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Farmacología clínica sirvepara medir la
Eficacia Clínica de losNuevos antihistamínicos?
Farmacología clínica sirvepara medir la
Eficacia Clínica de losNuevos antihistamínicos?
Dr. Juan Rodríguez-Tafur D.Prof. Asociado de Inmunología Clínica y Farmacología
Facultad de MedicinaUniversidad Nacional Mayor de San Marcos
Lima (Peru)
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Lima (Peru)
Dr Rodríguez Tafur
Marzo 2006 www.alergomurcia.com
Criterios para evaluar y compararNuevos Antihistamínicos
Criterios para evaluar y compararNuevos Antihistamínicos
• Seguridad• Efecto Sedante/incapacidad para operar
máquinas• Interacciones Fármaco-Fármaco o Fármaco-
Alimento.
• Eficacia• Parámetros Clínicos (ensayo clínico)• Calidad de Vida • Parámetro o Marcador “subrogados”
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Definición: Marcador SubrogadoDefinición: Marcador Subrogado
Un marcador subrogado puededefinirse como un parámetro de laboratorio o un signo físico, que se utiliza en Ensayos Clínicos, comosustituto de una variable clínica de las llamadas “duras” como porejemplo la mortalidad.
Un marcador subrogado puededefinirse como un parámetro de laboratorio o un signo físico, que se utiliza en Ensayos Clínicos, comosustituto de una variable clínica de las llamadas “duras” como porejemplo la mortalidad.
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“Eficacia” a través de Parámetros Subrogados
“Eficacia” a través de Parámetros Subrogados
• Ejemplos:• Unión al receptor H1..
• Datos obtenidos de modelos animales.• Efectos Anti-alérgicos/estabilización de los
mastocitos.• Impacto en los mediadores/cascada inflamatoria
alérgica en las células.• Farmacodinámica de los tests cutáneos: modelo de
habón y eritema inducido por histamina.
• Ejemplos:• Unión al receptor H1..
• Datos obtenidos de modelos animales.• Efectos Anti-alérgicos/estabilización de los
mastocitos.• Impacto en los mediadores/cascada inflamatoria
alérgica en las células.• Farmacodinámica de los tests cutáneos: modelo de
habón y eritema inducido por histamina.
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Test cutáneo de habón y eritemainducido por Histamina: VentajasTest cutáneo de habón y eritemainducido por Histamina: Ventajas
• Popular en la investigación de antihistamínicos.
• Rápido, seguro, y facil de realizar
• Reproducible si es realizado por individuos con experiencia.
• Produce respuestas cutáneas similares (pero no iguales) a la alergia con habón y eritema.
• Los antihistamínicos inhiben visiblemente la respuesta con diferente eficiencia.
• Popular en la investigación de antihistamínicos.
• Rápido, seguro, y facil de realizar
• Reproducible si es realizado por individuos con experiencia.
• Produce respuestas cutáneas similares (pero no iguales) a la alergia con habón y eritema.
• Los antihistamínicos inhiben visiblemente la respuesta con diferente eficiencia.
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• Solamente imitan la respuesta alérgica de habón y eritema.
• Los test de inyección/prick-tests no son un métodonatural de exposición a alergenos.
• Son ignorados los efectos de otros mediadores de la alergia, como los leucotrienos, prostaglandinas, citocinas, neurotransmisores, sobre los cualesdemostradamente actuan algunos antihistaminicos.
• “Eficacia” de un antihistamínico para inhibir el habón y eritema inducido por histamina es frecuentementeconfundido con la eficacia para reducir los síntomas en un contexto clínico (una pápula en un paciente con urticaria crónica).
• Solamente imitan la respuesta alérgica de habón y eritema.
• Los test de inyección/prick-tests no son un métodonatural de exposición a alergenos.
• Son ignorados los efectos de otros mediadores de la alergia, como los leucotrienos, prostaglandinas, citocinas, neurotransmisores, sobre los cualesdemostradamente actuan algunos antihistaminicos.
• “Eficacia” de un antihistamínico para inhibir el habón y eritema inducido por histamina es frecuentementeconfundido con la eficacia para reducir los síntomas en un contexto clínico (una pápula en un paciente con urticaria crónica).
Pápula y eritema inducido porHistamina: Desventajas
Pápula y eritema inducido porHistamina: Desventajas
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Los Tests cutáneos no son predictivos de lasrespuestas clínicas en la RAE
Los Tests cutáneos no son predictivos de lasrespuestas clínicas en la RAE
Bousquet J, et al. Allergy 1998;53:579–85. Bousquet J, et al. Allergy 1998;53:579–85.
LoratadinaLoratadina AstemizolAstemizol
Astemizol reduce el habóny eritema inducido poralergeno e histamina másque la Loratadina.
Astemizol reduce el habóny eritema inducido poralergeno e histamina másque la Loratadina.
LoratadinaLoratadina AstemizolAstemizol
Tanto la Loratadina (P<0.004) y el Astemizol (P<0.006) por 7 dias reducen significativamentelos síntomas nasales y ocularesdurante la estación de polen.
Tanto la Loratadina (P<0.004) y el Astemizol (P<0.006) por 7 dias reducen significativamentelos síntomas nasales y ocularesdurante la estación de polen.
TESTS CUTANEOSTESTS CUTANEOS CONTROL DE SINTOMAS RAECONTROL DE SINTOMAS RAE
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Habón y eritema inducido por Histamina no predicen la respuesta cutánea y nasal al Alergeno
Habón y eritema inducido por Histamina no predicen la respuesta cutánea y nasal al Alergeno
• 24 pacientes con RAE recibieron 10mg de loratadina, 10mg cetirizina o placebo por 7 días en un ensayo randomizadocruzado de tres vías.
• Tests cutáneo de histamina, prick tests con alergeno y testsde provocación nasal con alergeno fueron realizados tanto en estado basal, y 7 días después del tratamiento.
• Para el habón y eritema inducido por Histamina :• Loratadina fue superior al placebo• Cetirizina fue superior al placebo• Cetirizina fue superior a loratadina
• 24 pacientes con RAE recibieron 10mg de loratadina, 10mg cetirizina o placebo por 7 días en un ensayo randomizadocruzado de tres vías.
• Tests cutáneo de histamina, prick tests con alergeno y testsde provocación nasal con alergeno fueron realizados tanto en estado basal, y 7 días después del tratamiento.
• Para el habón y eritema inducido por Histamina :• Loratadina fue superior al placebo• Cetirizina fue superior al placebo• Cetirizina fue superior a loratadina
Persi L, et al. J Allergy Clin Immunol 1999;103:591–4.Persi L, et al. J Allergy Clin Immunol 1999;103:591–4.
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Sin embargo:• El umbral en la provocacion nasal
fue:• Loratadina superior a placebo• Cetirizina superior a placebo• Loratadina no difiere de cetirizina
Sin embargo:• Reaccion cutanea inducida por el
Alergeno fue:• Loratadina superior a placebo• Cetirizina superior a placebo• Loratadina no difiere de cetirizina
Persi L, et al. J Allergy Clin Immunol 1999;103:591–4.Persi L, et al. J Allergy Clin Immunol 1999;103:591–4.
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PlaceboCetirizinaLoratadina
PlaceboCetirizinaLoratadina
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PlaceboCetirizinaLoratadina
Log5 granos polen pastoLog5 granos polen pasto Alergeno (log3 dilución)Alergeno (log3 dilución)
Habón y eritema inducido por Histamina no predicen la respuesta cutánea y nasal al Alergeno
Habón y eritema inducido por Histamina no predicen la respuesta cutánea y nasal al Alergeno
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Farmacología clínica (test cutáneo de habóny eritema inducido por histamina)
Farmacología clínica (test cutáneo de habóny eritema inducido por histamina)
Tiempo (h)
Diá
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Eritema DLEritema LCZHabón DLHabón LCZ
Diferencia no significativaDiferencia no significativa
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*
Tiempo (h)
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Ensayo clínicoEnsayo clínico
No hay diferencia significativa, solo hay diferencia en un puntoNo hay diferencia significativa, solo hay diferencia en un punto
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Scor
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Tiempo (h)
No hay diferencia significativaNo hay diferencia significativa
Ensayo clínicoEnsayo clínico
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Valor Predictivo de los estudios de Habón y Eritema inducidos por Histamina
• EAACI-ARIA:“Cambios en los tests de reactividad cutáneainducidos por antihistamínicos H1 orales no correlacionan con los síntomas durante la provocación nasal o la estación de polen”
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Farmacología clínica vs Ensayo clínico
• La Farmacología Clínica no refleja la eficacia clínica al comparar fármacos.
• Los estudios con tests cutáneos de prick pueden no sustituir a los ensayos clínicos.
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Farmacología Clínica vs Ensayo ClínicoFarmacología Clínica vs Ensayo Clínico
Allergy 1994;49:630–6Allergy 1994;49:630–6Allergy 1994;49:27–30Allergy 1994;49:27–30
Efficacy of acrivastine in the treatment of allergic rhinitis during natural pollen exposure: Onset of action
Efficacy of acrivastine in the treatment of allergic rhinitis during natural pollen exposure: Onset of action
Time of onset of action of acrivastine in the skin of pollen allergic patients
Time of onset of action of acrivastine in the skin of pollen allergic patients
Nielsen L, Johnsen C, Bindslev-Jensen CNielsen L, Johnsen C, Bindslev-Jensen C
Jelstrup-Petersen L, Bindslev-Jensen C, Poulsen LK, Malling HJ
Jelstrup-Petersen L, Bindslev-Jensen C, Poulsen LK, Malling HJ
Ensayo ClínicoEnsayo ClínicoFarmacologíaFarmacología
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• AM Wilson, K Haggart, EJ Sims, BJ Lipworth. Effects of fexofenadine and desloratadine on subjective and objective measures of nasal congestion in seasonal allergic rhinitis. Clin Exp Allergy 2004:1504–11
• Comparacion de fexofenadina y desloratadina en 49 pacientes con RAE
Score Total de Síntomas nasales
FexofenadinaDesloratadina
Antes Después
Tratamiento
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0
Ensayo Clínico
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La potencia Farmacológica de un antihistamínico en piel
predice la eficacia clínica en la Urticaria Crónica Idiopática?
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UCI: Evaluación de la Terapia
• Antihistamínicos• La principal terapia de apoyo en la UCI.
• Evaluación de la Eficacia y diferenciación.
• Ensayos clínicos bien controlados.• modelo de pápula y eritema inducido por Histamine?
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El modelo de habón y eritema: es válido?
• Los habones en la UCI son diferentes de: • La respuesta alérgica a un alergeno específico.• Del habón inducido experimentalmente por
Histamina.
• Porque?• UCI no es una enfermedad alérgica.• Histamina no es el único mediador de la
respuesta alérgica o de los habones asociados a la UCI.
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• Revisión de los estudios de habón y eritema y de la clínica en UCI1.
• Estudios en el modelo de habón y eritema:• Cetirizina más efectivo que Loratadina
• 9 estudios• Cetirizina igual a la Loratadina
• 2 estudios• Loratadina más efectivo que cetirizina
• 0 estudios
1. Monroe EW, et al. J Allergy Clin Immunol 1997;99:S798–S806..1. Monroe EW, et al. J Allergy Clin Immunol 1997;99:S798–S806..
El modelo de habón y eritema: es válido?
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Modelo de Pápula y eritema: Es válido?
• Revisión de los estudios de habón y eritema y de laclínica en UCI1.
• Estudios Clínicos• Loratadina y cetirizina son equivalentes en el
control de los sintomas de la UCI.
1. Monroe EW, et al. J Allergy Clin Immunol 1997;99:S798–S806.1. Monroe EW, et al. J Allergy Clin Immunol 1997;99:S798–S806.
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Hallazgos en los estudios a doble ciegode Cetirizina vs Loratadina
Estudios Farmacodinámicos de la reacción de habón y eritema inducidos por Histamina
Estudio Comparativo de eficacia antihistamínica en UCI
Estudio Placebo-controlado de eficacia antihistamínica en UCI
L = C1 sem166Guillet, et al 1992
L > C > P4 sem116Guerra, et al 1991
C > P > L1 dia7Fadel, et al 1990
C > L > P1 dia12Lever, et al 1992
C > L1 dia15Rosenzweig, et al 1994
C > L1 dia20Simons, et al 1990
C > L > P3 días24Paul, et al 1994
Habón: L > C; Erite: C > L
1 sem30Van Rooy & Janssens 1991
C = L > P1 sem51Small 1993
HallazgosDuraciónNo. pacientesReferencia
C = cetirizina; L = loratadina; P = placebo.
Adaptado de Monroe EW, et al. J Allergy Clin Immunol 1997;99:S798–S806.
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Valor Predictivo de estudios de habón y eritema
• Es el habón y el eritema inducido por histamina predictivo de la eficacia clinica?
• Monroe, y col. J Allergy Clin Immunol 1997 No X (revisión sistemática) Journal of Allergy & ClinicalImmunology. 99(2):798-806, February 1997
• Bousquet, et al. Allergy 1998; J Allergy ClinImmunol 1999No X (comparación clínica)
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Conclusión
• Farmacología Clínica no predice la Eficacia clínica.
• El modelo de habón y eritema no predice la eficacia clínica de los antihistamínicos.
• Farmacología Clínica no puede sustituir a los Ensayos Clínicos.
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