IICursodeFactoresdeRiesgoyPrevenciónCardiovascular
Esta8nas,cuándoindicarycuáldeellas?
Dr. Rodrigo Alonso
Programa Hipercolesterolemia Familiar, Departamento de Nutrición. Clínica Las Condes Fundación Española de Hipercolesterolemia Familiar
International FH Foundation Red Iberoamericana de Hipercolesterolemia Familiar
Grupo Chileno De trabajo en Ateroesclerosis. IAS-CHILE
Conflictos de interés
• Dr. Alonso ha recibido honorarios como conferenciante de AstraZeneca, Genzyme (a Sanofi company), MSD, Aegerion, Saval, Abbott-Recalcine, y ha participado en advisory boards de AstraZeneca, Genzyme, Aegerion, IONIS, MSD.
Ateroesclerosis experimental (Anistchkov)
1913 1950
Inicio estudio Framingham y Siete Países
1970-79
Receptor LDL (Goldestin y Brown)
Lovastatina
1987
4S
1994 1995
WOSCOPS
2005
TNT
Rosuvastatina
1984
LRC-CPPT
ATP III 2001
ATP II 1993
ATP I 1988
Actual ATP III 2004
Era “pre-estatina”
2004 2003
Ezetimiba
2006
ASTEROID
Hechos importantes en el tratamiento hipolipemiante
2007
SPARCLE Simvastatina Pravastatina Fluvastatina Atorvastatina
1986
MRFIT
2008
JUPITER
1960-66
Regulación Metabolismo Colesterol- HMGCoA red
Mevastatina
Lovastatina
1990 2013
Guías AHA/ACC 2013
1 Eur TF 1994
2 Eur TF 1998
3 Eur TF 2003
4 Eur TF 2007
5 Eur TF 2012
2012
Era “ESTATINAS”
Síntesis de colesterol
Colesterol intracelular
Receptor LDL
Captación mediada por RLDL de LDL y VLDLrem
LDL sérico
VLDL remanente
IDL
VLDL
LDL
apoB/E
apoB
VLDL
hepatocito circulación
Mecanismo de acción de las estatinas
Acetil Co-A
MEVALONATO
GERANIL PP
FARNESIL PP
Ubiquinonas
Dolicoles
Proteinas preniladas
(ras,rac, rho)
X
Beneficios tempranos/rápidos y tardíos
(efectos pleiotrópicos)
Importantes en la respuesta vascular
Beneficios lentos/tardíos
relacionados con la reducción de LDL hepático
¿ Cómo evaluamos a las estatinas?
• Eficacia • Efecto sobre LDL • Efecto sobre HDL y triglicéridos • Beneficio Cardiovascular y efecto sobre la mortalidad
• Seguridad • Buena tolerabilidad y pocos efectos adversos • Poca interacción con otros medicamentos
• Coste-eficacia • Flexibilidad/Comodidad
• Sin necesidad de ajustar dosis en diferentes grupos de pacientes • Administración a cualquier hora del día con o sin alimentos
Propiedades farmacológicas de las estatinas
Diaz A et al. Clin Invest Arterioscler 2012;24:30-39
Lipo%licasPenetracióntejidosextrahepá6cosPotencialefectosadversos
Hidro%licasHepatoselec6vidad
Meta-análisis de la equivalencia terapéuticas de las estatinas
Eficacia comparativa de los fármacos hipolipemiantes Monoterapia con Estatinas % REDUCCIÓN ATORVA SIMVA LOVA PRAVA FLUVA ROSU PITA
- 10 20 20 40 - 27 %
10 20 40 40 80 - 34 %
20 40 80 5 2 41 %
40 80 10 4 48 %
80 20 52 %
40 56 %
Monoterapia con Ezetimiba: 10 mg/día 20%
Estatina más Ezetimiba* 21 - 25%
Monoterapia con Resinas: (dosis baja-alta) 10 - 18
Modificado de Alonso R et al. Rev Esp Cardiol 2006; 6 (supl):24G-35G
JonesPHetal.AmJCardiol2003;92:152-60
(reducción adicional a la obtenida con la estatina sola)
Efectos de las Estatinas en otras fracciones lipídicas
Atorvastatina (10-80) Simvastatina (10-80) Pravastatina (20-40) Lovastatina (20-80) Fluvastatina (40-80*) Rosuvastatina (10-40) Pitavastatina (1-4)
Cambio % LDL-C
-35-50 -28-48 -27-36 -27-42 -27-38 -48-62 -31-50
Cambio % HDL
+5 +12 +12 +8.6 +8 +15
+13-+25
Cambio % Trigliceridos
-29 -18 -24 -16 -10 -25 -17
Adaptado de Knopp RH. N Engl J Med 1999;341:498-511.
Estudios con Estatinas
En prevención primaria, niveles de LDL-c en torno a 55 mg/dl predicen 0 eventos
En prevención secundaria, niveles de LDL-c en torno a 30 mg/dl predicen 0 eventos
Tomado de O’Keefe JH, et al JACC 2004;43(11):2142-6.
Ballantyne CM et al. Am J Cardiol 1998;82:3Q–12Q
JUPITER
50 70 90 110 130 150 170 190 210 30 0
5
10
15
20
25
30
CARE-S PROVE-IT-AT
PROVE-IT-PR HPS-S LIPID-S
CARE-P
4S-S
HPS-P
LIPID-P
4S-P
Even
tos
de E
C (
%)
Colesterol LDL (mg/dL)
Y=0.1629x – 4.6776 2 R =0.9029 P< 0.0001
TNT-80
TNT-10
Colesterol LDL (mg/dL)
Even
tos
de E
C (
%)
Cholesterol Treatment Trialists´ Collaborators. Lancet 2005:366:1267-78
Al reducir 40 mg/dL el colesterol LDL se reduce en 23% el riesgo relativo de ECV
Baigentetal.Lancet2005;366.
“ Mientras más bajo el c-LDL, Mejor ”
Placebo
Rosuvastatina 20 mg
JUPITER: Variable principal Tiempo transcurrido hasta la incidencia de muerte por causas
cardiovasculares, ictus no mortal, IM no mortal, angina inestable o revascularización arterial
Razón de riesgos instantáneos = 0,56 (IC del 95%, 0,46-0,69) p < 0,00001
Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207
NNT para 2 años = 95 5 años* = 25
*Cifra extrapolada basada en el método de Altman y Andersen
0 1 2 3 4
0,00
0,
02
0,04
0,
06
0,08
Inci
denc
ia a
cum
ulad
a
Seguimiento (años) Número en riesgo Rosuvastatina Placebo
8.901 8.631 8.412 6.540 3.893 1.958 1.353 983 544 157 8.901 8.621 8.353 6.508 3.872 1.963 1.333 955 534 174
Reducciónc-LDL50%ReducciónPCR37%
Efecto de la reducción de 40 mg/dL en c-LDL con estatinas sobre la mortalidad
CTT Collaboration. Lancet 2015; 385:1397-405
Principalesefectospleiotrópicosdelasesta8nasanivelvascular
• Mejoranlafunciónendotelial
• Aumentanlaestabilidaddelaplacadeateroesclerosis
• Disminuyenelestrésoxida6vo
• Disminuyenlainflamaciónvascular
• Efectosan6-trombó6cos
Takemoto M, Liao JK. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21:1712–1719. Almuti K et al. Intern J Cardiol 2005 (en prensa)
Limitaciones en el manejo actual de los pacientes con Alto Riesgo Cardiovascular
• Hipercolesterolemia Familiar • Baja consecución de objetivo en c-LDL • Respuesta variable en c-LDL a estatinas y baja
adherencia • Intolerancia a las estatinas • Diabetes Mellitus y estatinas
2016EuropeanGuidelinesoncardiovasculardiseasepreven8oninClinicalPrac8ce
EurHeartJ206.doi:10.1093/eurheartj/ehw106
Enfermedad CV ateroesclerótica clínica
C-LDL ≥ 190 mg/dL
Diabetes tipo 1 o 2 (40-75 años). LDL 70-189 mg/dL
Riesgo estimado a 10 años ≥ 7.5% (40-75 años, LDL
70-189 mg/dL)
≤ 75 años Estatina alta intensidad
> 75 años o no candidato a alta intensidad: Estatina intensidad moderada
Estatina alta intensidad
Estatina intensidad moderada
Riesgo estimado ≥ 7.5%: Estatina alta intensidad
Estatina intensidad moderada/alta
No
No
No
Alta intensidad: reducción LDL ≥50%; Moderada intensidad: reducción LDL 30-50%
Recomendaciones para el tratamiento con estatinas en la prevención de la ECV
Circulation. 2014;129(25 Suppl 2):S1-S45
Intensidaddetratamientoconesta6nasAlta Moderada Baja
êLDL-C≥50% êLDL-C30to<50% êLDL-C<30%Atorva40-80mgRosuva20-40mg
Atorva10mgRosuva10mgSimva20-40mgPravas40mgLova40mg
FluvaXL80mgFluva40mgbidPitava2-4mg
Simva10mgPrava10-20mgLova20mg
Fluva20-40mgPitava1mg
Esta6nasennegrillafueronevaluadasenestudioscontroladosyaleatorizados;Aquellasenitálicano.2013ACC/AHAGuidelineontheTreatmentofBloodCholesteroltoReduceAtherosclero6cCardiovascularRiskinAdults
Control de la concentración de lípidos ESTUDIO CODIMET (n= 7.737)
ap < 0,05 para la comparación grupo coronario-grupo diabético; bp < 0,05 para la comparación grupo coronario-grupo mixto; cp < 0,05 para la comparación grupo diabético-grupo mixto.
Grupo coronario Grupo DM-2 Grupo mixto Valore de p
Variable Media Media Media
c-total (mg/dl) 193,9 ± 46,0 199,8 ± 47,1 188,3 ± 49,5 < 0,0001b,c
c-LDL (mg/dl) 112,7 ± 36,0 116,8 ± 38,6 107,2 ± 38,0 < 0,0001a,b,c
c-HDL (mg/dl) 48,1 ± 21,9 51,5 ± 21,2 46,5 ± 17,5 < 0,0001a,c
c-LDL > 100 mg/dl 57,12 61,4 50,1 < 0,0001a,b
c-LDL > 70 mg/dl 88,44 87,0 81,1 < 0,0001a,b
c-HDL < 40 mg/dl en hombres o < 50 mg/dl en mujeres
57,54 55,7 67,5 < 0,0001a,b
c-LDL: colesterol ligado a proteínas de baja densidad. c-HDL: colesterol ligado a proteínas de alta densidad. TG: Triglicéridos.
Control del colesterol asociado a lipoproteínas:
Pérez de Isla L, et al. Rev Clin Esp. 2012;212(10):475-81.
Respuesta inadecuada al tratamiento: Riesgo de episodios CV en los pacientes que recibieron rosuvastatina y reduccion c-LDL en
estudio JUPITER
Paul M Ridker et al. Eur Heart J 2016;eurheartj.ehw046
JAMA. 2002;288(4):462-467. doi:10.1001/jama.288.4.462
Adherencia a estatinas Adultos>66añosen3cohortes(SCA23.379,ECC36.106yprevenciónprimaria85.000)Adherenciaa2años:40%paraSCA,36%paraECCy25%paraPP.
Riesgo Relativo de enfermedad cardiovascular en buenos y pobres adherentes a tratamientos cardiovasculares
Rajiv Chowdhury et al. Eur Heart J 2013;34:2940-2948
Published on behalf of the European Society of Cardiology. All rights reserved. © The Author 2013. For permissions please email: [email protected]
44estudioscon1978919sujetos,60%eranbuenosadherentes(≥80%deltratamiento)
Intoleranciaalasesta8nas
• Frecuentes:Síntomasadversospercibidosporelpacientecomonoaceptables.
Decisióndelpaciente (RiesgoPercibidovs.Beneficio)
• Menosfrecuente:Anormalidadesdelaboratorioatribuidasala
esta6nayquerequierensudiscon6nuación
“Identificar los casos de intolerancia a estatinas verdaderos es de gran importancia clínica para evitar una discontinuación innecesaria en pacientes que podrían beneficiarse de ellas”.
Órgano/Sistema Efecto adverso
Respiratorio Enfermedad inflamatoria 0,01-0,4% Infecciones TR superior 1-16%
Neurológicos/psicológicos Riesgo suicidio, comportamiento agresivo Cefalea (2-17%), astenia (1-4%), mareos (1-4%), insomnio, somnolencia, etc
Endocrino Riesgo de DM2 (9.27%), tratamiento intensivo 12% > que trataiento moderado
Gastrointestinal Estreñimiento, diarrea, dispepsia, meteorismo
Hepático < 1,5% hepatotoxicidad en enfermos coronarios
Piel Alopecía,dermatitis
Ojos Cataratas
Renal Proteinuria
reproductivo Disfunción erectil, disminución de lípido, ginecomastia
Hematológico trombocitopenia
Articulaciones Tendinitis, artralgias, etc
Efectos adversos asociados a la toma de estatinas descritos en la literatura
BanachMetal.ArchMedSci2015;11:1-23
Esta8nasyaumentodelasTransaminasas
Meta-anlisisde23ensayosclínicos:309000personas-año
• Nohayrelaciónentrelareducciónenc-LDLyelaumentodelastransaminasas• Elaumentodelastransaminasasdependedeladosisdeesta6nadeformaposi6vay
gradual.Ocurrecontodaslasesta6nasestudiadas
Aisheikh–AllAA,etal.JACC2007;50:409-18
Elevación de las enzimas hepáticas y uso de estatinas
• Los aumentos de ALT y AST generalmente desaparecen con el tratamiento continuado
• Elevaciones discretas no son predictoras de enfermedad hepática significativa
• Compromiso hepático severo e irreversible es extremadamente raro (2 x 1000000 años-paciente
• No hay evidencia que apoye la monitorización de ALT/AST.
• La FDA recomienda la evaluación basal
Tolman et al, Am J Cardiol 2002;89:1374 www.fda.gov/Statin Intolerance
StroesES.EurHeartJ2015;36:1012-1022
MiopaTaporesta8nas
• Las estatinas pueden causar síntomas musculares con o sin elevación de la CPK.
• En Ensayos clínicos, la tasa es de 1,5-5% (similar a placebo) • En estudios observacionales: 11% (Estudio PRIMO) • Aumento de CPK varía dependiendo de la estatina, dosis, presencia de
factores de riesgo • Asociado a tasa de discontinuación del tratamiento (70% a 2 años) y por
tanto puede tener impacto en el beneficio CV
Miopatía por estatinas
Dolor, debilidad o calambres musculares
Ø Presentación muy heterogenea
Ø Compromiso simétrico (mialgias)
Ø A veces con inflamación (CK elevada): Miositis o Miopatía
Ø Excepcionalmente con compromiso grave y daño renal: rabdomiolísis
Ø Más frecuente con dosis altas
Ø Más frecuente si hay otros medicamentos
Ø Es más frecuente al inicio del tratamiento
FactoresderiesgodemiopaTaporesta8nas• Sexofemenino• Edad>80años• BajoIMC• Hipo6roidismo• Dañorenalcrónico;disfunciónhepá6ca• DiabetesMellitus• DéficitdeVitaminaD• Cirugíamayor(períodopostcirugía)• Fármacosconpotencialinteracción• Consumoexcesivodealcohol• ConsumoJugopomelo• Ejercicioextenuante• Antecedentesdeintoleranciaprevia(personalofamiliar)
El riesgo de síndromes miopáticos asociados a estatinas es bajo
Circulation. 2006; 114: 2788
Manejo de los síntomas musuclares asociados a estatinas
• Revisarlaindicacióndeltratamientoyexplicarbeneficioalpaciente
• Asegurarsequenohaycontraindicaciónparasuuso• Explicaralpacienteposiblesefectosyquesonmanejables
• Evaluarlosfactoresderiesgopredisponentes• Evaluarasociacióntemporalentreeliniciodelaesta6naylaaparicióndelossíntomas.
• Descartarcausassecundariasofactorespredisponentes
• Reforzar cambios en hábitos de vida. Nutracéutica (estanoles/esteroles)
• Disminuir la dosis de la estatina
• Cambio de estatina. Uso de dosis bajas intermitentes
• Tratamiento no estatina: Ezetimiba, fibratos
• Revisar y corregir niveles de vitamina D
• No recomendar suplementos. No hay evidencia concluyente
Manejo de los síntomas musuclares asociados a estatinas
Matalka MS, et al Am Heart J 2002;144:674-7.
Intoleranciaaesta8nas
• 51pacientespreviamenteconocidoscomointolerantes:rosuvasta6na5or10mgadíasalternos1– Reducciónc-LDLde34.5%despuésde4,6meses– 80%delospacientesnotuvieronmialgias
• Rosuvasta6naunao3vecesporsemana:– Reducciónc-LDL20%al38%ensujetospreviamenteintolerantes
2,3
1. Backes JM, Venero CV, Gibson CA, et al. Effectiveness and tolerability of every-other-day rosuvastatin dosing in patients with prior statin intolerance. Ann Pharmacother 2008;42:341-6.
2. Mackie BD, Satija S, Nell C, Miller J III, Sperling LS. Monday, Wednesday, and Friday dosing of rosuvastatin in patients previously intolerant to statin therapy. Am J Cardiol 2007;99:291.
3. Backes JM, Moriarty PM, Ruisinger JF, Gibson CA. Effects of once weekly rosuvastatin among patients with a prior statin intolerance. Am J Cardiol 2007;100:554-5.
8.0 4.0 2.0 0.5
Asociación entre estatinas específicas y desarrollo de diabetes
Sattar N et al. Lancet 2010;375:735-42
Atorvastatin ASCOT-LLA Simvastatin HPS 4S Subtotal (I2 = 0.0%, P = 0.445) Rosuvastatin JUPITER CORONA GISSI HF Subtotal (I2 = 0.0%, P = 0.607) Pravastatin WOSCOPS LIPID PROSPER MEGA ALLHAT-LLT GISSI PREV Subtotal (I2 = 47.5%, P = 0.090) Lovastatin AFCAPS/TexCAPS
7773
14,573 4242
17,802 3534 3378
5974 6997 5023 6086 6087 3460
6211
154
335 198
270 100 225
75 126 165 172 238 96
72
134
293 193
216 88
215
93 138 127 164 212 105
74
1.14 (0.89-1.46) 1.14(0.89-1.46)
1.15 (0.98-1.35) 1.03 (0.84-1.28) 1.11 (0.97-1.26)
1.26 (1.04-1.51) 1.14 (0.84-1.55) 1.10 (0.89-1.35) 1.18 (1.04-1.33)
0.79 (0.58-1.10) 0.91 (0.71-1.17) 1.32 (1.03-1.69) 1.07 (0.86-1.35) 1.15 (0.95-1.41) 0.89 (0.67-1.20) 1.03 (0.90-1.19)
0.98 (0.70-1.38) 0.98 (0.70-1.38)
7.07% 7.07%
13.91% 8.88%
22.80%
11.32% 4.65% 9.60%
25.46%
4.24% 6.53% 6.94% 8.03%
10.23% 4.94%
40.91%
3.76% 3.76%
Statin Placebo or
Control OR (95% CI) Weight (%) n
Overall (I2 = 11.2%) 1.09 (1.02-1.17) 100%
1.0
Preiss D et al. JAMA 2011;305:2556-64 Bernadri A et al. Rev Assoc Med Bras 2015;61:375-80
Meta-análisis de diabetes incidental y primer episodio CV mayor en ensayos comparando tratamiento con dosis intensas y moderadas de
estatinas
+ 2 casos adicionales por 1000 pacientes-año
- 6,5 casos menos por 1000 pacientes-año
255 personas deben ser tratadas con estatinas durante al menos 4 años para producir un nuevo caso de DM; sin embargo se evitarán 9 episodios CV
Efecto del tratamiento con estatinas en la DM de nuevo inicio
Statin treatment Control Case Non-case Case Non-case
O.R(95%CI)
Placebo-controlled or standard care-controlled Subtotal 2409 45741 2181 46087 1,11 (1,03-1,20) Intensive vs. Moderate dose Subtotal 1449 14959 1300 15044 1,12 (1,04-1,22) Total 3858 60700 3481 61131 1,12 (1,06-1,18)
Meta-análisis 20 estudios (n=129.170 sin DM2) con estatinas
Swerdlow DI, et al.Lancet 2015;385:351-61
Factores de riesgo para desarrollo de DM2 con estatinas
• Edad1 • Tratamiento intensivo con estatina2,3 • Síndrome metabólico4 • Glucosa de ayunas elevada3,4 • IMC elevado3,4 • HbA1c elevada4 • Triglicéridos elevados3
Ridker PM et al, Lancet 2012;380:565
Waters DD et al. JACC 2011;57:1535-45
Sattar N et al. Lancet 2010;375:735-42
Preiss D et al. JAMA 2011;305:2556-64
J-PREDICT: Incidence of Diabetes in Pitavastatin and Control Groups
European Association for the Study of Diabetes meeting, September 2013
FDA Safety Advisory on Statins February, 2012
• People being treated with statins may have an increased risk of raised blood sugar levels and the development of type 2 diabetes
¿ Qué aprendimos en los 90 acerca de las estatinas ?
• La mayoría de las estatinas son seguras • 25 – 30 % reducción del riesgo cardiovascular • Beneficio se extiende a
– Pacientes con enfermedad coronaria
• Estable
• Síndrome coronario agudo
– Pacientes con enfermedad cardiovascular
– Pacientes con DM y/o múltiples factores de riesgo
• Mayoría de los pacientes no están adecuadamente tratados – Más pacientes necesitan ser tratados
– Los pacientes no son tratados intensivamente (aún lejos del objetivo terapéutico)
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