Manejo de anemia en Manejo de anemia en enfermedad renal crónica.enfermedad renal crónica.
Nuevos agentes Nuevos agentes estimuladores de estimuladores de
eritropoyesiseritropoyesis
Dra. Miriam Alvo A.Jefe Sección de NefrologíaHospital Clínico U. de Chile
Tópicos
• Generalidades de anemia en IRC
• Fisiología del Eritrón
• Manejo del fierro
• Eritropoyetina y nuevos agentes estimulantes
de la eritropoyesis
Prevalencia de anemia según VFG
Prevalencia de anemia según VFG
Causas de la Anemia en la Insuficiencia Renal Crónica
Déficit de Eritropoyetina Déficit de Fierro Otras
– Acortamiento de la sobrevida del glóbulo rojo
– Déficit de Folato
– Toxicidad urémica
– Hiperparatiroidismo
– Toxicidad por Aluminio
– Hemólisis relacionada a la diálisis
Balance de fierro en hemodiálisis
Ingresos disminuidos Pobre ingesta Disminución de la absorción, interacción
con fármacos (quelantes antiacidos) Inflamación aumento hepcidina Pérdidas aumentadas Hemodiálisis 6-7 mg/sesión Exámenes: 1 mg. por ml Sangramiento oculto 7%
Hepcidina
Hormona peptídica reguladora del fierro que se sintetiza en hígado.
Hepcidina se une a ferroportina (canal iónico que exporta fierro) lo que la lleva a su internalización y destrucción disminuyendo la entrega de fierro desde los tejidos (SRE) al plasma.
Disminuye absorción intestinal de fierro
Hepcidina es inducida por fierro e inflamación y suprimida por hipoxia y actividad eritropoyetica
Puede contribuir al bloqueo inflamatorio
Ferropenia en diálisis
48 pacietes incidentes
Hemoglobina 7.5 g
% saturación menor 21%
Mielograma todos sin depósitos de fierro
Fudin R. Nephron 1998;79-299-305
Fierro endovenoso en diálisis sin EPO en Chile
Pacientes 43 Ferritina < 100 23 Hto. pre fierro parenteral 23.5% Hto. post fierro parenteral29.5% (3-6 meses) No responden 6 pacientes
HDA Infección prótesis Hto. basal 38%
Dosis inicial 100 mg/sem. x 5 Dosis de mantención 100 mg c/ 15
días
Alvo M. Rev Med Chil. 2002 ug;130(8):865-8
Valores objetivo en hemodiálisis
DOQIDOQI
La cantidad suficiente de fierro que permita
mantener un Hb 11-13 g/dL y que mantiene un
TSTAT > 20% y ferritina > de 200 ng/mL y se
sugiere no > mayor de 500.
DRIVE
• 134 pacientes
• Hemoglobina menor de 11 g.
• Ferritina 500 a 1200 ug/l
• Eritropoyetina mayor de 225 u/kg/sem.
• Intervención aumento EPO en 25% y placebo o gluconato férrico 125 mg. por 8 dosis
Concentración de EPO según patología
Hitos en eritropoyetina
1977 Purificación desde la orina en pacientes con anemia aplástica
1983 Aislamiento y clonación del Gen
1989 Uso clínico
Eritropoyetina en células peritubulares
Causas de resistencia a la eritropoyetina
• Déficit de fierro• Inflamación• Malignidad• Hiperparatiroidismo severo• Diálisis inadecuada• Desnutrición• Hémolisis• Anticuerpos contra la eritropoyetina
I
Aplasia pura de globulos rojos
• Anemia severa.
• Dependencia de transfusiones.
• Bajo recuento reticulocitario < 10.000/mm3 (N: 30.000-200.000)
• Ausencia de precursores eritroides en al médula.
• Descartada presencia de Parvovirus B19, VIH, hepatitis, EBV, CMV
Aplasia pura de glóbulos rojoscaracterísticas de anticuerpos anti
EPO• Clase Ig G, no monoclonales• Unión a EPO glicosilada y deglicosilada• Inhiben la formación de colonias eritroides en
médula ósea• Inducidos por terapia con EPO (no presentes en
sueros previos)• Reconocimientde epitopos conformacionales• Reacción alérgica en sitios de inyección previa EPO
s.c. al dar por vía i.v.
Objetivos de los nuevos ESA
Menor costo
Administración más convenientes
- Vía
- Dosificación
Seguros y eficaces
No antigénicos
Estrategias para prolongar la vida media de la EPO
Glicosilación EPO Darbepoietina
Dímeros o trímeros de la EPO
EPO pegilada CERA
EPO miméticos Hematide
Estabilizadores de la EPO
Darbepoietina
Comparación de vidas medias entre Darbepoietina y EPO
Eficacia de Darbepoietina α
Vanrenterghem Y et al. Kidney Int. 2002 Dec;62(6):2167-75.
CERA(Continuous Erythropoietin
Receptor Activator)
Cadena polimérica larga inserta en la molécula de EPO
- Metoxipolietilen glicol (PEG)
Afinidad baja por el receptor de EPO
Vida media larga ( ~ 130 horas)
Actividad eritropóyetica aumentada
Uso IV o SC cada 2, 3 o 4 semanas
Comparación entre EPO y CERA
Comparación de vidas medias
Hematide ®
Péptido sintético
Se une y activa el receptor de EPO
Secuencia de aminoácidos no relacionada a la EPO, molécula pegilada.
Dosis intravenosa, acción prolongada.
Se observa aumento de la hemoglobina > 1.0 gr/dl en 6/7 pacientes a los 28 días de la dosis
Puede ser usada en pacientes con aplasia pura de células rojas secundaria a anticuerpos anti-EPO
Mecanismo de acción de los estabilizadores de HIF
FG-2216
Inhibidor de la propil hidroxilasa Molécula pequeña, no es un péptido Activa por vía oral Incrementa la EPO endógena en 3-5 veces Disminuye la hepcidina mejora la absorción
Fe oral y su metabolismo celular Modula mediadores inflamatorios Sin efectos adversos serios
Respuesta de la hemoglobina al FG-2216
Conclusiones
La anemia en IRC es frecuente y su causa es multifactorial
Es esencial corregir todas los factores especialmente los depósitos de
fierro
La eritropoyetina significó un avance cuántico en el adecuado manejo
de la anemia en IRC
El desarrollo de los nuevos ESA se basa en la comprensión del
mecanismo de acción de la EPO.
Los objetivos son un menor costo, mayor seguridad facilidad de
administración y estabilización de la hemoglobina
Existe la potencialidad de encontrar nuevos beneficios mas allá de la
corrección de la anemia.
Manejo de anemia en Manejo de anemia en enfermedad renal crónica.enfermedad renal crónica.
Nuevos agentes Nuevos agentes estimuladores de estimuladores de
eritropoyesiseritropoyesis
Dra. Miriam Alvo A.Jefe Sección de NefrologíaHospital Clínico U. de Chile
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