FICHAS TÉCNICAS
TRAMADOL NORMON 50 mg Cápsulas EFG
TRAMADOL NORMON 100 mg/2 ml Solución inyectable EFG
TRAMADOL RETARD NORMON 100 mg Comprimidos de liberación
prolongada EFG
TRAMADOL RETARD NORMON 150 mg Comprimidos de liberación
prolongada EFG
TRAMADOL RETARD NORMON 200 mg Comprimidos de liberación
prolongada EFG
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FICHA TECNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
TRAMADOL NORMON 50 mg Cápsulas EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada cápsula de TRAMADOL NORMON 50 mg contiene:
Tramadol (D.C.I.) hidrocloruro............. 50 mg
Excipientes: Ver apartado 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Cápsulas.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1. INDICACIONES TERAPÉUTICAS
TRAMADOL NORMON está indicado en el tratamiento del dolor, de intensidad
moderada a severa.
4.2. POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN
La dosis debe ajustarse a la intensidad del dolor y a la sensibilidad individual de cada
paciente. Se debe utilizar la dosis efectiva más baja para la analgesia.
§ Adultos y niños mayores de 12 años: para dolor agudo, normalmente se requiere una
dosis inicial de 100 mg. Para dolor crónico, se recomienda una dosis inicial de 50 mg.
Posteriormente, las dosis deben de ser de 50 a 100 mg administradas cada 6-8 horas, sin
sobrepasar una dosis de 400 mg/día.
§ Niños menores de 12 años: TRAMADOL NORMON 50 mg Cápsulas no se
recomienda para niños menores de 12 años.
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▪ Pacientes de edad avanzada: En general no es necesario adaptar la dosis en pacientes
de edad avanzada (hasta 75 años) sin insuficiencia renal o hepática sintomática. En
pacientes de edad más avanzada (mayores de 75 años) puede producirse una prolongación
de la eliminación. Por lo tanto, si es necesario, deben alargarse los intervalos de
dosificación según las necesidades individuales del paciente. § Insuficiencia renal/diálisis e insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia
renal y/o hepática, la eliminación de tramadol es lenta. En estos pacientes la prolongación
de los intervalos de dosificación se debe considerar cuidadosamente, según las necesidades
del paciente.
Tramadol no debe administrarse por más tiempo del estrictamente necesario y se
utilizará después de la evaluación cuidadosa del beneficio/riesgo, de acuerdo con el origen
del dolor y las características del paciente. Los períodos de tratamiento deben ser, en
general, limitados e intermitentes. Si debido a la naturaleza y a la gravedad de la afección
es aconsejable un tratamiento prolongado con TRAMADOL NORMON, deberá llevarse a
cabo un control cuidadoso y en breves intervalos para establecer si es necesario proseguir
con el tratamiento y durante cuanto tiempo.
4.3. CONTRAINDICACIONES
TRAMADOL NORMON está contraindicado en:
- pacientes con hipersensibilidad conocida a tramadol, así como a algún otro
componente de la formulación;
- pacientes afectados por intoxicación aguda por hipnóticos, analgésicos de acción
central, opioides, psicotrópicos o alcohol;
- pacientes que estén recibiendo tratamiento con inhibidores de la monoaminooxidasa
(IMAO) o antes de las dos semanas de la supresión de dicho tratamiento;
- insuficiencia respiratoria grave;
- epilepsia no controlada;
- insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <10 ml/min);
- insuficiencia hepática grave.
Tramadol no debe ser utilizado como tratamiento del síndrome de abstinencia.
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4.4. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO
Tramadol puede administrarse solo con precauciones especiales, a pacientes
dependientes de los opioides, pacientes con traumatismo craneal, shock, perturbación del
conocimiento de origen desconocido, trastornos del centro o de la función respiratoria o
pacientes con hipertensión intracraneal. Asimismo, en pacientes susceptibles a opiáceos,
el medicamento sólo se administrará con precaución.
Se han comunicado convulsiones en pacientes tratados con tramadol en los niveles de
dosificación dosis recomendados. Este riesgo puede aumentar si se excede el límite
superior de la dosis diaria recomendada (400 mg). Adicionalmente, tramadol puede
incrementar el riesgo de que el paciente presente crisis epilépticas si está recibiendo otra
medicación que reduzca el umbral convulsivo como antipsicóticos, antidepresivos,
analgésicos de acción central o anestésicos (ver apartado 4.5 Interacciones con otros
medicamentos y otras formas de interacción).
TRAMADOL NORMON sólo debe ser usado en pacientes epilépticos si los
beneficios superan los riesgos.
TRAMADOL NORMON debe ser usado con precaución en pacientes con
insuficiencia renal (con un aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), o trastornos
hepáticos y se deberá aumentar los intervalos entre dosis a 12 horas.
Puede inducir tolerancia, así como dependencia psíquica y física, en especial después del
uso a largo plazo. Se recomienda siempre que sea posible ajustar la dosis progresivamente
hasta alcanzar la dosis máxima recomendada con el fin de evitar la aparición de
reacciones adversas tales como náuseas, vómitos, somnolencia y sedación. En los
pacientes con tendencia al abuso o a la dependencia de medicamentos, tramadol sólo
debería ser administrado durante períodos cortos y bajo estricto control médico.
Cuando un paciente ya no necesite tratamiento con tramadol, puede ser aconsejable reducir de
forma gradual la dosis para prevenir los síntomas de abstinencia.
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TRAMADOL NORMON debe ser usado con precaución en pacientes con porfiria
aguda debido a que en las pruebas in vitro han mostrado un riesgo de acumulación de
porfirina hepática, lo que podría desencadenar una crisis porfírica.
TRAMADOL NORMON debe administrarse con precaución en pacientes que estén en
tratamiento con medicamentos que inhiben el citocromo P-450 (isoenzimas CYP3A4 y
CYP2D6) tales como ritonavir, quinidina, paroxetina, fluoxetina, sertralina, isoniacida,
amitriptilina, ciclosporina, mibefradil, itraconazol, ketoconazol, eritromicina,
claritromicina, nefazodona, ya que pueden potenciar la toxicidad del mismo al aumentar
su concentración plasmática (ver apartado 4.5. Interacciones con otros medicamentos y
otras formas de interacción).
Metabolismo del CYP2D6
El tramadol es metabolizado por la enzima hepática CYP2D6. Si un paciente presenta una deficiencia
o carencia total de esta enzima, es posible que no se obtenga un efecto analgésico adecuado. Los
cálculos indican que hasta el 7 % de la población de raza blanca puede presentar esta deficiencia. Sin
embargo, si el paciente es un metabolizador ultrarrápido, existe el riesgo de desarrollar efectos
adversos de toxicidad por opioides, incluso a las dosis prescritas de forma habitual.
Los síntomas generales de la toxicidad por opioides son confusión, somnolencia, respiración
superficial, pupilas contraídas, náuseas, vómitos, estreñimiento y falta de apetito. En los casos
graves, esto puede incluir síntomas de depresión circulatoria y respiratoria, que puede ser
potencialmente mortal y muy rara vez mortal. Las estimaciones de prevalencia de metabolizadores
ultrarrápidos en diferentes poblaciones se resumen a continuación:
Población Prevalencia % Africana/etíope 29 % Afroamericana 3,4 % a 6,5 % Asiática 1,2 % a 2 % Caucásica 3,6 % a 6,5 % Griega 6,0 % Húngara 1,9 % Europea del norte 1 % a 2 %
Uso postoperatorio en niños
En la bibliografía publicada hay informes de que tramadol administrado en el postoperatorio a niños
después de una amigdalectomía y/o adenoidectomía por apnea obstructiva del sueño provoca
acontecimientos adversos raros, pero potencialmente mortales. Se deben extremar las precauciones
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cuando se administre tramadol a niños para el alivio del dolor postoperatorio y debe acompañarse
de una estrecha vigilancia de los síntomas de toxicidad por opioides, incluida depresión respiratoria.
Niños con deterioro de la función respiratoria
No se recomienda el uso de tramadol en niños que puedan tener un deterioro de la función
respiratoria, incluidos trastornos neuromusculares, enfermedades cardíacas o respiratorias graves,
infecciones pulmonares o de las vías respiratorias altas, traumatismo múltiple o que estén
sometidos a procedimientos quirúrgicos extensos. Estos factores pueden empeorar los síntomas de
toxicidad por opioides.
Tramadol no es un sustituto apropiado en los pacientes dependientes de los
opiáceos y no suprime el síndrome de abstinencia morfínico.
Advertencias sobre excipientes: TRAMADOL NORMON 50 mg Cápsulas EFG, por
contener amarillo sunset (E-110) puede provocar reacciones de tipo alérgico. Puede
provocar asma, especialmente en pacientes alérgicos al ácido acetil salicílico.
4.5. INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS
DE INTERACCIÓN § La administración simultánea de tramadol con sustancias depresoras centrales,
incluyendo anestésicos y alcohol, puede potenciar los efectos depresores sobre el
sistema nervioso central (ver apartado 4.8.Reacciones adversas).
§ La administración simultánea de tramadol con carbamazepina (inductor
enzimático) da como resultado un notable descenso de la concentración sérica de
tramadol, que puede reducir la eficacia analgésica y acortar la duración de la acción.
§ No es aconsejable la administración simultánea de tramadol con
agonistas- antagonistas opiáceos (buprenorfina, nalbufina, pentazocina), ya que
puede reducir el efecto analgésico mediante un bloqueo competitivo de los receptores.
§ Tramadol puede provocar convulsiones e incrementar el potencial de originar
convulsiones de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, inhibidores
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de la recaptación de serotonina/norepinefrina, antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos
y otros medicamentos que reducen el umbral convulsivo (tales como bupropion,
mirtazapina, tetrahidrocannabinol). § Debe tenerse precaución durante el tratamiento concomitante de tramadol y derivados
cumarínicos ya que se han comunicado casos de aumento del INR (International
Normalized Ratio) y equimosis.
§ Los medicamentos inhibidores del citocromo P-450 (isoenzimas CYP3A4 y CYP2D6)
tales como ritonavir, quinidina, paroxetina, fluoxetina, sertralina, isoniacida, amitriptilina,
ciclosporina, mibefradil, itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina,
nefazodona, deben ser evitados en pacientes que estén en tratamiento simultáneo con
TRAMADOL NORMON, ya que pueden potenciar la toxicidad al aumentar su
concentración plasmáticas.
§ La cimetidina es un inhibidor del citocromo P-450, con lo que podría aumentar los
niveles séricos de tramadol y prolongar su eliminación. Aunque no son de esperar
interacciones de relevancia clínica entre tramadol y cimetidina, se deberá tener precaución
si se administran simultáneamente. § El uso concomitante de tramadol y medicamentos serotoninérgicos tales como,
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación
de serotonina/noradrenalina (ISRN), inhibidores de la MAO ( ver sección 4.3.),
antidepresivos tricíclicos y mirtazapina puede causar toxicidad por serotonina. Los
síntomas del síndrome serotoninérgico pueden ser por ejemplo:
· Clonus espontáneo
· Clonus ocular inducible con agitación y diaforesis
· Temblor e hiperreflexia
· Hipertonía y temperatura corporal por encima de 38º C y clonus ocular inducible.
· Confusión, ataxia y diarrea.
La retirada de los medicamentos serotoninérgicos produce una rápida mejoría. El
tratamiento depende de la naturaleza y gravedad de los síntomas.
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§ Tramadol no debe combinarse con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). En
caso de tratamiento reciente con IMAO, hay que esperar 15 días antes de comenzar el
tratamiento con tramadol.
4.6. EMBARAZO Y LACTANCIA
Estudios con tramadol en animales revelaron a muy altas dosis, efectos en el desarrollo
de los órganos, osificación y mortalidad neonatal. No se observaron efectos teratogénicos.
Tramadol atraviesa la barrera placentaria. No se debe utilizar en el embarazo, puesto
que no se dispone de estudios adecuados para valorar la seguridad de tramadol en mujeres
gestantes.
Lactancia
Aproximadamente, el 0,1 % de la dosis materna de tramadol se excreta en la leche materna. En el
período inmediatamente posterior al parto, para dosis diarias orales maternas de hasta 400 mg, esto se
corresponde a una cantidad media de tramadol ingerida por lactantes del 3 % de la dosis materna
ajustada al peso. Por este motivo, no debe utilizarse tramadol durante la lactancia, ya que se han
detectado tramadol y sus metabolitos en la leche materna, o, como alternativa, debe interrumpirse la
lactancia durante el tratamiento con tramadol. Por lo general, no es necesario interrumpir la
lactancia después de una dosis única de tramadol.
4.7. EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR VEHÍCULOS Y
UTILIZAR MAQUINARIA
Tramadol puede causar somnolencia y este efecto puede ser potenciado por el alcohol u
otros depresores del sistema nervioso central. Se debe advertir a los pacientes que no
conduzcan ni utilicen maquinaria.
4.8. REACCIONES ADVERSAS
Las reacciones adversas clasificadas por órganos y sistemas y por frecuencia se
presentan a continuación. Se califica como muy frecuentes a las que se presentan con una
frecuencia mayor del 10%; frecuentes a las que se observan entre 1-10% de los casos, poco
frecuentes a las que se observan entre 0,1-1% de los casos; raras a las que se presentan con
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una frecuencia entre 0,01-0,1% de los casos, muy raras a las que se presentan con una
frecuencia menor del 0,01% y frecuencia no conocida cuando no puede estimarse a partir
de los datos disponibles.
§ Metabólicas. Muy raras: incrementos de enzimas hepáticos. Frecuencia no conocida:
hipoglucemia.
§ Psiquiátricas. Muy raras: cambios en el humor, cambios en la actividad, trastornos
cognitivos, trastornos en la percepción.
§ Neurológicas. Muy frecuentes: vértigo. Frecuentes: cefalea, mareos. Muy raras:
debilidad motora, convulsiones, visión borrosa. § Cardiovasculares. Poco frecuentes: taquicardia, hipotensión postural, colapso
cardiovascular. Muy raras: hipertensión arterial, bradicardia. § Respiratorias. Muy raras: depresión respiratoria.
§ Digestivas. Muy frecuentes: náuseas. Frecuentes: vómitos, estreñimiento, sequedad de
boca. Raras: distensión abdominal, sensación de opresión intragástrica. Muy raras:
cambios en el apetito.
§ Dermatológicas. Frecuentes: aumento de la sudoración. Poco frecuentes: rash, prurito,
urticaria.
§ Urogenitales. Muy raras: trastornos en la micción.
§ Alérgicas. Muy raras: reacciones alérgicas, anafilaxia.
Puede originarse dependencia. Pueden presentarse los siguientes síntomas, propios del
síndrome de abstinencia, similares a los que aparecen con la privación de opiáceos:
agitación, ansiedad, nerviosismo, insomnio, hiperquinesia, temblor y síntomas
gastrointestinales.
4.9. SOBREDOSIS
Es de esperar en las intoxicaciones con tramadol, un cuadro sintomatológico similar al
de otros analgésicos de efecto central (opioides). Este cuadro incluye miosis, vómito,
colapso cardiovascular, perturbación del conocimiento hasta estados comatosos,
convulsiones y depresión respiratoria o incluso paro respiratorio.
Tratamiento: se deben observar las normas generales para casos de emergencia
consistentes en mantener despejadas las vías respiratorias (por aspiración) y mantener la
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respiración y circulación según el cuadro sintomatológico. Se procederá a la evacuación
gástrica mediante inducción del vómito (paciente consciente) o al lavado gástrico. En caso
de depresión respiratoria se debe utilizar naloxona como antídoto. En experimentación
animal, naloxona ha demostrado carecer de efecto sobre las convulsiones. En estos casos
debería administrarse diazepam i.v.
El tratamiento de una sobredosis aguda por tramadol utilizando únicamente
hemodiálisis o hemofiltración no es suficiente ni adecuado, debido a la lenta eliminación
de tramadol del suero por estas vías.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1. PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS
Tramadol pertenece al grupo farmacoterapéutico N02A: Analgésicos narcóticos.
Tramadol es un analgésico de actividad central que no está químicamente relacionado con
los opiáceos. El mecanismo de acción de tramadol no es completamente conocido, pero
puede unirse a los receptores opiáceos m e inhibir la recaptación de norepinefrina (NE) y
serotonina (5-HT). La capacidad de tramadol para inhibir la captación neuronal de
monoaminas en la misma franja de concentraciones a la cual se une a los receptores
opiáceos m, le diferencia de los opiáceos típicos.
El tramadol es una mezcla de enantiómeros (+) y (-) que parece que actúan
sinérgicamente para producir analgesia. El enantiómero (+) es cinco veces más potente en
la captación de 5-TH y tiene una afinidad mayor por unirse a los receptores m que por la
captación de NE. El enantiómero (-) es de cinco a diez veces más potente en la inhibición
de la captación de NE y tiene menos afinidad por unirse al receptor m que por la captación
de 5-HT.
Los estudios electrofisiológicos muestran que tramadol, al igual que la morfina, deprime
las respuestas sensoriales y motoras del sistema nociceptivo espinal por una acción espinal
y una acción supraespinal. Cierta actividad opioide es debida a la unión de baja afinidad
del compuesto original y a una unión de mayor afinidad del metabolito O-desmetiltramadol
(M1) a los receptores opiáceos. Aunque la potencia analgésica del metabolito M1 en
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modelos animales es alrededor de seis veces mayor que la del tramadol, se desconoce la
potencia relativa en humanos.
Se ha estimado que la potencia analgésica de tramadol es un décimo de la de morfina.
5.2. PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS
Tramadol se absorbe rápida y casi totalmente después de la administración oral. La
biodisponibilidad de una dosis oral de 50-100 mg está comprendida entre 70-90 %. Tras la
administración oral repetida cada 6 horas de 50-100 mg de tramadol, se alcanza el estado
de equilibrio, aproximadamente después de 36 horas y la biodisponibilidad aumenta,
sobrepasando el 90 %. La concentración plasmática máxima de tramadol después de una
dosis oral de 100 mg es alrededor de 300 ng/ml y se alcanza aproximadamente después de
dos horas de la administración. La vida media de la fase de distribución es de 0,8 horas. El
volumen de distribución es de 3-4 l/ kg.
Tras la administración intravenosa, la disminución de las concentraciones plasmáticas
se realiza de acuerdo a una fase inicial de distribución breve, seguida de una fase de
distribución más lenta hacia los tejidos pertenecientes al compartimento periférico. Una
hora después de la inyección de 10 mg de tramadol, las concentraciones séricas se sitúan
entre 400-500 ng/ ml. El volumen de distribución es de 3-4 l/kg.
Tramadol atraviesa la barrera hematoencefálica en ratas y probablemente lo haga en
humanos.
La unión de tramadol a las proteínas plasmáticas humanas es aproximadamente del 20
% y esta unión parece ser independiente de la concentración (hasta 100 mg/ ml). La
saturación de la unión a las proteínas plasmáticas únicamente se da a concentraciones muy
superiores a las de relevancia clínica.
Tramadol se metaboliza extensamente (90%) después de la administración,
principalmente a nivel hepático vía N- y O- desmetilación y sulfatación, y
glucuronoconjugación. La producción del metabolito activo M1 es dependiente del
isoenzima CYP2D6 del citocromo P450. Los metabolitos inactivos son formados por N-
desmetilación. La vida media del metabolito M1 es del mismo orden que la de tramadol.
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La inhibición de uno de ambos tipos de isoenzimas CYP3A4 y CYP2D6, implicados en
la biotransformación de tramadol, puede afectar a la concentración plasmática de tramadol
o de su metabolito activo.
Tramadol y sus metabolitos se eliminan principalmente por vía renal (95%), el resto se
elimina por las heces. Por vía renal, el 30% se elimina inalterado y el 60% como
metabolitos. La velocidad de aclaramiento es significativamente superior en hembras que
en machos. El 7% de la dosis se elimina por hemodiálisis. La vida media de eliminación
plasmática de tramadol y sus metabolitos está comprendida entre 5 y 7 horas, en
voluntarios sanos. Esta vida media aumenta aproximadamente una hora después de la
administración múltiple. El incremento en la vida media después de la dosis múltiple no se
considera clínicamente significativo ni exige ajustar la dosificación en tratamientos
repetidos.
La acción de tramadol comienza dependiendo de la dosis, pero generalmente se inicia
en una hora tras la administración. Tras una dosis única de 100 mg, tramadol tarda 2 horas
en alcanzar su concentración máxima en plasma y el metabolito M1 tarda tres horas,
produciéndose entonces el efecto máximo.
5.3. DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD
Las DL50 de tramadol por vía oral son de 350mg/ kg en el ratón y de 228 mg/ kg en la
rata. Las DL50 por vía subcutánea son de 200 mg/ kg y 286 mg/ kg para el ratón y la rata
respectivamente.
Los estudios en animales han mostrado que los signos de intoxicación que aparecen tras
la administración repetida de dosis elevadas de tramadol son compatibles con los de la
intoxicación morfínica.
Algunos estudios in vitro (ensayo de linfoma de ratón y ensayo de micronúcleos en
ratas con activación metabólica) han manifestado efectos mutagénicos. Sin embargo, los
estudios in vivo han mostrado que no se originan estos efectos. No se han encontrado
evidencias de mutagenicidad en la prueba de Ames, ensayo CHO/HPRT en células de
mamífero, ensayo de linfoma de ratón o prueba de mutación de dominante letal en ratón.
De acuerdo con la experiencia obtenida hasta el momento, tramadol puede ser clasificado
como no mutagénico.
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No se ha observado alteración de la fertilidad a dosis orales de hasta 50 mg/ kg en ratas
macho y de 75 mg/ kg en ratas hembra. Los estudios de reproducción han revelado una
elevación de la tasa de mortalidad neonatal y un retraso del desarrollo de ciertos órganos
tras dosis muy superiores a las utilizadas en clínica. Los estudios han demostrado que
tramadol es embritóxico y fetotóxico en ratones, ratas y conejos a dosis tóxicas para la
madre (de 3 a 15 veces la dosis máxima en humanos o superior). No obstante, se ha
encontrado que no es teratógeno a estos niveles. Los estudios hechos en progenies de
ratones, rata y conejos a los que se dio tramadol por varias vías (hasta 140 mg/ kg en
ratones, 80 mg/ kg en ratas ó 300 mg/ kg en conejos) no encontraron efectos teratógenos en
relación con el fármaco. Se han encontrado retrasos transitorios en el desarrollo y
parámetros de comportamiento durante el alumbramiento de crías de ratas.
A niveles tóxicos para la madre, la toxicidad fetal y la embriotoxicidad incluyen
principalmente disminución del peso fetal y la osificación del esqueleto y aumento de
costillas supernumerarias. Un estudio en conejos describió letalidad embriológica y fetal
originada por toxicidad materna extrema a dosis de 300 mg/ kg.
En estudios peri y post natales en ratas, se observó disminución de peso en la progenie
de las madres que recibían dosis orales (sonda esofágica) de 50 mg/ kg o mayores. A dosis
de 80 mg/ kg (de 6 a 10 veces la dosis máxima en humanos) la supervivencia de las crías
disminuyó durante la lactancia. La progenie de las madres que recibieron 8, 10, 20, 25 ó 40
mg/ kg no mostró signos de toxicidad. Se observó evidencias de toxicidad materna grave a
dosis más altas. No obstante, se encontró toxicidad materna a todos los niveles de dosis.
Se han llevado a cabo diversos estudios sobre el potencial tumorígeno de tramadol en
ratas y ratones. El estudio en ratas demostró que no hay evidencia de aumento en la
incidencia de tumores relacionado con la sustancia. En el estudio de ratones hubo una
incidencia mayor de adenomas de células hepáticas en los animales macho (aumento no
significativo, dependiente de la dosis, a partir de 15 mg/ kg) y un aumento de tumores
pulmonares en las hembras de todos los grupos de dosificación (significativo aunque no
dependiente den la dosis).
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1. RELACIÓN DE EXCIPIENTES
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TRAMADOL NORMON 50 mg Cápsulas: Celulosa microcristalina, almidón glicolato
sódico (de patata sin gluten), estearato de magnesio y sílice coloidal. La cápsula de gelatina
está compuesta de: gelatina, azul brillante (E-133), amarillo quinoleína (E-104), amarillo
sunset (E-110) y dióxido de titanio (E-171).
6.2. INCOMPATIBILIDADES
No se ha descrito incompatibilidad con TRAMADOL NORMON 50 mg Cápsulas.
6.3. PERÍODO DE VALIDEZ
El periodo de validez es de tres años.
6.4. PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN
Conservar por debajo de 30ºC.
6.5. NATURALEZA Y CONTENIDO DEL RECIPIENTE
TRAMADOL NORMON 50 mg Cápsulas: Envase conteniendo 20 y 60 cápsulas en
embalaje alveolar (blister) de aluminio/ PVC y un prospecto. Envase clínico conteniendo
500 cápsulas en embalaje alveolar (blister) de aluminio/ PVC y un prospecto.
6.6. INSTRUCCIONES DE USO Y MANIPULACION
TRAMADOL NORMON 50 mg Cápsulas se administrará por vía oral, con suficiente
líquido, independientemente de las comidas.
7. NOMBRE Y DOMICILIO PERMANENTE DEL TITULAR DE LA
AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION
LABORATORIOS NORMON, S.A.
RONDA DE VALDECARRIZO, 6 – 28760 TRES CANTOS – MADRID (ESPAÑA)
8. NÚMERO DE AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION
14
63.910
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACION
21 Mayo 2001
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Marzo de 2018
1
NOMBRE DEL MEDICAMENTO
TRAMADOL NORMON 100 mg/2 ml Solución inyectable EFG
1. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada ampolla de TRAMADOL NORMON 100 mg/2 ml contiene:
Tramadol (D.C.I.) hidrocloruro ............. 100 mg.
Excipientes: Ver apartado 6.1. 2. FORMA FARMACÉUTICA
Solución inyectable.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1. Indicaciones terapéuticas
TRAMADOL NORMON está indicado en el tratamiento del dolor, de intensidad moderada a
severa. 4.2. Posología y forma de administración
La dosis debe ajustarse a la intensidad del dolor y a la sensibilidad individual de cada
paciente. Se debe utilizar la dosis efectiva más baja para la analgesia. § Adultos y niños mayores de 12 años: en dolores severos se administra una dosis inicial
de 100 mg durante la primera hora, después de esta dosis pueden administrarse dosis
complementarias de 50 mg cada 10-20 minutos, sin sobrepasar una dosis total de 250 mg.
Posteriormente se administra una dosis de 50 ó 100 mg cada 6-8 horas, sin sobrepasar una
dosis diaria total de 400 mg. En dolores moderados, se administra una dosis de 50 ó 100 mg
durante la primera hora.
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§ Niños menores de 12 años: puede utilizarse a una dosis unitaria de 1-1,5 mg/kg de peso.
§ Pacientes de edad avanzada: En general no es necesario ajustar la dosis en pacientes de
edad avanzada (hasta 75 años) sin insuficiencia renal o hepática sintomática. En pacientes de
edad más avanzada (mayores de 75 años) puede producirse una prolongación de la
eliminación. Por lo tanto, si es necesario, deben alargarse los intervalos de dosificación según
las necesidades individuales del paciente. Insuficiencia renal/ diálisis e insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia renal y
/o hepática, la eliminación de tramadol es lenta. En estos pacientes la prolongación de los
intervalos de dosificación se debe considerar cuidadosamente, según las necesidades del
paciente. Tramadol no debe administrarse por más tiempo del estrictamente necesario y se utilizará
después de la evaluación cuidadosa del beneficio/riesgo, de acuerdo con el origen del dolor y
las características del paciente. Los períodos de tratamiento deben ser, en general, limitados e
intermitentes. Si debido a la naturaleza y a la gravedad de la afección es aconsejable un
tratamiento prolongado con TRAMADOL NORMON, deberá llevarse a cabo un control
cuidadoso y en breves intervalos para establecer si es necesario proseguir con el tratamiento y
durante cuanto tiempo. 4.3. Contraindicaciones
TRAMADOL NORMON está contraindicado en:
- pacientes con hipersensibilidad conocida a tramadol, así como a algún otro componente de
la formulación;
- pacientes afectados por intoxicación aguda por hipnóticos, analgésicos de acción central,
opioides, psicotrópicos o alcohol;
- pacientes que estén recibiendo tratamiento con inhibidores de la monoaminooxidasa
(IMAO) o antes de las dos semanas de la supresión de dicho tratamiento;
- insuficiencia respiratoria grave;
3
- epilepsia no controlada;
- insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <10 ml/min);
- insuficiencia hepática grave. Tramadol no debe ser utilizado como tratamiento del síndrome de abstinencia.
4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo
Tramadol puede administrarse solo con precauciones especiales, a pacientes dependientes de
los opioides, pacientes con traumatismo craneal, shock, perturbación del conocimiento de
origen desconocido, trastornos del centro o de la función respiratoria o pacientes con
hipertensión intracraneal. Asimismo, en pacientes susceptibles a opiáceos, el medicamento
sólo se administrará con precaución. Se han comunicado convulsiones en pacientes tratados con tramadol en los niveles de
dosificación dosis recomendados. Este riesgo puede aumentar si se excede el límite superior
de la dosis diaria recomendada (400 mg). Adicionalmente, tramadol puede incrementar el
riesgo de que el paciente presente crisis epilépticas si está recibiendo otra medicación que
reduzca el umbral convulsivo como antipsicóticos, antidepresivos, analgésicos de acción
central o anestésicos (ver apartado 4.5. Interacciones con otros medicamentos y otras formas
de interacción). TRAMADOL NORMON sólo debe ser usado en pacientes epilépticos si los beneficios
superan los riesgos.
TRAMADOL NORMON debe ser usado con precaución en pacientes con insuficiencia renal
(con un aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), o trastornos hepáticos y se deberá aumentar
los intervalos entre dosis a 12 horas. Puede inducir tolerancia, así como dependencia psíquica y física en especial después del uso a
largo plazo. Se recomienda siempre que sea posible ajustar la dosis progresivamente hasta
alcanzar la dosis máxima recomendada con el fin de evitar la aparición de reacciones
adversas tales como náuseas, vómitos, somnolencia y
4
sedación. En los pacientes con tendencia al abuso o a la dependencia de medicamentos,
tramadol sólo debería ser administrado durante períodos cortos y bajo estricto control médico.
Cuando un paciente ya no necesite tratamiento con tramadol, puede ser aconsejable reducir de forma
gradual la dosis para prevenir los síntomas de abstinencia.
TRAMADOL NORMON debe ser usado con precaución en pacientes con porfiria aguda
debido a que en las pruebas in vitro han mostrado un riesgo de acumulación de porfirina
hepática, lo que podría desencadenar una crisis porfírica.
TRAMADOL NORMON debe administrarse con precaución en pacientes que estén en
tratamiento con medicamentos que inhiben el citocromo P-450 (isoenzimas CYP3A4 y
CYP2D6) tales como ritonavir, quinidina, paroxetina, fluoxetina, sertralina, isoniacida,
amitriptilina, ciclosporina, mibefradil, itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina,
nefazodona, ya que pueden potenciar la toxicidad del mismo al aumentar su concentración
plasmática (ver apartado 4.5. Interacciones con otros medicamentos y otras formas de
interacción).
Metabolismo del CYP2D6
El tramadol es metabolizado por la enzima hepática CYP2D6. Si un paciente presenta una deficiencia o
carencia total de esta enzima, es posible que no se obtenga un efecto analgésico adecuado. Los cálculos
indican que hasta el 7 % de la población de raza blanca puede presentar esta deficiencia. Sin embargo,
si el paciente es un metabolizador ultrarrápido, existe el riesgo de desarrollar efectos adversos de
toxicidad por opioides, incluso a las dosis prescritas de forma habitual.
Los síntomas generales de la toxicidad por opioides son confusión, somnolencia, respiración superficial,
pupilas contraídas, náuseas, vómitos, estreñimiento y falta de apetito. En los casos graves, esto puede
incluir síntomas de depresión circulatoria y respiratoria, que puede ser potencialmente mortal y muy
rara vez mortal. Las estimaciones de prevalencia de metabolizadores ultrarrápidos en diferentes
poblaciones se resumen a continuación:
5
Población Prevalencia % Africana/etíope 29 % Afroamericana 3,4 % a 6,5 % Asiática 1,2 % a 2 % Caucásica 3,6 % a 6,5 % Griega 6,0 % Húngara 1,9 % Europea del norte 1 % a 2 %
Uso postoperatorio en niños
En la bibliografía publicada hay informes de que tramadol administrado en el postoperatorio a niños
después de una amigdalectomía y/o adenoidectomía por apnea obstructiva del sueño provoca
acontecimientos adversos raros, pero potencialmente mortales. Se deben extremar las precauciones
cuando se administre tramadol a niños para el alivio del dolor postoperatorio y debe acompañarse de
una estrecha vigilancia de los síntomas de toxicidad por opioides, incluida depresión respiratoria.
Niños con deterioro de la función respiratoria
No se recomienda el uso de tramadol en niños que puedan tener un deterioro de la función
respiratoria, incluidos trastornos neuromusculares, enfermedades cardíacas o respiratorias graves,
infecciones pulmonares o de las vías respiratorias altas, traumatismo múltiple o que estén sometidos a
procedimientos quirúrgicos extensos. Estos factores pueden empeorar los síntomas de toxicidad por
opioides.
Tramadol no es un sustituto apropiado en los pacientes dependientes de los opiáceos y no
suprime el síndrome de abstinencia morfínico.
TRAMADOL NORMON 100 mg/2 ml Solución inyectable contiene menos de 23 mg (1
mmol) de sodio por ampolla; esto es, esencialmente “exento de sodio”.
4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción § La administración simultánea de tramadol con sustancias depresoras centrales,
incluyendo anestésicos y alcohol, puede potenciar los efectos depresores sobre el sistema
nervioso central (ver apartado 4.8.Reacciones adversas).
6
§ La administración simultánea de tramadol con carbamazepina (inductor enzimático) da
como resultado un notable descenso de la concentración sérica de tramadol, que puede reducir
la eficacia analgésica y acortar la duración de la acción. § No es aconsejable la administración simultánea de tramadol con agonistas- antagonistas
opiáceos (buprenorfina, nalbufina, pentazocina), ya que puede reducir el efecto analgésico
mediante un bloqueo competitivo de los receptores. § Tramadol puede provocar convulsiones e incrementar el potencial de originar
convulsiones de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, inhibidores de la
recaptación de serotonina/norepinefrina, antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos y otros
medicamentos que reducen el umbral convulsivo. (tales como bupropion, mirtazapina,
tetrahidrocannabinol). § Debe tenerse precaución durante el tratamiento concomitante de tramadol y derivados
cumarínicos ya que se han comunicado casos de aumento del INR (International Normalized
Ratio) y equimosis. § Los medicamentos inhibidores del citocromo P-450 (isoenzimas CYP3A4 y CYP2D6)
tales como ritonavir, quinidina, paroxetina, fluoxetina, sertralina, isoniacida, amitriptilina,
ciclosporina, mibefradil, itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, nefazodona,
deben ser evitados en pacientes que estén en tratamiento simultáneo con TRAMADOL
NORMON, ya que pueden potenciar la toxicidad al aumentar su concentración plasmáticas. § La cimetidina es un inhibidor del citocromo P-450, con lo que podría aumentar los niveles
séricos de tramadol y prolongar su eliminación. Aunque no son de esperar interacciones de
relevancia clínica entre tramadol y cimetidina, se deberá tener precaución si se administran
simultáneamente. El uso concomitante de tramadol y medicamentos serotoninérgicos tales como, inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de
serotonina/noradrenalina (IRSN), inhibidores de la MAO (ver sección 4.3), antidepresivos
7
tricíclicos y mirtazapina puede causar toxicidad por serotonina. Los síntomas del síndrome
serotoninérgico pueden ser por ejemplo:
· Clonus espontáneo
· Clonus ocular inducible con agitación y diaforesis
· Temblor e hiperreflexia
· Hipertonía y temperatura corporal por encima de 38º C y clonus ocular inducible.
· Confusión, ataxia y diarrea.
La retirada de los medicamentos serotoninérgicos produce una rápida mejoría. El tratamiento
depende de la naturaleza y gravedad de los síntomas. § Tramadol no debe combinarse con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). En
caso de tratamiento reciente con IMAO, hay que esperar 15 días antes de comenzar el
tratamiento con tramadol.
4.6. Embarazo y lactancia
Estudios con tramadol en animales revelaron a muy altas dosis, efectos en el desarrollo de los
órganos, osificación y mortalidad neonatal. No se observaron efectos teratogénicos.
Tramadol atraviesa la barrera placentaria. No se debe utilizar en el embarazo, puesto que no
se dispone de estudios adecuados para valorar la seguridad de tramadol en mujeres gestantes. Lactancia
Aproximadamente, el 0,1 % de la dosis materna de tramadol se excreta en la leche materna. En el
período inmediatamente posterior al parto, para dosis diarias orales maternas de hasta 400 mg, esto se
corresponde a una cantidad media de tramadol ingerida por lactantes del 3 % de la dosis materna ajustada
al peso. Por este motivo, no debe utilizarse tramadol durante la lactancia, ya que se han detectado
tramadol y sus metabolitos en la leche materna, o, como alternativa, debe interrumpirse la lactancia
durante el tratamiento con tramadol. Por lo general, no es necesario interrumpir la lactancia después de
una dosis única de tramadol.
4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria
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Tramadol puede causar somnolencia y este efecto puede ser potenciado por el alcohol u otros
depresores del sistema nervioso central. Se debe advertir a los pacientes que no conduzcan ni
utilicen maquinaria. 4.8. Reacciones adversas
Las reacciones adversas clasificadas por órganos y sistemas y por frecuencia se presentan a
continuación. Se califica como muy frecuentes a las que se presentan con una frecuencia
mayor del 10%; frecuentes a las que se observan entre 1-10% de los casos, poco frecuentes a
las que se observan entre 0,1-1% de los casos; raras a las que se presentan con una
frecuencia entre 0,01-0,1% de los casos y muy raras a las que se presentan con una frecuencia
menor del 0,01% y frecuencia no conocida cuando no puede estimarse a partir de los datos
disponibles. § Metabólicas. Muy raras: incrementos de enzimas hepáticos. Frecuencia no conocida:
hipoglucemia.
§ Psiquiátricas. Muy raras: cambios en el humor, cambios en la actividad, trastornos
cognitivos, trastornos en la percepción.
§ Neurológicas. Muy frecuentes: vértigo. Frecuentes: cefalea, mareos. Muy raras: debilidad
motora, convulsiones, visión borrosa.
§ Cardiovasculares. Poco frecuentes: taquicardia, hipotensión postural, colapso
cardiovascular. Muy raras: hipertensión arterial, bradicardia.
§ Respiratorias. Muy raras: depresión respiratoria.
§ Digestivas. Muy frecuentes: náuseas. Frecuentes: vómitos, estreñimiento, sequedad de
boca. Raras: distensión abdominal, sensación de opresión intragástrica. Muy raras: cambios
en el apetito.
§ Dermatológicas. Frecuentes: aumento de la sudoración. Poco frecuentes: rash, prurito,
urticaria.
§ Urogenitales. Muy raras: trastornos en la micción.
§ Alérgicas. Muy raras: reacciones alérgicas, anafilaxia.
9
Puede originarse dependencia. Pueden presentarse los siguientes síntomas, propios del
síndrome de abstinencia, similares a los que aparecen con la privación de opiáceos: agitación,
ansiedad, nerviosismo, insomnio, hiperquinesia, temblor y síntomas gastrointestinales. 4.9. Sobredosis
Es de esperar en las intoxicaciones con tramadol, un cuadro sintomatológico similar al de
otros analgésicos de efecto central (opioides). Este cuadro incluye miosis, vómito, colapso
cardiovascular, perturbación del conocimiento hasta estados comatosos, convulsiones y
depresión respiratoria o incluso paro respiratorio. Tratamiento: se deben observar las normas generales para casos de emergencia consistentes
en mantener despejadas las vías respiratorias (por aspiración) y mantener la respiración y
circulación según el cuadro sintomatológico. Se procederá a la evacuación gástrica mediante
inducción del vómito (paciente consciente) o al lavado gástrico. En caso de depresión
respiratoria se debe utilizar naloxona como antídoto. En experimentación animal, naloxona ha
demostrada carecer de efecto sobre las convulsiones. En estos casos debería administrarse
diazepam i.v. El tratamiento de una sobredosis aguda por tramadol utilizando únicamente hemodiálisis o
hemofiltración no es suficiente ni adecuado, debido a la lenta eliminación de tramadol del
suero por estas vías. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1. Propiedades farmacodinámicas
Tramadol pertenece al grupo farmacoterapéutico N02A: Analgésicos narcóticos. Tramadol es
un analgésico de actividad central que no está químicamente relacionado con los opiáceos. El
mecanismo de acción de tramadol no es completamente conocido, pero puede unirse a los
receptores opiáceos m e inhibir la recaptación de norepinefrina (NE) y serotonina (5-HT). La
capacidad de tramadol para inhibir la captación neuronal de monoaminas en la misma franja
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de concentraciones a la cual se une a los receptores opiáceos m, le diferencia de los opiáceos
típicos. El tramadol es una mezcla de enantiómeros (+) y (-) que parece que actúan sinérgicamente
para producir analgesia. El enantiómero (+) es cinco veces más potente en la captación de 5-
TH y tiene una afinidad mayor por unirse a los receptores m que por la captación de NE. El
enantiómero (-) es de cinco a diez veces más potente en la inhibición de la captación de NE y
tiene menos afinidad por unirse al receptor m que por la captación de 5-HT. Los estudios electrofisiológicos muestran que tramadol, al igual que la morfina, deprime las
respuestas sensoriales y motoras del sistema nociceptivo espinal por una acción espinal y una
acción supraespinal. Cierta actividad opioide es debida a la unión de baja afinidad del
compuesto original y a una unión de mayor afinidad del metabolito O-desmetiltramadol (M1)
a los receptores opiáceos. Aunque la potencia analgésica del metabolito M1 en modelos
animales es alrededor de seis veces mayor que la del tramadol, se desconoce la potencia
relativa en humanos. Se ha estimado que la potencia analgésica de tramadol es un décimo de la de morfina.
5.2. Propiedades farmacocinéticas
Tramadol se absorbe rápida y casi totalmente después de la administración oral. La
biodisponibilidad de una dosis oral de 50-100 mg está comprendida entre 70-90 %. Tras la
administración oral repetida cada 6 horas de 50-100 mg de tramadol, se alcanza el estado de
equilibrio, aproximadamente después de 36 horas y la biodisponibilidad aumenta,
sobrepasando el 90 %. La concentración plasmática máxima de tramadol después de una dosis
oral de 100 mg es alrededor de 300 ng/ml y se alcanza aproximadamente después de dos
horas de la administración. La vida media de la fase de distribución es de 0,8 horas. El
volumen de distribución es de 3-4 l/ kg. Tras la administración intravenosa, la disminución de las concentraciones plasmáticas se
realiza de acuerdo a una fase inicial de distribución breve, seguida de una fase de distribución
más lenta hacia los tejidos pertenecientes al compartimento periférico. Una hora después de la
11
inyección de 10 mg de tramadol, las concentraciones séricas se sitúan entre 400-500 ng/ ml.
El volumen de distribución es de 3-4 l/kg.
Tramadol atraviesa la barrera hematoencefálica en ratas y probablemente lo haga en humanos.
La unión de tramadol a las proteínas plasmáticas humanas es aproximadamente del 20 % y
esta unión parece ser independiente de la concentración (hasta 100 mg/ ml). La saturación de
la unión a las proteínas plasmáticas únicamente se da a concentraciones muy superiores a las
de relevancia clínica. Tramadol se metaboliza extensamente (90 %) después de la administración, principalmente a
nivel hepático vía N- y O- desmetilación y sulfatación, y glucuronoconjugación. La
producción del metabolito activo M1 es dependiente del isoenzima CYP2D6 del citocromo
P450. Los metabolitos inactivos son formados por N-desmetilación. La vida media del
metabolito M1 es del mismo orden que la de tramadol.
La inhibición de uno de ambos tipos de isoenzimas CYP3A4 y CYP2D6, implicados en la
biotransformación de tramadol, puede afectar a la concentración plasmática de tramadol o de
su metabolito activo. Tramadol y sus metabolitos se eliminan principalmente por vía renal (95 %), el resto se
elimina por las heces. Por vía renal, el 30 % se elimina inalterado y el 60 % como
metabolitos. La velocidad de aclaramiento es significativamente superior en hembras que en
machos. El 7 % de la dosis se elimina por hemodiálisis. La vida media de eliminación plasmática de tramadol y sus metabolitos está comprendida
entre 5 y 7 horas, en voluntarios sanos. Esta vida media aumenta aproximadamente una hora
después de la administración múltiple. El incremento en la vida media después de la dosis
múltiple no se considera clínicamente significativo ni exige ajustar la dosificación en
tratamientos repetidos. La acción de tramadol comienza dependiendo de la dosis, pero generalmente se inicia en una
hora tras la administración. Tras una dosis única de 100 mg, tramadol tarda 2 horas en
alcanzar su concentración máxima en plasma y el metabolito M1 tarda tres horas,
produciéndose entonces el efecto máximo.
12
5.3. Datos preclínicos sobre seguridad
Las DL50 de tramadol por vía oral son de 350mg/ kg en el ratón y de 228 mg/ kg en la rata.
Las DL50 por vía subcutánea son de 200 mg/ kg y 286 mg/ kg para el ratón y la rata respectivamente.
Los estudios en animales han mostrado que los signos de intoxicación que aparecen tras la
administración repetida de dosis elevadas de tramadol son compatibles con los de la
intoxicación morfínica. Algunos estudios in vitro (ensayo de linfoma de ratón y ensayo de micronúcleos en ratas con
activación metabólica) han manifestado efectos mutagénicos. Sin embargo, los estudios in
vivo han mostrado que no se originan estos efectos. No se han encontrado evidencias de
mutagenicidad en la prueba de Ames, ensayo CHO/HPRT en células de mamífero, ensayo de
linfoma de ratón o prueba de mutación de dominante letal en ratón. De acuerdo con la
experiencia obtenida hasta el momento, tramadol puede ser clasificado como no mutagénico. No se ha observado alteración de la fertilidad a dosis orales de hasta 50 mg/ kg en ratas
macho y de 75 mg/ kg en ratas hembra. Los estudios de reproducción han revelado una
elevación de la tasa de mortalidad neonatal y un retraso del desarrollo de ciertos órganos tras
dosis muy superiores a las utilizadas en clínica. Los estudios han demostrado que tramadol es
embritóxico y fetotóxico en ratones, ratas y conejos a dosis tóxicas para la madre (de 3 a 15
veces la dosis máxima en humanos o superior). No obstante, se ha encontrado que no es
teratógeno a estos niveles. Los estudios hechos en progenies de ratones, rata y conejos a los
que se dio tramadol por varia vías (hasta 140 mg/ kg en ratones, 80 mg/ kg en ratas ó 300 mg/
kg en conejos) no encontraron efectos teratógenos en relación con el fármaco. Se han
encontrado retrasos transitorios en el desarrollo y parámetros de comportamiento durante el
alumbramiento de crías de ratas. A niveles tóxicos para la madre, la toxicidad fetal y la embriotoxicidad incluyen
principalmente disminución del peso fetal y la osificación del esqueleto y aumento de costillas
13
supernumerarias. Un estudio en conejos describió letalidad embriológica y fetal originada por
toxicidad materna extrema a dosis de 300 mg/ kg. En estudios peri y post natales en ratas, se observó disminución de peso en la progenie de las
madres que recibían dosis orales (sonda esofágica) de 50 mg/ kg o mayores. A dosis de 80
mg/ kg (de 6 a 10 veces la dosis máxima en humanos) la supervivencia de las crías disminuyó
durante la lactancia. La progenie de las madres que recibieron 8, 10, 20, 25 ó 40 mg/ kg no
mostró signos de toxicidad. Se observó evidencias de toxicidad materna grave a dosis más
altas. No obstante, se encontró toxicidad materna a todos los niveles de dosis. Se han llevado a cabo diversos estudios sobre el potencial tumorígeno de tramadol en ratas y
ratones. El estudio en ratas demostró que no hay evidencia de aumento en la incidencia de
tumores relacionado con la sustancia. En el estudio de ratones hubo una incidencia mayor de
adenomas de células hepáticas en los animales macho (aumento no significativo, dependiente
de la dosis, a partir de 15 mg/ kg) y un aumento de tumores pulmonares en las hembras de
todos los grupos de dosificación (significativo aunque no dependiente den la dosis). 6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1. Relación de excipientes
TRAMADOL NORMON 100 mg/2 ml Solución inyectable: Acetato de sodio y agua para
inyección. 6.2. Incompatibilidades
TRAMADOL NORMON 100 mg/2 ml Solución inyectable presenta incompatibilidad física
con las soluciones inyectables de diclofenaco, indometacina, fenilbutazona, diazepam,
piroxicam, salicilatos. Debe tenerse en cuenta cuando se administre en pacientes
polimedicados.
14
6.3. Período de validez
El periodo de validez es de tres años.
6.4. Precauciones especiales de conservación Conservar en su envase original.
6.5. Naturaleza y contenido del recipiente
TRAMADOL NORMON 100 mg/2 ml Solución inyectable: Envase conteniendo 5 ampollas
de vidrio tipo I y un prospecto. Envase clínico conteniendo 100 ampollas de vidrio tipo I y un
prospecto. 6.6. Instrucciones de uso y manipulación
Se administrará por vía intramuscular, subcutánea, intravenosa o por infusión. Tramadol debe
inyectarse lentamente por vía intravenosa (2-3 minutos), o bien puede administrarse por
perfusión. 7. NOMBRE Y DOMICILIO PERMANENTE DEL TITULAR DE LA
AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION LABORATORIOS NORMON S.A.
Ronda de Valdecarrizo, 6 - 28760 Tres Cantos- Madrid (ESPAÑA) 8. NÚMERO DE AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION
63.734 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACION
12 Marzo 2001 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Marzo de 2018
14
FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Tramadol retard NORMON 100 mg comprimidos de liberación prolongada EFG Tramadol retard NORMON 150 mg comprimidos de liberación prolongada EFG Tramadol retard NORMON 200 mg comprimidos de liberación prolongada EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Tramadol retard NORMON 100 mg comprimidos de liberación prolongada 1 comprimido de liberación prolongada contiene 100 mg de hidrocloruro de tramadol.
Tramadol retard NORMON 150 mg comprimidos de liberación prolongada 1 comprimido de liberación prolongada contiene 150 mg de hidrocloruro de tramadol.
Tramadol retard NORMON 200 mg comprimidos de liberación prolongada 1 comprimido de liberación prolongada contiene 200 mg de hidrocloruro de tramadol.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido de liberación prolongada.
Los comprimidos de Tramadol retard NORMON 100 mg son comprimidos recubiertos de color blanco o blanquecino, redondos, biconvexos, con la marca “100” impresa en una cara y lisos por la otra.
Los comprimidos de Tramadol retard NORMON 150 mg son comprimidos recubiertos de color naranja pálido, redondos, biconvexos, con la marca “150” impresa en una cara y lisos por la otra.
Los comprimidos de Tramadol retard NORMON 200 mg son comprimidos recubiertos de color marrón claro, redondos, biconvexos, con la marca “200” impresa en una cara y lisos por la otra.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Tratamiento del dolor moderado a intenso. Tramadol retard NORMON está indicado en adultos y adolescentes mayores de 12 años.
4.2 Posología y forma de administración
Posología: La posología debe ser adaptada a la intensidad del dolor y a la sensibilidad individual de cada paciente. Se debe utilizar la dosis efectiva más baja para la analgesia.
A menos que se indique otra cosa, Tramadol retard NORMON debe administrarse como se especifica a continuación:
1
Adultos y adolescentes mayores de 12 años Normalmente, la dosis inicial es de 50-100 mg dos veces al día, por la mañana y por la noche. Si el alivio del dolor no es suficiente, deberá valorarse incrementar la dosis a 150 mg o 200 mg de hidrocloruro de tramadol dos veces al día.
Como norma general debería seleccionarse la menor dosis con eficacia analgésica. No deberían superarse dosis diarias de 400 mg de principio activo, a no ser que se trate de circunstancias clínicas especiales.
Tramadol retard NORMON no debe ser administrado en ningún caso durante más tiempo que el estrictamente necesario. Si debido a la naturaleza y a la intensidad de la afección es aconsejable un tratamiento prolongado con tramadol retard, deberá llevarse a cabo un control cuidadoso y periódico (con pausas en el tratamiento si es necesario) para establecer si es necesario proseguir con el tratamiento y durante cuánto tiempo.
Población pediátrica Tramadol retard NORMON no se debe utilizar en niños menores de 12 años.
Población de edad avanzada En general no es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada (hasta 75 años) sin insuficiencia renal o hepática sintomática. En pacientes de edad más avanzada (mayores de 75 años) puede producirse una prolongación de la eliminación. Por lo tanto, si es necesario, debe alargarse el intervalo posológico según las necesidades individuales de cada paciente.
Insuficiencia renal/diálisis e insuficiencia hepática En pacientes con insuficiencia renal y/o hepática, la eliminación de tramadol es lenta. En estos pacientes deberá valorarse cuidadosamente la prolongación de los intervalos de dosificación según las necesidades de cada paciente. En casos de insuficiencia renal y/o hepática grave no se recomienda el uso de Tramadol retard NORMON.
Forma de administración:
Los comprimidos se tomarán enteros, no fraccionados ni masticados, con suficiente líquido, independientemente de las comidas.
4.3 Contraindicaciones
Tramadol retard NORMON no debe administrarse: - a pacientes con hipersensibilidad a tramadol o a alguno de sus excipientes incluidos en la sección 6.1, - en intoxicaciones agudas por alcohol, hipnóticos, analgésicos, opioides u otros psicotrópicos, - en pacientes bajo tratamiento con inhibidores de la MAO o que los han recibido en el
transcurso de los últimos 14 días (ver sección 4.5), - en pacientes que presentan epilepsia que no esté controlada adecuadamente con tratamiento. - como tratamiento del síndrome de abstinencia.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Tramadol retard NORMON únicamente puede ser administrado con especial precaución en pacientes dependientes de los opioides, con traumatismo craneal, shock, reducción del nivel de conciencia de origen desconocido, trastornos en el centro respiratorio o de la función respiratoria o con hipertensión intracraneal.
2
En pacientes sensibles a los opiáceos, Tramadol retard NORMON sólo debe ser administrado con precaución.
Se deberá tener especial cuidado a la hora de tratar a los pacientes con depresión respiratoria, o si se les está administrando simultáneamente algún medicamento depresor del SNC (ver sección 4.5), o si se superan de forma significativa las dosis recomendadas (ver sección 4.9) ya que no se puede descartar la posibilidad de que ocurra una depresión respiratoria en estas situaciones.
Se han comunicado convulsiones en pacientes tratados con tramadol en los niveles de dosis recomendados. Este riesgo puede aumentar si se supera el límite superior de la dosis máxima diaria recomendada de hidrocloruro de tramadol (400 mg). Adicionalmente, tramadol puede incrementar el riesgo de que el paciente presente crisis epilépticas si está recibiendo otra medicación que reduzca el umbral convulsivo (ver sección 4.5). Los pacientes epilépticos o susceptibles de presentar convulsiones sólo deberán ser tratados con tramadol si las circunstancias lo imponen.
. Puede inducir tolerancia así como dependencia psíquica y física, en especial después del uso
a largo plazo.
. En los pacientes con tendencia al abuso o a la dependencia de medicamentos, Tramadol retard NORMON sólo debería ser administrado durante períodos cortos y bajo estricto control médico.
Cuando un paciente ya no necesite tratamiento con tramadol, puede ser aconsejable
reducir de forma gradual la dosis para prevenir los síntomas de abstinencia.
Tramadol no es un sustituto apropiado en los pacientes dependientes de los opiáceos. Aunque es un agonista opioide, tramadol no suprime el síndrome de abstinencia a la morfina.
Metabolismo del CYP2D6 El tramadol es metabolizado por la enzima hepática CYP2D6. Si un paciente presenta una deficiencia o carencia total de esta enzima, es posible que no se obtenga un efecto analgésico adecuado. Los cálculos indican que hasta el 7 % de la población de raza blanca puede presentar esta deficiencia. Sin embargo, si el paciente es un metabolizador ultrarrápido, existe el riesgo de desarrollar efectos adversos de toxicidad por opioides, incluso a las dosis prescritas de forma habitual.
Los síntomas generales de la toxicidad por opioides son confusión, somnolencia, respiración superficial, pupilas contraídas, náuseas, vómitos, estreñimiento y falta de apetito. En los casos graves, esto puede incluir síntomas de depresión circulatoria y respiratoria, que puede ser potencialmente mortal y muy rara vez mortal. Las estimaciones de prevalencia de metabolizadores ultrarrápidos en diferentes poblaciones se resumen a continuación:
Población Prevalencia %
Africana/etíope 29 %
Afroamericana 3.4% a 6.5%
Asiática 1,2 % a 2 %
Caucásica 3,6 % a 6,5 %
Griega 6,0 %
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Húngara 1,9 %
Europea del norte 1 % a 2 %
Uso postoperatorio en niños
En la bibliografía publicada hay informes de que tramadol administrado en el
postoperatorio a niños después de una amigdalectomía y/o adenoidectomía por apnea
obstructiva del sueño provoca acontecimientos adversos raros, pero potencialmente
mortales. Se deben extremar las precauciones cuando se administre tramadol a niños
para el alivio del dolor postoperatorio y debe acompañarse de una estrecha vigilancia de
los síntomas de toxicidad por opioides, incluida depresión respiratoria.
Niños con deterioro de la función respiratoria
No se recomienda el uso de tramadol en niños que puedan tener un deterioro de la
función respiratoria, incluidos trastornos neuromusculares, enfermedades cardíacas o
respiratorias graves, infecciones pulmonares o de las vías respiratorias altas,
traumatismo múltiple o que estén sometidos a procedimientos quirúrgicos extensos.
Estos factores pueden empeorar los síntomas de toxicidad por opioides.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Tramadol retard NORMON no debe combinarse con inhibidores de la MAO (ver sección 4.3).
Se han observado interacciones potencialmente mortales y que afectan al sistema nervioso central, a la función respiratoria y cardiovascular, en pacientes que habían recibido inhibidores de la MAO en los últimos 14 días previos a la utilización del opioide petidina. No se puede descartar que se produzcan las mismas interacciones con inhibidores de la MAO durante el tratamiento con Tramadol retard NORMON.
La administración simultánea de Tramadol retard NORMON con sustancias depresoras del sistema nervioso central, incluido el alcohol, puede potenciar los efectos sobre el sistema nervioso central (ver sección 4.8).
Los resultados de los estudios farmacocinéticos realizados hasta el momento han demostrado que, tras la administración simultánea o previa de cimetidina (inhibidor enzimático) no son de esperar interacciones de relevancia clínica. La administración simultánea o previa de carbamazepina (inductor enzimático) puede disminuir el efecto analgésico o reducir la duración de la acción.
No es aconsejable la combinación de agonistas/antagonistas mixtos (por ejemplo, buprenorfina, nalbufina, pentazocina) con tramadol ya que el efecto analgésico de un agonista puro como el tramadol podría reducirse teóricamente en tales circunstancias.
4
Tramadol puede provocar convulsiones e incrementar el potencial de originar convulsiones de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, inhibidores de la recaptación de serotonina/norepinefrina, antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos y otros medicamentos que reducen el umbral convulsivo (tales como bupropion, mirtazapina, tetrahidrocannabinol).
El uso concomitante de tramadol y medicamentos serotoninérgicos tales como, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina/noradrenalina (IRSN), inhibidores de la MAO (ver sección 4.3), antidepresivos tricíclicos y mirtazapina puede causar toxicidad por serotonina. Los síntomas del síndrome serotoninérgico pueden ser, por ejemplo:
- Clonus espontáneo - Clonus ocular inducible con agitación y diaforesis - Confusión, ataxia, diarrea. - Temblor e hiperreflexia - Hipertonía y temperatura corporal por encima de 38ºC y clonus ocular inducible.
La retirada de los medicamentos serotoninérgicos produce una rápida mejoría. El tratamiento depende de la naturaleza y gravedad de los síntomas.
Debe tenerse precaución durante el tratamiento concomitante de tramadol y derivados cumarínicos (por ejemplo, warfarina) ya que se han comunicado casos en algunos pacientes de un aumento del INR (cociente internacional normalizado) con hemorragia importante y equimosis.
Otros medicamentos conocidos como inhibidores de CYP3A4, tales como ketoconazol y eritromicina, pueden inhibir el metabolismo de tramadol (N-desmetilación) y probablemente también el metabolismo del metabolito activo O-desmetilado. No se ha estudiado la relevancia clínica de esta interacción (ver sección 4.8).
En un número limitado de estudios la aplicación pre o posquirúrgica del antiemético ondansetron antagonista de 5-HT3, aumentó la necesidad de tramadol en pacientes con dolor posquirúrgico.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo Estudios con tramadol en animales revelaron efectos en el desarrollo de los órganos, la osificación y mortalidad neonatal a dosis muy altas. No se observaron efectos teratogénicos. Tramadol atraviesa la barrera placentaria. No se dispone de pruebas suficientes acerca de la seguridad de tramadol en el embarazo humano. Por tanto, Tramadol retard NORMON no debe usarse durante el embarazo.
Administrado antes o durante el parto, tramadol no afecta la contractibilidad uterina. En el neonato puede inducir alteraciones de la frecuencia respiratoria que en general no tienen relevancia clínica. El uso crónico durante el embarazo puede dar lugar a síntomas de abstinencia neonatal.
Lactancia Aproximadamente, un 0,1% de la dosis materna de tramadol se excreta en la leche materna. En el periodo inmediatamente posterior al parto, para dosis diarias orales maternas de hasta 400 mg, esto se corresponde a una cantidad media de tramadol ingerida por lactantes del 3% de la dosis materna ajustada al peso. Por este motivo, no debe utilizarse tramadol durante la lactancia
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o, como alternativa, debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con tramadol. Por lo general, no es necesario interrumpir la lactancia después de una dosis única de tramadol.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Los analgésicos opioides pueden disminuir la capacidad mental y/o física necesaria para realizar tareas potencialmente peligrosas (p.ej. conducir un coche o utilizar máquinas), especialmente al administrarlos conjuntamente con alcohol y otras sustancias psicotrópicas. Se debe advertir a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas si sienten somnolencia, mareo o alteraciones visuales mientras toman Tramadol retard NORMON, o hasta que se compruebe que la capacidad para realizar estas actividades no quede afectada.
4.8 Reacciones adversas
Las reacciones adversas más frecuentes son náuseas y mareo, que se producen en más del 10% de los pacientes.
Las frecuencias se definen de la siguiente manera: Muy frecuentes: ≥ 1/10 Frecuentes: ≥ 1/100, <1/10 Poco frecuentes: ≥ 1/1.000, <1/100 Raras: ≥ 1/10.000, <1/1.000 Muy raras: <1/10.000 Frecuencia no conocida: no puede estimarse a partir de los datos disponibles
Trastornos del sistema cardiovascular: Poco frecuentes: relativas a la regulación cardiovascular (palpitaciones, taquicardia, hipotensión postural o colapso cardiovascular). Estas reacciones adversas pueden presentarse especialmente tras la administración intravenosa y en pacientes sometidos a esfuerzo físico. Raras: bradicardia, aumento de la presión arterial.
Trastornos del sistema nervioso: Muy frecuentes: mareo. Frecuentes: cefaleas y somnolencia. Raras: alteraciones del apetito, parestesia, temblor, depresión respiratoria, convulsiones epileptiformes, contracciones musculares involuntarias, anomalías de la coordinación, síncope. Tras la administración de dosis que sobrepasan considerablemente las dosis recomendadas y administrando simultáneamente otros medicamentos con acción depresora central (ver sección 4.5), puede presentarse una depresión respiratoria. Se han comunicado convulsiones epileptiformes, tras la administración de dosis altas de tramadol o tras el tratamiento concomitante con otros medicamentos que puedan reducir el umbral convulsivo (ver secciones 4.4 y 4.5). Frecuencia no conocida: trastornos del habla.
Trastornos psiquiátricos: Raras: alucinaciones, confusión, alteraciones del sueño, ansiedad y pesadillas. Tras la administración de Tramadol retard NORMON pueden presentarse diversos efectos secundarios psíquicos cuya intensidad y naturaleza varían individualmente (dependiendo de la personalidad y de la duración de la medicación). Estos incluyen alteraciones del estado de ánimo (en general provoca euforia, a veces disforia), de la actividad (en general está disminuida, a veces aumentada) y alteraciones de la capacidad cognitiva y sensorial (por ejemplo, toma de decisiones, alteraciones de la percepción). Puede originarse dependencia.
Trastornos oculares: Raras: visión borrosa.
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Frecuencia no conocida: midriasis
Trastornos respiratorios: Raras: disnea. Se han comunicado casos de empeoramiento del asma, si bien no se estableció ninguna relación causal.
Trastornos gastrointestinales: Muy frecuentes: náuseas. Frecuentes: estreñimiento, sequedad bucal, vómitos Poco frecuentes: arcadas, irritación gastrointestinal (sensación de presión en el estómago, hinchazón), diarrea.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Frecuencia no conocida: hipoglucemia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Frecuentes: sudoración. Poco frecuentes: reacciones cutáneas (por ejemplo, prurito, erupción cutánea, urticaria).
Trastornos musculoesqueléticos: Raras: debilidad motora.
Trastornos hepatobiliares: En algunos casos aislados, coincidiendo con el uso terapéutico de tramadol, se ha observado una elevación de las enzimas hepáticas.
Trastornos renales y urinarios: Raras: trastornos de la micción (dificultad en la micción, disuria y retención urinaria).
Trastornos generales: Frecuentes: fatiga. Raras: reacciones alérgicas (por ejemplo, disnea, broncoespasmo, sibilancias, edema angioneurótico) y anafilaxia; pueden presentarse los siguientes síntomas de abstinencia, similares a los que aparecen con la privación de opiáceos: agitación, ansiedad, nerviosismo, insomnio, hipercinesia, temblor y síntomas gastrointestinales. Otros síntomas observados muy raramente tras la administración discontinua de tramadol son: ataques de pánico, ansiedad intensa, alucinaciones, parestesias, acúfenos y síntomas inusuales del sistema nervioso central (es decir, confusión, delirios, despersonalización, desrealización y paranoia). 4.9 Sobredosis
Síntomas En principio, en las intoxicaciones con tramadol deben esperarse síntomas similares a los de otros analgésicos de efecto central (opioides). En particular, este cuadro incluye miosis, vómitos, colapso cardiovascular, alteraciones de la consciencia hasta estados comatosos, convulsiones y depresión respiratoria o incluso parada respiratoria.
Tratamiento Se deben observar las normas generales para casos de emergencia consistentes en mantener despejadas las vías respiratorias (aspiración) y mantener la respiración y circulación según el cuadro sintomatológico. En caso de depresión respiratoria se debe utilizar como antídoto naloxona. En experimentación animal, naloxona ha demostrado carecer de efecto sobre las convulsiones. En estos casos debería administrarse diazepam intravenoso.
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En caso de intoxicación con las formulaciones de administración por vía oral, la descontaminación gastrointestinal con carbón activado o mediante un lavado gástrico sólo se recomienda si han pasado menos de 2 horas desde la toma de tramadol. La descontaminación gastrointestinal después de este periodo podrá ser útil en caso de que la intoxicación se haya producido con cantidades excepcionalmente altas o con formulaciones de liberación prolongada.
Mediante hemodiálisis o hemofiltración se eliminan cantidades mínimas de tramadol sérico. Por tanto, el tratamiento de la intoxicación aguda causada por Tramadol retard NORMON exclusivamente mediante hemodiálisis o hemofiltración no es adecuado para la desintoxicación.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: otros opioides, código ATC: N 02 AX02.
Tramadol es un analgésico opioide de acción central. Es un agonista puro, no selectivo sobre los receptores opioides μ, δ y κ con mayor afinidad por los receptores μ. Otros mecanismos que contribuyen a su efecto analgésico son la inhibición de la recaptación neuronal de noradrenalina así como la potenciación de la liberación de serotonina.
Tramadol tiene un efecto antitusivo. A diferencia de la morfina, las dosis analgésicas de tramadol en un amplio intervalo no ejercen ningún efecto depresor respiratorio. Del mismo modo, afecta menos a la motilidad gastrointestinal. Sus efectos sobre el sistema cardiovascular son más bien ligeros. Se ha comunicado que la potencia de tramadol es 1/10 (un décimo) - 1/6 (un sexto) de la de morfina.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Tras la administración oral de tramadol retard se absorbe más de un 90% de la dosis. La biodisponibilidad absoluta media es aproximadamente 70%, independientemente de la ingestión simultánea de alimentos. La diferencia entre el tramadol absorbido y el tramadol disponible en forma no metabolizada probablemente se debe al bajo efecto de primer paso. Tras la administración por vía oral, este efecto de primer paso alcanza un máximo de 30%.
Tramadol posee una elevada afinidad tisular (Vd,β = 203 ± 40 l). La unión a las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 20%.
La concentración plasmática máxima, Cmáx. = 141 ± 40 ng/ml, se alcanza después de 4,9 h de la administración de tramadol retard 100 mg. Tras administrar tramadol retard 200 mg, el valor Cmáx. = 260 ± 62 ng/ml se alcanza después de 4,8 h.
Tramadol atraviesa las barreras hematoencefálica y placentaria. Tramadol y su derivado O-desmetilado se detectaron en cantidades muy pequeñas en la leche materna (0,1% y 0,02% respectivamente de la dosis administrada).
Independientemente del modo de administración, la semivida de eliminación t1/2,β es aproximadamente 6 h. En pacientes mayores de 75 años, este valor puede aumentar aproximadamente 1,4 veces.
La metabolización de tramadol en seres humanos tiene lugar principalmente mediante O-desmetilación y N-desmetilación así como por la conjugación de los derivados O-desmetilados con ácido glucurónico. Únicamente O-desmetiltramadol es farmacológicamente activo. Existen considerables diferencias cuantitativas interindividuales entre los demás metabolitos. Hasta
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ahora se han identificado 11 metabolitos en la orina. Los estudios realizados en animales han demostrado que el O-desmetiltramadol es 2-4 veces más potente que la sustancia original. La semivida t1/2,β (6 voluntarios sanos) es 7,9 h (intervalo 5,4 - 9,6 h) y es aproximadamente la misma que la del tramadol.
La inhibición de uno o de ambos tipos de isoenzimas CYP3A4 y CYP2D6, que intervienen en la biotransformación de tramadol puede afectar a la concentración plasmática de tramadol o de su metabolito activo.
Tramadol y sus metabolitos se eliminan casi completamente por vía renal. La eliminación urinaria acumulada asciende al 90% de la radioactividad total de la dosis administrada. En caso de disfunción renal o hepática la semivida puede estar ligeramente prolongada. En pacientes con cirrosis hepática, la semivida de eliminación es 13,3 ± 4,9 h (tramadol) y 18,5 ± 9,4 h (O-desmetiltramadol); en un caso extremo se determinaron 22,3 h y 36 h respectivamente. En pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina inferior a 5 ml/min) los valores fueron 11 ± 3,2 h y 16,9 ± 3 h; en un caso extremo fueron 19,5 h y 43,2 h respectivamente.
El perfil farmacocinético de tramadol es lineal dentro del rango posológico terapéutico.
La relación entre las concentraciones séricas y el efecto analgésico depende de la dosis, sin embargo puede variar considerablemente en casos aislados. En general, es eficaz una concentración sérica de 100 - 300 ng/ml.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Tras la administración repetida oral y parenteral de tramadol durante 6 - 26 semanas a ratas y perros, así como durante 12 meses por vía oral a perros, no se detectó ninguna alteración relacionada con la sustancia en los análisis hematológicos, de bioquímica clínica ni histológicos. Únicamente tras la administración de dosis muy elevadas, considerablemente superiores al rango terapéutico, se presentaron síntomas nerviosos centrales: agitación, salivación, convulsiones y reducción de la ganancia de peso. Ratas y perros toleraron, sin reacción alguna, dosis orales de 20 mg/kg y 10 mg/kg de peso corporal respectivamente; los perros toleraron dosis administradas por vía rectal de 20 mg/kg de peso corporal.
En ratas, dosis de tramadol desde 50 mg/kg/día en adelante causaron efectos tóxicos en madres y aumentaron la tasa de mortalidad en neonatos. Se produjo un retraso del desarrollo de las crías, manifestado por trastornos de la osificación y retraso en la apertura de la vagina y de los ojos. La fertilidad de los machos no se vio afectada. Tras la administración de dosis más elevadas (a partir de 50 mg/kg/día), las hembras mostraron una tasa reducida de gestaciones. En conejos hubo efectos tóxicos en las madres y anomalías en el esqueleto de las crías con dosis de 125 mg/kg/día y superiores.
En algunos de los ensayos in-vitro se observaron indicios de efectos mutagénicos. Los ensayos in-vivo no mostraron tales efectos. De acuerdo con el conocimiento actual, tramadol puede ser considerado como una sustancia sin efectos mutagénicos.
Se han realizado estudios sobre el potencial tumorígeno del hidrocloruro de tramadol en ratas y ratones. El estudio en ratas no mostró pruebas de incremento de la incidencia de tumores relacionado con la sustancia. En el estudio realizado con ratones se observó un aumento de la incidencia de adenomas hepatocelulares en los machos (aumento no significativo dependiente de la dosis, a partir de 15 mg/kg) y un aumento de la cantidad de tumores pulmonares (significativo pero no dependiente de la dosis) en las hembras de todos los grupos posológicos.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
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6.1 Lista de excipientes
Núcleo del comprimido: Celulosa microcristalina Óxido de polietileno Povidona Estearato de magnesio
Recubrimiento del comprimido: Hipromelosa Dióxido de titanio (E171) Macrogol 6000 (dosis de 150 mg y 200 mg) Macrogol 3600 (únicamente para la dosis de 100 mg) Talco Óxido de hierro amarillo (E172) (solo para las dosis de 150 mg y 200 mg) Óxido de hierro rojo (E172) (solo para las dosis de 150 mg y 200 mg) Laca amarillo de quinoleína (E104) (Solo para la dosis de 200 mg)
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez
3 años
6.4 Precauciones especiales de conservación
No requiere condiciones especiales de conservación.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Blister PVDC-PVC-Aluminio.
Envases con 20 ó 60 comprimidos de liberación prolongada.
6.6 Precauciones especiales de eliminación
Ninguna especial.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
LABORATORIOS NORMON, S.A. Ronda de Valdecarrizo, 6 – 28760 Tres Cantos – Madrid (ESPAÑA)
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
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9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Noviembre de 2013
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