FISIOPATOLOGIA: Cóm s’arriba a les situacions avançades de resistència al tractament?
Anna Oliveras
Unitat d’HTA i Risc Vascular. S. Nefrologia.
Hospital del Mar. Barcelona
Barcelona, 11 de desembre de 2012
La HTA resistent es defineix com aquella pressió que persisteix amb xifres > 140/90 mmHg en un pacient tractat amb un règim terapèutic que inclou al menys 3 fàrmacs antihipertensius, essent un d’ells un diürètic.
malalts tractats amb 4 o més fàrmacs antihipertensius, siguin quines siguin les xifres de PA.
Calhoun DA, et al. Hypertension 2008; 51: 1403-1419
Concepte d’ HTA resistent
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70% 62%
28%
41%
57%
27%
47%
registre català
registre espanyol
1 Armario P, et al. Med Clin (Barc) 2009 2 Armario P, et al. Med Clin (Barc) 2011
Prevalença de la lesió d’òrgan diana en HTA resistent
“ … The prevalence of resistant hypertension is projected to increase, owing to the aging population and increasing trends in obesity, sleep apnea, and chronic kidney disease. …”
“ … Lastly, BP control can only be achieved if an antihypertensive treatment regimen is used that focuses on the genesis of the hypertension. … “
I. Mecanismes patogènics de la HTA
II. Condicions associades a la HTA resistent
I. Mecanismes patogènics de la HTA
II. Condicions associades a la HTA
Coffman – Nat Med – 2011
1) Regulació de l’ excreció de sodi pels ronyons
2) Processos contràctils a la vasculatura
3) Activitat de SNC i SNS
4) Les vies de resposta immune e inflamatòria
5) Altres
Mecanismes reguladors de la PA
la HTA sostinguda implica el fracàs de ≥ 1 mecanismes reguladors
Els mecanismes reguladors de la pressió arterial són objectius terapèutics en HTA
1) Regulació de l’ excreció de sodi pels ronyons
2) Processos contràctils a la vasculatura
3) Activitat de SNC i SNS
4) Les vies de resposta immune e inflamatòria
5) Altres
Mecanismes reguladors de la PA
González-Villalobos – Hypertension – 2009
Regulació de l’ excreció de sodi pels ronyons
*p < 0.05 vs. controls
Navar – Hypertension – 2011
Arteriola
aferent
Arteriola
eferent
Túbul
proximal
Túbul
distal i
conducte
col·lector
“ … El 90% dels pacients amb HTAR tenen volum plasmàtic expandit. …”
“ … La majoria de pacients amb HTAR tenen un consum de sal més elevat que la població general, amb un promig d’ ingesta de sal en la dieta > 10 g/dia. …”
Graves, Am J Med Sci, 1989.
Nishizaka, Am J Hypertens, 2005.
“ … 2/3 de pacients amb HTA resistent tenen renina …”
Eide, J Hypertens, 2004.
Pimenta –Hypertension – 2009
Sal-Sensibilitat
• n=12 subjectes amb HTAR • estudi creuat aleatoritzat • 7 dies:
• dieta en Na+ (50 mmol/dia) • dieta en Na+ (250 mmol/dia)
• entre els 2 períodes de tractament, 2 setmanes de rentat
Dieta en Na+ • pes corporal • BNP • ARP VOLUM INTRAVASCULAR
• PAS-dia: 22.7 mm Hg • PAD-dia: 9.6 mm Hg
606
70
80
90
100
BP
(m
m H
g)
Time (h)
SBP High-salt SBP Low-salt DBP High-salt DBP Low-salt
110
120
130
140
150
160
170
7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 0 1 2 3 4 5
Coffman – Nat Med – 2011
Kanbay – Curr Opin Nephrol Hypertens– 2011
Mecanismes i Conseqüències de la Sal-Sensibilitat i la Ingesta de Sal en la Dieta
Processos contràctils en la vasculatura
1) Regulació de l’ excreció de sodi pels ronyons
2) Processos contràctils a la vasculatura
3) Activitat de SNC y SNS
4) Les vies de resposta immune e inflamatòria
5) Altres
Mecanismes reguladors de la PA
Adaptat de Van Buren – Adv Chronic Kidney Dis – 2011
Arginina ADMA
Òxid Nítric
DDAH
BH4 eNOS
peroxinitrit
ET-1 Ang II
Receptor ON Vasodilatació
Receptor ETA/B Vasoconstricció
Receptor AT-1 Vasoconstricció
LLUM VASCULAR
CÈL·LULA ENDOTELIAL
Receptor ETB Degradació ET-1
CÈL·LULES MÚSCUL LLIS VASCULAR
NADPH oxidasa NADPH oxidasa
Espècies Reactives d’
Oxigen
1) Regulació de l’ excreció de sodi pels ronyons
2) Processos contràctils a la vasculatura
3) Activitat de SNC i SNS
4) Les vies de resposta immune e inflamatòria
5) Altres
Mecanismes reguladors de la PA
Hiperactivitat del SNS: possibles mecanismes
activitat SNS
Genètic ??
Nervis aferents renals
Obesitat
Estrès mental • hiperinsulinèmia? • leptina plasm.? • SAOS? • inactivitat física?
• comorbiditat clínica • cortisol plasm. • co-transmissió epinefrina • factor ct. teixit nerviós
Papademetriou – Int J Hypertens – 2011
Inervació renal i el SNS
Aferents simpàtics renals
Inervació renal i el SNS
Activació simpàtica eferent
El ronyó és una font de conducció simpàtica
adrenal en HTA, insuficiència cardíaca,
malaltia renal crònica, i IRCT
Els pacients no poden desenvolupar i/o mantenir
elevació de la PA sense la implicació renal
↓ FSR / FG
↑ Renina
↑ Na+ / volum
FG = filtrat glomerular; FSR = flux sanguini renal; IRCT = insuficiència renal
crònica terminal; SNS = sistema nerviós simpàtic
↑ Vasoconstricció
↑ Freqüència cardíaca
↑ Contractilitat
Activació simpàtica renal en HTA
Efectes adversos cardiovasculars i metabòlics de l’ activació
simpàtica en la HTA.
Adaptat de Grassi – Exp Physiol – 2010
Vasoconstricció
Taquicàrdia
Inestabilitat elèctrica cardíaca
Dislipidèmia
Hipercoagulabilitat
HVE, disfunció diastòlica VE
Insulin-resistència
Rigidesa i remodelat de grans artèries
ACTIVACIÓ
SIMPÀTICA
Fisher – Exp Physiol – 2010
Estratègies terapèutiques per a abordar l’ excés d’
activitat del SNS en la HTA.
Simpatolítics centrals
Simpatolítics centrals
Exercici aeròbic
Pèrdua de pes
Estimulació crònica de baroreflexes carotidis
Denervació renal
Òxid nítric / Espècies reactives d’oxigen
Estatines
Reducció de l’estrès
Estimulació cerebral profunda
Symplicity HTN-1: denervació simpàtica renal per catèter
Adaptat de Krum H. et al. Hypertension 2011.
• n = 153 pacients amb HTA resistent • manteniment de la reducció de PAS als 24 mesos del procediment
-35
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
PAS
PAD
1M 3M 6M 12M 18M 24M (n=138) (n=135) (n=86) (n=64) (n=36) (n=18)
Temps (mesos) després del procediment
Red
ucc
ió d
e P
A (
mm
Hg)
1) Regulació de l’ excreció de sodi pels ronyons
2) Processos contràctils a la vasculatura
3) Activitat de SNC i SNS
4) Les vies de resposta immune e inflamatòria
5) Altres
Mecanismes reguladors de la PA
Hall – J Biol Chem – 2010
Las vies de resposta immune i inflamatòria
Sal Gens
PA
SNC SNS
SRA, Estrès oxidatiu,
Citoquines, Mediadors inflamatoris,
Immunitat innata i adaptativa, ...
Inflamació vascular
Creixement vascular
Vasoconstricció
REMODELAT VASCULAR
I. Mecanismes patogènics de la HTA
II. Condicions associades a la HTA resistent
Causes d’ HTA resistent
Pseudo-resistència
Incompliment terapèutic
En relació a fàrmacs / altres substàncies
Condicions associades
Causes identificables d’ HTA
Sobrecàrrega de volum
Condicions clíniques associades a HTA resistent
Malaltia renal
Obesitat
Hiperaldosteronisme / Expansió de volum
SAOS
Factors genètics ??? (al·lel AGT 235 T)
HTAR (n=539)
HTA controlada amb ≤ 3F
(n=2035)
p
Edat 66.4 (0.9) 59.5 (0.5) <0.001
IMC 32.4 (0.5) 31 (0.2) 0.01
FGe 69.1 (1.5) 80.2 (0.7) <0.001
FGe < 60, (%) 33.7 (2.6) 16.5 (0.9) <0.001
Persell – Hypertension – 2011
Condicions clíniques associades a HTA resistent
De la Sierra – J Hypertension – 2012
Variable MOR IC 95% P
Durada HTA (anys) 1.07 1.06 – 1.08 <0.001
IMC ≥ 30 Kg/m2 1.62 1.32 – 1.99 <0.001
Obesitat abdominal (sí vs. no) 1.43 1.16 – 1.76 0.001
HVE en ECG (sí vs. no) 2.32 1.76 – 3.06 <0.001
EUA > 30 mg/g 2.19 1.74 – 2.76 <0.001
FGe < 60 mL/min/1.73m2 1.40 1.11 – 1.71 0.003
Factors associats amb HTA resistent (14.461 pacients amb HTAR comparat amb 13.436 pacients controlats amb ≤ 3 fàrmacs antihipertensius)
IMC = índex de massa corporal; HVE= hipertròfia ventricular esquerra; EUA = excreció urinària d’ albúmina; FGe = filtrat glomerular estimat.
Condició
Prevalença Referència(es)
Malaltia renal 24% - 26%
Oliveras, Hypertension, 2011 Pedrosa, Hypertension, 2011
Obesitat 66%
Armario, Med Clin (Barc), 2011
Hiperaldosteronisme
20 – 35%
Gonzaga, J Clin Sleep Med, 2010
Gaddam, Arch Int Med, 2008 Calhoun, Hypertension, 2002
SAOS 64 – 83%
Logan, Hypertension, 2001 Gonzaga, J Clin Sleep Med, 2010
Pedrosa, Hypertension, 2011
Condicions clíniques associades a HTA resistent
Condicions clíniques associades a HTA resistent
Malaltia renal
Obesitat
Hiperaldosteronisme / Expansió de volum
SAOS
Factors genètics ??? (al·lel AGT 235 T)
Malaltia renal
És la causa més freqüent d’ HTA secundària
Important quant al tipus i dosi de diürètic
necessari
HTA incident (1000 pers-any)
Tercils
1er. tercil
de FG
2º tercil
3er. tercil
FGe (ml/min/1.73m2)
98 ± 10 81 ± 3
68 ± 7
Global HR (IC 95%)
55.1 -
59.0 1.03 (0.92 – 1.16)
87.4* 1.40 (1.26 – 1.57)
Amb proteïnúria HR (IC 95%)
52.1 -
58.9 1.10 (0.81 – 1.49)
106.7* 1.67 (1.25 – 2.22)
Sin proteïnúria HR (IC 95%)
55.7 -
59.1 1.02 (0.90 – 1.15)
84.7* 1.36 (1.20 – 1.53)
* p<0.001 vs. 1er. i 2º tercils
Takase – J Hypertens – 2012
• n = 7.684 subjectes normotensos • seguiment x = 4 anys • variable principal: desenvolupament d’ HTA 2.031 subjectes (66.3 /1000 pers-any)
Alteració en la
natriüresi de P
Producció
aldosterona
Activitat SNS
Producció
endotelina
ALTERACIONS NEUROHUMORALS
Sintesi ON o prostanoïds natriürètics
extrarrenals intrarrenals
Producció
Ang II
Producció ERO
PA capacitat del ronyó per
a excretar Na+ i aigua
reabsorció tubular Na+
o el FSR o el FG
Malaltia Renal
Crònica
Condicions clíniques associades a HTA resistent
Malaltia renal
Obesitat
Hiperaldosteronisme / Expansió de volum
SAOS
Factors genètics ??? (al·lel AGT 235 T)
Modificat de Pimenta E. Arq Bras Cardiol 2007.
Obesitat
Jansen – Curr Hypertens Rep– 2010
Mecanismes implicats en la HTA associada a Obesitat
Condicions clíniques associades a HTA resistent
Malaltia renal
Obesitat
Hiperaldosteronisme / Expansió de volum
SAOS
Factors genètics ??? (al·lel AGT 235 T)
Pimenta – J Hypertens – 2007
n=46 n=87
Hiperaldosteronisme
Pimenta – J Hypertens – 2007
Hiperaldosteronisme
n=13 n=105
ALDOSTERONA
INSULIN -
RESISTÈNCIA
DISFUNCIÓ
ENDOTELIAL
HIPERFILTRACIÓ
GLOMERULAR
Excessiva
FILTRACIÓ
GLOMERULAR I
TUBULAR D’
ALBÚMINA
REMODELAT CV
inadequat
REMODELAT
RENAL
inadequat
radicals lliures O2
inflamació
fibrosi
Paper d’ aldosterona en la patogènia de la HTAR
Jansen – Curr Hypertens Rep– 2010
Expansió de volum
Excés de sal en la dieta
Retenció de Na+ secundària a MRC
Utilització inapropiada de diürètics
En relació a:
HTAR (n=279) controls (n=53) p
Aldost pl (ng/dl) 13 ± 0.5 8.4 ± 0.7 0.0005
ARR 22 ± 1.7 6 ± 0.7 <0.0001
Aldost or (µg/24h) 13 ± 0.6 9.7 ± 0.9 0.02
BNP (pg/ml) 37.2 ± 3.1 22.5 ± 3.4 0.007
ANP (pg/ml) 95.9 ± 5.8 54.8 ± 4.9 0.001
ARP (ng/ml/h) 2.3 ± 0.2 3.8 ± 0.9 0.02
K+ pl (mEq/L) 3.9 ± 0.03 4.3 ± 0.06 <0.0001
Gaddam – Arch Intern Med- 2008
Expansió de volum / Hipervolèmia
Condicions clíniques associades a HTA resistent
Malaltia renal
Obesitat
Hiperaldosteronisme / Expansió de volum
SAOS
Factors genètics ??? (al·lel AGT 235 T)
Pedrosa– Hypertension – 2011
N=125
Condicions clíniques associades a HTA resistent
SAOS
Predictors de SAOS en pacients amb HTAR
Pedrosa– Hypertension – 2011
Comentaris finals (I)
No hi ha un mecanisme únic responsable del procés
hipertensiu
Hi ha diverses vies finals comuns que condueixen al
desenvolupament d’ HTA:
alteració excreció renal de Na+
activació SRAA
activació SNS
desequilibri en els determinants del tò vascular
mec. immunològics, etc
Comentaris finals (II)
Existeixen determinades condicions clíniques que
comporten o potencien l’ activació d’ una o vàries d’
aquestes vies:
Malaltia renal crònica
Obesitat
Hiperaldosteronisme / expansió de volum
SAOS, etc
La resistència de la HTA al tractament sol ser el resultat
de la coexistència d’aquests mecanismes
El tractament de la HTA, sobretot quan es comporta com
a resistent, ha d’ abordar les diferents vies
Top Related