Lo que nos espera:
¿El universo en una cáscara
de nuez?Juan José Lasarte,
Centro de Investigación Médica Aplicada, CIMA
Universidad de Navarra, Pamplona
Universo de n dimensiones
Universo de n dimensiones
Universo de n dimensiones
El universo en una cáscara de
nuez.
Stephen Hawking
Tumor de n dimensiones
El universo en una cáscara de
nuez.
Stephen Hawking
Tumor de n dimensiones
El universo en una cáscara de
nuez.
Stephen Hawking
Tumor de n dimensiones
El universo en una cáscara de
nuez.
Stephen Hawking
Tumor de n dimensiones
Universo y cáncer
Universo y cáncer
Cluster globular gigante de estrellas
Omega Centauri - WFC3
Universo y cáncer
Cluster globular gigante de estrellas
Omega Centauri - WFC3
Inmunohistoquímica, Multiplex
Tumor microenvironment
Schreiber et al Science 201 1
Concepto de Inmunoedición del cáncer
Schreiber et al Science 201 1
Concepto de Inmunoedición del cáncer
Schreiber et al Science 201 1
Concepto de Inmunoedición del cáncer
Schreiber et al Science 201 1
Concepto de Inmunoedición del cáncer
Schreiber et al Science 201 1
Concepto de Inmunoedición del cáncer
Objetivo y fundamentos estratégicosde la inmunoterapia anti-tumoral
Potenciar la respuesta inmunitaria para eliminar a las células tumorales
Inducción de novo de la respuesta inmunitaria antitumoral
VACUNAS
Modulación de la respuesta inmunitaria existente
POTENCIACIÓN ACTIVADORESBLOQUEO INHIBIDORES
Administración de células inmunitarias antitumorales efectoras
TERAPIA CELULAR
ADOPTIVA
Administración de anticuerpos con actividad antitumoral
ANTICUERPOS ANTITUMORALES
Casiopea supernova
Célula cancerosa en divisiónCasiopea supernova
Célula cancerosa en divisiónCasiopea supernova
¿Qué ven los linfocitos T antitumorales?
La vía de presentación
citosólica.A
g in
trac
elu
lar
Adaptado de Abbas et al, Cell and Molec Immunol 6th Ed
Estimación del repertorio de neoantígenos en cánceres humanos.
Ton N. Schumacher, and Robert D. Schreiber Science 2015;348:69-74
Coulie et al. Nature Reviews Cancer (2014) 14, 135–146Alexandrov et al, Nature, 2013.
La coestimulación
en la activación linfocitaria
Alegre, Nature Reviews Immunology 1, 220-228, 2001
La coestimulación
en la activación linfocitaria
Alegre, Nature Reviews Immunology 1, 220-228, 2001
La coestimulación
en la activación linfocitaria
Alegre, Nature Reviews Immunology 1, 220-228, 2001
Señalización del receptor T
en la sinapsis inmunológica
Chen and Flies, Nature Reviews Immunology
cSMACTCR/pMHC
CD28
CTLA4
PD1….
pSMAC
LFA
ICAM1
…
Supernova 1987
Supernova 1987
Myeloproliferative
neoplasm cells; Jonas 2017.
Immunological synapse
Mossman, 2006
Moléculas co-estimuladoras
y co-inhibidoras de los linfocitos T
Chen and Flies, Nature Reviews Immunology
cSMACTCR/pMHC
CD28
CTLA4
PD1….
pSMAC
LFA
ICAM1
…
Moléculas co-estimuladoras
y co-inhibidoras de los linfocitos T
Chen and Flies, Nature Reviews Immunology
cSMACTCR/pMHC
CD28
CTLA4
PD1….
pSMAC
LFA
ICAM1
…
Mecanismos de evasión tumoralEl ciclo “inmunidad-cancer”
Chen and Mellman. Immunity. 2013
Mecanismos de evasión tumoralEl ciclo “inmunidad-cancer”
Chen and Mellman. Immunity. 2013
Mecanismos de evasión tumoralEl ciclo “inmunidad-cancer”
Chen and Mellman. Immunity. 2013
¿Muerte
inmunogénica?
Noelia Casares et al. J Exp Med 2005;202:1691-1701
La inducción de una muerte inmunogénicapromueve la respuesta inmune antitumoral
Noelia Casares et al. J Exp Med 2005;202:1691-1701
La inducción de una muerte inmunogénicapromueve la respuesta inmune antitumoral
Muerte inmunogénica:Necroptosis
Secreción de ATP (“find me” signal) Exposición de calreticulina en la membrana (“eat me”
signal)Secreción de HMGB1
Zitvogel et al, 2013
Imagen del remanente de SN 1572
en luz de rayos X obtenida desde el
observatorio de rayos X Chandra.
Imagen del remanente de SN 1572
en luz de rayos X obtenida desde el
observatorio de rayos X Chandra.
Celula tumoral murinedo tras cisplatino
Rabell et al 2018
Mecanismos de evasión tumoralEl ciclo “inmunidad-cancer”
Chen and Mellman. Immunity. 2013
Mecanismos de evasión tumoralEl ciclo “inmunidad-cancer”
Chen and Mellman. Immunity. 2013
2 y 3. Presentación antigénica
y activación de la respuesta inmune
Chen and Flies, Nature Reviews Immunology
2 y 3. Presentación antigénica
y activación de la respuesta inmune
Chen and Flies, Nature Reviews Immunology
4 y 5. El endotelio: una barrera física
para el tráfico de células T
4 y 5. El endotelio: una barrera física
para el tráfico de células T
4 y 5. El endotelio: una barrera física
para el tráfico de células T
AU Microscopii Debris Disk (2014 VLT/SPHERE/IRDIS)
AU Microscopii Debris Disk (2014 VLT/SPHERE/IRDIS)
confocal and STED imaged
neurofilaments
Finkenstaedt-Quinn, 2016
T cell trafficking: Miller et al, 2016
Ring Nebula's True Shape
Ring Nebula's True ShapeLymphatic endothelial cell
nebulosa del Velo
parte visible del Bucle de Cygnus,
nebulosa del Velo
parte visible del Bucle de Cygnus,
Fluorescence confocal micrographs of the
engineered brain microvessel viewed from
the top. The fluorescence micrographs
show the cell distributions in 3D BBB chips
containing brain microvascular endothelium
Tráfico linfocitario en cánceres cerebrales
Tráfico linfocitario en cánceres cerebrales
Chongsathidkiet et al, Nat met , Oct 2018
6. Presentación antigénica:
Reconocimiento del Ag en el tumor.
Problemas que aparecen en la maquinaria de presentación en el cáncer
Revisado en Leone P et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2013;105:1172-1187
6. Presentación antigénica:
Reconocimiento del Ag en el tumor.
Problemas que aparecen en la maquinaria de presentación en el cáncer
Revisado en Leone P et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2013;105:1172-1187
6. Presentación antigénica:
Reconocimiento del Ag en el tumor.
Problemas que aparecen en la maquinaria de presentación en el cáncer
Revisado en Leone P et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2013;105:1172-1187
6. Presentación antigénica:
Reconocimiento del Ag en el tumor.
Problemas que aparecen en la maquinaria de presentación en el cáncer
Revisado en Leone P et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2013;105:1172-1187
6. Presentación antigénica:
Reconocimiento del Ag en el tumor.
Problemas que aparecen en la maquinaria de presentación en el cáncer
Revisado en Leone P et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2013;105:1172-1187
6. Presentación antigénica:
Reconocimiento del Ag en el tumor.
Problemas que aparecen en la maquinaria de presentación en el cáncer
Revisado en Leone P et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2013;105:1172-1187
6. Presentación antigénica:
Reconocimiento del Ag en el tumor.
Problemas que aparecen en la maquinaria de presentación en el cáncer
Revisado en Leone P et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2013;105:1172-1187
6. Presentación antigénica:
Reconocimiento del Ag en el tumor.
Problemas que aparecen en la maquinaria de presentación en el cáncer
•Carcinoma colorectal, vejiga, ovario meduloblastoma, leucemia mieloide aguda carcinoma de cabeza y cuello, esófago, estómago, cervix, astrocitoma, próstata, melanoma…
Revisado en Leone P et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2013;105:1172-1187
Imagen del espacio vacio
antes del Big bang
Imagen del espacio vacio
antes del Big bang
Lo que ve un linfocito T
Cuando falla el procesamiento antigénico
La sinapsis inmunológica citotóxica
Inmunología tumoral y la vía PD-L1/PD-1.
Sznol M, Chen L. Clin Cancer Res. 2013;
Objetivo y fundamentos estratégicosde la inmunoterapia anti-tumoral
Potenciar la respuesta inmunitaria para eliminar a las células tumorales
Inducción de novo de la respuesta inmunitaria antitumoral
VACUNAS
Modulación de la respuesta inmunitaria existente
POTENCIACIÓN ACTIVADORESBLOQUEO INHIBIDORES
Administración de células inmunitarias antitumorales efectoras
TERAPIA CELULAR
ADOPTIVA
Administración de anticuerpos con actividad antitumoral
ANTICUERPOS ANTITUMORALES
Amplio potencial pan-tumoralde los inhibidores anti-PD-L1/PD-1
RS Herbst et al. Nature 515, 563-567 (2014) doi:10.1038/nature14011
Eficacia clínica de anti-PD1 y nivel de expresión tumoral de PD-L1
PC Tumeh et al. Nature 515, 568-571 (2014) doi:10.1038/nature13954
Linfocitos T CD8+ intratumoralesantes y durante el tratamiento con anti-PD-1
Sharma, Allison, Science, 2015:
Tumores inmunogénicos y no inmunogénicos
nebulosa Boomerang, -272ºCEstrella Kelt, 4600ºC
Vormehr et al, Curr Op. Immunol, 2016
Frecuencia de mutaciones y respuesta al tratamiento con anticuerpos anti PD1/PDL-1
Objetivo y fundamentos estratégicosde la inmunoterapia anti-tumoral
Potenciar la respuesta inmunitaria para eliminar a las células tumorales
Inducción de novo de la respuesta inmunitaria antitumoral
VACUNAS
Modulación de la respuesta inmunitaria existente
POTENCIACIÓN ACTIVADORESBLOQUEO INHIBIDORES
Administración de células inmunitarias antitumorales efectoras
TERAPIA CELULAR
ADOPTIVA
Administración de anticuerpos con actividad antitumoral
ANTICUERPOS ANTITUMORALES
Modalidades de terapia celular adoptivacon linfocitos
Modalidades de terapia celular adoptivacon linfocitos
Linfocitos T antitumorales inducidos naturalmente
Modalidades de terapia celular adoptivacon linfocitos
Linfocitos T antitumorales inducidos naturalmente
Linfocitos T mdificados genéticamente
TILs Tg TCR-T
CAR-T
policlonal monoclonal
Policlonalidad vs.monoclonalidad
Nature 500, 415–421 (2013)
Inmunoterapia adoptivasegún tipos tumorales
TIL Therapy
tg TCR-T cell therapyNature 500, 415–421 (2013)
Inmunoterapia adoptivasegún tipos tumorales
CAR-T cell TherapyTIL Therapy
tg TCR-T cell therapyNature 500, 415–421 (2013)
Inmunoterapia adoptivasegún tipos tumorales
Terapia con TILPrimer ensayo clínico
+IL2
Preconditioning_
ciclofosfamida
11/20
(55%)
Inmunoterapia con TIL + anti-PD1 en cancer de mama refractario a otras terapias
Zacharakis et al, Nat Med 2018
Expansión y reinfusión de TILs específicos frente a 4
proteínas mutadas (SLC3A2, KIAA0368, CADPS2 y
CTSB)
Star-Forming Region S106
Star-Forming Region S106
Mamografía de paciente
con cáncer de mama
El enriquecimiento de los TIL PD1+ aumenta la eficacia de la terapia celular adoptiva.
Aislamiento de los TIL específicos antitumorales
Sarita M. Fernandez-Poma et al. Cancer Res, 2017
El enriquecimiento de los TIL PD1+ aumenta la eficacia de la terapia celular adoptiva.
Aislamiento de los TIL específicos antitumorales
6. Presentación antigénica:
Reconocimiento del Ag en el tumor.
Problemas que aparecen en la maquinaria de presentación en el cáncer
•Carcinoma colorectal, vejiga, ovario meduloblastoma, leucemia mieloide aguda carcinoma de cabeza y cuello, •esófago, estómago, cervix, astrocitoma, próstata, melanoma…
Revisado en Leone P et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2013;105:1172-1187
6. Presentación antigénica:
Reconocimiento del Ag en el tumor.
Problemas que aparecen en la maquinaria de presentación en el cáncer
•Carcinoma colorectal, vejiga, ovario meduloblastoma, leucemia mieloide aguda carcinoma de cabeza y cuello, •esófago, estómago, cervix, astrocitoma, próstata, melanoma…
Revisado en Leone P et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2013;105:1172-1187
Ag de membrana
Brudno and Kochenderfer. Nat Rev Clin Oncol 2017
Linfocitos T redirigidos:TCR vs CAR
Brudno and Kochenderfer. Nat Rev Clin Oncol 2017
Linfocitos T redirigidos:TCR vs CAR
Brudno and Kochenderfer. Nat Rev Clin Oncol 2017
Linfocitos T redirigidos:TCR vs CAR
Brudno and Kochenderfer. Nat Rev Clin Oncol 2017
Linfocitos T redirigidos:TCR vs CAR
Brudno and Kochenderfer. Nat Rev Clin Oncol 2017
Linfocitos T redirigidos:TCR vs CAR
Brudno and Kochenderfer. Nat Rev Clin Oncol 2017
Linfocitos T redirigidos:TCR vs CAR
Brudno and Kochenderfer. Nat Rev Clin Oncol 2017
Linfocitos T redirigidos:TCR vs CAR
Brudno and Kochenderfer. Nat Rev Clin Oncol 2017
Linfocitos T redirigidos:TCR vs CAR
Brudno and Kochenderfer. Nat Rev Clin Oncol 2017
Linfocitos T redirigidos:TCR vs CAR
Brudno and Kochenderfer. Nat Rev Clin Oncol 2017
Linfocitos T redirigidos:TCR vs CAR
Terapia celular adoptiva
CAR-T cells (Chimeric Antigen Receptor)
Optical and X-ray Composite Image of SNR
0509-67.5
Optical and X-ray Composite Image of SNR
0509-67.5Recreación de un CAR-T cell
•Esto puede llevar un total de dos-tres semanas.
SE está reduciendo a una semana (dos días para la transducción, y 4 días para la expansión
cosecha y almacenamiento
•Fallos en la producción (% alto, 20%...)
Proceso de preparación de los CAR-T cells
Methods for gene transfer:Viral: lentivirus, retrovirus, Non viral
mRNA, DNAbeauty virus-free system transposon/transposase
Cell sorting….(CD4/CD8), stem cell memory Specific cytokine
cocktails
CAR-T cellsen enfermedades hematológicas.
• ALL: 90% eficacia (Ag: CD19)
• Linfoma: 50% eficacia, (Ag: CD19)
• Mieloma múltiple, 70-80% eficacia (Ag: BCMA, SLAMF7…)
• Leucemia mielogénica aguda, (Ag: Lewis Y)
Obstáculos de la terapia celular con CARs
•Complejidad y coste de la preparación del producto. (400.000 $ por procedimiento)
•Heterogeneidad entre productos
•Pobre persistencia de los CAR-T cells tras la infusión
•Mecanismos de escape de los tumores tras la presión de los CAR-T
•Toxicidades severas del tratamiento
Complejidad/coste de la preparación del CAR-T
Allogenic UCAR-T cells Inserción del CAR
Silenciamiento del TCR endógeno
Silenciamiento del MHC (B2 microglobulina.
Producto “off the shelf”
Reducción del coste
Rapidez en la distribución.
Control de calidad
Heterogeneidad entre productos CAR-T.Variabilidad inter-paciente
Análisis de la polifuncionalidad (PSI: polyfunctional strengt index) y correlación con la respuesta
Rossi et al, Blood, Oct 2018
Pobre persistencia de los CAR-T cells
tras la infusión
Pobre persistencia de los CAR-T cells
tras la infusión• Mejoras modificando los coestímulos??
Pobre persistencia de los CAR-T cells
tras la infusión• Mejoras modificando los coestímulos??
Pobre persistencia de los CAR-T cells
tras la infusión• Mejoras modificando los coestímulos??
Pobre persistencia de los CAR-T cells
tras la infusión• Mejoras modificando los coestímulos??
• Humanización de los ScFv, binding domains. (hCD19 vs mCD19)
Pobre persistencia de los CAR-T cells
tras la infusión• Mejoras modificando los coestímulos??
• Humanización de los ScFv, binding domains. (hCD19 vs mCD19)
Pobre persistencia de los CAR-T cells
tras la infusión• Mejoras modificando los coestímulos??
• Humanización de los ScFv, binding domains. (hCD19 vs mCD19)
Pobre persistencia de los CAR-T cells
tras la infusión• Mejoras modificando los coestímulos??
• Humanización de los ScFv, binding domains. (hCD19 vs mCD19)
• Definir la composición de las células. Cell sorting….(CD4/CD8), células stem memory…
Pobre persistencia de los CAR-T cells
tras la infusión• Mejoras modificando los coestímulos??
• Humanización de los ScFv, binding domains. (hCD19 vs mCD19)
• Definir la composición de las células. Cell sorting….(CD4/CD8), células stem memory…
Pobre persistencia de los CAR-T cells
tras la infusión• Mejoras modificando los coestímulos??
• Humanización de los ScFv, binding domains. (hCD19 vs mCD19)
• Definir la composición de las células. Cell sorting….(CD4/CD8), células stem memory…
• Modificación génica
Srivastava S and S Riddel, 2018
Señalización en las células T convencionales
y en las CAR-T cells
Pobre persistencia de los CAR-T cells tras la infusión:Dimensiones en la sinapsis inmunológica
cSMACTCR/pMHC
CD28CTLA4PD1….
pSMACLFA
ICAM1…
Srivastava S and S Riddel, 2018
Señalización en las células T convencionales
y en las CAR-T cells
Pobre persistencia de los CAR-T cells tras la infusión:Dimensiones en la sinapsis inmunológica
cSMACTCR/pMHC
CD28CTLA4PD1….
pSMACLFA
ICAM1…
6 millones de años?
Srivastava S and S Riddel, 2018
Señalización en las células T convencionales
y en las CAR-T cells
Pobre persistencia de los CAR-T cells tras la infusión:Dimensiones en la sinapsis inmunológica
cSMACTCR/pMHC
CD28CTLA4PD1….
pSMACLFA
ICAM1…
6 millones de años?100 años?
Ensayos clínicos con CAR-T
Sharma P and Kranz DM. Recent advances in T-cell engineering for use in immunotherapy [version 1]. F1000Research
2016, 5:2344 (doi: 10.12688/f1000research.9073.1)
Pobre persistencia de los CAR-T cells tras la infusión:Dimensiones en la sinapsis inmunológica
Mecanismos de escape de los tumores
tras la presión de los CAR-T
.
Majzner RG and Mackall CL. Cancer Disc. 2018
Mecanismos de escape de los tumores
tras la presión de los CAR-T
.
Diseño de CAR T-cell multiespecíficos
Majzner RG and Mackall CL. Cancer Disc. 2018
Toxicidades severas del tratamiento
•Toxicidades severas del tratamientoCytokine Release Sindrome (CRS) con la terapia CART19, Neurotoxicidad…(CART19)La toxicidad se correlaciona con eficacia Genes suicidas…, EGFRt, inducible caspase 9 (iC9), Thymidine kinase
Estrategias para mejorarla terapia celular adoptiva con CAR-T cells
Hanren Dai et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2016;108:djv439
Evolución de los Ensayos clínicos con CAR-T
Objetivo y fundamentos estratégicosde la inmunoterapia anti-tumoral
Potenciar la respuesta inmunitaria para eliminar a las células tumorales
Inducción de novo de la respuesta inmunitaria antitumoral
VACUNAS
Modulación de la respuesta inmunitaria existente
POTENCIACIÓN ACTIVADORESBLOQUEO INHIBIDORES
Administración de células inmunitarias antitumorales efectoras
TERAPIA CELULAR
ADOPTIVA
Administración de anticuerpos con actividad antitumoral
ANTICUERPOS ANTITUMORALES
Kindly provided by Enrique Ocio
CD20CD19 CD22
CD79b Polatuzumab
Blinatumomab Inotuzumab ozagamicin
CD80
CD52 CD40Alemtuzumab
Galiximab
CD30
Brentuximab vedotin
Dacetumumab
TRAILMepatumumabLexatumumab
CD38
CD74Milatuzimab
Apolizumab
Rituximab
Ofatumumab
Obinutuzumab
SLAMF7ElotuzumabB cell
(Plasma Cell)
Anticuerpos frente a Ag de superficie: dianas terapéuticas en B-LPD
IsatuximabDaratumumab
Extensively reviewed in Cuesta-Mateos et al 2018
OBT357/MEN1112
BHQ880 IGN523
CD52Alemtuzumab
Ifabotuzumab
Plozalizumab
Ulocuplumab
Mogamulizumab
Cirmtuzumab
PAT-SM6
BI836826
BrotictuzumabB cell
(Plasma Cell)
CD37CD98DKK-1
CD157GRP78
ROR-1NOTCH-1
CCR2
EPHA3 CCR-4
CXCR4
Antibodies targeting the tumor niche: cytokines
Anticuerpos frente a Ag de superficie: dianas terapéuticas en B-LPD
Extensively reviewed in Cuesta-Mateos et al 2018
NivolumabPembrolizumab
Hu5F9-G4
CC-900002Lucatumumab
Dacetuzumab
CD248
Ontuxizumab Bevacizumab
Natalizumab
RG7356
AtezolizumabDurvalumabAvelumabMDX-1105
ARGX-10
B cell(Plasma Cell)
CD70CD40LCD47
PD1
PD-L1
VEGF
CD44
VLA4
Antibodies targeting immune checkponts and adhesion molecules
CTLA4Ipilimumab
Tremelimumab
LAG-3BMS-986016
TIM-3MBG453
CD137Urelumab
Utornilumab
OX40MEDI6469
Anticuerpos frente a Ag de superficie: dianas terapéuticas en B-LPD
Adapted from Brody J et al. 20115 and Bakema JE et al. 2014.1
Anticuerpos antitumoralesInmunoterapia pasiva
Macrophage-mediated
ADCP1
• Macrophages recruited to engulf
tumor cells
Apoptosis
NK cell–mediated ADCC2
• Target cell death induced via release
of cytotoxic granules or expression of cell death–inducing molecules
Complement protein-
mediated CDC2
• Complement proteins recruited to initiate complement cascade,
resulting in cell death via plasma
membrane pore formation
Direct induction of
tumor cell
apoptosis3,4
• Antibodies block proteins
required for tumor survival/ induce apoptotic
signaling cascades
Apoptosis
Growth
factors
Antibody drug conjugates ADC
Circumstellar Disk - HD 181327 Poro de perforina producido
en la memebrana celular
Tumor-directed MoAb: Passive immunotherapy
Anticuerpos bi-específicos para redirigir la actividad citotóxica de los linfocitos T
Myeloma
Breast cancer Lymphoma
Anticuerpos bi-específicos para redirigir la actividad citotóxica de los linfocitos T
Myeloma
Breast cancer Lymphoma MyelomaSeckinger et al, Cancer cell, 2017
Anticuerpos biespecíficos en desarrollo clínico
Wu and Cheung, Pharm. and Ther. 2017
Objetivo y fundamentos estratégicosde la inmunoterapia anti-tumoral
Potenciar la respuesta inmunitaria para eliminar a las células tumorales
Inducción de novo de la respuesta inmunitaria antitumoral
VACUNAS
Modulación de la respuesta inmunitaria existente
POTENCIACIÓN ACTIVADORESBLOQUEO INHIBIDORES
Administración de células inmunitarias antitumorales efectoras
TERAPIA CELULAR
ADOPTIVA
Administración de anticuerpos con actividad antitumoral
ANTICUERPOS ANTITUMORALES
Hu, Ott and Wu, Nature, 2018
Vacunas de Neoantígenos
Hu, Ott and Wu, Nature, 2018
Vacunas de Neoantígenos
Hu, Ott and Wu, Nature, 2018
Vacunas de Neoantígenos
Ensayos clínicosClinicalTrials.gov
Carreno et al, Science, 2015NCT 00683670
La vacunación potencia la diversidad y la
amplitud de la respuesta inmune
antitumoral
Ott et al, Nature 2017
NCT 01970358
6 patients:
4 Melanoma grado III: no recurrencia
2 Melanoma. Grado IV. Recurrencia tras
vacuna pero remisión en comb con anti-
PD1
Sahin et al, Nature 2017NCT 02035956
13 patients with melanoma
8 Pacientes: no recurrencia
5 con metástasis: 2 respuestas
objetivas, una remisión completa con
anti-PD1
Desarrollo de vacunas: “Targeting” de antígenos a las células
dendríticas in vivo
a-Modulin-Ag
EDA-Ag
Cirp-Ag
Programa Vacunas “targeting”
Desarrollo de vacunas: “Targeting” de antígenos a las células
dendríticas in vivo
a-Modulin-Ag
TLR2
Tissue
Immature DC
1. Binding
TLR4
EDA-Ag
Cirp-Ag
Programa Vacunas “targeting”
Desarrollo de vacunas: “Targeting” de antígenos a las células
dendríticas in vivo
2. Activation of
signalling
a-Modulin-Ag
TLR2
Tissue
Immature DC
1. Binding
TLR4
EDA-Ag
Cirp-Ag
Programa Vacunas “targeting”
Desarrollo de vacunas: “Targeting” de antígenos a las células
dendríticas in vivo
Lymph node
Mature DC
2. Activation of
signalling
MHC-I MHC-IICD54
CD80
CD86
Citoquinas
3. DC maturation
a-Modulin-Ag
TLR2
Tissue
Immature DC
1. Binding
TLR4
EDA-Ag
Cirp-Ag
Programa Vacunas “targeting”
Desarrollo de vacunas: “Targeting” de antígenos a las células
dendríticas in vivo
Lymph node
Mature DC
2. Activation of
signalling
MHC-I MHC-IICD54
CD80
CD86
Citoquinas
3. DC maturation
4. Ag presentation
a-Modulin-Ag
TLR2
Tissue
Immature DC
1. Binding
TLR4
EDA-Ag
Cirp-Ag
Programa Vacunas “targeting”
Desarrollo de vacunas: “Targeting” de antígenos a las células
dendríticas in vivo
T lymphocyte
Lymph node
Mature DC
2. Activation of
signalling
MHC-I MHC-IICD54
CD80
CD86
Citoquinas
3. DC maturation
4. Ag presentation
a-Modulin-Ag
TLR2
Tissue
Immature DC
1. Binding
TLR4
EDA-Ag
Cirp-Ag
Programa Vacunas “targeting”
Desarrollo de vacunas: “Targeting” de antígenos a las células
dendríticas in vivo
T lymphocyte
Lymph node
Mature DC
2. Activation of
signalling
MHC-I MHC-IICD54
CD80
CD86
Citoquinas
3. DC maturation
4. Ag presentation
5. T cell activationa-Modulin-Ag
TLR2
Tissue
Immature DC
1. Binding
TLR4
EDA-Ag
Cirp-Ag
Programa Vacunas “targeting”
Desarrollo de vacunas: “Targeting” de antígenos a las células
dendríticas in vivo
T lymphocyte
Lymph node
Mature DC
2. Activation of
signalling
MHC-I MHC-IICD54
CD80
CD86
Citoquinas
3. DC maturation
4. Ag presentation
5. T cell activationa-Modulin-Ag
TLR2
Tissue
Immature DC
1. Binding
TLR4
EDA-Ag
Lasarte et al, J Immunol, 2007
Mansilla et al, J Hepatol, 2009
Durantez et al,Vaccine 2010
Mansilla et al, Int J Cancer, 2011
Rudilla et al, Vaccine, 2012
Román BS, Vet Res, 2012
Arribillaga et al, Biomed Res Int, 2013
Villanueva, L et al, Oncoimmunol, 2018
Cirp-Ag
Programa Vacunas “targeting”
Treatment of TC-1 stablished tumors
Tumor volume
Day 0
TC-1 cells Peptide + poly(I:C)
Day 20. Tumor diameter 5mm
Treatment of TC-1 stablished tumors
Tumor volume
Day 0
TC-1 cells Peptide + poly(I:C)
Day 20. Tumor diameter 5mm
0 20 40 60 800
5
10
15
20
25
0/11
Saline
Me
an
tu
mo
r d
iam
ete
r (m
m)
20 40 60 800
5
10
15
20
25
4/11
E7(49-57)
Me
an
tu
mo
r d
iam
ete
r (m
m)
20 40 60 80
11/11
aMod-E7(49-57)
20 40 60 80
aMod-SIINFEKL
0/10
Days after tumor challenge
Durantez et al, Vaccine,2010
Treatment of TC-1 stablished tumors
Tumor volume
Day 0
TC-1 cells
0 20 40 60 800
5
10
15
20
25
0/11
Saline
Me
an
tu
mo
r d
iam
ete
r (m
m)
20 40 60 800
5
10
15
20
25
4/11
E7(49-57)
Me
an
tu
mo
r d
iam
ete
r (m
m)
20 40 60 80
11/11
aMod-E7(49-57)
20 40 60 80
aMod-SIINFEKL
0/10
Days after tumor challenge
Durantez et al, Vaccine,2010
Treatment of TC-1 stablished tumors
Tumor volume
Day 0
TC-1 cells
Treatment of TC-1 stablished tumors
Tumor volume
Day 0
TC-1 cells EDA-HPV-E7 + CpG
Day 40. Tumor diameter 15 mm
Treatment of TC-1 stablished tumors
Tumor volume
Day 0
TC-1 cells EDA-HPV-E7 + CpG
Day 40. Tumor diameter 15 mm
Treatment of TC-1 stablished tumors
Tumor volume
Day 0
TC-1 cells EDA-HPV-E7 + CpG
Day 40. Tumor diameter 15 mm
PBS
0 25 50 75 1000
5
10
15
20
0/17 (0%)
Tu
mo
r m
ea
n d
iam
ete
r (m
m)
CPA + CpG
25 50 75 100
1/8 (12.5%)
Days after tumor inoculation
CPA + CpG+EDA-HPVE7
25 50 75 100
8/16 (50%)p=0.0064
Tu
mo
r m
ean
dia
mete
r (m
m)
0 50 1000
20
40
60
80
100PBS
CPA+CpG/DOTAP+EDA-HPVE7
CPA+CpG/DOTAP
*
Days after tumor inoculation
Pe
rce
nt
su
rviv
al
Mansilla et al, Int J Cancer, 2011
Mecanismos de evasión tumoralEl ciclo “inmunidad-cancer”
Chen and Mellman. Immunity. 2013
Mecanismos de evasión tumoralEl ciclo “inmunidad-cancer”
Chen and Mellman. Immunity. 2013
Microambiente tumoral
Inhibicion de las Treg
Omega Centauri - WFC3 Inmunohistoquímica, Multiplex
Tumor microenvironment
Muthu Raja et al, PLoS One, 2012
Feyler et al PLoS One, 2012
Tang et al Cell Mol Immunol, 2005
Muthu Raja et al, Leuk Lymphoma, 2012
Giannopoulos K et al, Br.J.Cancer 2012
Feng et al, Clin Can Res, 2017
Las células T reguladoras en la progresiónde la enfermedad en en el mieloma múltiple
• CD4+ Tregs (Foxp3+) play a role in MM progression– CD4+ Tregs are elevated in newly diagnosed and relapsed MM patients.
– high numbers of Tregs are associated to shorter time-to-progression.
• Myeloma cells promote the differentiation of Tregs from CD4+ T cells in a cell contact-dependentmanner
Inhibición de las células T reguladoras:
Posibles dianas
TCR
GITR
OX40
CTLA4
TGFb
CD4
CD25
LAG3
CD73/CD39
sTGFb
IL-10
Ezquerro et al, Cytokine, 2003Dotor et al, Cytokine, 2007Gil-Guerrero et al, J Immunol. 2008
Llopiz et al, Int J Cancer. 2009
Diaz Valdes et al, Hepatology. 2011
Treg cell
Ae2
Celay et al, Haematologica, 2018
Programa Treg inhibitors
Inhibición de las células T reguladoras:
Posibles dianas
TCR
GITR
OX40
CTLA4
TGFb
CD4
CD25
LAG3
CD73/CD39
sTGFb
IL-10
Foxp3
Ezquerro et al, Cytokine, 2003Dotor et al, Cytokine, 2007Gil-Guerrero et al, J Immunol. 2008
Llopiz et al, Int J Cancer. 2009
Diaz Valdes et al, Hepatology. 2011
Treg cell
Ae2
Celay et al, Haematologica, 2018
Programa Treg inhibitors
Inhibición de las células T reguladoras:
Posibles dianas
TCR
GITR
OX40
CTLA4
TGFb
CD4
CD25
LAG3
CD73/CD39
sTGFb
IL-10
Foxp3
Ezquerro et al, Cytokine, 2003Dotor et al, Cytokine, 2007Gil-Guerrero et al, J Immunol. 2008
Llopiz et al, Int J Cancer. 2009
Diaz Valdes et al, Hepatology. 2011
Treg cell
Ae2
Celay et al, Haematologica, 2018
Programa Treg inhibitors
Inhibición de las células T reguladoras:
Posibles dianas
TCR
GITR
OX40
CTLA4
TGFb
CD4
CD25
LAG3
CD73/CD39
sTGFb
IL-10
Foxp3
Ezquerro et al, Cytokine, 2003Dotor et al, Cytokine, 2007Gil-Guerrero et al, J Immunol. 2008
Llopiz et al, Int J Cancer. 2009
Diaz Valdes et al, Hepatology. 2011
Treg cell
Ae2
Celay et al, Haematologica, 2018
Programa Treg inhibitors
Inhibición de las células T reguladoras:
Posibles dianas
TCR
GITR
OX40
CTLA4
TGFb
CD4
CD25
LAG3
CD73/CD39
sTGFb
IL-10
Foxp3
Ezquerro et al, Cytokine, 2003Dotor et al, Cytokine, 2007Gil-Guerrero et al, J Immunol. 2008
Llopiz et al, Int J Cancer. 2009
Diaz Valdes et al, Hepatology. 2011
Treg cell
Ae2
Celay et al, Haematologica, 2018
Programa Treg inhibitors
El inhibidor de Treg P60 aumentala eficacia antitumoral de las vacunas
Casares et al, 2010 Jimmunol.
Lozano et al, Oncotarget 2018
El inhibidor de Treg P60 aumentala eficacia antitumoral de las vacunas
Casares et al, 2010 Jimmunol.
Lozano et al, Oncotarget 2018Moreno-Ayala et al, 2017 Breast Can Res Treat.
Breast cancer model
Lung cancer model
Time after tumour challenge
Per
cent
sur
viva
l
0 20 40 60 800
50
100
control
p602A5A
Unpublished
Chen and Mellman. Immunity. 2013
Terapias que podrían afectar al ciclo “inmunidad-cancer”.
Chen and Mellman. Immunity. 2013
Terapias que podrían afectar al ciclo “inmunidad-cancer”.
QuimioterapiaRadioterapiaTerapias ablativas
Chen and Mellman. Immunity. 2013
Terapias que podrían afectar al ciclo “inmunidad-cancer”.
Vacunas
QuimioterapiaRadioterapiaTerapias ablativas
Chen and Mellman. Immunity. 2013
Terapias que podrían afectar al ciclo “inmunidad-cancer”.
Vacunas
QuimioterapiaRadioterapiaTerapias ablativas
Anti-Chkpnt
Chen and Mellman. Immunity. 2013
Terapias que podrían afectar al ciclo “inmunidad-cancer”.
Vacunas
QuimioterapiaRadioterapiaTerapias ablativas
Terapia celularLinfocitos T
Anti-Chkpnt
Chen and Mellman. Immunity. 2013
Terapias que podrían afectar al ciclo “inmunidad-cancer”.
Vacunas
QuimioterapiaRadioterapiaTerapias ablativas
Terapia celularLinfocitos T
Anti-Chkpnt
Estroma y vascularizacióntumoral
Chen and Mellman. Immunity. 2013
Terapias que podrían afectar al ciclo “inmunidad-cancer”.
Vacunas
QuimioterapiaRadioterapiaTerapias ablativas
Terapia celularLinfocitos T
Anti-Chkpnt
Estroma y vascularizacióntumoral
Anticuerposanti-tumorales
Chen and Mellman. Immunity. 2013
Terapias que podrían afectar al ciclo “inmunidad-cancer”.
Vacunas
QuimioterapiaRadioterapiaTerapias ablativas
Terapia celularLinfocitos T
Inhibidores delinfocitos Treg
Anti-Chkpnt
Estroma y vascularizacióntumoral
Anticuerposanti-tumorales
Chen and Mellman. Immunity. 2013
Terapias que podrían afectar al ciclo “inmunidad-cancer”.
Vacunas
QuimioterapiaRadioterapiaTerapias ablativas
Terapia celularLinfocitos T
Inhibidores delinfocitos Treg
Epigenéticos
Anti-Chkpnt
Estroma y vascularizacióntumoral
Anticuerposanti-tumorales
Chen and Mellman. Immunity. 2013
Terapias que podrían afectar al ciclo “inmunidad-cancer”.
Vacunas
QuimioterapiaRadioterapiaTerapias ablativas
Terapia celularLinfocitos T
Inhibidores delinfocitos Treg
Epigenéticos
Microambiente tumoral
Anti-Chkpnt
Estroma y vascularizacióntumoral
Anticuerposanti-tumorales
Chen and Mellman. Immunity. 2013
Terapias que podrían afectar al ciclo “inmunidad-cancer”.
Toxicidades…
Vacunas
QuimioterapiaRadioterapiaTerapias ablativas
Terapia celularLinfocitos T
Inhibidores delinfocitos Treg
Epigenéticos
Microambiente tumoral
Anti-Chkpnt
Estroma y vascularizacióntumoral
Anticuerposanti-tumorales
El universo en una cáscara de nuezEl universo tiene múltiples historias, cada una de ellas determinada por una
diminuta nuez. Podría estar encerrado en una cáscara de nuez y sentirme rey de un estado inmenso...
Shakespeare, Hamlet, segundo acto, escena 2
El universo en una cáscara de nuezEl universo tiene múltiples historias, cada una de ellas determinada por una
diminuta nuez. Podría estar encerrado en una cáscara de nuez y sentirme rey de un estado inmenso...
Shakespeare, Hamlet, segundo acto, escena 2
El universo en una cáscara de nuezEl universo tiene múltiples historias, cada una de ellas determinada por una
diminuta nuez. Podría estar encerrado en una cáscara de nuez y sentirme rey de un estado inmenso...
Shakespeare, Hamlet, segundo acto, escena 2
"La ventura va guiando nuestras cosas
mejor de lo que acertáramos a desear;
porque ves allí, amigo Sancho Panza,
donde se descubren treinta o poco más desaforados gigantes
con quien pienso hacer batalla, y quitarles a todos las vidas,
con cuyos despojos comenzaremos a enriquecer:
que esta es buena guerra,
y es gran servicio de Dios
quitar tan mala simiente de sobre la faz de la tierra."
("Don Quijote de la Mancha" - Cervantes)
Acknowledgements
Lab. “small molecule discovery”. CIMA
Teresa Lozano Marta GorraizNoelia Casares
Uxua MancheñoEdurne ElizaldeSandra Hervás-Stubbs
Marta RuizPablo Sarobe
Julen OyarzabalJuan Antonio SanchezObdulia Rabal
Immunology and Immunotherapy program. CIMA
Dept. of Hematology. CUN
Felipe Prosper, Juanro Rdrgez MadozJosé Angel Climent, Sergio RoaAcen López, Susana InogésBruno PaivaJesús San Miguel
En un mundo que fuera como una nuez nosotros viviríamos en la cáscara o, dicho de otra manera, en la
frontera de la nuez. Lo que esto quiere decir es que estamos pensando en una nuez un poco especial cuya
cáscara fuera como nuestro universo, es decir, que tuviera cuatro dimensiones, largo, ancho, alto y tiempo, y
que existiera una dimensión adicional con la que describiríamos el interior de la nuez. Preguntémonos si el
interior de la nuez está vacío o lleno. La respuesta es que en el interior de la nuez sí hay algo y este algo es la
gravitación
De esta manera, es importante que el modelo del universo como una cáscara de nuez, al menos si deseamos
un universo mínimamente parecido al nuestro, nos explique por qué tanto los constituyentes de la materia
como sus interacciones fundamentales quedan confinadas en la cáscara, incapaces de transitar hacia el
interior de la nuez. La respuesta a esta pregunta es la que lleva a Hawking a introducir en su libro las
membranas. La cáscara de la nuez es como una membrana que atrapa sobre su superficie a electrones,
quarks, fotones y neutrinos. En suma, a todos los constituyentes de la materia. Es posible en física dar una
explicación de este fenómeno de confinamiento en la membrana, pero exige parte de la artillería más pesada
de la teoría de cuerdas y está, por tanto, obviamente fuera de lugar dentro del marco permitido por una
reseña
• : el conocido como principio holográfico. Una primera idea sobre el sentido de dicho principio la puede encontrar el lector en el capítulo dedicado a la física de los agujeros negros. La información contenida en el interior del agujero negro está completamente codificada en la superficie del mismo. Por este procedimiento, como en el caso de los hologramas, logramos representar en una pantalla plana objetos con volumen. Cuando extendemos esta idea al universo como una nuez, la pantalla se convierte en la cascara, es decir, en nuestro universo, y el principio holográfico lo que nos dice es que en esta cáscara queda codificada toda la información sobre lo que ocurra en el interior de la nue
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