CARLOS AGUILAR FRANCO SERVICIO DE HEMATOLOGIA Y HEMOTERAPIA
HOSPITAL GENERAL SANTA BARBARA SORIA
II Foro de usuarios- Stago Academy Bienvenida
Barcelona, 28 Abril 2017
Stago Academy – II foro de usuarios Carlos Aguilar Franco
Bienvenida
Complejidad diagnóstico laboratorio
Bastida JM et al. Med Clin 2017; 148: 71-77
Algoritmo diagnóstico de trastornos plaquetarios hereditarios
Nuevos tratamientos en hemofilia
1960 2000 2010 2014 2016
Productos derivados del plasma Productos vida media larga y y recombinantes nuevas alternativas terapéuticas
- Prolongación vida media - Reducción del número de infusiones - Menor inmunogenicidad - Nuevos mecanismos de acción - Administración más cómoda (subcutánea)
Elocta (FVIIr-Fc) Alprolix (FIXr-Fc)
Adynovate (FVIIIr-PEG) Idelvion (FIXr-FP)
Carlos Aguilar Franco
Bienvenida
Stago Academy – II foro de usuarios Carlos Aguilar Franco
Bienvenida
Nuevos tratamientos para hemofilia
1.- Productos de vida media prolongada 2.- Nuevas alternativas terapéuticas
Hemostasia mediante métodos no sustitutivos
FVIIIr de vida media larga
PEGilación
Fusión- Fc Elocta®
BAY94-9027 (BDD) N8-GP (BDD) BAX855 (full lenght) (FDA-Adynovate ®)
Carlos Aguilar Franco
Bienvenida
FIXr de vida media prolongada
PEGilación N9-GP
Fusión-Fc FIXr-Fc (Alprolix® )
Fusión albúmina FIXr-FP (Idelvion®)
Carlos Aguilar Franco
Bienvenida
Stago Academy – II foro de usuarios Carlos Aguilar Franco
Bienvenida
Monitorización de productos recombinantes de vida media larga
¿Nuevos productos= nuevas técnicas de monitorización?
Posibles estrategias monitorización
Kitchen S et al. Haemophilia 2016; 22 (Supl. 5): 72-77
- Necesidad de un estándar específico para cada producto
- Uso técnicas cromogénicas
- Elección de ciertos reactivos de TTPA
- Aplicación de factores de corrección
Carlos Aguilar Franco
Bienvenida
Datos sobre monitorización FVIIIr vida media larga
Fusión- Fc Elocta® FVIII one-stage/cromogénico
PEGilado BAX855 FVIII one-stage/cromogénico
Kitchen S et al. Haemophilia 2016; 22 (Supl. 5): 72-77
Peyvandi F et al. J Thromb Haemost 2016; 14; 248-261
PEGilado N8-GP Reactivo TTPA silica infravaloración Reactivo TTPA ácido elágico/polifenol Cromogénico
PEGilado BAY 94-9027
Carlos Aguilar Franco
Bienvenida
Datos sobre monitorizacion de FIXr de vida media larga
PEGilado N9-GP
Fusión FIXr-Fc
Fusión albúmina
FIX one-stage/cromogénico
Cromogénico/Activador TTPA*
FIX one stage?/cromogénico
*Ácido elágico: Sobrevaloración / Sílica-kaolin: infravaloración
Kitchen S et al. Haemophilia 2016; 22 (Supl. 5): 72-77 Carlos Aguilar Franco
Bienvenida
Tratamientos no sustitutivos en hemofilia
- Inhibición del TFPI: Concizumab - Inhibición de la síntesis antitrombina: Fiturisan
- Anticuerpo biespecífico- ACE910 (Emicizumab)
Bienvenida
Carlos Aguilar Franco
Monitorizacion emicizumab Bienvenida
Carlos Aguilar Franco
- FVIII cromogénico - FVIII one stage - TTPA - Test generación trombina
ACODs: un cambio de concepto
La acción anticoagulante de los ACODs se produce por inhibición directa de ciertas dianas del sistema hemostático
La relación entre concentraciones del fármaco y los tiempos de coagulación es muy variable.
No existe un rango terapéutico establecido que permita valorar los niveles terapéuticos correctos de anticoagulación inducidos por el fármaco.
La dosis empleada no debe modificarse en virtud de ningún resultado de laboratorio
No relación entre grado de anticoagulación y tiempos de coagulación
Bienvenida
Carlos Aguilar Franco
ACOD- Cambios en las pruebas de coagulación
• Concentración-dependiente • Clase/fármaco-dependiente • Variabilidad entre reactivos
Adcock DM, Gosselin R. Thromb Res 2015; 136: 7-12
Bienvenida
Carlos Aguilar Franco
Douxfils J et al. Thromb Haemost 2012; 107: 985-997
Bienvenida
Carlos Aguilar Franco
Douxfils J et al. Thromb Haemost 2012; 107: 985-997
Douxfils J et al. Thromb Haemost 2013; 110: 283-294
Dabigatrán TTPA
Rivaroxabán TP
Apixabán TP
Monitorización versus medición actividad biológica
Monitorización: Ajustar la dosis para mantener anticoagulación en un
intervalo terapéutico
Medición: Cuantificar el efecto del fármaco para valorar si está
en niveles infra o supraterapéuticos con el fin de tomar decisiones en determinadas situaciones
clínicas
Bienvenida
Carlos Aguilar Franco
Pruebas medida actividad biológica
Pruebas screening
Cualitativas
TP TTPA
T. trombina
Pruebas específicas
Cuantitativas
TT diluida T. Ecarina (ECA)
Anti-Xa
Bienvenida
Carlos Aguilar Franco
Cuestiones no resueltas
▪ No rango terapéutico ▪ No clara correlación niveles del fármaco y riesgo hemorrágico/trombótico ▪ Niveles residuales “seguros” antes cirugía no establecidos ▪ Necesidad medida niveles antes cirugía programada alto riesgo ▪ Niveles máximos neutralización en sangrado grave riesgo vital ▪ Manejo de tratamiento fibrinolítico
Bienvenida
Carlos Aguilar Franco
Pruebas clásicas de coagulación
Test generación trombina
Hoffman M, Monroe DM. Thromb Haemost 2001; 85: 958-965
Carlos Aguilar Franco
Bienvenida
Stago Academy – II foro de usuarios Carlos Aguilar Franco
Bienvenida
Curva normal y representación de los principales parámetros del TGT Calibrated Automated Thrombography (CAT)
Test generación trombina
▪ [Factor tisular] ▪ Corn trypsin inhibitor (CTI) ▪ Trombomodulina ▪ PCA ▪ [Fosfolipidos]
Stago Academy – II foro de usuarios Carlos Aguilar Franco
Bienvenida
Diátesis hemorrágicas Diátesis trombóticas
- Fenotipo hemorrágico en hemofilia/ déficit FXI - Inhibidores en hemofilia: Evaluación de la eficacia hemostática de tratamientos bypass - Monitorización nuevos fármacos para hemofilia - Individualización profilaxis hemofilia
- Tendencia trombofílica congénita o adquirida - Riesgo retrombosis - Individualización tratamiento anticoagulante oral
2008; 142: 889-903
Test generación trombina- ACOD
Dabigatran Rivaroxaban
Efecto TGT Dabigatrán Anti-Xa
Lag time ↑ ↑
ETP ↓ (≈15%) ↓ (≈15%)
Pico ≈ ↓
Dependencia concentración
+++ +++
Gerotziafas G et al. J Thromb Haemost 2007; 5:886-888
Dabigatrán Rivaroxabán
Douxfils J et al. Thromb Haemost 2012; 107: 985-997
Carlos Aguilar Franco
Bienvenida
Test generación trombina- Anti-Xa
Minutos
Trom
bina
(nM
)
450
400
350
300
250
200
150
100
50
00 5 10 15 20 25 30
apixabán 0 nM
apixabán 5 nM
apixabán 20 nM
apixabán 50 nM
apixabán 100 nM
apixabán 200 nM
Rivaroxabán
Apixabán
Edoxabán
Bienvenida
Carlos Aguilar Franco
Stago Academy – II foro de usuarios Carlos Aguilar Franco
Bienvenida
Castoldi E, Rosing J. Thromb Res 2011; 127 (Supl. 3): 521-525
Young G et al. Blood 2013; 121: 1944-1950
Hemofilia
± PCA
Nuevas moléculas- NETs (Neutrophil extracelullar traps)
Excreción histonas, proteínas, factores antimicrobianos Estimulada por varios factores:
w Bacterias, hongos, protozoos, virus w Lipopolisacaridos w Interleukinas (proinflamatorias)
Los NETs pueden crear trombos rígidos y estables: w Aumento agregación y activación plaquetaria w Las histonas generan fibras de trombina más gruesas w ADN reduce acción fibrinolítica
Longstaff et al. 2013
Material nuclear
Elastasas
Stago Academy – II foro de usuarios Carlos Aguilar Franco
Bienvenida
NETosis
- Sepsis - Cáncer - Enfermedades autoinmunes - ETEV - Infecciones - Enfermedad cardiovascular
Stago Academy – II foro de usuarios Carlos Aguilar Franco
Bienvenida
NETs y trombosis
Engelmann B, Massberg S. Nat Rev Inmunol 2013; 13: 34-45
Nuevas moléculas- ADAMTS13
- Escisión de los multímeros de alto peso molecular del FvW
- Fragmentos más pequeños, menos trombógenos
- PTT
Bienvenida
Carlos Aguilar Franco
Nuevas moléculas ADAMTS13
ADAMTS13 Multímeros Actividad FvW Riesgo FvW trombótico
Bienvenida
Carlos Aguilar Franco
Hipótesis
Stago Academy – II foro de usuarios Carlos Aguilar Franco
Bienvenida
Sonneveld MAH et al. Blood 2015
ADAMTS13 e ictus isquémico
Bienvenida
Carlos Aguilar Franco
EHA 2015. Poster S498
http://sinaicentral.mssm.edu/intranet/research/glanzmann/menu
Proyectos en marcha
Caracterización funcional y molecular de pacientes con trastornos plaquetarios congénitos (SETH)
Investigación de la base genética de la trombosis venosa y arterial. Proyectos GAIT-1 y GAIT-2. Biomarcadores de estados protrombóticos en los pacientes menores de 55 años con enfermedad tromboembólica venosa, accidente cerebrovascular isquémico agudo o infarto agudo de miocardio. Proyecto VEREMA.
Proyecto MIRTO (Modelización del Riesgo Individual de Trombosis en Oncología)
http://www.recercasantpau.cat/es/grupo/trombosis-y-hemostasia/
Genetic determinants of thrombin generation and their relation to venous thrombosis: results from the GAIT-2 Project. Martin–Fernández L, Ziyatdinov A, Carrasco M, Milon JA, Martínez-Pérez A, Vilalta N, Brunel H, Font M, Hamstem A, Souto JC, Soria JM. PlosOne 2016; 11(1): e0146922
- 67% of the variation in the risk of VTE is attributable to genetic factors
- The heritabilities of lag time, thrombin peak and ETP were 49%, 54%
and 52%, respectively
- Positive genetic correlations between thrombin peak or ETP and the
risk of VTE
- The major genetic determinant of thrombin generation was the F2
gene
Bienvenida
Carlos Aguilar Franco
Diagnóstico molecular en hemostasia
Detección de alteraciones moleculares no conocidas Diagnóstico de diátesis hemorrágicas no identificadas Estudio de portador Diagnóstico prenatal Riesgo desarrollo inhibidores Formación isoanticuerpos (Glanzmann; Fiore M et al. Haemophilia 2012; 18:
e201-e209)
Bienvenida
Stago Academy – II foro de usuarios Carlos Aguilar Franco
Bienvenida
¿Puede convertirse en herramienta diagnóstica de inicio en pacientes con diátesis
hemorrágica no diagnosticada?
Top Related