjunto se
encuentra enrollado sobre sí mismo. En las células bacterianas (procariotas) el
ADN plasmídico y el cromosómico están bajo la forma de un círculo cerrado,
también "superenrollado". Muchos de los eventos en los que interviene el ADN,
como la recombinación, la conjugación, la replicación y la propia reparación de las
cadenas precisan que el propio ADN esté superenrollado. Los enzimas que
permiten el superenrollamiento (y el consiguiente desenrollamiento) son las
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topoisomerasas I y II. Esta última, la topoisomerasa II es conocida también como
ADN girasa. Las fluoroquinolonas son capaces de unirse a la ADN girasa, en
presencia de ADN (todo ello dentro de la bacteria), formando un triple complejo
de ADN-enzima-fluoroquinolona, el cual actúa bloqueando el proceso de
replicación del ADN. Las quinolonas no se unen a todas las moléculas de ADN
girasa presentes en la bacteria. Basta con provocar un bloqueo inicial por el
complejo ternario. De hecho, las fluoroquinolonas no llegan a afectar al supe
enrollamiento del conjunto del ADN de la bacteria. Pero bloquean el proceso de
replicación del ADN y eso es más que suficiente para acabar con la bacteria.
Algunos datos parecen indicar la existencia de otros tipos de topoisomerasas que
podrían actuar como dianas farmacológicas de las fluoroquinolonas.
Concretamente, se ha sugerido que en las bacterias Gram (+), sería la
topoisomerasa IV la diana fundamental, en lugar de la ADN girasa
(topoisomerasa II).
El espectro antibacteriano es muy amplio, como se recoge en la Tabla I. Una
5
característica destacable es la actividad frente a Pesudomonas aeruginosa,
germen que era difícil de tratar por vía oral antes de la aparición de estos
fármacos.
Hay pocos estudios comparativos directos entre las fluoroquinolonas. Los
fármacos de referencia del grupo son ciprofloxacina y ofloxacina. Sobre el
papel, enoxacina y pefloxacina tienen una actividad ligeramente inferior que las
anteriores para la totalidad de los gérmenes susceptibles, pero en la mayoría de
las situaciones prácticas la diferencia no debe tener importancia. La norfloxacina
es notablemente inferior como antiinfeccioso de uso general y está clasificado
como antiinfeccioso urinario (ver grupo G04), sin embargo es también útil en
infecciones de localización gastrointestinal.
Ofloxacina es, en realidad, una mezcla racémica formada por dos isómeros
ópticamente activos. El enantiómero S(-) es la levofloxacina, principal
responsable de la actividad antibacteriana, ya que es entre 8 y 128 veces más
potente que el enatiómero R(+) y dos veces más que la mezcla racémica
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(ofloxacina). Algunos datos experimentales obtenidos de estudios con
animales sugieren que levofloxacina presenta una menor incidencia de
reacciones neurológicas (neuroexcitación) que la ofloxacina, pero esto no ha
podido ser confirmado en ensayos clínicos sobre seres humanos.
Moxifloxacina presenta un espectro antibacteriano un tanto peculiar, ya que
desarrolla un potente efecto frente a estreptococos, en especial Streptococcus
pyogenes y Streptococcus
pneumoniae, mientras que el porcentaje de cepas de Pseudomonas aeruginosa
resistentes a esta fluoroquinolona está en torno a un 25% en cepas
extrahospitalarias, en tanto que a nivel hospitalario este porcentaje puede
ascender hasta un 90%. Levofloxacina se considera una quinolona de tercera
generación
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CLASIFICACIÓN DE LAS PRINCIPALES QUINOLONAS
1ª GENERACIÓN 2ª GENERACIÓN 3ª GENERACIÓN*
Acido nalidíxico
Acido oxolínico
Acido piromídico*
Acido pipemídico
Cinoxacina*
Rosoxacina*
Norfloxacina
Enoxacina
Pefloxacina
Ciprofloxacina
Ofloxacina
Difloxacina
Amifloxacina
Temafloxacina
Lomefloxacina
Levofloxacina
Esparfloxacina
Fleroxacina
Tosufloxacina
Clinafloxacina
1ª generación (antiguas quinolonas). Se utilizan exclusivamente como
antisépticos urinarios porque no alcanzan niveles séricos suficientes y se eliminan
por orina en forma activa. Todas ellas se administran solamente por vía oral.
2ª generación. Son las fluoroquinolonas monofluoradas. Comparadas con las
anteriores tienen una actividad más potente, un mayor espectro antibacteriano,
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una semivida más larga y, con la excepción de norfloxacina y enoxacina,
alcanzan buenos niveles séricos, con lo que es posible tratar infecciones
sistémicas. Ciprofloxacina, ofloxacina y pefloxacina se pueden administrar tanto
por vía oral como parenteral.
3ª generación. Son las fluoroquinolonas bi o trifluoradas (no comercializadas en
España). Comparadas con las anteriores, unas presentan una semivida mayor y
otras un mayor espectro antibacteriano, que en algunos casos incluye bacterias
gram (+) (estreptococo sobre todo), intracelulares (Chlamydia, Mycoplasma,
micobacterias...) y anaerobias (1).
TABLA I. ESPECTRO ANTIBACTERIANO DE
FLUOROQUINOLONAS
Todas con actividad alta o muy alta:
La mayoría de las enterobacterias.
Bacilos gram-: H. influenzae, H. ducreyl, Moraxella
catarralis.
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Cocos gram+: incluídos gonoccoco y meningococo.
Estafilococos.
Pseudomonas aeruginosa (baja con moxifloxacina).
Activas ciprofloxacina, moxifloxacina, ofloxacina y
levofloxacina
Mycobacterium tuberculosis.
Chlamydia trachomatis.
Activa la ofloxacina y levofloxacina
Mycobacterium leprae
Todas con actividad baja o muy baja
Estreptococos (elevada con moxifloxacina)
Anaerobios
Resto de micobacterias
Resto de Pseudomonas
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Todas con actividad nula
Treponema pallidum
Candida albicans
En cuanto a las características farmacocinéticas, éstas están reflejadas en la
Tabla II. En la práctica, la alta eficacia de todas las fluoroquinolonas y las
diferencias poco marcadas de dosificación (1 o 2 administraciones diarias) hace
que las consideraciones farmacocinéticas teóricas tengan escaso valor. Los
porcentajes de éxitos en los ensayos clínicos son, por otro lado, muy similares.
Grepafloxacina y levofloxacina se utilizan en una única dosis oral diaria.
TABLA II. FARMACOCINÉTICA DE LAS FLUOROQUINOLONAS
Fármaco Bidisponibi-
lidad oral (%)
Tmáx (h) Unión a
proteínas
plasmáticas
(%)
Metabolis
mo
hepático
(%)
T1/2
(h)
11
Ciprofloxacina 70-85 1 30 30 5
Enoxacina 80 1 35 40 6
Moxifloxacina 91 1-4 40 50 12
Levofloxacina 99 1-2 30 15 6-8
Ofloxacina 95 1 15 25 6
Pefloxacina 100 1-2 25 90 7-14
Desde el punto de vista de las complicaciones de uso de las fluoroquinolonas, es
conveniente indicar los siguientes puntos:
Artropatías: Datos obtenidos en estudios esperimentales sobre algunas especies
animales en fase de crecimiento indican un cierto riesgo de que lesiones en
articulaciones y tendones. Las observaciones indican un efecto adverso sobre la
matriz extracelular del cartílago, con agotamiento de las reservas de colágeno,
utilizando dosis similares a las empleadas en seres humanos. De hecho, se ha
registrado un cierto número de casos de rotura tendinosa (en especial, del tendón
12
de Aquiles) en personas tratadas con fluroquinolonas, si bien la mayoría de ellos
estaban siendo tratados conjuntamente con corticosteroides (que incrementan la
fragilidad tendinosa). Todos estos motivos han conducido a recomendar la
contraindicación de uso de estos antibacterianos en niños, adolescentes,
embarazadas y madres lactantes.
Neurotoxicidad y fototoxicidad: Las fluroquinolonas pueden producir reacciones
de tipo neuroexcitatorio, manifestadas como insomnio, nerviosismo o cefalea. Se
trata de reacciones poco frecuentes, pero tal posibilidad sugiere la conveniencia
de controlar su uso en pacientes con historial de epilepsia. De igual manera,
todas las fluoroquinolonas, en mayor o menor grado, presentan un cierto riesgo
de provocar reacciones de fototoxicidad, lo que hace recomendable evitar la
exposición al sol de los pacientes tratados durante períodos prolongados.
APLICACIONES DE LAS FLUOROQUINOLONAS
Las fluoroquinolonas son agentes muy efectivos por vía oral frente a un buen
número de infecciones, sobre todo por gram (-). Conviene, sin embargo, evitar el
uso indiscriminado para que la utilidad no sea anulada por la difusión de cepas
resistentes.
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En las siguientes situaciones clínicas pueden ser considerados como
medicamentos de primera elección:
Infecciones urinarias complicadas, en particular si intervienen P. aeruginosa u
otros bacilos gram (-) resistentes a antibacterianos estándar.
Gastroenteritis bacteriana, si la gravedad del cuadro aconseja iniciar el
tratamiento antes de la identificación del agente causante.
Otitis externa invasiva por Pseudomonas aeruginosa.
Fibrosis quística, en particular las exacerbaciones respiratorias con P. aeruginosa
en esputo.
Osteomielitis.
Erradicación de Salmonella en portadores.
Profilaxis perioperatoria en cirugía urológica (ofloxacina).
DESCRIPCION
La levofloxacina es el isómero L de la ofloxacina, una fluoroquinolona
antibacteriana, utilizada en el tratamiento de infecciones producidas por gérmenes
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sensibles. En comparación con el racémico, la levofloxacina muestra una semi-
vida plasmática más larga lo que permite una sola administración al día, siendo
además unas dos veces más potente frente a gérmenes gram-positivos y gram-
negativos, incluyendo el bacilo tuberculoso. Las Pseudomonas aeruginosas y
los enterococos faecalis son sólo moderadamente susceptibles, mientras que la
Serratia marcescens es resistente.
Mecanismo de acción: la levofloxacina inhibe la topoisomerasa IV y la DNA-
girasa bacterianas. Estas topoisomerasas alteran el DNA introduciendo pliegues
super helicoidales en el DNA de doble cadena, facilitando el desenrollado de las
cadenas. La DNA-girasa tiene dos subunidades codificadas por el gen gyrA, y
actuan rompiendo las cadenas del cromosoma bacteriano y luego pegándolas una
vez que se ha formado la superhélice. Las quinolonas inhiben estas subunidades
impidiendo la replicación y la transcripción del DNA bacteriano. Las células
humanas y de los mamíferos contienen una topoisomerasa que actúa de una
forma parecida a la DNA-girasa bacteriana, pero esta enzima no es afectada por
las concentraciones bactericidas de las quinolonas.
La levofloxacina muestra un efecto post-antibiótico: después de una exposición a
este antibiótico, los gérmenes no pueden reiniciar su crecimiento durante unas 4
15
horas, aunque los niveles del antibiótico sean indetectables. La levofloxacina ha
demostrado ser activa "in vitro" y clínicamente efectiva en una serie de
infecciones producidas por muchos gérmenes entre los que se encuentra
Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae
(incluyendo cepas resistentes a la penicilina), Streptococcus pyogenes,
Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus sp., Klebsiella
pneumoniae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Proteus
mirabilis, y Pseudomonas aeruginosa. La levofloxacina es sólo moderadamente
activa frente a Enterococcus faecalis y Pseudomonas aeruginosa y sólo está
indicada en el tratamiento de infecciones urinarias originadas por estos
microorganismos.
Aunque en algunos casos se ha observado resistencia cruzada entre las
fluoroquinolonas, gérmenes resistentes a otras quinolonas pueden ser
susceptibles a la levofloxacina
Farmacocinética: la levofloxacina puede administrarse por vía oral, intravenosa
u oftálmica. Después de su administración oral, la levofloxacina se absorbe
rápidamente con una biodisponibilidad del 99%. La absorción no es afectada por
los alimentos, aunque las contraciones máximas se retrasan una hora. Las
16
concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan entre 1 y 2 horas después de
una dosis oral. Después de dosis múltiples de 500 mg/día a en una sola dosis,
el estado de equilibrio ("steady state") se alcanza a las 48 horas y las
concentraciones plasmáticas medias oscilan entre un máximo de 5,7
ones superiores a las mínimas concentraciones inhibitorias de
los gérmenes sensibles. Después de la administración oftálmica sólo una pequeña
cantidad de levofloxacina pasa a la circulación sistémica.
La levofloxacina se une entre 24-38% a las proteínas del plasma, sobre todo a la
albúmina y se distribuye ampliamente por todo el organismo, con un volumen de
distribución entre 89 y 112 litros. En los pulmones las concentraciones son
aproximadamente 2-5 veces más altas que las concentraciones plasmáticas.
La levofloxacina también penetra rápidamente en los tejidos óseos cortical y
esponjoso tanto en la cabeza femoral como en el fémur distal. Las
concentraciones pico de levofloxacina en estos tejidos, que oscilan desde 2,4 a
15 ug/g, fueron generalmente alcanzadas en 2 a 3 horas después de la dosis
oral.
In vitro, sobre un rango clínicamente importante (1 a 10 ug/ml) de
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concentraciones de levofloxacina en suero/plasma, la droga se une
aproximadamente en un 24 al 38 % de las proteínas del suero en todas las
especies estudiadas. En humanos, la levofloxacina se une principalmente a la
albúmina del suero. La unión de la droga a las proteínas del suero es
independiente de la concentración de la droga.
La levofloxacina se metaboliza muy poco siendo eliminada en su mayoría sin
alterar en la orina (87% de la dosis). El aclaramiento renal tiene lugar por
mediante una secreción tubular activa. La administración concomitante de
probenecid ocasiona una reducción del 35% del aclaramiento renal de la
levofloxacina lo que sugiere que la secreción tiene lugar en los túbulos proximales
La semi-vida de eliminación de la levofloxacina es de 6 a 8 horas y aumenta en
los pacientes con disfunción renal.
Pacientes geriátricos: no se han observado diferencias significativas en las
farmacocinéticas de la levofloxacina en pacientes jóvenes o de edades entre 66 y
80 años. La semivida de eliminación después de una dosis de 500 mg por vía
oral fue de 6 horas en los primeros y de 7.6 horas en los segundos,
atribuyéndose el pequeño aumento observado en los pacientes mayores a la
18
variación de la función renal. No son, por tanto nececesarios, reajustes de las
dosis en función de la edad
Pacientes pediátricos: no se ha determinado la farmacocinética de la levofloxacina
en los niños
Antibiograma: se recomienda la realización de un test de susceptibilidad
mediante el método de la difusión en agar utilizando discos con una carga de 5
mg de levofloxacina. Según los diámetros de los halos de inhibición, los
microrganismos se clasifican como:
Sensibles: diámetro del halo de inhibición > 17 mm
Moderadamente sensibles: diámetro del halo de inhibición 14 - 16 mm
Resistentes: < 13 mm
INDICACIONES Y POSOLOGIA
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La levofloxacina está indicada en el tratamiento de infecciones ligeras, moderadas
y graves en adultos (> 18 años) producidas por cepas suseceptibles causales de
las siguientes infecciones:
Sinusitis maxilar aguda producida por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus
influenzae, o Moraxella catarrhalis.
Broquitis aguda o crónica debida a Staphylococcus aureus, Streptococcus
pneumoniae, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, o
Moraxella catarrhalis.
Neumonía debida a Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae,
Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella
pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Chlamydia pneumoniae, Legionella
pneumophila, o Mycoplasma pneumoniae.
Infecciones de la piel y de los tejidos blandos incluyendo abscesos, celulitis,
furúnculos, impétigo, pioderma, heridas infectadas, etc, producidas por
Staphylococcus aureus, or Streptococcus pyogenes.
Infecciones urinarias debidas a Enterococcus faecalis, Enterobacter cloacae,
Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, o Pseudomonas
aeruginosa.
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Las dosis usuales son de 500 mg por vía oral cada 24 horas durante un total de
7 a 14 días según la gravedad y características de la infección. En los casos en
los que no es posible la vía oral, se utiliza la vía intravenosa, administrando 500
mg en una infusión de 60 minutos, una vez cada 24 horas durante 7 a 14 días
Para el tratamiento de la conjuntivitis bacteriana se utiliza una solución isotónica
al 0.5% de levofloxacina, instilando 1 o 2 gotas cada 2 horas durante los 2
primeros días y luego 1 o 2 gotas, cada 4 horas hasta la erradicación de la
infección.
El aclaramiento de la levofloxacina está disminuido en los pacientes con
disfunción renal, por lo que estos sujetos requieren un reajuste de las dosis. El
fabricante sugiere las siguientes dosis en función del aclaramiento de creatinina
(CrCl):
ClCr entre 50 y 80 ml/min: no se requieren reajustes
ClCr entre 20 y 40 ml/min: dosis inicial: 500 mg; dosis de mantenimiento, 250
mg cada 24 horas
ClCr entre 10 y 19 ml/min: dosis inicial: 500 mg; dosis de mantenimiento: 250
mg cada 48 horas
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Diálisis: dosis inicial 500 mg; dosis de mantenimiento: 250 mg cada 48 horas
CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES
No se han establecido la seguridad y eficacia de la levofloxacina en niños o
adolescentes de menos de dieciocho años. Las fluoroquinolonas, incluyendo la
levofloxacina, inducen osteocondrosis y artropatías en los animales jóvenes de
varias especies. Se desconoce hasta qué punto pueden tener este efecto en el
ser humano.
La levofloxacina puede ocasionar un aumento de la presión intracraneal y una
estimulación del sistema nervioso central que puede degenerar en convulsiones y
psicosis tóxica. Por este motivo la levofloxacina se debe utilizar con precaución
en los pacientes con enfermedades del sistema nervioso central (enfermedades
cerebrovasculares, epilepsia, etc) o en presencia de otros factores de riesgo
(tratamiento con otros fármacos que actúan sobre el SNC, disfunción renal, etc)
que puedan predisponer a las convulsiones.
La levofloxacina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a las
quinolonas. Se han descrito serios efectos secundarios y reacciones anafilácticas
incluso después de la primera dosis de levofloxacina. El fármaco se debe
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discontinuar si aparece algún síntoma de hipersensibilidad tal como rash cutáneo.
Como ocurre con cualquier agente antibacteriano, la levofloxacina altera la flora
intestinal del colon y permite el crecimiento del Clostridium difficile, cuya toxina
puede originar una colitis pseudomembranosa, con la correspondiente diarrea.
Las quinolonas han sido asociadas a la ruptura de tendones, por lo que debe
discontinuarse la levofloxacina si se desarrolla dolor tendinoso
Aunque en la levofloxacina es más hidrosoluble que otras quinolonas, debe
asegurarse una correcta hidratación del paciente con objeto de prevenir la
formación de cristales en la orina, debido a que este fármaco se elimina
extensamente por vía renal. Se debe administrar con precaución y ajustar la dosis
en los pacientes que tengan un aclaramiento de creatinina < 50 ml/min.
Aunque las reacciones de fototoxicidad han sido observadas en raras ocasiones
durante el tratamiento con la levofloxacina, se recomienda que los pacientes
eviten una excesiva exposición a la luz solar. Si se produce fototoxicidad, el
tratamiento debe ser interrumpido.
Se han descrito alteraciones de la glucosa en sangre en diabéticos tratados con
agentes hipoglucemiantes orales y levofloxacina. Se recomienda un cuidadoso
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control de la glucemia si se administra levoflocaxina a diabéticos de tipo I.
La levofloxacina se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo.
Aunque no se han realizado estudios controlados durante el embarazo, en las
ratas se observó un aumento de la mortalidad fetal y una disminución del peso de
los fetos. Por lo tanto la levofloxacina sólo se administrará si los beneficios para
la madre superan los riesgos potenciales para el feto. Es muy probable que la
levofloxacina se excrete en la leche materna ya que el racémico, la ofloxacina, lo
hace. Debe evitarse la administración del levofloxacina durante la lactancia por
las artropatías que las quinolonas ocasionan en varias especies animales. Debe
considerarse la discontinuación del pecho o el paso a una lactancia artificial
INTERACCIONES
Las quinolonas forman quelatos con los cationes divalentes y trivalentes. La
absorción de la levofloxacina puede ser reducida de manera considerable si se
administra concomitante con medicamentos que contenga sales de aluminio,
calcio, magnesio, o de cinc, especialmente sí la administración se hace al mismo
tiempo o en un plazo inferior a 60 minutos. Algunos de los fármacos que
interfieren con la absorción de levofloxacina son los antiácidos, el sucralfato, el
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salicilato de magnesio, las multivitaminas o cualquier medicamento que contenga
como excipiente estearato de magnesio. Se desconoce si el subsalicilato de
bismuto interfiere con la biodisponibilidad de la levofloxacina
Algunas quinolonas inhiben el aclaramiento de hepático de la cafeína, por lo que
se recomienda disminuir al máximo el consumo de café o de bebidas que
contengan esta sustancia durante el tratamiento con levofloxacina
La administración concomitante de warfarina y quinolonas puede ocasionar un
aumento del tiempo de protrombina y del INR. Se recomienda vigilar
estrechamente los pacientes estabilizados con warfarina que reciban al mismo
tiempo levofloxacina. Esta interacción puede ocurrir 2 a 16 días después de
iniciarse el tratamiento con la quinolona, aumentando el riesgo de episodios de
sangrado.
Aunque en un estudio en voluntarios la administración de levofloxacina no afectó
los parámetros fármacocinéticos de una dosis intravenosa de teofilina, algunas
quinolonas reducen el aclaramiento de la teofilina aumentando sus niveles
plasmáticos con el correspondiente riesgo de toxicidad. Por este motivo, la
levofloxacina se debe administrar con precaución en los pacientes que se
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encuentren con un tratamiento a base de teofilina.
El uso concomitante de ciclosporina y fluoroquinolonas puede ocasionar un
aumento de las concentraciones plasmáticas de ciclosporina. Sin embargo, un
estudio en voluntarios sanos demostró que la levofloxacina no afectaba de forma
significativa los parámetros fármacocinéticos de la ciclosporina. Por lo tanto no se
requieren en reajustes en las dosis en los pacientes tratados con este
inmunosupresor. Tampoco se han observado interacciones significativas entre la
levofloxacina y la digoxina.
Cuando se administran cimetidina o probenecid a pacientes tratados con
levofloxacina se observa un aumento del área bajo la curva y de la semi-vida de
la levofloxacina. Estos cambios no tienen, sin embargo, un gran significado clínico
y no requieren un reajuste de la dosis.
La administración concomitante de fármacos antiinflamatorios no esteroídicos
puede aumentar el riesgo de una estimulación del sistema nervioso central.
No se ha estudiado específicamente la fármacocinética de la levofloxacina cuando
se administra simultáneamente procainamida. Sin embargo se sabe que el
racémico, la ofloxacina, reduce el aclaramiento renal de la procainamida. Después
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de dosis únicas de procainamida las concentraciones máximas de este fármaco
aumentan desde 4,8 a 5,8 ofloxacina
impide la secreción renal tubular de la procainamida. Esta interacción es también
posible con la levofloxacina.
La levofloxacina no debe utilizarse conjuntamente con fármacos antiarrítmicos de
la clase IA (como la procainamida o la quinidina) o de la clase III (como la
aminodarona, butilida y sotalol). Otras medicaciones que pueden prolongar el
intervalo QT si se administra en conjuntamente con la levofloxacina son los
antidepresivos triciclícos, algunas medicaciones antipsicóticas (fenotiazinas,
haloperidol, pimozida, risperidona y serpindol), astemizol; bepridil; bromperidol;
cisaprida; claritromicina; diltiazem; disopiramida; dolasetron; encainida;
eritromicina; flecainida; probucol; terfenadina; terodilina; sparfloxacina; tocainida; y
verapamil entre otros.
Las quinolonas y los retinoides no deben ser utilizados conjuntamente ya que
puede potenciarse la mutua fototoxicidad.
REEACCIONES ADVERSAS
La incidencia total de efectos adversos observados durante los estudios clínicos
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controlados con la levofloxacina asciende al 6,2%. Los más frecuentes son
náusea/vómitos (8.7%), diarrea (5.4%), cefaleas (5.4%) y constipación (3,1%).
La cefalea también es frecuente cuando la levofloxacina se administra por vía
oftálmica. Otros efectos adversos observados en menos del 1% de los pacientes
han sido insomnio (2,9%), mareos (2,5%), dolor abdominal, (2%), dispepsia
(2%), rash maculopapular (1,7%), vaginitis (1,8%), flatulencia y (1,6%) y dolor
abdominal (1,4%). En un 3,7%, el tratamiento con levofloxacina tuvo que ser
abandonado debido a reacciones adversas.
Las quinolonas pueden aumentar la presión intracraneal y estimular el sistema
nervioso central ocasionando temblores, ansiedad, confusión, alucinaciones,
paranoia, depresión, pesadillas, insomnio y a veces (< 0,3%) convulsiones.
Estas reacciones adversas pueden ocurrir incluso después de la primera dosis del
fármaco, aunque suelen estar asociadas a las concentraciones más altas.
Reacciones adversas graves y a veces fatales han sido descritas en casos de
hipersensibilidad en pacientes tratados con quinolonas (por ejemplo síndrome
Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica). Otras reacciones alérgicas
pueden ser neumonitis alérgica, choque anafiláctico, eritema multiforme y anemia
hemolítica. En caso de aparecer cualquier síntoma de alergia se debe discontinuar
28
inmediatamente la levofloxacina.
Como ocurre con todos los antibióticos, la levofloxacina altera la flora intestinal
pudiendo aparecer colitis pseudomembranosa como consecuencia de un
crecimiento excesivo del Clostridium difficile. Por este motivo en casos de
diarrea se debe considerar la presencia de colitis pseudomembranosa.
Se han descrito casos de ruptura de tendones en pacientes tratados con
quinolonas (tendón de Aquiles, tendones de las manos y articulaciones del
hombro que han sido unilaterales o bilaterales). Entra dentro de lo posible una
reacción adversa de este tipo en el caso de la levofloxacina.
Raras veces se ha observado fototoxicidad en el caso de la levofloxacina, pero
esta reacción adversa es relativamente frecuente con las fluoroquinolonas. Los
pacientes deberán evitar una exposición excesiva a la luz solar.
Algunas anormalidades de laboratorio observadas después de un tratamiento con
levofloxacina incluyen eosinofilia y leucopenia.
La inyección intravenosa rápida del levofloxacina puede producir hipotensión. Esta
reacción adversa se previene administrando el fármaco por infusión intravenosa a
largo de 60 minutos.
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Después de la administración de levofloxacina oftálmica se han comunicado
cefaleas, deterioro transitorio de la visión fiebre, irritación ocular (ardor), dolor y
malestar en los ojos, faringitis y fotofobia. Otros efectos adversos menos
frecuentes han sido reacciones alérgicas, blefaredema, prurito ocular y
xeroftalmia.
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MICROORGANISMOS SENSIBLES
Grampositivos aerobios Gramnegativos aerobios
Enterococcus faecalis* Acetinobacter baumannii*
Staphyloccocus aureus meti-S* Burkholderia cepacia
Staphylococcus haemolyticus meti-S Citrobacter freundii*
Staphyloccocus saprophycticus Eikenella corrodens
Estreptococos grupos C y G Enterobacter aerogenes
Streptococcus agalacitae Enterobacter agglomerans
Streptococcus penumoniae peni-I/S/R* Enterobacter cloacae*
Streptococcus pyogenes* Escherichia coli*
Haemophilus influenzae ampi-S/R*
Haemophilus parainfluenzae*
Klebsiella oxytoca
Sensibilidad microbiana a levofloxacina
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Klebsiella pneumoniae*
Moraxella catarrhalis β+/β *
Morganella moarganii*
Pasteurella multocida
Proteus mirabilis*
Proteus vulgaris
Providencia rettgeri
Providencia stuartii
Pseudomonas aeruginosa*
Serratia marcescens*
Anaerobios Atípicos
Bacteroides fragilis Chlamydia pneumoniae*
Clostridium perfringens Chlamydia psittaci
Peptostreptococcus Legionella pneumophila*
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Mycoplasma pneumoniae*
MICROORGANISMOS CON SENSIBILIDAD INTERMEDIA
Grampositivos aerobios Anaerobios
Staphylococcus aureus meti-R Bacteroides ovatus
Staphylococcus haemolyticus meti-R Bacteroides thetaiotaomicron
Bacteroides vulgatus
Clostridium difficile
*De eficacia clínica comprobada en estudios clínicos IX-RESUMEN
Es una fluorquinolona activa contra un amplio espectro de patógenos bacterianos,
que cubre bacterias habitualmente no incluidas dentro del espectro de actividad
de fluoroquinolonas más antiguas, como Streptococcus pyogenes, Streptococcus
penumoniae penicilinorresistente y numerosas bacterias anaerobias.
También tiene excelente actividad contra patógenos bacterianos considerados
33
sensibles a muchas fluoroquinolonas (como Staphylococcus aureus
meticilinosensible, enterobacterias, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis
y Pseudomonas aeruginosa). Además, LEVOFLOXACINA es altamente eficaz
contra patógenos atípicos (como Legionella pneumophila, Mycoplasma
pneumoniae, Chlamydia trachomatis y Chlamydia pneumoniae).
Las indicaciones clínicas son: neumonía adquirida en la comunidad (NAC),
exacerbación aguda de bronquitis crónica, sinusitis aguda, infecciones de piel y
partes blandas, infecciones urinarias no complicadas y complicadas, y
pieolonefritis.
En estudios clínicos comparativos y multicéntricos de gran magnitud, realizados
en Europa, Japón y Estados Unidos, demostró tasas de eficacia clínica del 96%
para NAC, 87% para la neumonía en “grupos de riesgo”, 93% para infecciones
urinarias complicadas, incluida pielonefritis aguda, 95% y 79% para las
exacerbaciones agudas no complicadas y complicadas de bronquitis crónica,
respectivamente, 87% para sinusitis bacteriana aguda, 97% para infecciones de
piel y partes blandas no complicadas y 86% para las complicadas. Estos
estudios compararon LEVOFLOXACINA con antibióticos como ceftriaxona/axetil
cefuroxima con eritromicina o sin ella para NAC, amoxilina-ácido clavulánico para
34
sinusitis, cefaclor o axetil cefuroxima para exacerbaciones agudas de bronquitis
crónica, ciprofloxacina o lomefloxacina para infecciones urinarias complicadas y
pielonefritis, y criprofloxacina para infecciones de piel y partes blandas.
LEVOFLOXACINA tiene escasos efectos colaterales y es bien tolerado. Sólo el
3,8% de 5388 pacientes tratados en Estados Unidos y Europa debieron
suspender el fármaco por efectos adversos, que consistieron principalmente en
reacciones gastrointestinales como náuseas o diarrea y afectaron a menos del 2%
de los pacientes. Los efectos dermatológicos, neurológicos y cardiovasculares
posiblemente relacionados con LEVOFLOXACINA fueron poco frecuentes a todas
las dosis; también es muy baja la posibilidad de fototoxicidad. No se observaron
interacciones medicamentosas con teofilina, antiinflamatorios no esteroides
(AINE), antidiabéticos, warfarina, antiarrítmicos claseI/III, ciclosporina, cimetidina
ni sucralfato.
Tiene un adecuado perfil farmacocinético. Su biodisponibilidad por vía oral se
aproxima al 100% y es casi similar a la de la administración intravenosa. La
penetración tisular es típica de las fluoroquinolonas de acción sistémica; las
concentraciones pulmonar, ósea y urinaria, y en líquido de vesículas dérmicas
superan a las séricas. La vida media terminal es de 6-7 horas, lo cual permite la
35
administración de una sola dosis por día. La excreción es predominantemente
renal y, en pacientes con función renal normal, alrededor del 85% de la dosis
administrada aparece en orina.
La dosis de LEVOFLOXACINA para infecciones graves, pero no potencialmente
fatales, es de 500 mg una vez por día; y para las infecciones urinarias, de 250
mg en una toma diaria.
En pacientes hospitalizados, LEVOFLOXACINA puede reducir considerablemente
los costos, incluida la posibilidad de adelantar el alta. La virtual bioequivalencia
de las formulaciones intravenosa y oral permite el tratamiento oral de infecciones
graves o el pasaje precoz a la vía oral en pacientes inicialmente medicados con
antibióticos por vía intravenosa.
LEVOFLOXACINA es un integrante de una nueva generación de quinolonas con
actividad potenciada contra S. pneumoniae y buena cobertura contra
gramnegativos.
De particular relevancia es el hecho que LEVOFLOXACINA mantiene buena
actividad in vitro contra neumococos que son resistentes in vitro a penicilina y a
otros antibióticos convencionales.
36
Además, como el amplio espectro de LEVOFLOXACINA incluye patógenos
atípicos del tracto respiratorio, se puede emplear como monoterapia para el
tratamiento empírico de la NAC.
Para el tratamiento de infecciones respiratorias y de otras infecciones,
LEVOFLOXACINA tiene, como ventajas adicionales, la posibilidad de administrar
una dosis diaria y la bioequivalencia entre sus dos formulaciones, oral e
intravenosa.
GRAM tinción de (Hans Christian J.G., Médico y farmacólogo, Copenhaque)
coloración de bacterias en un frotis secado al aire, fijado por el calor, empleando
solución de carbolvioleta de genciana y de Lugol (2 min cada uno). A
continuación se decolora con alcohol (de 96%, a veces con el 3% de acetona), la
coloración violeta de las bacerias gram negativas, las cuales con otra coloración
de carbofuscina o safranina de Hucker aparecen de color rojo, mientras que las
gram positivas permanecen violeta.
37
1. Introducción.
Este manual representa un paso más en el conocimiento que nuestra fuerza
de venta ha adquirido en relación con nuestro producto IFOS.
La característica específica de esta capacitación se refiere a la nueva dosis
de IFOS que ofrecemos al cuerpo médico para seguir creciendo hacia
nuestro liderazgo en el mercado de los antibióticos.
IFOS ha representado un desafío muy importante. Hemos introducido no solo
un producto, sino también un concepto dentro del manejo empírico de las
infecciones más frecuentes: “el curar en el primer intento”.
Ahora, presentamos a IFOS 750, una concentración más alta de
levofloxacina que representa en el mercado venezolano una novedad
terapéutica. Nuevamente somos primeros frente a nuestros competidores...
Esta nueva concentración de IFOS reduce los días de tratamiento ofreciendo
excelente perfiles de eficacia y seguridad. Menos días de tratamiento
significa, por otra parte, más rápido alivio de los síntomas asociados a las
infecciones y mejor adhesión del paciente al tratamiento.
Con IFOS 750 nuestros médicos no solamente podrán “curar en el primer
38
intento”, sino “con menos días de tratamiento”, las infecciones más
frecuentes.
Al final, se incluye un resumen de la bibliografía que ha sido utilizada en el
desarrollo de la pieza promocional.
Estamos seguros que IFOS 750 representará un nuevo éxito para nuestra
fuerza de ventas y nos permitirá consolidar nuestro crecimiento dentro del
mercado de antibióticos.
39
2. Conceptos generales sobre Farmacocinética y
Farmacodinamia de los Antibióticos.
La capacidad de un agente infeccioso de causar enfermedad depende de:
El tamaño del inóculo (cantidad de partículas infecciosas que ingresan al
organismo y causan la infección)
La patogenicidad del agente (capacidad de producir enfermedad),
particularmente en cuanto a su capacidad de adherencia, penetración
y daño a los tejidos del huésped.
La integridad y capacidad de respuesta de los mecanismos
inmunes inespecíficos y específicos (contra cualquier agresión y
contra esa en particular) del huésped.
Por ello, al momento de elegir un antimicrobiano, debe considerarse no sólo la
40
susceptibilidad (“sensibilidad”) del agente infeccioso a los diferentes agentes
antimicrobianos demostrada en laboratorio (in vitro) o supuesta experiencias
previas, sino también las características farmacocinéticas (tránsito) y
farmacodinámicas (modos de acción) de estos antimicrobianos en relación con
el paciente en cuestión, el agente infeccioso y el tipo de infección (localización,
etc.)1.
Farmacocinética
1 Beltrán C. Farmacocinética y farmacodinamia de antimicrobianos: Utilidad práctica. Rev Chil Infect 2004; 21(Supl1):S39-S44.
41
La farmacocinética (KP) comprende el paso de las drogas, en este caso los
antimicrobianos, a través del organismo en función del tiempo y de la dosis.
Incluye el conocimiento de parámetros tales como el Volumen aparente de
distribución, el Clearance, la Vida Media Plasmática o Vida Media de Eliminación,
y la Biodisponibilidad.
Volumen aparente de distribución: (Vd)
Es un parámetro farmacocinética que relaciona la dosis administrada con la
42
concentración plasmática resultante. Es un concepto teórico ya que para la
determinación del Vd se considera al organismo como un único compartimiento
homogéneo en el que se distribuye el fármaco.
Puede variar de acuerdo a la proporción de grasa de cada organismo y al
funcionamiento de los mecanismos de eliminación del fármaco en cuestión, así
como modificarse en un mismo individuo como consecuencia del incremento de la
permeabilidad vascular producido en algunas enfermedades como sepsis,
quemaduras, cirrosis, insuficiencia cardíaca y al masivo aporte de fluidos.
Vida media plasmática: (T½) (o vida media de eliminación).
Es el tiempo necesario para eliminar el 50% del fármaco administrado del
organismo. También puede definirse como el tiempo que tarda la concentración
plasmática en reducirse a la mitad.
Clearance: (Cl)
Es la eliminación (depuración) de una droga por unidad de tiempo. Es
generalmente constante dentro de las concentraciones terapéuticas. No indica
cuanta es la cantidad de droga que se elimina sino el volumen de plasma que es
eliminado de la droga por minuto:
43
Cl sistémico = Cl renal + Cl hepático + otros Cl
Concentración estable (estado estacionario) o “steady state”:
El T½, el Vd y el Cl determinan la frecuencia de la administración del fármaco y
las dosis requerida para alcanzar el estado estacionario o steady state de una
droga.
Biodisponibilidad
Fracción de la dosis administrada que llega al plasma y está disponible para
cumplir el efecto farmacológico.
En el caso de los antimicrobianos, además de la mencionada Vida Media
Plasmática, los parámetros farmacocinéticos más relevantes son la Concentración
Máxima o Pico y el Área Bajo la Curva (AUC).
Concentración Pico o Cmáx:
44
Es la mayor concentración alcanzada o estimada en el compartimiento de
referencia. Debe dejarse establecido cómo se determinó el nivel pico y su
relevancia en el compartimiento de la infección. Se expresa como concentración
(mg/l o mcg/ml).
AUC (o ABC):
Es el área bajo la curva concentración–tiempo durante las 24 hs en el estado
estacionario. La AUC en los cálculos PK/PD es usada como un valor de
referencia. Si no se indica otro período de tiempo mediante un sufijo, se asume el
valor de 24 hs en el estado estacionario. Debe establecerse cómo se determinó
la AUC, en base a la regla trapezoidal (regular o por regresión logarítmica lineal),
en base a la dosis, el clearance y la biodisponibilidad, o en base a micro-
constantes. En definitiva, este parámetro evidencia la exposición acumulativa del
antimicrobiano, y se expresa como concentración en función del tiempo (mg.h/l o
mcg.h/ml). (Figura 1).
45
Debe considerarse que cambios en la perfusión sanguínea digestiva, subcutánea
o muscular pueden modificar la absorción del fármaco por esas vías modificando
las concentraciones obtenidas.
Diferencias en el grado de unión a las proteínas plasmáticas pueden derivar en
modificaciones en la concentración del fármaco, y por lo tanto cambios
sustanciales en la exposición de los tejidos al mismo, pues es la fracción libre la
difunde desde la sangre a los mismos. Las concentraciones plasmáticas y
tisulares no siempre correlacionan en forma lineal en todos los antimicrobianos,
aquellos con menor unión a proteínas (como las quinolonas) poseen una mayor
correlación plasma/tejidos que aquellos que poseen una mayor unión a las
46
mismas (beta-lactámicos).
La penetración tisular es relevante en infecciones de órganos con baja
penetración habitual a los antimicrobianos como son el Sistema Nervioso Central,
el ojo, los huesos, el páncreas y el pulmón. Ciertos trastornos, como es el caso
de la meningitis bacteriana, pueden incrementar la permeabilidad de la barrera
hematoencefálica.
Farmacodinamia
Es el estudio de efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos y sus
mecanismos de acción2. En el caso de los antimicrobianos, sus efectos sobre el
organismo (por ejemplo, normalización de los glóbulos blancos y de la
temperatura corporal) son un resultado secundario a su interacción con el agente
patógeno. Se evalúa a través de parámetros como la Concentración Inhibitoria
Mínima (MIC) y la Concentración Bactericida Mínima (MBC) entre otros.
2 Ross E. The Pharmacological Basis of Therapeutics – Goodman & Gilman’s. 9th Edition.
47
Clínicamente es de utilidad la evaluación la interrelación entre el perfil
farmacocinético de estos agentes y la susceptibilidad bacteriana a través de los
índices PK/PD, los cuales se componen de un farmacocinético (AUC, nivel pico,
etc.) y otro microbiológico (CIM, etc.), e Incluyen AUC/MIC, AUIC, Peak/MIC, el
T>MIC y Efecto Post-Antibiótico (PAE) entre otros3.
MIC (o CIM):
Concentración Inhibitoria Mínima. Cualquier cálculo de MIC debe incluir la
descripción del método por el cual se determinó la MIC o una referencia al
método publicado, por ej. NCCLS o BSAC. Se expresa en concentración (mg/l o
mcg/ml).
AUC/MIC (o ABC/CIM):
Es el área bajo la curva concentración tiempo durante 24 hs dividida por la MIC.
3 Mouton JW, Dudley MN, Cars O, Derenfort H, Drusano GL. Standarization of pharmacokinectic/pharmacodynamic (PK/PD) terminology fonr anti-infective drugs. Int J Antimicrob Agents. 2002 Apr 19 (4), 28, 1-12.
48
Si no figura otro tiempo en subíndice se asume que el valor es de 24 hs en
estado estacionario. Se expresa como tiempo (h).
AUIC: Es el área bajo la curva por sobre la MIC; si no figura otro
tiempo en subíndice, se asume que se calculó en 24 hs en estado
estacionario. Para evitar mayores confusiones, la AUIC debe
reservarse para aquellos casos en los cuales hayan sido medidos,
y utilizados en el cálculo, los títulos inhibitorios. Deben evitarse
términos como “AUIC (AUC/MIC)”. Para cualquier propósito
práctico la expresión AUC/MIC debe utilizarse para relaciones
PK/PD que involucren a la AUC y la MIC. Se expresa como tiempo
(h) (figura 2).
49
Cmax/MIC (Peak/MIC):
Es la concentración pico dividida por la MIC. Es una relación numérica.
Tiempo>MIC (T>MIC):
Es el porcentaje acumulativo del tiempo durante el cual las concentraciones de la
droga exceden la MIC en condiciones de estado estacionario. Si el tiempo es
diferente a 24 hs se debe dejar expresado. Si el antimicrobiano es administrado
por una vía diferente a la intravenosa en bolo (por ej. vía oral), debe tenerse en
cuenta para el cálculo al tiempo en el cual las concentraciones están por debajo
de la MIC en la porción ascendente de la curva. Se expresa como porcentaje.
Efecto Post-Antibiótico (PAE):
Es la supresión persistente del crecimiento bacteriano luego de una corta
exposición al antimicrobiano. Puede determinarse in vitro (en cultivos) o in vivo
(en inóculos en animales).
Actividad antibacteriana
El mecanismo de acción de cada familia de antimicrobianos determina una
50
cinética bactericida específica.
Algunos, como las quinolonas, tienen una acción bactericida que depende de la
concentración (concentración-dependiente), lo que implica que su acción
bactericida es más rápida cuanto más alta es la Cmax, en particular frente a
inóculos bacterianos altos. En estos antimicrobianos, la concentración pico
(PEAK) obtenida y en segundo término la AUC se relacionan directamente con el
éxito clínico, más allá de las concentraciones posteriormente caigan por debajo de
la MIC de la bacteria a tratar, no produciéndose recrecimiento bacteriano
significativo (PAE) (Figura 3).
Como ejemplo, se determinó que, en el caso de la levofloxacina, los
resultados clínicos y microbiológicos óptimos se obtienen,
independientemente del sitio de la infección y de la bacteria involucrada,
51
cuando en paciente alcance una relación Cmax/MIC 12,2, la que
corresponde a una evolución clínica y microbiológica favorable en el 99% y el
100% de los pacientes, respectivamente, en contraposición con el 83% y el
81%, respectivamente, si no se alcanza dicho valor4.
Al utilizar este tipo de antibióticos, el objetivo es lograr Cmax/MIC o AUC/MIC
muy altas, por lo cual es recomendable utilizar dosis altas y espaciadas. En el
caso de las quinolonas AUC/MIC iguales a 125 o250 logran la erradicación
bacteriana en 7 días, mientras que valores de AUC/MIC mayores a 250 logran
una muerte bacteriana muy rápida, erradicando a la bacteria en menos de 2 días.
4 Amsden GW. Interrelationship of pharmacokinetics/pharmacodynamics: antibiotic dosing for the future. Eur Respir Mon, 2004, 28, 1–12
52
Los antimicrobianos que actúan sobre la pared bacteriana, como los beta-
lactámicos, tienen un mecanismo de acción que depende en forma predominante
del tiempo de exposición de la bacteria a concentraciones superiores a la MIC
(tiempo-dependiente), por lo cual la eficacia máxima se logra obteniendo tiempos
prolongados de concentración del antimicrobiano de 4 veces sobre la MIC de la
bacteria (figura 4).
53
Al utilizar estos antibacterianos, el objetivo es lograr tiempos sobre la CIM
(T>MIC) prolongados, lo cual también se asocia con AUC/MIC más altas.
Generalmente se recomienda utilizar dosis fraccionadas ajustadas a la vida media
del antimicrobiano. Esto es particularmente aplicable en bacterias muy sensibles o
inóculos bajos, pero frente a inóculos altos la Cmax cobra importancia, pudiendo no
alcanzarse la máxima actividad bactericida aun con relaciones Cmax/MIC de 128 o
más (figura 5).
Aplicación en la Práctica Clínica
En términos generales, al administrarse cualquier antibacteriano deben
considerarse los niveles plasmáticos alcanzados y la MIC de las bacterias
responsables de la infección, asegurándose la máxima eficacia terapéutica.
54
En la práctica diaria no se mide habitualmente la concentración alcanzada del
antimicrobiano administrado, si bien puede estimarse con bastante precisión
mediante otras metodologías.
La penetración en los tejidos, por su parte, depende de diferentes factores tales
como la difusión, el transporte activo, la liposolubilidad y la unión a proteínas,
entre otros.
Si bien algunos antimicrobianos pueden presentar una limitada penetración en
Sistema Nervioso Central (beta-lacta micos, quinolonas) esta puede verse
favorecida por el aumento de permeabilidad secundaria a la infección,
requiriéndose dosis mayores que las habituales.
En la osteomielitis, las quinolonas logran concentraciones superiores a la MIC de
los principales patógenos habitualmente involucrados
55
En el caso de infecciones severas o por agentes menos susceptibles, o en caso
de compromiso de múltiples tejidos con diferencias en la penetración del
antibacteriano, pueden asociarse dos o más antimicrobianos.
Por último cabe considerar, que el uso de dosis mayores del antimicrobiano
también se orienta tanto a disminuir la aparición de resistencia, mediante la
eliminación de potenciales mutantes, como a abreviar los tratamientos, facilitando
la adherencia a los mismos sin incrementar en forma considerable, en muchos
casos, la incidencia de efectos adversos (quinolonas).
56
3. Por qué una dosis de 750mg de Levofloxacina.
La razón más importante de la concentración de 750mg de levofloxacina la
encontramos en la “farmacocinética”.
Cuando se administra un Antibiótico (ATB) ocurren los siguientes eventos:
Estos eventos dependen de las características de cada ATB desde el
punto de vista molecular y de su comportamiento en el organismo:
FARMACOCINETICA.
57
Luego tendrá que actuar sobre los microorganismos (MO) que se quieren
erradicar, es decir, producir el efecto antimicrobiano: FARMACODINAMIA.
58
La relación entre ambas funciones es estrecha. Desde este punto de vista
recordemos que existen dos grandes categorías de ATB:
1. Antibióticos cuya acción es “Tiempo Dependiente”.
2. Antibióticos cuya acción es “Concentración o dosis dependiente”.
59
Antes de seguir adelante veamos cuáles son los ATB que entran en estas dos
categorías:
60
Para entender esta división recordemos qué pasa cuando el ATB ingresa al
torrente sanguíneo:
su concentración va aumentando hasta alcanzar un pico máximo,
luego desciende en la medida que se metaboliza,
ingresa a los tejidos o se elimina.
Al hacerlo dibuja una curva que encierra una superficie cuyo límite inferior
es la Concentración Mínima Inhibitoria (CIM o MIC) del MO. Esta
superficie se denomina AREA BAJO LA CURVA INHIBITORIA (ABCI o
AUIC). Su dibujo y superficie varía con cada ATB frente a diferentes MO,
los cuales poseen diferentes CIMs (cada MO tienen una CIM diferente
para cada ATB con el cuál se lo quiera erradicar).
Cuando un ATB es dosis o concentración dependiente la estrategia para la
61
erradicación consiste en lograr la mayor dosis posible para poder acortar los
tiempos de tratamiento y lograr la mayor eficacia.
El aumento de las dosis puede conllevar un riesgo de intolerabilidad por parte del
paciente, si el ATB tiene efectos adversos importantes.
La actividad bactericida es la expresión farmacodinámica de la muerte bacteriana
en función del tiempo, aunque también exhibe marcada dependencia de la
concentración.
La levofloxacina mata rápidamente a las bacterias a la concentración máxima
(pico) y continúa matándolas durante tanto tiempo como la concentración del ATB
supere a la CIM de la bacteria.
Los modelos que estudian la resistencia en relación con la concentración tienen
mucha importancia.
62
Hay una estrecha relación entre el ABC/CIM y la emergencia de resistencia.
Cuando este índice es menor a 100, se interpreta que la selección de resistencia
por parte del ATB es muy posible.
Cuando se eleva la dosis, el área y el tiempo que dura el efecto bactericida es
mayor, y por lo tanto el índice es mayor a 100, dando resultados terapéuticos
eficaces.
Los picos altos prolongan el tiempo y logran actuar antes que emerjan bacterias
resistentes (generalmente ocurre a las 24 horas de exposición al ATB),
presumiblemente matando aquellas de bajo nivel de resistencia (que son las
mutantes más frecuentes) e impidiendo que pasen a adquirir resistencia en
múltiples escalones o de alto nivel que son muchísimo menos frecuente en las
poblaciones bacterianas (recordar la concentración preventiva de mutantes).
El aumento de las dosis para mejorar la velocidad y eficiencia de la
63
bactericida es posible cuando el ATB carece de efectos adversos importantes
como es el caso de la levofloxacina.
La dosis de 750mg de levofloxacina la transforma en un antibiótico donde se
privilegia la concentración y el TIEMPO DE APLICACIÓN (tratamiento).
La dosis de 750mg de levofloxacina, permite alcanzar una relación ABC/CIM
mayor a 100, que ha demostrado ser ampliamente eficaz en el manejo de las
neumonías adquiridas en la comunidad y aun en las nosocomiales.
En las Figuras que se muestran a continuación, se representan gráficamente dos
situaciones:
- en la primera un ATB a una determinada dosis frente a un MO,
- y en la segunda, el mismo ATB en la misma dosis frente a otro MO.
Vemos que cada MO tiene una CIM diferente (señaladas por las líneas verde y
64
roja en cada una de las figuras).
En cada caso el AUIC o área bajo la curva inhibitoria, será totalmente diferente.
La estrategia para ampliar el AUIC cuando la CIM del MO es
elevada es aumentar la dosis del ATB (en el caso de los concentración
dependiente y siempre que su tolerabilidad lo permita).
Si elevamos el pico el área aumentará aun frente a MO con CIM más elevada.
65
Farmacocinética - Famacodinamia
El uso de levofloxacina de 750mg privilegia esta farmacocinética, permitiendo
acortar los tiempos de tratamiento, evitando la presión de selección de resistencia
en función del tiempo de exposición.
Parámetros Farmacocinéticas de la Levofloxacina.
Farmacocinética y dosis.
Su vida media de eliminación permite dosificarla cada 24 horas habitualmente y
tiene excelente penetración tisular en tejido alveolar pulmonar.
66
Hasta hace poco tiempo se recomendaba la dosis de 500mg para las
infecciones respiratorias. Al analizar el comportamiento de la levofloxacina de
acuerdo a lo que hemos explicado (farmacocinética), se comprendió cómo es
posible reducir el tiempo de tratamiento con el aumento de la dosis diaria en las
patologías respiratorias: sinusitis, otitis, reagudización de bronquitis crónica y
neumonías de la comunidad y nosocomiales.
Muchas GUIAS TERAPEUTICAS colocan a la levofloxacina como un antibiótico
de segunda elección. Creemos que debería incluirse como una alternativa
terapéutica eficaz en el manejo empírico de las infecciones respiratorias de la
comunidad.
INFECCIONES RESPIRATORIAS ALTAS
SINUSITIS
OTITIS
(NUNCA EN FARINGITIS)
INFECCIONES RESPIRATORIAS BAJAS
67
REAGUDIZACION DE BRONQUITIS CRÓNICA
NEUMONIA adquirida en la comunidad sin criterios de internación (Servicio
de Urgencias).
NEUMONIA de origen comunitario con criterios de internación
NEUMONIA de origen comunitario grave con internación en UTI.
En las neumonías aspirativas, donde seguramente hay participación de MO
anaerobios NUNCA debe utilizarse como único ATB ya que la levofloxacina no
tiene actividad sobre los mismos.
Desde un punto de vista clínico Levofloxacina 750mg tiene tres ventajas:
posibilidad de tratar alérgicos a betalactámicos,
simplificación de manejo (dosis única y monoterapia)
posibilidad de realizar el tratamiento vía oral por menos tiempo.
Desde un punto de vista teórico, se sabe que es activa sobre Neumococos
sensibles (MO predominante en todas las infecciones respiratorias tanto altas
como bajas, con excepción de la faringitis), sobre la mayoría de los resistentes a
betalactámicos, sobre MO denominados atípicos (Mycoplasma pneumoniae,
68
Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittacci, Legionella pneumophila).
Además, posee una excelente difusión en tejido alveolar pulmonar.
Con estas se logra un índice terapéutico ideal.
Índice terapéutico =
Concentración en el sitio de la infección
CIM del MO
Recordando los mecanismos de resistencia.
La levofloxacina oral comenzó a ser utilizada en el tratamiento de las infecciones
en concentraciones de 250 y 500 mg, en una sola toma diaria. Los resultados
obtenidos fueron buenos. Sin embargo, actualmente se registran microorganismos
(MO) resistentes, particularmente entre los bacilos gran negativos.
Recordemos que la resistencia a levofloxacina puede deberse a tres mecanismos
y que puede producirse en “escalones”:
69
1. Alteración del sitio blanco (ADN girasa y topoisomerasa IV)
2. Impermeabilidad
3. Eflujo
Hasta ahora se sabía que estos mecanismos eran codificados en el cromosoma
de la bacteria y no se habían descrito plásmidos de resistencia; esto es ADN
extracromosómico, capaz de ser transferido de una bacteria a otra.
Por lo tanto se presume que la aparición de la resistencia sería más lenta que la
que afecta a los antibióticos con mecanismos de resistencia plasmídicos. Sin
embargo han aparecido unos elementos transponibles, llamados integrotes, que
son capaces de codificar resistencia a las flouroquinoloanas.
¿Qué impacto tiene esto en la clínica?
Por ahora no se han generalizado y no se ha visto un aumento de la resistencia
por este mecanismo. Pero hay que tenerlo en cuenta pues el uso de otros
antibióticos puede seleccionar también a las bacterias portadoras de estos
integrotes.
70
¿Por qué aumenta la resistencia?
Es probable que las dosis no sean lo suficientemente altas como para vencer
determinados parámetros o alcanzar una concentración suficiente en el sitio de la
infección dejando microorganismos con “mutaciones“ en primer escalón,
confierendo una resistencia de BAJO NIVEL soslayable generalmente con la dosis
terapéutica. Pero existe el riesgo de que estas mutantes en primer escalón
puedan multiplicarse y pasar a tener mutaciones en dos o tres escalones, las que
darían resistencia de ALTO NIVEL.
¿La dosis de 750mg reemplazaría en todo los casos a la de
500mg?
NO TIENE SENTIDO PENSAR ESTO pues para determinadas patologías donde
se alcanza fácilmente la concentración óptima de levofloxacina, las dosis ya
propuestas sirven.
71
Recordemos que la denominada CPM (Concentración Preventiva de Mutantes)5,
favorece a la levofloxacina dentro de las fluoroquinolonas, pues dicha
concentración es alcanzada y se superada con las dosis terapéuticas ya
establecidas en las infecciones más frecuentes.
4. Trabajos Científicos.
En esta parte del manual encontraremos aquellos estudios más importantes que
dan soporte científico a nuestro producto.
Estos estudios están traducidos y resumidos para hacer más sencilla su
interpretación.
a. A trial of high-dose, short-course levofloxacin for the
treament of acute bacterial sinusitis.Otolaryngol Head
Neck Surg. 2006 Jan;134(1):10-7.
5 Es la CIM de las cepas mutadas en un escalón que existen espontáneamente en una población bacteriana.
72
Poole M, Anon J, Paglia M, Xiang J, Khashab M, Kahn J.
OBJECTIVO: Comparar dos dosis de levofloxacina en el tratamiento de la
sinusitis bacteriana aguda.
DISEÑO DEL ESTUDIO: Estudio clínico multicéntrico comparando 750 mg
de levofloxacina por día durante 5 días vs 500 mg de levofloxacina por día
durante 10 días.
RESULTADOS: Se obtuvieron muestras de fluído sinusal mediante punción antral
(59,2%) o mediante endoscopía sinusal (40,8%). Entre los pacientes
microbiológicamente evaluables, el 91,4% (139/152) de los que recibieron la
dosis de 750 mg alcanzaron el éxito clínico vs el 88,6% (132/149) de los que
recibieron 500 mg (95% CI –10,0, 4,2). Las tasas de éxito clínico por patógeno
estuvieron por arriba del 90% en ambos grupos de tratamientos para los 3
patógenos típicos de la sinusitis aguda: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus
influenzae y Moraxella catarrhalis. El perfil de seguridad de ambas dosis fue
similar.
73
CONCLUSIÓN: La levofloxacina en dosis de 750 mg por día durante 5 días no
es inferior a 500 mg por día durante 10 días.
SIGNIFICACIÓN: 750 mg de levofloxacina por día durante 5 días representa un
régimen de tratamiento seguro y efectivo para el tratamiento de la sinusitis
bacteriana aguda.
b. High-dose, short-course levofloxacin for community -
acquired pneumonia: a new treatment paradigm.
Clin Infect Dis. 2003 Sep 15;37(6):752-60.
Dunbar LM, Wunderink RG, Habib MP, Smith LG, Tennenberg AM, Khashab MM,
Wiesinger BA, Xiang JX, Zadeikis N, Kahn JB.
La levofloxacina demuestra una actividad bactericida concentración-dependiente
más estrechamente relacionada con los parámetros farmacodinámicos de las
relaciones entre el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) y la
concentración inhibitoria mínima (MIC) y la concentración plasmática máxima o
74
pico (Cmax) y la MIC. El incremento de la dosis de levofloxacina a 750 mg
explota estos parámetros mediante el aumento de las concentraciones pico de la
droga, permitiendo un curso de tratamiento más corto sin disminución del
beneficio terapéutico. Esto fue demostrado en un estudio multicéntrico,
randomizado y a doble ciego que comparó dosis de levofloxacina de 750 mg por
día durante 5 días con 500 mg por día durante 10 días para el tratamiento de la
Neumonía Adquirida en la Comunidad Leve a Severa (NAC). En la población
clínicamente evaluable, la tasa de éxito clínico fue 92,4% (183 de 198 personas)
para el grupo con 750mg y 91,1% (175 de 192 personas) para el grupo con 500
mg (95% Intervalo de Confianza, -7,0 to 4,4). Las tasas de erradicación
microbiológica fueron 93,2% y 92,4% en los grupos con 750 mg y 500 mg,
respectivamente. Estos datos demuestran que la levofloxacina 750 mg por día
durante 5 días es al menos tan efectiva como 500 mg por día durante 10 días
para el tratamiento de la NAC leve a severa.
c. Patient stratification in the management of acute bacterial
exacerbation of chronic bronchitis: the role of levofloxacin
750mg.
Eur Respir J. 2005 Jun;25(6):1001-10
75
Martinez FJ, Grossman RF, Zadeikis N, Fisher AC, Walker K, Ambruzs ME,
Tennenberg AM.
Este es el primer estudio clínico prospectivo en el cual pacientes con
exacerbación aguda de Bronquitis Crónica fueren estratificados por el grado de
enfermedad subyacente.
Los pacientes no complicados fueron asignados al azar para recibir 750 mg de
levofloxacina una vez al día (UD) durante 3 días o azitromicina UD durante 5
días. Los pacientes complicados fueron asignados al azar para recibir 750 mg de
levofloxacina UD durante 5 días o amoxicilina 875 mg/clavulanato 125 mg dos
veces al día durante 10 días.
A pesar de los tratamientos, los pacientes complicados demostraron menor éxito
clínico y microbiológico que los no complicados. El éxito clínico para los pacientes
clínicamente evaluables fue similar para la levofloxacina y la azitromicina (93 vs
90,1%, respectivamente), y la levofloxacina y la amoxicilina/clavulanato (79,2 vs
76
81,7%, respectivamente). Para los pacientes microbiológicamente evaluables, la
respuesta clínica a la levofloxacina durante 3 días fue superior a la azitromicina
durante 5 días (96,3 vs 87,4%, respectivamente), y la levofloxacina durante 5
días fue similar a la amoxicilina/clavulanato durante 10 días (81,4 vs 80,9%,
respectivamente). La erradicación microbiologica fue superior para la
levofloxacina durante 3 días comparado con la azitromicina durante 5 días (93,8
vs 82,8%, respectivamente), y similar para la levofloxacina y la
amoxicilina/clavulanato durante 10 días (81,4 vs 79,8%, respectivamente).
En conclusión, la levofloxacina 750 mg durante 3 días fue comparable a la
azitromicina durante 5 días para los pacientes no complicados con exacerbación
bacteriana aguda de la bronquitis crónica, mientras que 5 días de levofloxacina
750 mg fue comparable a 10 días de amoxicilina/clavulanato para las
exacerbaciones bacterianas agudas complicadas de la bronquitis crónica.
d. Clinical implications of 750 mg, 5-day levofloxacin for the
treatment of community-acquired pneumonia.
Curr Med Res Opin. 2004 Sep;20(9):1473-81.
File TM Jr, Milkovich G, Tennenberg AM, Xiang JX, Khashab MM, Zadeikis N.
77
OBJETIVO: Evaluar el tiempo hasta la resolución de los síntomas y la transición
de la vía IV a la Oral en pacientes con Neumonía Adquirida en la Comunidad
(NAC) tratados con 750 mg o 500 mg de levofloxacina.
DISEÑO DEL ESTUDIO: Análisis retrospectivo de subconjuntos de un estudio
mutlitcéntrico, aleatorizado, a doble ciego y controlado comparando 750mg de
levofloxacina durante 5 días y 500 mg de levofloxacina durante 10 días para el
tratamiento de la NAC.
PACIENTES Y MÉTODO: Un total de 528 con NAC fueron incluidos. Al tercer día
de tratamiento se recalcularon los síntomas de base, y en los pacientes
internados se registró el tiempo de transición de la vía IV a la oral.
RESULTADOS: Sobre la población total, el 67,4% de los pacientes que
recibieron 750 mg de levofloxacina estuvieron afebriles hacia el 3er día de
tratamiento, en comparación al 54,6% de los pacientes tratados con 500 mg (P
= 0,006). Los pacientes que comenzaron con 750 mg de levofloxacina IV (N =
78
108) pasaron a la vía oral en un promedio de 2,68 días mientras que en los que
comenzaron con 500 mg IV (N = 124) el promedio fue de 2,95 días (P =
0,144). El tiempo medio para el cambio de la vía IV a la oral fue de 2,35 días y
2,75 días para los pacientes que recibieron 750 mg y 500mg de levofloxacina
respectivamente ( P = 0,098, test Log Rank). Para el 3er día de tratamiento, el
68% de los pacientes que recibían la dosis de 750 mg de levofloxacina habían
pasado de la vía IV a la oral, en comparación con el 61% de el grupo de los que
recibían 500 mg (P = 0,280). Los perfiles de seguridad fueron comparables en
entre los dos regímenes.
CONCLUSIONES: La dosis de levofloxacina de 750 mg obtuvo una mayor
proporción de pacientes con resolución de los síntomas de NAC para el día 3 en
comparación con el tratamiento con 500 mg. Consecuentemente, el régimen de
750mg tendió a una transición más rápida a la vía oral, con una reducción
potencial en los costos del tratamiento. El tiempo de transición de la vía IV a la
oral fue determinado por la discreción de los investigadores más que por un
protocolo establecido. Adicionalmente, no se registró el tiempo de estadía en este
estudio, el cual puede impactar significativamente en los costos generales de
79
tratamiento. Se requieren más estudios para comprender completamente el
impacto económico del régimen de 750mg de levofloxacina durante 5 días.
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