INMUNOLOGAde Kuby
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Iconos usados en este libro
Clula estromtica de la mdula sea
Monocito MacrfagoClula dendrtica
Eritrocito
MastocitoBasfilo Eosinfilo
Plaquetas
Clula presentadora de antgeno
Clula B
MHC clase II
Clula TH
CD4
Clula B
Neutrfilo
Clula propia alterada
MHC clase I
Clula TCCD8
Pptido antignico
MHC clase I
MHC clase II
Citocina
Receptor de citocina
CD4
CD8Anticuerpo
Receptor de clula T
CD3
Clula TH Clula TC Clula T citotxica Clula asesina natural
Clula plasmtica
Timocito inmaduro
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INMUNOLOGAde Kuby
SEXTA EDICIN
MXICO BOGOT BUENOS AIRES CARACAS GUATEMALA LISBOAMADRID NUEVA YORK SAN JUAN SANTIAGO
SAO PAULO AUCKLAND LONDRES MILN MONTREAL NUEVA DELHISAN FRANCISCO SINGAPUR ST. LOUIS SIDNEY TORONTO
Thomas J. KindtNational Institutes of Health
Richard A. GoldsbyAmherst College
Barbara A. OsborneUniversity of Massachusetts at Amherst
Traduccin:Roberto Palacios Martnez
Universidad Autnoma de Baja California
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Editor sponsor: Javier de Len FragaCorreccin de estilo: Roberto Palacios MartnezSupervisor de edicin: Camilo Heras MartnezSupervisora de produccin: ngela Salas CaadaComposicin y formacin: Ediciones y Recursos Tecnolgicos, S.A. de C.V.Diseo de portada: Impulso Creativo Publicidad y Diseo, S.C.
INMUNOLOGA de Kuby
Prohibida la reproduccin total o parcial de esta obra, por cualquier medio, sin autorizacin escrita del editor.
DERECHOS RESERVADOS 2007, respecto a la segunda edicin en espaol porMcGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S.A. de C.V.A subsidiary of Th e McGraw-Hill Companies, Inc. Prolongacin Paseo de la Reforma 1015, Torre A, Piso 17, Col. Desarrollo Santa Fe, Delegacin lvaro Obregn C. P. 01376, Mxico, D. F. Miembro de la Cmara Nacional de la Industria Editorial Mexicana, Reg. nm. 736
ISBN 13: 978-970-10-6454-2ISBN 10: 970-10-6454-2
Translated from the sixth english edition of Kuby ImmunologyCopyright 2007, 2003, 2000, 1997, 1994, 1992 by W.H. Freeman and Company.All Rights Reserved
ISBN 13: 978-1-4292-0211-4ISBN 10: 1-4292-0211-4
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Impreso en Mxico Printed in Mexico
NOTALa medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requeri-rn cambios de la teraputica. El (los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosifi cacin medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicacin. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra per-sona que haya participado en la preparacin de la obra garantizan que la informacin contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha informacin se obtengan. Convendra recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habr que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la informacin de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administracin. Esto es de particular importancia con respecto a frmacos nue-vos o de uso no frecuente. Tambin deber consultarse a los laboratorios para recabar informacin sobre los valores normales.
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Dra. Alicia del Toro ArreolaDoctora en Ciencias Biomdicas, Orientacin en Inmunologa,
Centro Universitario de Ciencias de la Salud de la Universidad de Guadalajara.
Dra. Susana del Toro ArreolaDoctora en Ciencias de la Salud, Orientacin Biomdica,
Centro Universitario de Ciencias de la Salud de la Universidad de Guadalajara.
Profesor Investigador Titular CCentro Universitario de Ciencias de la SaludUniversidad de Guadalajara.
Dra. Trinidad Garca IglesiasDoctora en Inmunologa
Centro Universitario en Ciencias de la Salud de la Universidad de Guadalajara.
Profesora de Bioqumica en el Centro Universitario de Ciencias de la Salud de la Universidad de Guadalajara.
Miembro de Bilogos Colegiados de Jalisco A.C.
Dra. Cecilia Magdalena Guilln VargasDoctora en Inmunologa y Profesora Investigadora Titular A
de la Universidad de Guadalajara, Centro Universitario de Ciencias de la Salud, Departamento de Fisiologa.
Dra. Ana Molina OcaaDoctora en Ciencias BiolgicasInvestigadora y Docente en la Seccin de Inmunopatologa
Experimental e Inmunoqumica de Investigacin, Hospital Ramn y Cajal (Madrid).
Investigadora y Docente en el Department of Nutritional Chemistry, School of Medicine, University of Tokushima (Japn).
Investigadora y Docente en el rea de Inmunologa, Facultad de Biologa, Universidad de Vigo (Pontevedra).
Miembro de la Sociedad Espaola de Inmunologa (SEI).
Dr. Saturnino Muoz Martnez Doctor en Ciencias BiolgicasInvestigador y Docente en la Seccin de Inmunopatologa
Experimental e Inmunoqumica de Investigacin, Hospital Ramn y Cajal (Madrid).
Investigador y Docente en el Department of Nutritional Chemistry, School of Medicine, University of Tokushima (Japn).
Investigador y Docente en el rea de Inmunologa, Facultad de Biologa, Universidad de Vigo (Pontevedra).
Miembro de la Sociedad Espaola de Inmunologa (SEI).
Dr. Pedro Ernesto Snchez HernndezDoctor en Ciencias Biomdicas con orientacin a inmunologa Centro Universitario de Ciencias de la Salud Centro
Universitario de Ciencias Biolgicas y Agropecuarias de la Universidad de Guadalajara.
Profesor de Inmunologa del Centro Universitario de Ciencias de la Salud de la Universidad de Guadalajara.
Comit asesor para la revisin cientfi ca de la edicin en espaol
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Thomas J. Kindt es requerido con regularidad como consultor en temas de inmu-nologa y enfermedades infecciosas por organizaciones gubernamentales y priva-das, y ha fungido por muchos aos como director de investigacin intramuros en el National Institute of Allergy and Infectious Diseases de los National Institutes of Health, un cargo que lo mantiene en contacto diario con la vanguardia de la inmu-nologa clnica y experimental. Es profesor adjunto en el Departamento de Biologa de la University of New Mexico y pertenece a la Regional Association of Medical and Biological Organizations con sede en New Mexico.
Richard A. Goldsby ensea inmunologa a estudiantes de licenciatura y posgrado en el Amherst College. Sus intereses en la investigacin incluyen tecnologas para generar anticuerpos humanos y sometidos a ingeniera gentica en biorreactores animales. En muchas ocasiones ha sido director de curso en el Chautauqua Short Course Program de la National Science Foundation, donde presenta los avances vi-gentes en la inmunologa a profesores universitarios.
Barbara A. Osborne, de la University of Massachusetts at Amherst, es una con-tribuyente reconocida en las reas rpidamente cambiantes de muerte celular pro-gramada y desarrollo de reacciones de clulas T. Investigadora muy activa, Barbara tambin imparte cursos de inmunologa a estudiantes de licenciatura y posgrado.
Janis Kuby, quien muri en 1997, ense en la San Francisco State University y en la University of California at Berkeley. La profesora Kuby fue quien inici este libro y es autora de las primeras tres ediciones. Su enseanza experta y sus habilidades para la escritura hicieron de Inmunologa el texto ms vendido para el curso; su visin de la obra como una forma de combinar el contenido actualizado con un formato accesible y pedaggicamente rico persiste en la nueva edicin.
ACERCA DE LOS AUTORES
De izquierda a derecha: Richard A. Goldsby, Barbara A. Osborne y Th omas J. Kindt
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A nuestros muchos alumnos, compaeros y colegas que han hecho de nuestras carreras en inmunologa un tiempo de continua
emocin y alegra. Esperamos que las generaciones futuras de inmunlogos
encuentren el tema tan satisfactorio como nosotros.
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Prefacio
E n la segunda edicin de Inmunologa, Janis Kuby escri-bi: ...el crecimiento continuo de la inmunologa es in-evitable y desafa tanto a la comunidad mdica como a la Clulas, molculas antimicrobianas solubles y receptores unidos a membrana colaboran para montar un ataque instantneo contra los agentes infecciosos.
El sistema inmunitario acta no slo como primera lnea de defensa, sino tambin como un activador esencial para el sistema inmunitario adaptativo.
Los defectos en los componentes del sistema inmunitario innato a menudo dan por resultado reacciones dbiles o inadecuadas del sistema inmunitario adaptativo.
Hincapi en la pertinencia clnicaUna inmunorreaccin defi ciente o excesiva puede tener conse-cuencias nefastas. Es fundamental que quienes estn interesa-dos en seguir carreras mdicas comprendan el funcionamiento de este sistema. En todo el libro se cubre una amplia gama de enfermedades e infecciones nuevas, y se actualizan los ensayos Enfoque clnico y sus correspondientes Preguntas de estudio al fi nal del captulo. En esta edicin se incorporan:
Explicacin de la presentacin cruzada en lo que se refi ere a inmunidad a virus y otros agentes infecciosos (cap. 8).
acadmica para mantenerse actualizada. Nuestro objetivo con cada nueva edicin de Inmunologa es presentar el conocimiento a una nueva generacin de cientfi cos y profesionales mdicos. Debemos dar a quienes se aproximan por primera vez al tema un panorama amplio del campo de la inmunologa. Tenemos que mantenernos actualizados. Y debemos adems introducir los experimentos y modelar los sistemas sobre los cuales se ha construido nuestro conocimiento del sistema inmunitario.
Nuevo captulo 3: Inmunidad innataLos medios por los cuales se dedujeron los mecanismos del sis-tema inmunitario innato y el rpido avance en el conocimiento sobre esta rama de la inmunidad se encuentran entre los de-sarrollos ms impactantes en inmunologa desde la edicin anterior de este libro. El nuevo captulo 3, Inmunidad innata, explora el modo en que
Las actividades de efectores inmunitarios como los receptores de reconocimiento de patrn se integran en la inmunorreaccin innata.
Clula bacteriana (E. coli) Organizacin de la pared celular
Membrana externa
Membrana interna
Peptidoglucano
Lipopolisacrido (endotoxina)
FIGURA 3-9 Lipopolisacrido (LPS) en la pared celular de E. coli. El LPS es un potente estmulo de la inmunidad innata. [Micrografa de Gary Gaugler/Visuals Unlimited.]
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Mayor cobertura del receptor de clula T , incluida una imagen tridimensional reciente que revela diferencias en el modo en que los receptores de clula T y se unen a antgeno (caps. 9 y 10).
Nuevas tcnicasLas siguientes exposiciones de tcnicas modernas importantes han producido fascinantes conocimientos nuevos en el campo de la inmunologa:
Descripcin de la tcnica de resonancia de plasmones superfi ciales y su aplicacin a interrogantes bsicas en inmunologa (cap. 6).
Uso de tetrmeros antgeno-MHC marcados para etiquetar receptores de clula T unidos a membrana (cap. 14).
Ilustracin del poder de la microscopia bifotnica para seguir el recorrido de clulas en un ganglio linftico (caps. 11 y 22).
Organizacin actualizadaTras consultar con numerosos profesores de inmunologa, en la sexta edicin se realizaron los siguientes cambios de organiza-cin para mejorar la secuencia de exposicin y evitar redundan-cias:
Se combinaron los captulos sobre anticuerpo y antgeno (cap. 4).
El captulo acerca del complemento se adelant, para situarlo inmediatamente despus de los captulos sobre anticuerpo (cap. 7).
Se combinaron los captulos de MHC y presentacin de antgeno (cap. 8).
Herramientas pedaggicas
Figuras para visualizacin de conceptos
Varios conceptos son especialmente cruciales para que los es-tudiantes establezcan conocimientos fi rmes de inmunologa. En este libro se emplean imgenes diseadas de manera espe-cfi ca con este fi n, para ayudar a los estudiantes a dominar el material.
Los conceptos principales se ilustran en fi guras para visualizacin de conceptos. Estas fi guras resumen ideas y procesos importantes de tal manera que un texto escrito no puede lograr por s solo; a menudo se disponen como diagramas de recorrido, que incluyen leyendas ms extensas y sistemticas que ayudan a visualizar procesos clave.
Se hace uso consistente de iconos, los cuales representan diversas clulas del sistema inmunitario y molculas de membrana importantes, para ayudar a los estudiantes a visualizar relaciones complejas. Estos iconos aparecen al principio del libro en un cuadro, que constituye una gua accesible.
Una exposicin ms amplia de las citocinas y su cometido en infl amacin y enfermedad (cap. 12 en adelante).
ltimos descubrimientos sobre la diversidad de receptores de clula NK y el modo en que su variabilidad gentica infl uye en la susceptibilidad a enfermedades (cap. 14).
Nuevo ensayo Enfoque clnico sobre la infl uencia de KIR/MHC en la enfermedad (cap. 14).
Nueva cobertura de la tolerancia central y perifrica y el modo en que se relacionan con enfermedad autoinmunitaria y rechazo de aloinjertos (cap. 16).
Nuevas exposiciones sobre mtodos para aliviar el sufrimiento causado por diversos trastornos de autoinmunidad como esclerosis mltiple, lupus eritematoso y enfermedad de Crohn (cap. 16).
Cobertura del uso clnico creciente de los anticuerpos monoclonales como agentes teraputicos (caps. 4, 5, 6, 16, 17 y otros).
Mayor cobertura de enfermedades infecciosas, incluyendo descripciones de grupos de patgenos importantes y las inmunorreacciones caractersticas que provocan; material actualizado sobre gripe, incluidas las cepas aviares y las amenazas que representan para las poblaciones humanas; y por qu las enfermedades micticas han aumentado en grado signifi cativo debido a la propagacin del SIDA y al aumento de la cantidad de personas que toman medicamentos contra enfermedades autoinmunitarias (cap. 18).
Cobertura del SARS, incluidos el descubrimiento y la determinacin del modo en que salt de los animales al ser humano (caps. 18 y 19).
Nuevos datos sobre consecuencias del SIDA (cap. 20).
Informe sobre la relacin entre el virus del papiloma humano (HPV) y el cncer cervicouterino, los ensayos de vacunas para su prevencin, y un nuevo Enfoque clnico donde se examinan ms a fondo estos descubrimientos (cap. 21).
Mayor cobertura sobre sealizacinEn los ltimos pocos aos ha habido un gran avance en el co-nocimiento sobre los procesos que ocurren despus de que los receptores se unen a sus ligandos. Ahora se dedica una seccin a presentar el tema general de la transduccin de seales, donde se resume el patrn general de sealizacin y se nombran algu-nos de los componentes clave ms universales. Por ejemplo, se incluyen
Una nueva seccin donde se describe la transduccin de seales que sigue a la unin de los receptores tipo Toll con sus ligandos (cap. 3).
Mayor cobertura de las interacciones moleculares implicadas en la migracin y la extravasacin celulares (caps. 3 y 13).
Nuevos detalles sobre las vas de sealizacin que llevan a maduracin, diferenciacin y activacin de diversos tipos celulares (caps. 10 y 11).
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FIGURA 1-6 PARA VISUALIZACIN DE CONCEPTOS: Temas comunes en la transduccin de seales
P
P
P
P
P
Las vas de sealizacin se inician cuando una seal se une a su receptor
La unin del ligando al receptor induce el ensamblaje de componentes de la va de sealizacin
La generacin de segundo mensajero lleva la seal al interior de la clula
Los ciclos de fosforilacin/desfosforilacin bajo control de la va de sealizacin activan/desactivan componentes adicionales de la va
Cascadas enzimticas amplifican la seal, convirtiendo molculas a sus formas activas
Recepcin de la seal
Transduccin
Seal unida a membrana
Ligando hidrosoluble
Ligando soluble en membrana1
2
3
4
5
Inactiva ActivaATP ADP
Sustrato (inactivo)
Segundo mensajero
Activacin de componentes de la va
Receptor en la superficie celular
Generacin mediada por seal del sitio de unin
La protena adaptadora se une Se unen una o ms protenas adicionales
Cinasa
Fosfatasa
Pueden ocurrir cientos o miles de reacciones en cada nivel
Efectores metablicos
Receptor intracelular
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Preguntas de estudio
Ideadas por Janis Kuby, las Preguntas de estudio de Inmunolo-ga han demostrado ser un valioso recurso para instructores y estudiantes por igual. En todos los captulos de la sexta edicin se presentan preguntas nuevas y revisadas, incluida una serie totalmente nueva titulada Analice los datos, donde se utilizan bibliografa moderna y datos cuantitativos, y se desafa a los es-tudiantes a extrapolar informacin con las herramientas adqui-ridas en el estudio del texto. Las preguntas se complementan con respuestas ampliadas y actualizadas como material de res-paldo al fi nal del libro.
ReconocimientosDebemos un agradecimiento especial a varios colegas que ayu-daron a realizar complejas revisiones y que realizaron lecturas detalladas, todo lo cual desemboc en grandes mejoras al tex-to. Entre estos notables contribuyentes se incluyen los doctores J. Donald Capra y Kendra White de la Oklahoma Medical Re-search Foundation, la doctora JoAnn Meerschaert de la Saint Cloud State University, el doctor Jiri Mestecky de la Universi-ty of Alabama at Birmingham, el doctor Jonathan Yewdell de NIAID, NIH, el doctor James Kindt de la Emory University, la doctora Johnna Wesley de la Brown University, y el doctor Eric Long de NIAID, NIH. Esperamos que el producto fi nal refl eje la alta calidad de lo aportado por estos expertos y por todos aque-llos que se enumeran ms adelante, que proporcionaron ideas crticas y orientacin.
Tambin deseamos expresar nuestra gratitud y aprecio a la doc-tora JoAnn Meerschaert de la Saint Cloud State University por haber escrito excelentes problemas nuevos, y al doctor Stephen K. Chapes, de la Kansas State University, por crear las preguntas de la seccin Analice los datos.
Agradecemos a los siguientes revisores sus comentarios y su-gerencias acerca del manuscrito durante la elaboracin de esta sexta edicin. Su maestra y su agudeza contribuyeron enorme-mente a este libro.
Ruth D. Allen, Indiana University-Purdue University Indianapolis
Avery August, Th e Pennsylvaia State UniversityPamela J. Baker, Bates CollegeKenneth J. Balazovich, University of MichiganCynthia L. Baldwin, University of Massachusetts AmherstScott R. Barnum, University of Alabama, BirminghamStephen H. Benedict, University of KansasEarl F. Bloch, College of Medicine Howard UniversityLisa Borghesi, University of PittsburghLauren Brossay, Brown UniversityJane Bruner, California State University, StanislausJames W. Campbell, Rice UniversityStephen Keith Chapes, Kansas State UniversityKoteswara R. Chintalacharuvu, UCLAJefrey R. Dawson, Duke University, School of MedicineJanet M. Decker, University of Arizona
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Michael Edidin, Th e Johns Hopkins UniversitySherry D. Fleming, Kansas State UniversityScott C. Garman, University of Massachusetts, AmherstElizabeth Godrick, Boston UniversitySandra O. Gollnick, Roswell Park Cancer InstituteHans W. Heidner, Th e University of Texas at San AntonioVincent W. Hollis, Jr., Howard UniversityW. Martin Kast, University of Southern CaliforniaDennis J. Kitz, Southern Illinois University, EdwardsvilleKatherine L. Knight, Loyola UniversityPaul M. Knopf, Brown UniversityKay K. Lee-Fruman, California State University, Long BeachAlan D. Levine, Case Western Reserve UniversityJudith Manning, University of Wisconsin School of MedicineJames A. Marsh, Cornell University College of Veterinary
MedicineJohn Martinko, Southern Illinois University CarbondaleAndrea M. Mastro, Th e Pennsylvania State University Jennifer M. Mataraza, Boston CollegeDennis W. McGee, Binghamton UniversityJoAnn Meerschaert, Saint Cloud State UniversityJiri Mestecky, University of Alabama, BirminghamMichael F. Minnick, University of MontanaTh omas W. Molitor, University of Minnesota, College of
Veterinary MedicineDavid M. Mosser, University of MarylandRita B. Moyes, Texas A&M UniversityPhilip C. Nelson, University of PennsylvaniaAlma Moon Novotny, Rice UniversityKim ONeill, Brigham Young UniversityLuke ONeill, Trinity College, Dublin, IrelandLeonard D. Pearson, Colorado State UniversityChristopher A. Pennel, University of MinnesotaWendy R. Raymond, Williams CollegeRobert C. Rickert, University of California, San DiegoKenneth H. Roux, Florida State UniversityAbhineet Sheoran, Tuft s Cummings School of Veterinary
MedicineMichail Sitkovsky, Northeastern UniversityRobert C. Sizemore, Alcorn State UniversityGary Splitter, University of Wisconsin, MadisonDouglas A. Steeber, University of Wisconsin, MilwaukeeLisa Steiner, Massachusetts Institute of TechnologyJeff rey L. Stott, University of California, Davis School of
Veterinary MedicineDenise G. Wingett, Boise State UniversityJon Yewdell, NIH-NIAIDKirk Ziegler, Emory University School of Medicine
Asimismo, deseamos dar las gracias a nuestros experimenta-dos y talentosos colegas de W. H. Freeman and Company. Nues-tro agradecimiento en especial a Kate Ahr, Georgia Lee Hadler, Karen Taschek, Vicki Tomaselli, Paul Rohloff , Susan Timmins, Ted Szczepanski, Hannah Th onet y Nick Tymoczko. La ejecu-cin de este trabajo no habra sido posible sin la frrea determi-nacin de nuestro editor de desarrollo, Morgan Ryan, quien nos ayud a ilustrar la historia de la inmunologa.
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PrefacioContenido resumido
PARTE I Introduccin 1 Panorama general del sistema inmunitario 1 2 Clulas y rganos del sistema inmunitario 23 3 Inmunidad innata 52
PARTE II Respuestas de las clulas B y T 4 Antgenos y anticuerpos 76 5 Organizacin y expresin de los genes de inmunoglobulina 111 6 Interacciones antgeno-anticuerpo: principios y aplicaciones 145 7 Sistema del complemento 168 8 Complejo mayor de histocompatibilidad y presentacin de antgeno 189 9 Receptor de clula T 223 10 Maduracin, activacin y diferenciacin de la clula T 245 11 Generacin, activacin y diferenciacin de la clula B 271
PARTE III Mecanismos inmunoefectores 12 Citocinas 302 13 Activacin y migracin de leucocitos 327 14 Reacciones citotxicas mediadas por clulas 351 15 Reacciones de hipersensibilidad 371 16 Tolerancia y autoinmunidad 401
PARTE IV El sistema inmunolgico en la salud y la enfermedad 17 Inmunologa de los trasplantes 425 18 Inmunorreaccin a las enfermedades infecciosas 447 19 Vacunas 475 20 SIDA y otras inmunode ciencias 493 21 Cncer y sistema inmunitario 525 22 Sistemas experimentales 546
Apndice I: Antgenos CD A-1 Apndice II: Citocinas A-27 Glosario G-1 Respuestas a las preguntas de estudio R-1 ndice alfabtico I-1
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Contenido
Prefacio viii
PARTE I Introduccin
1 Panorama general del sistema inmunitario 1
Perspectiva histrica 2
Los estudios pioneros sobre la vacunacin abrieron el campo para la inmunologa 2
La vacunacin es una tarea continua a nivel mundial 3
Primeros estudios sobre inmunidad humoral y celular 4
Desafos tericos 5
Infeccin e inmunidad 7
Inmunidad innata y adaptativa 8
Las clulas fagocticas constituyen una barrera contra las infecciones 9
Algunas molculas solubles contribuyen a la inmunidad innata 9
La colaboracin entre la inmunidad innata y la adaptativa incrementa la inmunorreactividad 9
La inmunidad adaptativa es altamente espec ca 10Linfocitos y clulas presentadoras de antgeno cooperan
en la inmunidad adaptativa 12Las clulas presentadoras de antgeno interactan con
clulas T 14Las inmunorreacciones humoral y celular tienen distintas
funciones efectoras 14Los receptores de antgeno de los linfocitos B y T son diversos 14Las molculas del complejo mayor de histocompatibilidad
unen pptidos antignicos 16La seleccin de antgeno por los linfocitos causa
expansin clonal 16
Disfuncin inmunitaria y sus consecuencias 18
ENFOQUE CLNICO ALERGIA Y ASMA COMO PROBLEMAS GRAVES DE SALUD PBLICA 20
2 Clulas y rganos del sistema inmunitario 23
Hematopoyesis 23
La hematopoyesis se regula a nivel gentico 24
En la hemostasia hematopoytica intervienen muchos factores 26
La muerte celular programada es un mecanismo homeosttico esencial 26
Las clulas madre hematopoyticas pueden enriquecerse 28
Clulas del sistema inmunitario 30
Clulas linfoides 30
ENFOQUE CLNICO CLULAS MADRE: USOS CLNICOS Y POTENCIAL 32
Linfocitos B (clulas B) 34Linfocitos T (clulas T) 34Las poblaciones de clulas B y T comprenden subpoblaciones
de clonas 35Clulas asesinas naturales 35Fagocitos mononucleares 36La fagocitosis es seguida de la digestin y presentacin
de antgeno 36Clulas granulocticas 37Clulas cebadas 38Clulas dendrticas 38Clulas dendrticas foliculares 40
rganos del sistema inmunitario 40
rganos linfoides primarios 40rganos linfoides secundarios 43
Clulas y rganos linfoides: comparaciones evolutivas 49
3 Inmunidad innata 52
Barreras anatmicas 53
Conexiones entre la inmunidad innata y la adaptativa 55
In amacin 57
La extravasacin leucocitaria es un proceso altamente regulado de mltiples pasos 59
Molculas solubles y receptores relacionados con membrana 59
Los pptidos antimicrobianos contribuyen a la defensa innata contra bacterias y hongos 59
Las protenas de la reaccin de fase aguda contribuyen a la inmunidad innata 61
La inmunidad innata utiliza diversos receptores para detectar infeccin 61
xiii
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xiv C O N T E N I D O
Receptores tipo Toll 62
Tipos celulares de inmunidad innata 65
Los neutr los se especializan en fagocitosis y matanza 65
ENFOQUE CLNICO LA PROTENA C REACTIVA ES UN MARCADOR CLAVE DE RIESGO CARDIOVASCULAR 66
Los macrfagos despliegan varios recursos contra los patgenos 66
Las clulas NK son una importante primera lnea de defensa contra los virus y constituyen una seal de activacin clave para otras clulas 68
Las clulas dendrticas atacan patgenos e invocan inmunorreacciones adaptativas al activar clulas T 68
Vas de transduccin de seales 69
La sealizacin por TLR es tpica de las vas de transduccin de seales 69
Ubicuidad de la inmunidad innata 71
PARTE II Respuestas de las clulas B y T
4 Antgenos y anticuerpos 76
Inmunogenicidad y antigenicidad 77
Los haptenos son valiosos instrumentos de investigacin y diagnstico 77
Las propiedades del inmungeno contribuyen a la inmunogenicidad 78
El sistema biolgico contribuye a la inmunogenicidad 80
Eptopos 81
Los eptopos de clulas B tienen propiedades caractersticas 81
Estructura bsica y funcin de los anticuerpos 84
Los anticuerpos son heterodmeros 85Mtodos qumicos y enzimticos revelaron la estructura
bsica del anticuerpo 85La determinacin de las secuencias de la cadena ligera
revel regiones constantes y variables 87Existen cinco clases principales de cadenas pesadas 87Las inmunoglobulinas poseen mltiples dominios con base
en el plegamiento de la inmunoglobulina 87
Sitio de unin de anticuerpos 89
Las CDR unen antgeno 90La unin de antgeno puede inducir cambios
conformacionales 92Dominios de regin constante 93
Funciones efectoras mediadas por anticuerpo 94
El anticuerpo promueve la opsonizacin 94Los anticuerpos activan el complemento 95
La citotoxicidad mediada por clulas dependiente de anticuerpo (ADCC) destruye otras clulas 95
Algunos anticuerpos pueden cruzar capas epiteliales por transcitosis 95
Clases de anticuerpos y actividades biolgicas 95
Inmunoglobulina G (IgG) 95Inmunoglobulina M (IgM) 96
ENFOQUE CLNICO TERAPUTICA PASIVA CON ANTICUERPO 98
Inmunoglobulina A (IgA) 99Inmunoglobulina E (IgE) 100Inmunoglobulina D (IgD) 100
Determinantes antignicos en inmunoglobulinas 100
Isotipo 101Alotipo 101Idiotipo 101
Receptor de clula B 102
Los receptores Fc se enlazan con regiones Fc de anticuerpos 102
Superfamilia de las inmunoglobulinas 103
Anticuerpos monoclonales 105
Los anticuerpos monoclonales tienen usos clnicos importantes 106
Las abzimas son anticuerpos monoclonales que catalizan reacciones 106
5 Organizacin y expresin de los genes de inmunoglobulina 111
Diseo de un modelo gentico compatible con la estructura de la inmunoglobulina 112
Modelos de lnea germinal y de variacin somtica propuestos para explicar la diversidad de anticuerpos 113
Dreyer y Bennett propusieron un revolucionario modelo de dos genes-un polipptido 113
La bomba de Tonegawa: los genes de la inmunoglobulina se reordenan 114
Organizacin multignica de genes de inmunoglobulina 115
Cada familia multignica tiene caractersticas distintas 115Familia multignica de la cadena pesada 115
Reordenamientos gnicos de regin variable 116
El DNA de la cadena ligera experimenta reordenamientos VJ 117
El DNA de cadena pesada experimenta reordenamientos VDJ 118
Mecanismo de los reordenamientos de DNA de regin variable 119
Secuencias seal dirigen la recombinacin 119Los segmentos gnicos se unen mediante recombinasas 119Los reordenamientos del gen de inmunoglobulina (Ig)
pueden ser productivos o improductivos 121
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La exclusin allica asegura la especi cidad antignica nica 121
Generacin de diversidad de anticuerpos 123
Existen numerosos segmentos gnicos V, D y J de la lnea germinal 123
La unin combinatoria VJ y VDJ genera diversidad 123La exibilidad de unin contribuye a la diversidad 123La adicin P aade diversidad a secuencias palindrmicas 125La adicin N promueve una considerable diversidad por la
agregacin de nucletidos 125La hipermutacin somtica agrega diversidad en segmentos
gnicos ya reordenados 125Un origen ltimo de la diversidad es la asociacin
combinatoria de cadenas pesada y ligera 127La diversi cacin de los genes de inmunoglobulina di ere
entre las especies 127
Cambio de clase entre genes de la regin constante 128
La desaminasa de citidina inducida por activacin (AID) media tanto la hipermutacin somtica como el cambio de clase 128
Expresin de genes de inmunoglobulina 130
Los transcritos primarios de cadena pesada experimentan procesamiento diferencial del RNA 130
Sntesis, ensamblaje y secrecin de inmunoglobulinas 133
Regulacin de la transcripcin de genes de inmunoglobulina 133
El reordenamiento del DNA acelera en gran medida la transcripcin 135
En las clulas T est inhibida la expresin de los genes de inmunoglobulina 135
Genes de anticuerpos e ingeniera de anticuerpos 136
Los anticuerpos monoclonales quimricos y humanizados poseen un gran potencial clnico 136
Se han creado ratones con loci de inmunoglobulina humana 137
Las bibliotecas de exhibicin en fago permiten producir anticuerpos monoclonales sin necesidad de inmunizacin 137
ENFOQUE CLNICO TERAPUTICA DEL LINFOMA NO HODGKIN Y OTRAS ENFERMEDADES MEDIANTE ANTICUERPOS ELABORADOS POR INGENIERA GENTICA 140
6 Interacciones antgeno-anticuerpo: principios y aplicaciones 145
Potencia de las interacciones antgeno-anticuerpo 145
La a nidad de anticuerpo es una medida cuantitativa de la fuerza de la unin 145
La avidez del anticuerpo incorpora la a nidad de mltiples sitios de unin 148
Reactividad cruzada 149
Resonancia de plasmones super ciales 149
La SPR puede usarse para caracterizar las especi cidades de eptopo de grupos de anticuerpos 150
Reacciones de precipitacin 151
Las reacciones de precipitacin en gel producen lneas de precipitina visibles 151
La inmunoelectroforesis combina electroforesis e inmunodifusin doble 152
Reacciones de aglutinacin 153
La hemaglutinacin se utiliza en la tipi cacin sangunea 153La aglutinacin bacteriana se emplea para diagnosticar
infecciones 154La aglutinacin pasiva es til con antgenos solubles 154En la inhibicin de la aglutinacin, la ausencia de
aglutinacin es diagnstica de antgeno 154
Radioinmunoensayo 154
Ensayo de inmunosorbente ligado a enzima 155
Existen mltiples variantes de ELISA 155
Western blotting 158
Inmunoprecipitacin 158
Inmuno uorescencia 160
Citometra de ujo y uorescencia 161
Alternativas a las reacciones antgeno-anticuerpo 162
ENFOQUE CLNICO CITOMETRA DE FLUJO Y TIPIFICACIN DE LEUCEMIAS 163
Microscopia inmunoelectrnica 164
7 Sistema del complemento 168
Funciones del complemento 168
Componentes del complemento 169
Activacin del complemento 169
La va clsica se inicia con la unin de antgeno y anticuerpo 170La va alterna es independiente de anticuerpo 173La va de lectina se inicia con la unin de protenas del
hospedador a super cies microbianas 175Las tres vas del complemento convergen en el complejo
de ataque a membrana 175
Regulacin del sistema del complemento 177
Consecuencias biolgicas de la activacin del complemento 180
El complejo de ataque a membrana puede lisar una amplia gama de clulas 180
Los productos de escisin de componentes del complemento median la in amacin 182
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xvi C O N T E N I D O
ENFOQUE CLNICO HEMOGLOBINURIA PAROXSTICA NOCTURNA: UN DEFECTO DE LA REGULACIN DE LA LISIS POR COMPLEMENTO 183
La unin de C3b y C4b facilita la opsonizacin 184El sistema del complemento tambin neutraliza la
infectividad vrica 184El sistema del complemento depura inmunocomplejos
de la circulacin 185
De ciencias de complemento 185
8 Complejo mayor de histocompatibilidad y presentacin de antgeno 189
Organizacin general y herencia del MHC 190
El MHC codi ca tres clases de molculas principales 190Las formas allicas de los genes MHC se heredan en
grupos unidos llamados haplotipos 191Las cepas endogmicas de ratn han sido de utilidad
en el estudio del MHC 193
Molculas y genes MHC 193
Las molculas clase I tienen una cadena pesada de glucoprotena y una cadena ligera protenica pequea 193
Las molculas clase II tienen dos cadenas glucoprotenicas distintas 195
La disposicin de exones e intrones en los genes clase I y clase II re eja su estructura de dominio 196
Las molculas clase I y clase II muestran polimor smo en la regin que se une a pptidos 197
Las molculas clase I y clase II muestran diversidad dentro de una especie, y se presentan mltiples formas de ellas en un individuo 199
Mapa genmico detallado de los genes MHC 201
La regin de la clase I humana abarca alrededor de 2 000 kb en el extremo telomrico del complejo de antgenos de histocompatibilidad leucocticos (HLA) 202
Los genes del MHC clase II se localizan en el extremo centromrico del HLA 203
Los genes del MHC clase III del ser humano estn entre las clases I y II 203
Expresin celular de molculas MHC 203
Regulacin de la expresin del MHC 204
MHC y susceptibilidad a enfermedades 205
MHC e inmunorreactividad 206
Restriccin de clulas T a MHC propio 207
Funcin de las clulas presentadoras de antgeno 207
Es necesario que el antgeno sea procesado para que las clulas T lo reconozcan 208
La mayora de las clulas puede presentar antgeno con MHC clase I; la presentacin con MHC clase II se restringe a clulas presentadoras de antgeno (APC) 209
Pruebas de la existencia de diferentes vas de procesamiento y presentacin de antgeno 209
Antgenos endgenos: va citoslica 210
Complejos de proteasa llamados proteasomas generan los pptidos para presentacin 211
Los pptidos se transportan del citosol al retculo endoplsmico rugoso 211
Los pptidos se ensamblan con MHC clase I auxiliados por carabinas moleculares 212
ENFOQUE CLNICO LA DEFICIENCIA DE TRANSPORTADORES RELACIONADOS CON LA PRESENTACIN DE ANTGENO (TAP) CAUSA UNA DIVERSA GAMA DE ENFERMEDADES 213
Antgenos exgenos: va endoctica 214
Los pptidos se generan a partir de molculas internalizadas en vesculas endocticas 214
La cadena invariante gua el transporte de molculas MHC clase II a las vesculas endocticas 214
Los pptidos se ensamblan con molculas MHC clase II por desplazamiento de CLIP 215
Presentacin cruzada de antgenos exgenos 217
Presentacin de antgenos no peptdicos 217
9 Receptor de clula T 223
Primeros estudios sobre el receptor de clula T 223
Experimentos clsicos demostraron la restriccin del receptor de clula T al MHC propio 224
El uso de anticuerpos clonotpicos permiti aislar receptores de clula T 224
El gen de la cadena del TCR se clon mediante hibridacin sustractiva 224
Receptores de clula T y : estructuras y funciones 226
Organizacin y reordenamiento de los genes del TCR 228
Los genes de la regin variable del TCR se reordenan de manera similar a los genes de anticuerpo 229
Mecanismo de los reordenamientos del DNA del TCR 230Exclusin allica de los genes de TCR 231Los genes del TCR reordenados se ensamblan a partir
de segmentos gnicos V, D y J 232
ENFOQUE CLNICO REORDENAMIENTOS DE CLULAS T COMO MARCADORES DE CLULAS CANCEROSAS 231
La diversidad de TCR se genera en forma similar a la diversidad de anticuerpos pero sin mutacin somtica 232
Complejo receptor de clula T: TCR-CD3 235
Molculas de membrana accesorias de la clula T 236
Correceptores CD4 y CD8 se unen a regiones conservadas de las molculas MHC clase II o I 236
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La a nidad del TCR por complejos pptido-MHC es intensi cada por correceptores 238
Estructuras tridimensionales de complejos TCR-pptido-MHC 240
Los TCR interactan de manera diferente con molculas clase I y clase II 241
Alorreactividad de las clulas T 241
10 Maduracin, activacin y diferenciacin de la clula T 245
Timo y maduracin de la clula T 245
Seleccin tmica del repertorio de clulas T 248
La seleccin positiva asegura la restriccin en MHC 249La seleccin negativa asegura la autotolerancia 250Algunos experimentos revelaron los elementos esenciales
de las selecciones positiva y negativa 250Algunos temas centrales de la seleccin tmica an no
se resuelven 251
Activacin de la clula T 254
La unin del TCR inicia mltiples vas de sealizacin 254Cuntos complejos de TCR deben ensamblarse para
inducir la activacin de la clula T? 258Para la activacin completa de las clulas T se requieren
seales coestimuladoras 259Cuando no existe una seal coestimuladora se presenta
anergia clonal 259Los superantgenos inducen la activacin de clulas T
al unir el TCR y el MHC II de modo simultneo 260
Diferenciacin de la clula T 261
Las clulas T activadas generan clulas T efectoras y de memoria 262
Una subpoblacin CD4CD25 de clulas T regula de modo negativo las inmunorreacciones 263
Las clulas presentadoras de antgeno tienen propiedades coestimuladoras caractersticas 263
Muerte celular y poblaciones de clulas T 264
ENFOQUE CLNICO LA FALTA DE APOPTOSIS CAUSA HOMEOSTASIS DEFECTUOSA DE LINFOCITOS 266
11 Generacin, activacin y diferenciacin de la clula B 271
Maduracin de la clula B 271
Las clulas B progenitoras proliferan en la mdula sea 272El reordenamiento del gen de inmunoglobulina (Ig)
produce clulas B inmaduras 273Para el desarrollo de la clula B es esencial el receptor
de clula pre-B 274En experimentos de desactivacin gnica se identi caron
factores de transcripcin esenciales 275
Los marcadores de super cie celular identi can las etapas del desarrollo 275
Las clulas B-1 son un subconjunto de clulas B que se renuevan por s mismas 275
En la mdula sea se seleccionan negativamente clulas B autorreactivas 276
Es posible rescatar clulas B autorreactivas al editar genes de cadena ligera 278
Activacin y proliferacin de la clula B 278
Los antgenos dependientes e independientes del timo tienen diferentes requerimientos para reaccionar 278
Dos tipos de seales impulsan a las clulas B hacia el ciclo celular y a travs de l 279
La transduccin de seales activadoras incluye heterodmeros Ig-/Ig- 279
La sealizacin de clulas B es iniciada por la unin de antgeno e induce muchas vas de transduccin de seales 281
El complejo correceptor de clula B puede intensi car las reacciones de la clula B, y el CD22 es capaz de inhibirlas 281
ENFOQUE CLNICO AGAMMAGLOBULINEMIA LIGADA AL SEXO: UNA FALLA EN LA TRANSDUCCIN DE SEALES Y EL DESARROLLO DE LA CLULA B 284
Las clulas TH tienen acciones esenciales en la mayor parte de las reacciones de la clula B 285
Es posible la seleccin negativa de clulas B autorreactivas maduras en la periferia 287
Reaccin humoral 289
Las respuestas primaria y secundaria di eren en grado signi cativo 289
Las clulas T colaboradoras tienen un papel crtico en la reaccin humoral a conjugados de hapteno y portador 290
Sitios in vivo para la induccin de reacciones humorales 292
Centros germinales y diferenciacin de la clula B inducida por antgeno 292
La maduracin de la a nidad es el resultado de mutaciones y selecciones repetidas 293
Las clulas B de memoria y las clulas plasmticas se generan en centros germinales 296
Regulacin de la inmunorreaccin efectora 297
Diferentes antgenos pueden competir entre s 297La presencia de anticuerpo puede suprimir la reaccin
al antgeno 297
PARTE III Mecanismos inmunoefectores
12 Citocinas 302
Propiedades de las citocinas 302
Las citocinas pertenecen a cuatro familias estructurales 305
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Las citocinas tienen mltiples funciones biolgicas 306
Receptores de citocinas 307
Los receptores de citocina pertenecen a cinco familias 308Las subfamilias de los receptores de citocina clase I tienen
en comn subunidades de sealizacin 309IL-2R es uno de los receptores de citocinas estudiado de
modo ms extenso 311Los receptores de citocina inician la sealizacin 312
Antagonistas de citocinas 314
Secrecin de citocinas por los subconjuntos TH1 y TH2 314
El desarrollo de los subconjuntos TH1 y TH2 depende del ambiente de las citocinas 316
Los per les de citocinas son regulados de manera cruzada 317
El balance TH1/TH2 determina los resultados nales de una enfermedad 318
Enfermedades relacionadas con citocinas 318
El choque sptico es comn y potencialmente letal 318El choque txico bacteriano se debe a superantgenos 319La actividad de las citocinas se relaciona con los cnceres
linfoide y mieloide 319La enfermedad de Chagas es causada por un parsito 320
Tratamientos basados en citocinas 320
Citocinas en la hematopoyesis 321
ENFOQUE CLNICO TERAPUTICA CON INTERFERONES 322
13 Activacin y migracin de leucocitos 327
Molculas de adhesin celular 327
Quimiocinas 329
Los per les de receptores de quimiocina median la actividad de los leucocitos 331
Extravasacin de leucocitos: el paradigma de los pasos mltiples 332
Recirculacin de linfocitos 334
Extravasacin de linfocitos 334
Las vnulas con endotelios altos (endotelios venulares altos, HEV) son sitios de extravasacin de linfocitos 334
El direccionamiento (tr co) de los linfocitos es guiado por per les y seales de los receptores 336
Los linfocitos vrgenes recirculan hacia tejido linfoide secundario 336
Los linfocitos efectores y de memoria adoptan patrones de tr co distintos 337
Otros mediadores de la in amacin 338
La lesin tisular activa el sistema de las cininas 338
El sistema de la coagulacin proporciona mediadores de la in amacin generados por la brina 338
El sistema brinoltico proporciona mediadores de la in amacin generados por la plasmina 338
El sistema del complemento produce ana latoxinas 338Algunos lpidos actan como mediadores de la in amacin 339Algunas citocinas son mediadores importantes de la
in amacin 339
Proceso in amatorio 340
Los neutr los tienen un papel temprano e importante en la in amacin 340
Las reacciones in amatorias pueden ser localizadas o generalizadas 340
ENFOQUE CLNICO DEFICIENCIA DE ADHESIN LEUCOCTICA (LAD) EN SERES HUMANOS Y BOVINOS 343
Se desarrolla in amacin crnica cuando el antgeno persiste 344
Funciones de IFN- y TNF- en la in amacin crnica 344En enfermedades in amatorias crnicas se producen
estructuras tipo HEV 346
Agentes antiin amatorios 346
Los tratamientos con anticuerpos reducen la extravasacin de leucocitos 346
Los corticosteroides son frmacos antiin amatorios potentes 347
Los NSAID combaten el dolor y la in amacin 347
14 Reacciones citotxicas mediadas por clulas 351
Reacciones efectoras 351
Propiedades generales de las clulas T efectoras 352
Las necesidades de activacin de las clulas T son diferentes 352Las molculas de adhesin celular facilitan las interacciones
mediadas por el receptor de clula T (TCR) 352Las clulas T efectoras expresan varias molculas efectoras 353
Clulas T citotxicas 353
Los linfocitos T citotxicos efectores se generan a partir de precursores propios 353
Los linfocitos T citotxicos CD8 pueden rastrearse con tecnologa de tetrmeros MHC 355
Los linfocitos T citotxicos (CTL) destruyen clulas de dos maneras 355
Clulas asesinas naturales 360
Las clulas asesinas naturales (NK) y las clulas T comparten algunas caractersticas 361
La destruccin (muerte) por clulas asesinas naturales es similar a la mediada por linfocitos T citotxicos 361
Las clulas asesinas naturales tienen receptores de activacin e inhibicin 362
ENFOQUE CLNICO COMBINACIONES DE GENES MHC-KIR INFLUYEN EN LA SALUD 364
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Clulas NKT 364
Citotoxicidad mediada por clulas dependiente de anticuerpo 366
Valoracin experimental de la citotoxicidad mediada por clulas 366
El cultivo concurrente de clulas T con clulas extraas estimula la reaccin de linfocitos mixtos 366
Es posible demostrar la actividad de linfocitos T citotxicos mediante linflisis mediada por clulas 367
La reaccin de injerto contra hospedador indica citotoxicidad mediada por clulas 367
15 Reacciones de hipersensibilidad 371
Clasi cacin de Gell y Coombs 371
Hipersensibilidad mediada por IgE (tipo I) 372
Existen varios componentes comunes de las reacciones tipo I 373
El enlace cruzado de IgE inicia la desgranulacin 377Sucesos intracelulares inducen la desgranulacin de
los leucocitos 377Diversos agentes farmacolgicos median las reacciones
tipo I 379Las reacciones tipo I pueden ser generales o localizadas 381Las reacciones de fase tarda inducen in amacin
localizada 383Las reacciones tipo I son reguladas por muchos factores 383
ENFOQUE CLNICO GENTICA DEL ASMA 384
Se emplean diversos mtodos para identi car las reacciones de hipersensibilidad tipo I 386
Las hipersensibilidades tipo I pueden controlarse por medios mdicos 386
Hipersensibilidad citotxica mediada por anticuerpo (tipo II) 388
Las reacciones transfusionales son tipo II 388La enfermedad hemoltica del neonato se debe a
reacciones tipo II 389La anemia hemoltica inducida por frmacos es una
reaccin tipo II 391
Hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (tipo III) 391
Las reacciones tipo III pueden ser localizadas 392Las reacciones tipo III tambin pueden ser generalizadas 392
Hipersensibilidad tipo IV o tarda (DTH) 393
Existen diversas fases de la reaccin de hipersensibilidad tarda 394
Numerosas citocinas participan en la reaccin de hipersensibilidad tarda 395
La reaccin de hipersensibilidad tarda se identi ca con una prueba cutnea 396
La dermatitis por contacto es un tipo de reaccin de hipersensibilidad tarda 396
16 Tolerancia y autoinmunidad 401
Establecimiento y mantenimiento de la tolerancia 402
La tolerancia central limita el desarrollo de clulas T y B autorreactivas 403
La tolerancia perifrica regula las clulas autorreactivas en circulacin 404
Las clulas T reguladoras son un componente de la tolerancia perifrica 406
El secuestro de antgeno es un modo de proteger antgenos propios 407
El fallo de la tolerancia causa autoinmunidad 407
Enfermedades autoinmunitarias espec cas de rganos 407
Algunas enfermedades autoinmunitarias son mediadas por lesin celular directa 407
Algunas enfermedades autoinmunitarias son mediadas por autoanticuerpos estimuladores o bloqueadores 409
Enfermedades autoinmunitarias sistmicas 410
El lupus eritematoso sistmico ataca muchos tejidos 410La esclerosis mltiple ataca el sistema nervioso central 411La artritis reumatoide ataca las articulaciones 411
Modelos animales de enfermedades autoinmunitarias 411
Los animales pueden desarrollar autoinmunidad de manera espontnea 412
Puede inducirse autoinmunidad de manera experimental en animales 413
Pruebas de la participacin de clulas T CD4, MHC y TCR en la autoinmunidad 413
Las clulas T CD4 y el equilibrio entre las clulas TH1 y TH2 desempean una funcin importante en la autoinmunidad de algunos modelos animales 414
La autoinmunidad puede relacionarse con MHC o con receptores de clulas T particulares 414
Mecanismos propuestos para la induccin de autoinmunidad 414
La liberacin de antgenos secuestrados puede inducirenfermedad autoinmunitaria 415
ENFOQUE CLNICO POR QU LAS MUJERES SON MS SUSCEPTIBLES QUE LOS VARONES A LA AUTOINMUNIDAD? DIFERENCIAS DE GNERO EN LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS 416
El mimetismo molecular puede contribuir a la enfermedad autoinmunitaria 416
Se cuenta con pruebas de imitacin entre MBP y pptidos vricos 418
La expresin inapropiada de molculas MHC clase II puede sensibilizar las clulas T autorreactivas 418
La activacin de las clulas B policlonales puede ocasionar enfermedad autoinmunitaria 419
Tratamiento de las enfermedades autoinmunitarias 419
El tratamiento de las enfermedades autoinmunitarias del ser humano plantean desafos especiales 420
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xx C O N T E N I D O
La in amacin es un blanco del tratamiento de la autoinmunidad 420
Las clulas T activadas son un posible blanco teraputico 421Los antgenos orales pueden inducir tolerancia 421
PARTE IV El sistema inmunolgico en la salud y la enfermedad
17 Inmunologa de los trasplantes 425
Bases inmunitarias del rechazo de injertos 426
El rechazo de aloinjertos mani esta especi cidad y memoria 426Las clulas T desempean una funcin clave en el rechazo
de los aloinjertos 426Los per les antignicos similares propician la aceptacin
de los aloinjertos 428Se determinan los antgenos eritrocticos y los MHC de los
donantes y los receptores de injertos 428El rechazo de injerto mediado por clulas se produce en
dos etapas 431
Manifestaciones clnicas del rechazo de injertos 433
Los anticuerpos preexistentes en el receptor median el rechazo hiperagudo 433
Reacciones de clulas T median el rechazo agudo 434El rechazo crnico ocurre meses o aos despus
del trasplante 434
Tratamiento inmunosupresor general 434
Los inhibidores de la mitosis impiden la proliferacin de las clulas T 434
ENFOQUE CLNICO TIENEN FUTURO CLNICO LOS XENOTRASPLANTES? 435
Los corticosteroides suprimen la in amacin 436Algunos metabolitos micticos son inmunosupresores 436La radiacin linfoide total elimina los linfocitos 436
Tratamiento inmunosupresor espec co 436
Los anticuerpos pueden suprimir las reacciones de rechazo de injerto 437
Bloquear las seales coestimuladoras puede inducir anergia 438
Inmunotolerancia a los aloinjertos 439
Los sitios privilegiados aceptan desigualdades antignicas 439La exposicin temprana a los aloantgenos puede inducir
tolerancia espec ca 439
Trasplante clnico 440
El rgano trasplantado con ms frecuencia es el rin 441Se practican trasplantes de mdula sea para tratar
leucemias, anemias e inmunode ciencias 441El trasplante cardaco es una operacin desa ante 442Los trasplantes de pulmn son cada vez ms comunes 442Los trasplantes de hgado se practican para tratar
defectos congnitos y lesiones por agentes vricos o qumicos 442
El trasplante de pncreas ofrece una curacin de la diabetes mellitus 443
Se emplean injertos cutneos para tratar a las vctimas de quemaduras 443
El xenotrasplante puede ser la solucin ante la escasez de rganos de donante humano 444
18 Inmunorreaccin a las enfermedades infecciosas 447
Infecciones vricas 448
Muchos virus son neutralizados por anticuerpos 449La inmunidad mediada por clulas es importante para
el control y la depuracin vricos 450Los virus pueden evadir los mecanismos de defensa
del hospedador 450La gripe es la causa de algunas de las peores pandemias
de la historia 451La reaccin humoral a la gripe es espec ca de cepa 454La cepa aviar H5N1 representa una amenaza de pandemia 454
Infecciones bacterianas 455
Las reacciones inmunitarias a las bacterias extracelulares e intracelulares pueden diferir 455
Las bacterias pueden evadir con e cacia los mecanismos de defensa del hospedador 455
Las reacciones inmunitarias pueden contribuir a la patognesis bacteriana 457
La difteria (Corynebacterium diphteriae) puede controlarse mediante inmunizacin con toxoide desactivado 458
La tuberculosis (Mycobacterium tuberculosis) es controlada primordialmente por clulas T CD4 458
Enfermedades parasitarias 460
Las enfermedades por protozoarios afectan a millones de personas en todo el mundo 460
El paludismo (especies de Plasmodium) infecta a 600 millones de personas en todo el mundo 460
Dos especies de Trypanosoma causan la enfermedad del sueo 462
La leishmaniosis es un modelo til para demostrar las diferencias en las reacciones del hospedador 462
Diversas enfermedades son causadas por gusanos parsitos (helmintos) 462
Enfermedades micticas 465
La inmunidad innata controla la mayora de las infecciones micticas 466
La inmunidad contra patgenos micticos puede ser adquirida 466
Enfermedades infecciosas emergentes 467
Las enfermedades pueden resurgir por diversas razones 467
ENFOQUE CLNICO AMENAZA DE INFECCIN POR AGENTES POTENCIALES DE BIOTERRORISMO 468
Otras enfermedades letales han aparecido recientemente 470El brote de SARS desencaden una rpida respuesta
internacional 470
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C O N T E N I D O xxi
19 Vacunas 475
ENFOQUE CLNICO VACUNACIN: DESAFOS EN ESTADOS UNIDOS Y EN PASES EN DESARROLLO 476
Inmunizaciones activa y pasiva 477
La inmunizacin pasiva consiste en la transferencia de anticuerpos preformados 477
La inmunizacin activa con ere proteccin prolongada 478
Diseo de vacunas para inmunizacin activa 481
Vacunas con microorganismos vivos atenuados 481
Vacunas de microorganismos desactivados o muertos 484
Vacunas subunitarias 484
Algunos toxoides se emplean como vacunas 485Se usan cpsulas bacterianas de polisacrido como vacunas 485Podran elaborarse vacunas con glucoprotenas vricas 485Por medio de tcnicas recombinantes se obtienen protenas
de agentes patgenos 485El empleo de pptidos sintticos como vacunas ha
progresado con lentitud 485
Vacunas conjugadas 486
Un polisacrido con ere proteccin contra varios hongos 486Las vacunas subunitarias multivalentes con eren
inmunidad celular y humoral 486
Vacunas de DNA 488
Vacunas con vectores recombinantes 488
20 SIDA y otras inmunode ciencias 493
Inmunode ciencias primarias 493
Las inmunode ciencias linfoides pueden incluir clulas T, clulas B o ambas 495
Las inmunode ciencias del linaje mieloide afectan la inmunidad innata 500
Los defectos del complemento causan inmunode ciencia o enfermedad por inmunocomplejos 502
Los trastornos de inmunode ciencia se tratan mediante restitucin del elemento defectuoso 502
Los modelos experimentales de inmunode ciencia incluyen animales alterados por medios genticos 503
SIDA y otras inmunode ciencias adquiridas o secundarias 504
La epidemia de VIH/SIDA ha cobrado millones de vidas a nivel mundial 505
El VIH-1 se propaga por contacto sexual, sangre infectada y de madre a hijo 505
ENFOQUE CLNICO PREVENCIN DE LA INFECCIN INFANTIL POR VIH MEDIANTE TRATAMIENTO ANTIRRETROVRICO 507
El retrovirus VIH-1 es el causante del sndrome de inmunode ciencia adquirida 508
Los estudios in vitro revelaron el ciclo de multiplicacin del VIH-1 509
La infeccin por el VIH-1 propicia infecciones oportunistas 512Los agentes teraputicos inhiben la multiplicacin
de los retrovirus 515Es posible que una vacuna sea el nico medio para
detener la epidemia de VIH/SIDA 518
21 Cncer y sistema inmunitario 525
Cncer: origen y terminologa 525
Transformacin maligna de clulas 526
Oncogenes e induccin de cncer 527
Los genes relacionados con el cncer tienen muchas funciones 527
Los protooncogenes pueden convertirse en oncogenes 529La induccin del cncer es un proceso de mltiples etapas 530
Tumores del sistema inmunitario 530
Antgenos tumorales 531
Algunos antgenos son espec cos de tumor 532
ENFOQUE CLNICO UNA VACUNA QUE PREVIENE EL CNCER 534
Los virus pueden inducir antgenos tumorales 535Pocos antgenos tumorales son exclusivos de clulas
tumorales 536Los tumores pueden inducir reacciones inmunitarias
potentes 537Clulas asesinas naturales y macrfagos son
importantes en el reconocimiento de tumores 537
Evasin del sistema inmunitario por los tumores 538
Los anticuerpos antitumorales pueden intensi car el crecimiento de los tumores 538
Los anticuerpos pueden modular los antgenos tumorales 538Las clulas tumorales expresan con frecuencia
concentraciones bajas de molculas MHC clase I 538Las clulas tumorales pueden emitir seales
coestimuladoras de cientes 538
Inmunoterapia del cncer 539
La manipulacin de las seales coestimuladoras puede incrementar la inmunidad 539
El incremento de la actividad de clulas presentadoras de antgeno puede modular la inmunidad tumoral 540
El tratamiento con citocinas puede acentuar las inmunorreacciones a los tumores 540
Los anticuerpos monoclonales son e caces para tratar ciertos tumores 542
22 Sistemas experimentales 546
Modelos animales experimentales 546
Las cepas endogmicas pueden reducir la variacin experimental 547
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xxii C O N T E N I D O
Los sistemas de transferencia adoptivos permiten el examen in vivo de poblaciones de clulas aisladas 547
Sistemas de cultivo celular 547
Los cultivos de clulas linfoides primarias provienen de sangre u rganos linfoides 547
Las lneas celulares linfoides clonadas son herramientas importantes en inmunologa 549
Creacin de lneas de clulas linfoides hbridas 550
Bioqumica de protenas 551
Las tcnicas de radiomarcado permiten la identi cacin sensible de antgenos o anticuerpos 551
Las marcas de biotina facilitan la deteccin de pequeas cantidades de protenas 551
La electroforesis en gel separa las protenas por tamao y carga 551
La cristalografa de rayos X ofrece informacin estructural 553
Tecnologa de DNA recombinante 555
Las enzimas de restriccin escinden el DNA en secuencias precisas 555
Las secuencias de DNA se clonan en vectores 556Los vectores de clonacin son de utilidad para duplicar
secuencias de DNA de nidas 556La clonacin del cDNA y el DNA genmico permite
el aislamiento de secuencias de nidas 556Las clonas de DNA se seleccionan por hibridacin 558La prueba de Southern blotting identi ca el DNA
de una secuencia determinada 559La prueba de Northern blotting identi ca mRNA 559La reaccin en cadena de la polimerasa ampli ca
cantidades pequeas de DNA 559
Anlisis de secuencias reguladoras del DNA 560
El anlisis de huellas de DNA identi ca los sitios en que se jan protenas a ste 560
El anlisis de retardo en gel identi ca complejos de DNA y protena 561
Los ensayos de luciferasa miden la actividad transcripcional 562
Transferencia de genes a clulas de mamfero 562
Los genes clonados transferidos a clulas cultivadas permiten el anlisis in vitro de la funcin gnica 562
Los genes clonados transferidos a embriones de ratn permiten el anlisis in vivo de la funcin gnica 563
En los ratones con desactivacin gnica, el gen seleccionado se daa 564
La tecnologa knock-in permite reemplazar un gen endgeno 565
La seleccin de genes inducibles por el sistema Cre/lox tiene como nalidad la supresin gnica 565
Microarreglos: mtodo para analizar patrones de expresin gnica 567
ENFOQUE CLNICO ANLISIS DE MICROARREGLOS COMO INSTRUMENTO DIAGNSTICO PARA LAS ENFERMEDADES HUMANAs 568
Microscopia bifotnica para visualizacin in vivo del sistema inmunitario 570
Avances en la tecnologa de uorescencia 571
Apndice I: Antgenos CD A-1
Apndice II: Citocinas A-27
Glosario G-1
Respuestas a las preguntas de estudio R-1
ndice alfabtico I-1
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1 Perspectiva histrica
Primeros estudios sobre inmunidad humoral y celular
Desafos tericos
Infeccin e inmunidad
Inmunidad innata y adaptativa
Disfuncin inmunitaria y sus consecuencias
Panorama general del sistema inmunitario
captulo 1
Clula presentadorade antgeno
Clula TH
Clula TH
Clula infectadacon virus
Clula TC
Clula TC
Pptido antignico
MHC clase I
MHC clase II
CD8
Receptor de clula T
CD4
Reconocimiento del complejo antgeno-MHC por el linfocito T.
El sistema inmunitario surgi por evolucin para proteger a los organismos multicelulares de los agentes patgenos. Es muy adaptable, y defi ende al organismo
extrao, pero no estn especializados para distinguir diferencias pequeas en las molculas extraas. Una segunda forma de in-munidad, conocida como inmunidad adaptativa, se establece en respuesta a las infecciones y se adapta para reconocer, eli-minar y ms tarde recordar al patgeno invasor. La inmunidad adaptativa se desarrolla a partir de la innata y comienza pocos das despus de la infeccin inicial. Constituye una segunda l-nea de defensa amplia que elimina los patgenos que evaden las reacciones innatas o persisten a pesar de stas. Una importante consecuencia de la reaccin inmunitaria adaptativa es la memo-ria. Si el mismo agente patgeno u otro estrechamente relacio-nado infectan al organismo en una segunda ocasin, las clulas de memoria aportan los medios para que el sistema inmunitario adaptativo monte un ataque rpido y a menudo muy efi caz con-tra el invasor.
Este captulo es una introduccin al estudio de la inmuno-loga desde una perspectiva histrica. En l se esbozan sus as-pectos altamente prcticos o aplicados, poniendo de relieve el papel de la vacunacin en el desarrollo de la inmunologa como un campo cientfi co y como un importante aspecto de la salud pblica. Se presenta un panorama general de los agentes pat-genos a los que estamos expuestos, con un repaso amplio de los
contra invasores tan diversos como el virus que causa la polio y la planaria que produce la esquistosomiasis. Genera una enorme variedad de clulas y molculas capaces de reconocer y eliminar de manera especfi ca invasores extraos. Todas esas clulas y molculas actan en conjunto en una red dinmica.
La proteccin conferida por el sistema inmunitario puede di-vidirse en dos actividades vinculadas: reconocimiento y reaccin (o respuesta). El reconocimiento inmunitario es notable por su capacidad de distinguir entre invasores extraos y componentes propios. El sistema puede reconocer patrones moleculares que caracterizan a grupos de patgenos comunes y atacarlos de ma-nera rpida y decisiva. Incluso es capaz de detectar diferencias qumicas sutiles que distinguen a un patgeno de otro. Encima de todo, puede discriminar entre molculas extraas y clulas y protenas del cuerpo (discriminacin entre propio y extrao). Adems, est capacitado para reconocer clulas propias altera-das que pueden desembocar en cncer. Tpicamente, el reco-nocimiento de un agente patgeno por el sistema inmunitario activa una reaccin efectora, que suprime o neutraliza al in-vasor. Los mltiples componentes del sistema inmunitario son capaces de convertir el suceso de reconocimiento inicial en una variedad de reacciones (respuestas) efectoras, cada una adapta-da de manera nica para anular un tipo especfi co de patgeno. Determinadas exposiciones inducen una reaccin de memoria, caracterizada por una respuesta inmunitaria (inmunorreaccin) ms rpida e intensa en caso de ataque ulterior. Se trata de la no-table propiedad de memoria que impide contraer por segunda vez algunas enfermedades, y la memoria inmunitaria es la base de la vacunacin, la cual constituye un medio para instruir al sistema inmunitario y prepararlo para ataques posteriores.
Aunque se hace referencia al sistema inmunitario, debe se-alarse que existen dos de ellos, la inmunidad innata y la inmu-nidad adaptativa (o adquirida), que colaboran para proteger al organismo. La inmunidad innata incluye mecanismos molecu-lares y celulares que se montan antes de una infeccin y cuyo fi n es prevenirla o eliminarla. Esta primera lnea de defensa altamente efi caz impide la mayora de las infecciones desde el principio o las anula en las horas que siguen a su contacto con el sistema inmunitario innato. Los elementos de reconocimiento de este sistema distinguen de manera precisa entre lo propio y lo
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2 P A R T E I INTRODUCCIN
Louis Pasteur tuvo xito en el cultivo de la bacteria que al pare-cer causaba el clera de las gallinas, y confi rm la participacin de este microorganismo cuando los pollos inyectados con la bacteria cultivada murieron por el trastorno. Despus de regre-sar de unas vacaciones de verano, inyect algunos pollos con un cultivo viejo. Los animales enfermaron pero, para sorpresa suya, se recuperaron. A continuacin, Pasteur desarroll un cultivo nuevo de la bacteria con la intencin de inyectarla en algunos pollos nuevos. No obstante, segn cuenta la historia, su abas-tecimiento de pollos era limitado y, por esa razn, utiliz los pollos inyectados con anterioridad. Una vez ms, para su sor-presa, los pollos estaban del todo protegidos contra la enferme-dad. Pasteur conjetur y demostr que el envejecimiento haba debilitado la virulencia del agente patgeno y que esta cepa ate-nuada podra administrarse para conferir proteccin contra el padecimiento. Denomin a esta cepa atenuada vacuna (del latn vacca, que signifi ca vaca), en honor del trabajo de Jenner con la inoculacin de pstula vacuna.
Pasteur extendi estos descubrimientos a otras afecciones y demostr que era posible atenuar, o debilitar, un agente pat-geno y suministrar la cepa atenuada como una vacuna. En un experimento ahora clsico realizado en la pequea aldea de Pouilly-le-Fort en 1881, Pasteur vacun por primera vez a un
procesos, clulas y molculas que componen los sistemas in-munitarios innato y adaptativo. Por ltimo, se describen las cir-cunstancias en que dichos sistemas no pueden actuar o en que se constituyen en agresores y dirigen sus impresionantes fuerzas contra el propio organismo.
Perspectiva histricaLa disciplina de la inmunologa surgi cuando se observ que los individuos recuperados de ciertos trastornos infecciosos quedaban protegidos despus contra la enfermedad. El trmino latino immunis, que signifi ca exento, es el origen de la palabra inmunidad, que se refi ere al estado de proteccin contra anoma-las infecciosas.
Tal vez la primera referencia escrita sobre los fenmenos de la inmunidad se encuentra en Tucdides, el gran historiador de las Guerras del Peloponeso. Al describir una plaga en Atenas, escribi en el ao 430 ac que slo quienes se haban recuperado de ella podan cuidar a los enfermos porque no contraeran el padecimiento una segunda vez. Aunque las primeras sociedades reconocieron el fenmeno de la inmunidad, transcurrieron casi 2 000 aos antes que el concepto se convirtiera con xito en una prctica mdica efi caz.
Los estudios pioneros sobre la vacunacin abrieron el campo para la inmunologaLos primeros intentos registrados de inducir inmunidad de ma-nera deliberada los llevaron a cabo los chinos y los turcos en el siglo XV. Pretendan prevenir la viruela, una enfermedad que es letal en alrededor de 30% de los casos y que deja a los so-brevivientes desfi gurados de por vida (fi g. 1-1). Los informes sugieren que las costras secas dejadas por las pstulas de la vi-ruela se inhalaban por las narinas o se insertaban en pequeos cortes de la piel (una tcnica que se conoce como variolacin). En 1718, lady Mary Wortley Montagu, la esposa del embaja-dor britnico en Constantinopla, observ los efectos positivos de la variolacin en la poblacin nativa y practic la tcnica en sus hijos. En 1798, el mdico ingls Edward Jenner dio un paso gigantesco en el desarrollo deliberado de inmunidad. Intrigado por el hecho de que las nieras que haban contrado la pstu-la vacuna o pstula mamaria de la vaca (una enfermedad leve) quedaban inmunes a la viruela, que es una afeccin deformante y con frecuencia letal, Jenner razon que al introducir el lquido de una pstula vacuna en una persona (es decir, el mtodo de inoculacin) podra protegrsele de la viruela. A fi n de verifi car esta idea, inocul a un nio de ocho aos de edad con lquido de una pstula vacuna y luego lo infect de manera intencional con viruela. Como lo esperaba, el nio no present la enfermedad.
La tcnica de Jenner de inoculacin con pstula vacuna para proteger contra la viruela se difundi con rapidez en toda Eu-ropa. Sin embargo, transcurrieron unos 100 aos antes que se aplicara este mtodo a otras enfermedades. Como sucede con tanta frecuencia en la ciencia, la casualidad combinada con la observacin perspicaz condujo al siguiente adelanto importante en inmunologa, la introduccin de la inmunidad al clera.
FIGURA 1-1 Nio africano con el exantema tpico de la virue-la en cara, trax y brazos. La viruela, causada por el virus Variola major, tiene un ndice de mortalidad de 30%. Los sobrevivientes a menudo quedan con cicatrices des gurantes. [Centers for Disease Control.]
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PANORAMA GENERAL DEL SISTEMA INMUNITARIO C A P T U L O 1 3
grupo de ovejas con el bacilo del carbunco (Bacillus anthracis) atenuado por calor; a continuacin inocul a las ovejas vacuna-das y algunas no vacunadas con un cultivo virulento del bacilo. Todas las ovejas vacunadas vivieron y las no vacunadas murie-ron. Estos experimentos marcaron los inicios de la disciplina de la inmunologa. En 1885, Pasteur administr su primera vacuna a un ser humano, un nio que haba sufrido repetidas morde-duras de un perro rabioso (fi g. 1-2). El nio, Joseph Meister, recibi preparados de virus de la rabia atenuados. Vivi y ms adelante se convirti en custodio del Instituto Pasteur.
La vacunacin es una tarea continua a nivel mundialEl surgimiento de la ciencia de la inmunologa y el descubri-miento de las vacunas estn estrechamente vinculados. El des-cubrimiento, desarrollo y uso apropiado de las vacunas sigue siendo un reto para los inmunlogos en la actualidad.
En 1977 se observ en Somalia el ltimo caso conocido de viruela contrada de manera natural. Esta temida enfermedad fue erradicada por la aplicacin universal de una vacuna que no difi ere mucho de la que us Jenner en el decenio de 1790. Una consecuencia de la erradicacin es que la vacunacin univer-
sal se hace innecesaria; ste es un tremendo benefi cio porque la vacuna de la viruela conllevaba un ligero grado de riesgo tanto para las personas vacunadas como para las expuestas a quienes recin se haban vacunado. Sin embargo, la erradicacin al fi nal de la vacunacin universal tiene un lado oscuro. Con el tiempo, el nmero de personas sin inmunidad a la viruela necesariamen-te aumentar. Y un da la enfermedad puede ser reintroducida por medios no naturales. De hecho, la viruela se considera una de las ms potentes armas del bioterrorismo. Debido a ello, en la actualidad se desarrollan nuevas y ms potentes vacunas contra esta infeccin.
Un logro de la ciencia de las vacunas comparable a la erradi-cacin de la viruela podra estar a la vuelta de la esquina. En este caso se trata de la poliomielitis paraltica, una enfermedad dis-capacitante que se espera ser erradicada en el futuro cercano. Una campaa lanzada por la Organizacin Mundial de la Salud se basa en programas de inmunizacin masiva para lograr este objetivo. El proyecto fue frenado por la resistencia en ciertas re-giones a causa de rumores en el sentido de que la inmunizacin causa esterilidad en varoncitos. El resurgimiento regional de casos de poliomielitis en determinadas zonas de Asia y frica como resultado de esta resistencia es un retroceso, pero se ha su-perado por medio de educacin y al observarse los benefi cios de la vacuna. El hecho de que la poliomielitis no sea una amenaza a nivel mundial y de que se haya eliminado de la mayora de los pases es un triunfo que no debe ser opacado por las demoras en el programa de erradicacin.
En Estados Unidos y otros pases industrializados, las vacu-nas han eliminado una multitud de enfermedades de la niez que se consideraban inseparables del proceso de crecer hace apenas 50 aos. Sarampin, paperas, tos ferina, ttanos, dift eria y poliomielitis son extremadamente raras o no ocurren debido a las prcticas actuales de vacunacin (cuadro 1-1). Es difcil esti-mar el ahorro que representa para la sociedad la prevencin de estas enfermedades. Aparte del sufrimiento y las muertes, el cos-to econmico de tratar estas enfermedades y sus secuelas (como parlisis, sordera, ceguera y retraso mental) es inmenso, y junto a l resultan insignifi cantes los costos de la inmunizacin.
Para algunas enfermedades, la inmunizacin es la mejor y ms efi caz defensa, si no la nica. Dado que en la actualidad se dispone de pocos frmacos antivricos, la principal defensa contra la gripe (infl uenza) debe ser una vacuna efi caz. Si recu-rre una epidemia de gripe, como muchos expertos predicen que ocurrir, se producir una carrera entre su dispersin y la ma-nufactura y administracin de tal vacuna. Al momento en que esto se escribe, se sigue muy de cerca el surgimiento de una cepa de gripe aviar. Se han documentado unos 200 casos de infeccin en seres humanos, de los cuales alrededor de la mitad fueron le-tales. Si este virus se adapta para propagarse de manera efi ciente en seres humanos, el resultado ser una gran pandemia. Sin una vacuna preventiva, es posible que se iguale o rebase la devasta-cin causada por la pandemia de gripe de 1918, que dej nada menos que 50 millones de muertos.
A pesar de las cifras de xito de las vacunas y de nuestra con-fi anza en ellas, quienes se oponen a los programas de vacunacin han afi rmado que las vacunas causan ms dao que benefi cio, y que la vacunacin infantil debe restringirse o incluso suspen-derse. No hay duda que las vacunas constituyen un tema espe-cial en materia de seguridad, porque se administran a personas
FIGURA 1-2 Grabado en madera de Louis Pasteur que ob-serva a Joseph Meister mientras recibe una vacuna para la rabia. [Tomada de Harpers Weekly 29:836; cortesa de la National Library of Medicine.]
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4 P A R T E I INTRODUCCIN
sanas. Adems, existe acuerdo general en que las vacunas deben regularse y las personas deben tener acceso a informacin clara y completa sobre ellas. Si bien los reclamos de los crticos deben ser evaluados, muchos de ellos pueden responderse mediante un anlisis cuidadoso y objetivo de los registros. Un ejemplo re-ciente es la afi rmacin de que el conservador a base de mercurio llamado timerosol, que se usaba en algunas vacunas, causa au-tismo y fue la causa de aumentos recientes en la incidencia del trastorno, el cual se caracteriza por intensa introspeccin e inca-pacidad de relacionarse con otros. Este trastorno suele manifes-tarse entre las edades de uno y dos aos, la ventana de tiempo en que se administran muchas vacunas (cap. 19). El gobierno dans conserva meticulosos registros de la salud de sus ciudadanos, y esa fuente de datos arroja luz reveladora sobre la supuesta co-nexin causal entre timerosol y autismo. Los registros indican que la incidencia de autismo aument signifi cativamente desde 1992 en Dinamarca. Sin embargo, tambin revelan que el uso de timerosol como conservador en vacunas ya haba cesado por completo en ese pas varios aos antes. Datos como stos hacen difcil vincular el autismo con el uso de timerosol, y sugieren la necesidad de mayor investigacin sobre las causas del incre-mento del autismo.
Quiz el mayor desafo actual en el desarrollo de vacunas es la carencia de ellas para azotes mayores como paludismo y SIDA. Se espera que los inmunlogos de la actualidad, dotados de las herramientas de la biologa molecular y celular, la genmica y la protemica, construyan caminos hacia la prevencin de estas enfermedades. Una preocupacin ms acerca de las vacunas es el hecho de que millones de nios de pases en vas de desarrollo mueren a causa de enfermedades del todo prevenibles por me-dio de vacunas seguras y accesibles. Altos costos de manufactu-ra, inestabilidad de los productos y problemas de envo impiden que estas vacunas lleguen a quienes se benefi ciaran enorme-mente de ellas. En muchos casos, este problema podra paliarse mediante el desarrollo de vacunas de nueva generacin con bajo costo, termoestables y susceptibles de administrarse por vas distintas de la inyeccin.
Primeros estudios sobre inmunidad humoral y celularAunque Pasteur demostr que la vacunacin funcionaba, no com-prenda cmo. El trabajo experimental de Emil von Behring y Shi-basaburo Kitasato en 1890 proporcion la primera informacin sobre el mecanismo de la inmunidad; esto le vali a von Behring el premio Nobel de medicina en 1901 (cuadro 1-2). Von Beh-ring y Kitasato demostraron que el suero (el componente lquido, no celular, de la sangre coagulada) de animales inmunizados con anterioridad contra la dift eria poda transferir el estado de inmu-nidad a animales no inmunizados. En la investigacin del agente protector, varios cientfi cos probaron durante la dcada siguien-te que un componente activo del suero inmune poda neutralizar y precipitar toxinas y aglutinar (agrupar) bacterias. En cada caso, el agente activo recibi su nombre segn la actividad que mostra-ba: antitoxina, precipitina y aglutinina, respectivamente. Al inicio se pens que distintos componentes del suero eran los que indu-can cada actividad, pero durante la dcada de 1930, en particular con los esfuerzos de Elvin Kabat, qued claro que una fraccin de suero llamada primero globulina gamma (en la actualidad inmunoglobulina) era la que generaba todas estas actividades. Las molculas activas en la fraccin de inmunoglobulina se lla-maron anticuerpos. (Los trminos anticuerpo e inmunoglobulina pueden usarse de manera indistinta, pero el primero suele reser-varse para inmunoglobulinas con especifi cidad conocida para un antgeno.) Debido a que los anticuerpos contenidos en lquidos corporales (conocidos en esa poca como humores) mediaban la inmunidad, se acu el trmino inmunidad humoral.
La observacin de von Behring y Kitasato se aplic a la prc-tica clnica. Antes del advenimiento de la antibioticoterapia para las enfermedades infecciosas, pacientes con una variedad de afecciones reciban antisueros, a menudo obtenidos de caballos. En la actualidad existen tratamientos basados en la transferencia de inmunoglobulinas, y con el desarrollo de tecnologa de anti-cuerpos monoclonales, la terapia con anticuerpos es una empresa comercial bien establecida (vase el enfoque clnico del cap. 4). El
Enfermedad Antes Despus Reduccin (%)
Viruela 48 164 0 100
Difteria 175 885 0 100
Sarampin 503 282 37 99.99
Paperas 152 209 236 99.85
Tos ferina 147 271 18 957 87.13
Poliomielitis paraltica 16 316 0 100
Rubola 47 745 12 99.97
Ttanos 1 314 (muertes) 26 (casos) 98.02
In uenza por Haemophilus invasor 20 000 172 99.14
FUENTE: Adaptado de W.A. Orenstein et al., 2005, Health Affairs 24:599.
CUADRO 1-1Casos de enfermedades infecciosas seleccionadas antes y despus de la introduccin de vacunas e caces
CASOS/AO CASOS EN 2004
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PANORAMA GENERAL DEL SISTEMA INMUNITARIO C A P T U L O 1 5
empleo de urgencia de sueros que contienen anticuerpos contra venenos de serpientes o escorpiones es una prctica comn en vctimas de ataques de estos animales. Mientras que una vacuna induce inmunidad activa en el hospedador, la transferencia de anticuerpo con determinada especifi cidad confi ere inmunidad pasiva. Los neonatos se benefi cian de la inmunizacin pasiva conferida por la presencia de anticuerpos maternos en su circu-lacin. La inmunidad pasiva puede inducirse de manera preven-tiva (profi lctica) en aquellos que se prev que estarn expuestos a una enfermedad dada o en quienes tienen baja inmunidad.
Los antisueros contra determinadas toxinas bacterianas, como las causantes de tos ferina y ttanos, pueden administrarse a individuos infectados para detener la enfermedad provocada por la toxina. Un vvido ejemplo de esta aplicacin es el caso del viaje de 674 millas (1 080 km) en trineos tirados por perros sobre los pramos helados de Alaska para llevar antitoxina dift rica desde Fairbanks hasta los nios afectados en la ciudad sitiada por el hielo de Nome durante un brote de dift eria en 1925. El fe-liz desenlace es conmemorado cada ao en la carrera de trineos tirados por perros conocida como Iditarod, y en el Central Park de Nueva York existe una estatua dedicada a Balto, uno de los perros de tiro que particip en el tramo fi nal del viaje.
En 1883, incluso antes de descubrirse que un componente srico poda transferir inmunidad, Elie Metchnikoff (nombre dado en Inglaterra a Ilia Ilich Mechnikov) demostr que las clulas tambin contribuan al estado inmunitario de un ani-mal. Observ que ciertos glbulos blancos, que denomin fago-citos, eran capaces de ingerir (fagocitar) microorganismos y otro material extrao (fi g. 1-3). Al observar que estas clulas fago-cticas eran ms activas en animales inmunizados, Metchnikoff conjetur que las clulas, en lugar de los componentes sricos, eran los principales efectores de la inmunidad. Las clulas fa-gocticas activas identifi cadas por Metchnikoff probablemente eran monocitos y neutrfi los sanguneos (cap. 2).
Desafos tericosSi bien el desarrollo de vacunas seguras y efi caces y el uso de inmunoterapia pasiva siguen siendo problemas desafi antes en la investigacin clnica (tambin llamada traduccional), el estudio de la inmunologa plante asimismo cuestiones tericas intri-gantes que ocuparon a la comunidad cientfi ca.
Ao Galardonado Pas Investigacin
1901 Emil von Behring Alemania Antitoxinas sricas
1905 Robert Koch Alemania Inmunidad celular a la tuberculosis
1908 Elie MetchnikoffPaul Ehrlich
RusiaAlemania
Funcin de la fagocitosis (Metchnikoff) y las antitoxinas (Ehrlich) en la inmunidad
1913 Charles Richet Francia Ana laxis
1919 Jules Bordet Blgica Bacterilisis mediada por complemento
1930 Karl Landsteiner Estados Unidos Descubrimiento de los grupos sanguneos humanos
1951 Max Theiler Sudfrica Desarrollo de la vacuna para la ebre amarilla
1957 Daniel Bovet Suiza Antihistamnicos
1960 F. Macfarlane BurnetPeter Medawar
AustraliaGran Bretaa
Descubrimiento de la tolerancia inmunitaria adquirida
1972 Rodney R. PorterGerald M. Edelman
Gran BretaaEstados Unidos
Estructura qumica de los anticuerpos
1977 Rosalyn R. Yalow Estados Unidos Desarrollo de los radioinmunoensayos
1980 George SnellJean DaussetBaruj Benacerraf
Estados UnidosFranciaEstados Unidos
Complejo mayor de histocompatibilidad
1984 Cesar MilsteinGeorges E. KhlerNiels K. Jerne
Gran BretaaAlemaniaDinamarca
Anticuerpos monoclonales
Teoras reguladoras inmunitarias
1987 Susumu Tonegawa Japn Transposicin gnica en la produccin de anticuerpo
1991 E. Donnall ThomasJoseph Murray
Estados UnidosEstados Unidos
Inmunologa de trasplantes
1996 Peter C. DohertyRolf M. Zinkernagel
AustraliaSuiza
Funcin del complejo mayor de histocompatibilidad en el reconocimiento de antgeno por clulas T
2002 Sydney BrennerH. Robert HorvitzJ. E. Sulston
SudfricaEstados UnidosGran Bretaa
Regulacin gentica del desarrollo de rganos y la muerte celular (apoptosis)
CUADRO 1-2 Premios Nobel concedidos por investigacin en inmunologa
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6 P A R T E I INTRODUCCIN
Una interrogante que pronto sali a la superfi cie se refera a las funciones relativas de la inmunidad celular y la humoral. Surgi una controversia entre quienes planteaban el concepto deinmunidad humoral y quienes concordaban con el concepto de Metchnikoff de inmunidad mediada por clulas. Ahora es claro que ambos son correctos: para una reaccin inmunitaria completa se requieren tanto respuestas celulares como humorales. Los estudios pioneros de las clulas inmunitarias fueron obstacu-lizados por la falta de mo