Infecciones del SNC en Pediatría
Katia Abarca Curso Terapia Antimicrobiana SOCHINF
Santiago, 2 de julio de 2010
Meningitis en niños: contenido
• Algunas palabras acerca de patogenia y diagnóstico
• Agentes de meningitis y resistencia antimicrobianos en Chile
• Enfrentamiento clínico recomendado:– Antibióticos– Dexametasona
• Avances en prevención
• Conclusiones
Meningitis bacteriana aguda: una emergencia médica
• Letalidad cercana al 100% sin terapia
• Con terapia óptima persiste morbilidad y letalidad
• Secuelas neurológicas son comunes: Sordera: 22-30% S. pneumoniae
1- 8% N. meningitidis
Patogenia
Llegada a LCR: paso BHE• Transcelular• Paracelular• Por linfocitos infectados
Receptores en BHE:
S. pneumo y meningo: Receptor del factor activador de plaquetas
Meningo: CD46, 37 Kd receptor laminina
Kim. Lancet Infect Dis 2010; 10:32-42
Grupos alto riesgo morbilidad y mortalidad
• Recién nacidos
• Países bajo NSE
• Meningitis por bacilos Gram negativos
• Meningitis por S. pneumoniae
• Meningitis por agentes resistentes
• Severidad al ingreso (Glasgow <9)
• Signos focales al ingreso
• Convulsiones tardías
• Ausencia de anticuerpos opsónicos o bactericidas (Strepto B, E coli, N.
meningitidis, Hib, S. pneumoniae)
Kim. Lancet Infect Dis 2010; 10:32-42
Clínica, que nos dicen las series de casos
• RN: 62% fiebre o hipotermia
(Galiza et al. Curr Opin Infect Dis 2009; 22: 229–34)
• Signos meníngeos: en 75% de niños (Levy et al. Clin Pediatr 1990)
• Niños con signos meníngeos: 30% tenían meningitis (Oostenbrink et al. Pediatr Emerg Care 2001)
Estudio del LCR
• Positividad del Gram: – 90% S. pneumoniae– 80% N. meningitidis– 30% Listeria
• Centrifugación Citospinaumenta S del Gram
• Bajo recuento celular con Gram (+) mal pronóstico
• 5,5% no tienen pleocitosisen LCR
Métodos diagnósticos no cultivo
• PCR tiempo real: S analítica– 2 copias E coli, meningo, neumo– 16 copias Listeria– 28 copias Strepto B
• Inmunocromatografía (122 S. pn)– Cultivo 71%– Látex 86%– IC 100%Saha et al. PIDJ 2005; 224:1093-8
Para pacientes con terapia previa, Gram sin gérmenes y/o cultivo negativo 72 h
Situación en Chile
Susceptibilidad a Penicilina y Cefotaxima en meningitis por S. pneumoniae
CVD Chile
12% de cepas R a cefotaxima
0-15 años, 2000-2008Región Metropolitana, Santiago
1/3 de cepas R
a penicilina
S. pneumoniae MBA Chile
• Meningitis predomina en < 5 meses, serotipo 5
• Tasa fatalidad meningitis 14%
• Tasa invasividad: mayor serotipo 5 (6,9 v/s 2,8% v/s hosp/amb; p=0,001)
• Tasa fatalidad en meningitis: sin DS por serotipos– Serotipo 5: 25%– Serotipo 1: 17%– Otros: 19%
Lagos et al. JID 2008;198
Hib, Chile
Tasas 3/100.00060% reducción post vacuna20 casos por añoCobertura vacuna: 83-87%
Resistencia (ISP) 6-9 casos por año• Ampicilina:
– 72% Sensibles, 4% Intermedia, 23% Resistentes• 100% Sensibles a ceftriaxona, rifampicina y CAF
Epidemiología MINSAL
Meningococo Chile, 1990-2009
2,3
2,9 2,8
4,1
3,53,9 3,7 3,8
3,5 3,7 3,7
3,1
2,41,9
1,61,2
0,8 0,7 0,60,6
0,00,51,01,52,02,53,03,54,04,5
1990
1991
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009*
Tasa por cien m
il habtes.
Incidencia Enfermedad Meningocócica Chile, 1990-2009
ISP 30-40 casos por añoPenicilina:
23% Sensibles, 77% Intermedia, 0% Resistentes100% Sensibles a cipro, rifampicina y CAF
Epidemiología MINSAL
Enfrentamiento clínico
Criterios de selección de antibióticos en infecciones severas
• Bactericidas– Capacidad bactericida del antibiótico (mecanismo de acción)– Concentraciones bactericidas en LCR: al menos 10 veces la MIC
• Cumplir parámetros FC/FD de predictores de eficacia:– T/CIM mayor a 40% (infecciones severas 80%) para β-lactámicos
en el órgano/sistema
• Poca resistencia en vigilancia local:– Inferior a 10% (< 5% en infecciones severas)
• Costo
Actividad bactericida en LCR
• Llegada al LCR: – Lipofílicos: fuoroquinolonas, rifampicina
– Hidrofílicos: β lactámicos, vancomicina
• Carga bacteriana al inicio terapia:– CIM calculado con inóculo de 104-105/mL
– Strepto B y S. pneumoniae pueden tener alto inóculo (107-108/mL) CIM 100-1000 veces lo esperado
• Penicilina: no
• Cefotaxima: sí
• Vancomicina: sí, en asociación con cefotaxima (RM)
Por frecuencia de cepas con resistencia intermedia
Su justificación debe ser revisada según programas de vigilancia
• Rifampicina: alternativa a vancomicina
ante deterioro o no mejoría en terapia combinada
como tercera droga si CIM cefo >2.0
principalmente en uso de dexametasona
Esquema antibiótico empírico
Terapia empírica meningitis en niños
Terapia recomendada y dosis Edad
Cefotaxima 75 mg/K cada 6-8 h (Máx 12 g/día) oCeftriaxone 50 mg/K cada 12 h (máx 4 g/día) +
Vancomicina 15 mg/K cada 6 h (máx 1 g/dosis)
> 3 meses
Ampicilina 50-100 mg/K cada 6 h +
Cefotaxima 75 mg/K cada 6-8 h oCeftriaxone 50 mg/K cada 12 h +
Vancomicina 15 mg/K cada 6 h (sospecha S. pn)
1 a 3 meses
Ampicilina 50-100 mg/K cada 6 h +Gentamicina 2,5 mg cada 8 h o
Cefotaxima 50 mg/K cada 6 h
Menor de 1 mes
Ajuste de terapia empírica con ABG
Cefotaxima 75 mg/K cada 6-8 h o
Ceftriaxone 50 mg/K cada 12 h +Vancomicina 15 mg/K cada 6 h
IR
R
R
S
Penicilina Terapia recomendada y dosis Cefotaxima
Cefotaxima 75 mg/K cada 6-8 h oCeftriaxone 50 mg/K cada 12 h +
Vancomicina 15 mg/K cada 6 h +
Rifampicina 10 mg/K cada 12 h
R
Cefotaxima 75 mg/K cada 6-8 h o
Ceftriaxone 50 mg/K cada 12 h
S
Penicilina 100.000 U/K cada 6-8 hS
Potenciales futuros agentes meningitis por agentes resistentes
• Nuevos β lactámicos:– Meropenem, ertapenem, cefepime
• Nuevas quinolonas:– Moxifloxacino, gatifloxacino, gemifloxacino, garenoxacino
• Lipopéptidos:– Daptomicina
Dexametasona: sirve o no sirve?
• Reducción secuelas auditivas por Hib en niños
Lebel et al. N Engl J Med 1988; 319:964–71Havens PL, et al. Am J Dis Child 1989;143:1051–5 (metaanálisis)Mc Intyre et al. JAMA 1997; 278:925-31 (OR 0.31; 95% IC 0.14–0.69)
• No mejoría o peor pronóstico en S. pneumoniae
Kaplan SL. Scand J Infect Dis 1990; 73(Suppl):43–54 Mc Intyre et al. JAMA 1997; 278:925-31 Arditi et al. Pediatrics 1998; 102: 1087-97 (retrospectivo)
Dexametasona: MBE
• Cochrane 2007: apoya su uso en adultos Van de Beek, et al. Cochrane Datbase Syst Rev 2007;(1): CD004405
• Revisión sistemática 2008: 2750 pacientes Upadhye. Ann Emerg Med 2008; 52.291-3
• Global: Mortalidad RR 0.83 (0.71 - 0.99) Sordera severa RR 0.65 (0.47 - 0.91)Otras secuelas severas RR 0.67 (0.45 - 1.00)Sordera Hib RR 0.37 (0.20 - 0.68)Mortalidad S. pneumoniae RR 0.59 (0.45 - 0.77)Mortalidad N. meningitidis RR 0.71 (0.31 - 1.62) NS
• Niños: Sordera RR0.61 (0.44 -0.86)En países de alto NSE RR0.61 (0.41-0.91)Reducción absoluta: 4,4% NNT 22
Sordera severa no Hib RR0.51 (0.23 - 1.13) NS
Dexametasona: MBE
• 4 RCT posteriores a Cochrane 2007 resultados conflictivos
• Metanálisis. Van de Beek, et al. Lancet Neurology 2010: 9:254-53– Molyneux et al. , Lancet 2002; 360: 211–18 (Malawi niños)– De Gans et al. N Engl J Med 2002; 347: 1549–56 (Europa)– Nguyen et al. N Engl J Med 2007;357: 2431-40 (Vietnam)– Scarborough et al. N Eng J Med 2007; 357: 2441-50 (Malawi adultos)– Peltola et el. Clin Infect Dis 2007;45: 1277-86 (Sudamérica)
• 2029 pacientes estudios RCT, todas las edades, 41% < 15 años
• Sin diferencias en: Mortalidad Sordera severa Secuelas neurológicas severas
• Mejor grupo dexa: Sordera en sobrevivientes 24,1 v/s 29,5% p=0.04
Efecto dexametasona en muerte
Van de BeekLancet Neurology 2010
Qué recomiendan los expertos?
• AAP e IDSA“Considerar su uso en mayor de 6 sem con sospecha de meningitis por S. pneumoniae luego de evaluar posibles beneficios y riesgos. Aún existen insuficientes datos para demostrar un claro beneficio en niños”
Tunkel et al. Clin Infect Dis 2004;39:1267-84AAP. Red Book 2009; S24-35
Glicerol
• Estudio randomizado controlado con placebo• En Latinoamérica, 654 pacientes• Glicerol 1,5 g/K oral cada 6 h por 2 d
• Reducción en:Secuelas neurológicas severas: 0.31(95% IC 0.31-0.76)
Secuelas neurológicas: 0.44 (95% CI, 0.25–0.76; p=0.003)
Muerte: 0.55 (95% CI,0.32–0.93; p=0.027)
Peltola et al. Clin Infect Dis 2007; 45: 1277-86
Avances en prevención
Vacunas conjugadas neumocócicas
Synflorix
10v
Proteínas Transportadoras:
•Proteína D
•Toxoide tetánico^
•Toxoide diftérico*
4 6B 9V 14 18C^ 19F* 23F 1 5 7F
Prevenar
7
Proteína Transportadora:
CRM197
4 6B 9V 14 18C 19F 23F
Prevenar13
Proteína Transportadora:
CRM197
4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 5 7F 3 6A 19A
SIREVA II - ISP Aurora Maldonado
TOTAL DE CEPAS RECIBIDAS = 399
SEROTIPOS
3 3 .7
1 2 .7
7 .1
6 .8
6 .2
4 .1
3 .8
3 .8
3
3
2 .2
1 .5
0 .7
9 .4
1 4
6 B
1 8 C
6 A
1 9 F
5
2 3 F
1
4
7 F
1 9 A
3
9 V
O tro s
Serotipos contenidos en vacuna 7v : 60-70%
Serotipos ENI, ChileSantiago 2006- menores de 5 años n=267
Serotipos contenidos en vacuna 10v : 71-76%
Serotipos contenidos en vacuna 13v : 82-85%
Serotipos meningitis Chile
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
14 18C 1 6B 19F 5 6A 19A 7F 12F
7v: 76%10v: 94%13v: 96%
Cobertura 10 serotipos más frecuentes:
Conclusiones meningitis en niños
• Sigue produciendo muertes y secuelas
• Terapia antibiótica empírica en RM: cefalosporina 3ª + vancomicina
• No hay evidencia del rol de dexametasona en reducir muertes y secuelas neurológicas; sí en reducción de secuelas auditivas
• Prevención exitosa vacuna Hib, próximas: neumoconjugada y meningo (incluyendo B)
• Debe mantenerse vigilancia epidemiológica
gracias por su atencigracias por su atencigracias por su atencigracias por su atencióóóónnnn…………....
PENICILINACLASICOS
(Meníngeos)NUEVOS
(Extrameníngeos)
SENSIBLE < 0.06 < 2.0
INTERMEDIO - 4.0
RESISTENTE > 0.12 > 8.0
CEFOTAXIMACLASICOS
(Meníngeos)NUEVOS
(Extrameníngeos)
SENSIBLE < 0.5 < 1.0
INTERMEDIO 1.0 2.0
RESISTENTE > 2.0 > 4.0
SUSCEPTIBILIDAD A ANTIBIOTICOSPuntos de corte para determinar resistencia en S.
pneumoniae (CIM)
Evolución y secuelas no dependen de la resistencia
Kellner et al. PIDJ 2002;21: 903-9
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