INSTITUTO OSWALDO CRUZ
Doutorado em Medicina Tropical
ESTUDOS CLIacuteNICOS EPIDEMIOLOacuteGICOS E
TERAPEcircUTICOS DA LEISHMANIOSE VISCERAL
MATO GROSSO DO SUL BRASIL 2000-2005
ANA LUacuteCIA LYRIO DE OLIVEIRA
Rio de Janeiro
2006
ii
INSTITUTO OSWALDO CRUZ
Doutorado em Medicina Tropical
ESTUDOS CLIacuteNICOS EPIDEMIOLOacuteGICOS E TERAPEcircUTICOS DA
LEISHMANIOSE VISCERAL MATO GROSSO DO SUL BRASIL
2000-2005
ANA LUacuteCIA LYRIO DE OLIVEIRA
Tese apresentada agrave Coordenaccedilatildeo do Curso de Poacutes-
Graduaccedilatildeo em Medicina Tropical do Instituto Oswaldo
Cruz-FIOCRUZ como parte dos requisitos para
obtenccedilatildeo do tiacutetulo de Doutora em Medicina aacuterea de
concentraccedilatildeo Medicina Tropical
Orientadores
Prof Dr Maacutercio Neves Boacuteia
Prof Dr Rivaldo Venacircncio da Cunha
RIO DE JANEIRO
Maio de 2006
iii
FICHA CATALOGRAacuteFICA
Oliveira Ana Luacutecia Lyrio de Estudos cliacutenicos epidemioloacutegicos e terapecircuticos da leishmaniose visceral Mato Grosso do Sul Brasil 2000-2005 Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira ndash Rio de Janeiro 2006 xv 112f Tese (Doutorado) ndash Instituto Oswaldo Cruz Medicina Tropical 2006 1 Leishmaniose Visceral 2 Mato Grosso do Sul 3 Epidemiologia
4 Infecccedilatildeo assintomaacutetica 5 Reaccedilotildees adversas ao antimonial pentavalente
iv
INSTITUTO OSWALDO CRUZ
Doutorado em Medicina Tropical
AUTOR ANA LUacuteCIA LYRIO DE OLIVEIRA
ESTUDOS CLIacuteNICOS EPIDEMIOLOacuteGICOS E TERAPEcircUTICOS
DA LEISHMANIOSE VISCERAL MATO GROSSO DO SUL BRASIL
2000-2005
ORIENTADOR (ES) Prof Dr Maacutercio Neves Boacuteia
Prof Dr Rivaldo Venacircncio da Cunha
Aprovada em _08___05___2006
EXAMINADORES
Prof Dr Joseacute Rodrigues Coura - Presidente
Prof Dr Luiz Rey
Profordf Drordf Alda Maria da Cruz
Prof Dr Carlos Henrique Nery Costa
Prof Dr Durval Batista Palhares
Rio de Janeiro 08 de maio de 2006
v
Trabalho realizado com apoio financeiro do
Departamento de Ciecircncia e Tecnologia do
Ministeacuterio da Sauacutede (FUNDECTDECITMS)
vi
Eu dedico este trabalho aos meus filhos Joatildeo Pedro
e Michaela pelo amor incondicional que os fez
suportar esta jornada
Aos meus pais Joseacute e Lyria que sempre apoiaram
minhas iniciativas doando amor e carinho
vii
AGRADECIMENTOS ESPECIAIS
Aos meus orientadores Prof Dr Maacutercio Neves
Boacuteia e Prof Dr Rivaldo Venacircncio da Cunha pela
presenccedila e orientaccedilatildeo constantes acompanhadas de
paciecircncia apoio e amizade nos momentos difiacuteceis
desta jornada
`A Profa Maria Elizabeth Cavalheiros Dorval que
pelo entusiasmo e amor ao estudo das leishmanioses
nos inspirou e apoiou durante todo o transcorrer do
estudo
viii
AGRADECIMENTOS
Ao Prof Dr Joseacute Rodrigues Coura que por sua atitude desbravadora e paixatildeo pelas
doenccedilas infecciosas nos ofereceu a oportunidade de seguir a carreira cientiacutefica
Ao Prof Dr Durval Batista Palhares Chefe do Departamento de Pediatria da
Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul (UFMS) por
acreditar e nos incentivar para a formaccedilatildeo acadecircmica e cientiacutefica e pela confianccedila
que nos tem depositado
Ao Diretor do Hospital da Faculdade de MedicinaUFMS Dr Pedro Rippel Salgado
pela liberaccedilatildeo e paciecircncia durante minhas ausecircncias para realizar a poacutes-graduaccedilatildeo
Aos professores do Departamento de Pediatria Profordf Yvone Maia Brustoloni Profordf
Maria Cristina Arrua Sanchez Dr Joel de Freitas Profordf Lourdes Zeacutelia Zanoni
Cocircnsolo Prof Luiz Carlos Tesini Cocircnsolo e Dr Joatildeo Cacircndido Cacircmara Neto de
quem fomos alunos na sua maioria e hoje colegas os quais tiveram papel
fundamental em nossa formaccedilatildeo e dos quais recebemos apoio em momentos
criacuteticos de nossa ausecircncia para que pudeacutessemos nos dedicar agraves exigecircncias do
curso
Agrave amiga e colega de poacutes-graduaccedilatildeo Anamaria Mello Miranda Paniago pelo carinho
e companheirismo durante todo o curso e principalmente pelo apoio durante o
trabalho de campo
Agraves amigas da Disciplina de Parasitologia Profordf Elisa Teruya Oshiro e Profordf
Alessandra Gutierrez de Oliveira pela colaboraccedilatildeo e amizade nos auxiliando com
criacuteticas e sugestotildees
Agrave Profordf Caacutessia Rejane Leal da Disciplina de Parasitologia da Faculdade de
VeterinaacuteriaUFMS pela presteza e dedicaccedilatildeo na realizaccedilatildeo dos exames
laboratoriais
Aos alunos da UFMS Luiz Gustavo Pereira Fernando Henrique de Paula Thiago
Dias Fernandes Alda Urdapilleta e Suelen Castilho que nos auxiliaram no
desenvolvimento destes estudos
Agrave Secretaria de Sauacutede e Coordenaccedilatildeo de Controle de Vetores de Trecircs Lagoas pela
atenccedilatildeo e apoio logiacutestico durante a realizaccedilatildeo do trabalho de campo
ix
Agrave Coordenadoria de Controle de Vetores da Secretaria Estadual de Sauacutede pelo
fornecimento de dados e apoio estrutural para que desenvolvecircssemos o trabalho
Ao Departamento de Vigilacircncia Epidemioloacutegica do Ministeacuterio da Sauacutede em especial
agrave Coordenadora das Leishmanioses Enfordf Ana Nilce Maia Elkhoury pela
competecircncia seriedade e envolvimento no desempenho de suas funccedilotildees
Ao Departamento de Ultraestrutura e Biologia Celular da FIOCRUZ na pessoa do
Prof Dr Renato Porrozzi de Almeida por ter disponibilizado sua estrutura para
realizaccedilatildeo de parte dos exames laboratoriais
Aos colegas da Comissatildeo de Controle de Infecccedilatildeo Hospitalar Enf Olcinei Alves de
Oliveira Maria Raquel Ceacutelia Arauacutejo pela amizade paciecircncia e auxilio durante o
transcorrer do curso
Aos meacutedicos residentes e alunos dos cursos de Medicina da UFMS e da
Universidade para o Desenvolvimento do Pantanal (UNIDERP) pelo incentivo e
carinho
A todos os funcionaacuterios do Hospital Dr Heacutelio MandettaUFMS sem os quais
dificilmente conseguiriacuteamos desenvolver estes estudos
Aos pacientes e familiares que prontamente atenderam nossos pedidos nosso
respeito e amizade
x
ldquoA consciecircncia
sanitaacuteria eacute um conjunto de diferentes fatores
como conhecimento cientiacutefico e geral uniatildeo
da vontade popular de melhorar as
condiccedilotildees patogecircnicas de uma sociedade e
da vontade individual de melhorar a si
mesmo o estilo de vida e o comportamento
pessoal com a proacutepria sauacutede rdquo
G Berlinger
xi
IacuteNDICE
RESUMO xiii
ABSTRACT xiv
LISTA DE ABREVIATURAS xv
1 INTRODUCcedilAtildeO 1
2 FUNDAMENTOS TEOacuteRICOS Leishmaniose Visceral 3
21 Agente etioloacutegico 3
22 O vetor 4
23 O reservatoacuterio 5
24 Mecanismo de transmissatildeo 7
25 Epidemiologia 8
26 Aspectos de fisiopatogenia 9
27 Manifestaccedilotildees cliacutenicas 13
28 Diagnoacutestico 15
29 Tratamento 19
210 Prevenccedilatildeo e controle 24
3 JUSTIFICATIVA 28
4 OBJETIVOS 30
5 PACIENTES E MEacuteTODOS 31
6 RESULTADOS 32
61 ldquoLeishmaniose visceral em Mato Grosso do Sul Brasil uma doenccedila em expansatildeordquo
33
62 ldquoFoco emergente de leishmaniose visceral em Mato Grosso do Sul Brasilrdquo
43
63 ldquoInfecccedilatildeo assintomaacutetica por Leishmania chagasi em aacuterea de instalaccedilatildeo recente da doenccedila Trecircs Lagoas MSrdquo
62
64 ldquoSevere adverse reactions to meglumine antimoniate in the treatment of visceral leishmaniasis report of 14 cases in Campo Grande (MS) Brazilrdquo
77
xii
7 DISCUSSAtildeO 90
8 CONCLUSOtildeES 97
9 REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS 98
xiii
INSTITUTO OSWALDO CRUZ
Estudos cliacutenicos epidemioloacutegicos e terapecircuticos da leishmaniose visceral Mato Grosso do Sul Brasil 2000-2005
RESUMO
TESE DE DOUTORADO
Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira
As caracteriacutesticas cliacutenicas epidemioloacutegicas laboratoriais e terapecircuticas da leishmaniose visceral humana foram estudadas em aacutereas de ocorrecircncia recente da doenccedila no Estado de Mato Grosso do Sul resultando em quatro estudos no periacuteodo de 2000 a 2005 A leishmaniose visceral (LV) eacute uma doenccedila em franca expansatildeo no Mato Grosso do Sul com caracteriacutesticas de urbanizaccedilatildeo apresentando maior coeficiente de incidecircncia nos municiacutepios de Campo Grande e Trecircs Lagoas representando importante agravo agrave sauacutede puacuteblica no Estado No municiacutepio de Trecircs Lagoas a doenccedila predominou no sexo masculino com maior incidecircncia de 0 a 4 anos poreacutem com maior nuacutemero de casos entre os adultos As manifestaccedilotildees cliacutenicas foram precoces e os achados mais frequumlentes foram febre esplenomegalia anemia e hepatomegalia A pneumonia foi a infecccedilatildeo associada mais encontrada O diagnoacutestico em 906 dos casos foi feito por pesquisa direta da leishmania em medula oacutessea sendo o parasito isolado caracterizado como Leishmania (L) chagasi Os pacientes foram tratados adequadamente com antimoniato de meglumina em 782 dos casos com boa resposta A letalidade foi maior acima de 60 anos com uma taxa de 75 e 50 dos oacutebitos apresentou infecccedilatildeo associadaA prevalecircncia de infecccedilatildeo assintomaacutetica no mesmo municiacutepio foi de 341 na Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta e 353 no teste imunoenzimaacutetico ELISA sem diferenccedila quanto ao sexo ou idade As caracteriacutesticas socioeconocircmicas e epidemioloacutegicas mais observadas foram ensino fundamental incompleto renda familiar de ateacute dois salaacuterios miacutenimos e moradias com infra-estrutura adequada A permanecircncia de crianccedilas no peridomiciacutelio ao entardecer catildees presentes do domiciacutelio ou no peridomiciacutelio e o relato da presenccedila do fleboacutetomo tambeacutem foi constatado Quanto ao tratamento com antimoniato de meglumina no Hospital UniversitaacuterioUFMS observou-se que as reaccedilotildees adversas graves mais frequumlentes foram a insuficiecircncia renal e hepaacutetica e a pancreatite Ocorreram mais em adultos acima de 50 anos com predomiacutenio do sexo masculino Dois pacientes cursaram com miocardiopatia e um apresentou crise convulsiva tocircnico-clocircnica generalizada Metade dos casos evoluiu para o oacutebito Concluindo os dados aqui apresentados permitiram delinear um perfil cliacutenico e epidemioloacutegico da LV em aacutereas de instalaccedilatildeo recente no Mato Grosso do Sul reforccedilando sua importacircncia em termos de Sauacutede Puacuteblica e subsidiando os oacutergatildeos responsaacuteveis pela sauacutede no Estado a fim de definir accedilotildees efetivas para o diagnoacutestico tratamento e controle contribuindo para minimizar o impacto desta parasitose
xiv
INSTITUTO OSWALDO CRUZ
The clinical epidemiological and therapeutical studies of leishmaniasis visceral (LV) Mato Grosso do Sul State 2000-2005
ABSTRACT
Thesis
Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira
Visceral Leishmaniasisrsquos (VL) clinical epidemical laboratory and therapeutic aspects were studied in areas where recent cases occurred in Mato Grosso do Sul leading to four studies from 2000 to 2005VL is a spreading disease in Mato Grosso do Sul with urban characteristics occurring mostly in the cities of Campo Grande and Trecircs Lagoas representing a severe problem to the state health care systemIn the city of Trecircs Lagoas this disease caused more victims among male the majority of cases reported between ages 0 ndash 4 most cases happened in adults The symptoms were precocious and the most frequent were fever esplenomegaly anemia and hepatomegaly The most common side infection found was pneumonia The diagnosis in 906 of the cases was made by smearing the bone marrow and isolating the parasite being classified as Leishmania chagasi The patients were properly treated with pentavalent antimony achieving a 782 rate of response Death rate was higher in patients over 60 years old with a 75 rate and 50 of the deceased presented side infectionsThe percentage of asymptomatic infections in the same city was of 341 in the Imunofluorescence Indirect Reaction and 353 in the ELISA test no differences were found regarding sex or age The social economical and epidemical characteristics found were elementary school level not completed family incomes up to two minimum wages and house masonry properly built Children spending evenings outside home dogs within the houses or nearby them and phlebotomy were also noticedRegarding the treatment with pentavalent antimony that was held by the University Hospital of UFMS it follows that the most common severe side effects were kidney and liver failure and pancreatitis These effects were more common among male over 50 years old Two patients presented myocardiopathy and another one presented a tonic clonic convulsion Half of the cases lead to death Concluding the presented data here had allowed to delineate a clinical profile and epidemiologic LV in areas of recent installation in the Mato Grosso do Sul being strengthened its importance in terms of Public Health and subsidizing the responsible agencies for the health in the State in order to define action effective for the diagnosis treatment and control contributing to minimize the impact of this parasitism
xv
LISTA DE ABREVIATURAS
LV Leishmaniose visceral
L chagasi L (L) chagasi Leishmania (Leishmania) chagasi
L donovani Leishmania (Leishmania) donovani
L infantum L (L) infantum Leishmania infantum
L (V) braziliensis Leishmania (Viannia) braziliensis
L (L) mexicana Leishmania (Leishmania) mexicana
L tropica Leishmania tropica
L (L) amazonensis Leishmania (Leishmania) amazonensis
L longipalpis Lutzomyia longipalpis
L cruzi Lutzomyia cruzi
INF Interferon gama
IL Interleucina
Th Linfoacutecitos T auxiliadores
NNN Novy-MacNeal-Nicole
LIT Liver Infusion Tryptose
RIFI Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta
ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
DAT Teste de Aglutinaccedilatildeo Direta
TRALd Teste Raacutepido Anticorpo Leishmania donovani
PCR Reaccedilatildeo em Cadeia da Polimerase
xvi
1 INTRODUCcedilAtildeO
11 As Leishmanioses
As leishmanioses satildeo enfermidades que acometem o homem e diferentes
espeacutecies de mamiacuteferos silvestres e domeacutesticos das regiotildees tropicais e subtropicais
com diferentes vetores e reservatoacuterios fazendo parte das mais importantes doenccedilas
do planeta para a Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede (123)
As formas cliacutenicas descritas satildeo tegumentar e visceral A forma tegumentar eacute
mais prevalente e se caracteriza por lesotildees cutacircneas com a lesatildeo primaacuteria
geralmente ocorrendo no local da picada do inseto vetor sendo portanto mais
frequumlente em aacutereas expostas do corpo (70) Esta pode apresentar diversas formas
cliacutenicas tais como cutacircnea localizada disseminada difusa e mucosa (70 107 114)
Jaacute a leishmaniose visceral (LV) tambeacutem denominada calazar pelo aspecto
escurecido que confere agrave pele no Velho Mundo eacute uma doenccedila que acomete meio
milhatildeo de pessoas a cada ano (49 114) A LV tem sido caracterizada pelas
manifestaccedilotildees claacutessicas determinadas pela interaccedilatildeo do agente etioloacutegico com o
sistema fagociacutetico-mononuclear do hospedeiro sendo manifestada por febre
hepatoesplenomegalia anemia leucopenia emagrecimento progressivo que
quando natildeo tratada precocemente pode evoluir para o oacutebito (8 69)
A emergecircncia das leishmanioses em aacutereas urbanas de paiacuteses desenvolvidos
e a sua contribuiccedilatildeo para avanccedilos no estudo da resposta imune de patoacutegenos
intracelulares tecircm aumentado o interesse por estas doenccedilas (74)
No Estado de Mato Grosso do Sul a LV tem sido relatada desde 1911
ocorrendo esporadicamente ateacute 1980 quando o municiacutepio de Corumbaacute tornou-se
aacuterea endecircmica sendo incriminado como vetor da doenccedila a Lutzomyia cruzi (153) A
LV permaneceu restrita a esta aacuterea ateacute 1995 Neste periacuteodo iniciou lentamente sua
expansatildeo para municiacutepios adjacentes apresentando atualmente casos autoacutectones
em 34 dos 77 municiacutepios do Estado (157)
xvii
A partir de 1998 com o primeiro relato de catildeo parasitado no municiacutepio de
Campo Grande capital do Estado com 734 mil habitantes iniciou-se a busca de Lu
longipalpis no municiacutepio com o encontro desta e de Lu cruzi em 1999 (119 120)
Em outubro de 2000 o municiacutepio de Trecircs Lagoas teve confirmado a autocnia
da doenccedila na cidade com expansatildeo raacutepida e de difiacutecil controle
No ano de 2005 ocorreram 261 casos novos com 23 oacutebitos no Estado sendo
140 casos em Campo Grande demonstrando a pouca efetividade das accedilotildees de
controle o que justifica seu estudo associado agrave necessidade urgente de se conhecer
as caracteriacutesticas cliacutenicas laboratoriais epidemioloacutegicas e terapecircuticas da LV no
Mato Grosso do Sul
xviii
2 FUNDAMENTOS TEOacuteRICOS
Leishmaniose Visceral
21 Agente etioloacutegico
A LV eacute uma zoonose causada por espeacutecies do complexo Leishmania
donovani protozoaacuterios intracelulares obrigatoacuterios que se reproduzem dentro do
sistema fagociacutetico mononuclear do hospedeiro susceptiacutevel A Leishmania donovani
foi primeiro identificada na Iacutendia por Leishman em 1903 ao visualizar formas
amastigotas em material obtido por necropsia de um paciente proveniente de Dum-
Dum e por Donovan no mesmo ano em material obtido de punccedilatildeo esplecircnica de
uma jovem (53 90)
No Brasil a primeira descriccedilatildeo foi em 1911 em necropsia de um imigrante
italiano procedente do distrito de Porto Esperanccedila municiacutepio de Corumbaacute no antigo
Estado de Mato Grosso hoje Mato Grosso do Sul por Migone em Assunccedilatildeo no
Paraguai (104) Em 1934 Penna ao realizar viscerotomia poacutes-morte para
determinaccedilatildeo anatomopatoloacutegica de febre amarela encontrou formas amastigotas
em cortes histoloacutegicos de fiacutegado de 41 indiviacuteduos (129)
As leishmanias da famiacutelia Trypanosomatidae filo Sarcomastigophora ordem
Kinetoplastida (128) apresentam duas formas uma promastigota encontrada no
tubo digestivo do flebotomiacuteneo e outra amastigota nos tecidos dos vertebrados (106
138) As formas amastigotas satildeo arredondadas sem flagelo exterior medindo de 2
a 5 de comprimento multiplicando-se por divisatildeo binaacuteria no interior dos
fagossomos de ceacutelulas do sistema mononuclear fagocitaacuterio (macroacutefagos e
monoacutecitos) A forma promastigota eacute encontrada no tubo digestivo do vetor ou em
meios de cultura apropriados Esta forma apresenta-se como uma estrutura
alongada de 10 a 15 com um longo flagelo na extremidade de 15 a 28 que
emerge da base bastante moacutevel impulsionando o parasito para frente A
promastigota eacute considerada a forma infectante possuindo mais moleacuteculas de
superfiacutecie que se ligariam aos receptores das ceacutelulas do hospedeiro (8 131)
xix
As espeacutecies responsaacuteveis pela LV no Velho Mundo satildeo Leishmania
(Leishmania) donovani ocorrendo em Bangladesh Sudatildeo Iacutendia Paquistatildeo e Nepal
e Leishmania (Leishmania) infantum no Mediterracircneo na Aacutesia na China e norte da
Aacutefrica (70 95) e nas Ameacutericas a Leishmania (Leishmania) chagasi (83 138) Com o
desenvolvimento de teacutecnicas moleculares descobriu-se que a L (L) chagasi e a L
(L) infantum satildeo indistinguiacuteveis bioquiacutemica e antigenicamente sendo consideradas
atualmente o mesmo microrganismo (99 177)
Esporadicamente existem relatos de visceralizaccedilatildeo da leishmaniose
tegumentar ou quadro claacutessico de LV por L (V) braziliensis L (L) amazonensis L
tropica e L (L) mexicana em pacientes imunocompetentes e principalmente em
pacientes imunossuprimidos (11 70 73 74 118 135 150 164 171)
22 O vetor
A doenccedila eacute transmitida por meio da picada de insetos dos gecircneros
Phlebotomus e Lutzomyia no Velho e Novo Mundo respectivamente (48) Existem
mais de 30 espeacutecies vetoras entre elas destacam-se Lutzomyia longipalpis nas
Ameacutericas (169 182) e Phlebotomus spp no Velho Mundo (74) No final da deacutecada de
90 Lutzomyia cruzi foi incriminada como vetor no municiacutepio de Corumbaacute Estado de
Mato Grosso do Sul (153)
A Lu longipalpis eacute considerada um complexo de espeacutecies que produzem
colocircnias de formas variadas com alteraccedilotildees geneacuteticas epidemioloacutegicas e
ecoloacutegicas distintas natildeo bem esclarecidas (88 93 169 182) Esta espeacutecie recebeu
inuacutemeras denominaccedilotildees de acordo com a regiatildeo onde foi encontrada no Paiacutes tais
como mosquito palha cangalha cangalhinha tatuquira entre outros e eacute conhecida
genericamente por flebotomiacuteneo (106)
No Brasil Lu longipalpis estaacute em expansatildeo com ampla distribuiccedilatildeo em
quatro regiotildees Norte Nordeste Sudeste e Centro-Oeste sendo primordialmente
uma espeacutecie silvestre encontrada em peacutes de serra boqueirotildees vales e rios e
atualmente adaptada ao ambiente urbano no peri intradomiciacutelio e em abrigos de
animais domeacutesticos (86 106 119)
xx
O flebotomiacuteneo eacute um inseto pequeno holometaboacutelico medindo de 1 a 3 mm
de comprimento com cor clara e corpo coberto de pecirclos O seu vocirco eacute curto e baixo
saltitante apresentando dispersatildeo de ateacute 200 metros Seu ciclo bioloacutegico apresenta
quatro fases de desenvolvimento ovo larva pupa e adulto (79) Somente as fecircmeas
satildeo hematoacutefagas necessitando da alimentaccedilatildeo sanguumliacutenea para a maturaccedilatildeo dos
ovos podendo realizar o repasto sanguumliacuteneo em vaacuterias espeacutecies de animais
vertebrados inclusive no homem (106)
As fecircmeas iniciam suas atividades ao anoitecer e repousam em lugares
escuros e uacutemidos com capacidade de adaptar-se a baixos graus de umidade e
elevadas temperaturas (74) Estas satildeo capturadas durante o ano todo poreacutem
durante periacuteodos de seca satildeo mais encontradas no intra e peridomiciacutelio (160)
23 O Reservatoacuterio
A LV possui dois tipos de reservatoacuterio o domeacutestico e o silvestre O catildeo (Canis
familiaris) eacute o principal reservatoacuterio no ciclo domeacutestico da LV devido ao seu intenso
parasitismo cutacircneo e agrave preferecircncia antropofiacutelica de Lu longipalpis (51 160 162)
Os reservatoacuterios silvestres descritos satildeo as raposas e os marsupiais que possuem
haacutebitos sinantroacutepicos podendo fazer o elo entre o ciclo urbano e o silvestre (45 167
180) Eventualmente hospedeiros acidentais podem albergar parasitos poreacutem sem
relevacircncia (7)
A primeira descriccedilatildeo de formas amastigotas em caniacutedeos domeacutesticos foi na
Tuniacutesia em 1908 (117) No ciclo domeacutestico diversos estudos demonstram que a
infecccedilatildeo canina precede a infecccedilatildeo humana confirmando a importacircncia do catildeo
como reservatoacuterio da LV em aacutereas urbanas (15 46 65 110)
A doenccedila no catildeo eacute sistecircmica e crocircnica poreacutem alguns podem ter
manifestaccedilatildeo aguda e grave podendo levar o animal a oacutebito em poucas semanas A
forma assintomaacutetica eacute encontrada em 40 a 60 da populaccedilatildeo canina que apresenta
sorologia positiva (106) A variaccedilatildeo cliacutenica da LV canina vai de assintomaacutetica
oligossintomaacutetica ateacute estaacutegios graves da doenccedila (67) Estudos observaram que os
flebotomiacuteneos infectam-se mais intensamente quando o catildeo apresenta cliacutenica
xxi
evidente da doenccedila (51160 181) As manifestaccedilotildees cliacutenicas mais comuns no catildeo
doente satildeo emagrecimento lesotildees de pele (uacutelceras descamaccedilatildeo alopeacutecia entre
outros) e onicogrifose Linfadenomegalia esplenomegalia e hepatomegalia satildeo
achados menos frequumlentes (2 36) Laboratorialmente semelhantes ao homem
apresentam hiperproteinemia com hipoalbuminemia e aumento de gamaglobulina
Na Iacutendia a LV jaacute eacute considerada uma antroponose sendo transmitida homem-
vetor-homem poreacutem nas Ameacutericas existe a necessidade de estudos mais
aprofundados acerca do potencial de transmissatildeo do ser humano Acredita-se que
exista a possibilidade de que crianccedilas desnutridas venham em alguns casos a ser
reservatoacuterio da doenccedila (37 67)
No ciclo silvestre dois gecircneros de raposa foram encontrados infectados
Lycalopex vetulus no Cearaacute e Cerdocyon thous no Paraacute em Minas Gerais e no
Mato Grosso do Sul (46 84 102 165) As raposas satildeo consideradas importantes
reservatoacuterios por serem facilmente infectadas e possuiacuterem haacutebitos migratoacuterios
Quanto aos marsupiais sobretudo o Didelphis albiventris vem sendo encontrados
com alta prevalecircncia de infecccedilatildeo na aacuterea de Guaratiba ndash RJ (20 67 162) Estudos
realizados na Colocircmbia sugeriram que o roedor Proechimys canicollis possa ser
reservatoacuterio da L chagasi poreacutem no Paraacute natildeo conseguiram reproduzir a infecccedilatildeo
(85 180)
24 Mecanismo de transmissatildeo
Nas Ameacutericas a forma de transmissatildeo da LV eacute zoonoacutetica (131) O
flebotomiacuteneo durante o repasto sanguumliacuteneo das fecircmeas ingere o sangue dos
mamiacuteferos infectados deglutindo macroacutefagos parasitados por formas amastigotas de
L chagasi Apoacutes o rompimento da ceacutelula transformam-se em promastigotas no tubo
digestivo do inseto e apoacutes inuacutemeras multiplicaccedilotildees diferenciam-se em formas
flageladas denominadas promastigotas metaciacuteclicas que satildeo as formas infectantes
xxii
com capacidade de migrar ateacute a proboacutescida do inseto Quando este flebotomiacuteneo
realiza novo repasto sanguumliacuteneo em um novo hospedeiro vertebrado estes
regurgitam estas formas juntamente com a saliva (145)
No hospedeiro as ceacutelulas do sistema monociacutetico fagocitaacuterio englobam as
promastigotas metaciacuteclicas onde estas se diferenciam em amastigotas resistindo agraves
enzimas fagolisossomais multiplicam-se e atingindo dezenas de parasitos em uacutenica
ceacutelula ateacute destruiacute-la (74) Estes protozoaacuterios circulantes dentro dos monoacutecitos satildeo
novamente fagocitados pelo flebotomiacuteneo fechando o ciclo bioloacutegico (123)
O crescente nuacutemero de casos de co-infecccedilatildeo com o viacuterus HIV levou ao
aparecimento de nova forma de transmissatildeo devido ao compartilhamento de agulhas
contaminadas com instalaccedilatildeo do ciclo antroponoacutetico artificial (67) Outras formas de
transmissatildeo descritas satildeo congecircnita transplante de oacutergatildeos transfusatildeo sanguumliacutenea
acidentes de laboratoacuterio poreacutem com pouco significado epidemioloacutegico (13 17 74
75 100)
Uma das hipoacuteteses para o desenvolvimento da doenccedila apoacutes a infecccedilatildeo estaacute
diretamente relacionada ao tamanho do inoacuteculo parasitaacuterio (56) com isso o contato
prolongado com o vetor seria necessaacuterio para a instalaccedilatildeo do quadro (95)
Em 1987 Ribeiro descobriu que a saliva do flebotomiacuteneo possui uma
variedade enorme de substacircncias responsaacuteveis pelo sucesso da infecccedilatildeo e desde
entatildeo vem sendo objeto de estudo para criaccedilatildeo de vacinas (141 142 179) Estes
componentes incluem peptiacutedeos vasodilatadores antiinflamatoacuterios anti-
histamiacutenicos os quais alteram a homeostasia como a maxadila que minimiza a
percepccedilatildeo do hospedeiro vertebrado favorecendo a disseminaccedilatildeo do agente
etioloacutegico (91)
25 Epidemiologia
Em todo o Mundo estima-se que mais de 500000 novos casos de LV surjam
a cada ano sendo esta considerada endecircmica em mais de 62 paiacuteses resultando em
41000 mortes no ano de 2000 Pode ser encontrada em aacutereas tropicais e
xxiii
subtropicais com cerca de 90 de todos os casos ocorrendo em Bangladesh Iacutendia
Nepal Sudatildeo e Brasil (49 123) Nas duas uacuteltimas deacutecadas tem ocorrido aumento
recorde nas aacutereas geograacuteficas afetadas com aacutereas endecircmicas apresentando
crescimento de ateacute 500 entre 1993 e 2000 (143)
No Brasil a LV representa um seacuterio problema de sauacutede puacuteblica com
expansatildeo da aacuterea geograacutefica de sua ocorrecircncia observando-se que na regiatildeo
Nordeste em 1998 ocorreram 1840 casos e em 2002 6000 casos (49)
destacando-se ainda a reemergecircncia da doenccedila em localidades desta regiatildeo tais
como Teresina ndash PI (5 38) e Satildeo Luiacutes ndash MA (5 161)
A LV tem sido registrada em 20 Estados com uma meacutedia anual nos uacuteltimos
dez anos de 3156 casos predominando na regiatildeo Nordeste responsaacutevel por cerca
de 77 do total de notificaccedilotildees Nesta regiatildeo destacam-se os Estados da Bahia do
Cearaacute do Piauiacute e do Maranhatildeo (57 106 161)
Com a mudanccedila do perfil da LV nas uacuteltimas deacutecadas tecircm ocorrido epidemias
em diversas aacutereas do Paiacutes como no Rio de Janeiro (RJ) Belo Horizonte (MG)
Araccedilatuba (SP) Trecircs Lagoas (MS) Campo Grande (MS) e Palmas (TO) (24 98
106 163)
A LV anteriormente considerada doenccedila de ambiente rural ocorrendo em
aacutereas com baixo iacutendice pluviomeacutetrico em regiotildees de peacute de serra e boqueirotildees
deslocou-se para a periferia das grandes cidades O homem ocupando de forma
desorganizada a aacuterea situada no limite da cidade com a mata (denominada franja)
veio a favorecer o contato do animal domeacutestico o catildeo e o flebotomiacuteneo com o
reservatoacuterio silvestre e atualmente estaacute adaptada aos centros urbanos de meacutedio e
grande porte com alta densidade populacional contribuindo para o aumento da
doenccedila (30 59 86 138)
Diversas causas satildeo citadas para essas mudanccedilas no padratildeo de
transmissatildeo principalmente a migraccedilatildeo resultando em adensamento da populaccedilatildeo
em grandes centros urbanos a guerra a fome o grande nuacutemero de catildees infectados
o teacutermino do programa de desinsetizaccedilatildeo para o controle da malaacuteria a oferta
abundante de alimento para os flebotomiacuteneos a arborizaccedilatildeo e na regiatildeo do
Mediterracircneo a cliacutenica de imunossupressatildeo pela expansatildeo do viacuterus HIV (42 49 70
187)
xxiv
A implantaccedilatildeo de projetos agroindustriais com desmatamentos no Velho e
Novo Mundo levando ao deslocamento dos flebotomiacuteneos para as aacutereas urbanas
com adaptaccedilatildeo e aumento consideraacutevel dos mesmos tendo em vista o encontro de
condiccedilotildees ambientais propiacutecias para a manutenccedilatildeo do seu ciclo de vida tambeacutem
contribuiu para esta mudanccedila no padratildeo de transmissatildeo (23 75)
A doenccedila acomete adultos e crianccedilas na Aacutefrica e Iacutendia e nas Ameacutericas e
regiatildeo do Mediterracircneo haacute um predomiacutenio em crianccedilas jovens principalmente em
aacutereas endecircmicas (72 74 124) Na regiatildeo nordeste da Iacutendia (particularmente o
Estado de Bihar) tecircm ocorrido epidemias antroponoacuteticas por L donovani desde a
deacutecada de 70 O Sudatildeo convive com a LV desde o iniacutecio do seacuteculo XX sendo a
regiatildeo endecircmica para a infecccedilatildeo pela L donovani (190) Devido agrave guerra civil neste
Paiacutes acarretando difiacutecil acesso aos alimentos e aos medicamentos morreram
centenas de milhares de pessoas com LV na deacutecada de 80 (156)
26 Aspectos de fisiopatogenia
As leishmanioses tecircm sido usadas como modelos para estudos da resposta
imune a patoacutegenos intracelulares Os avanccedilos nos estudos de imunomodulaccedilatildeo na
doenccedila tecircm trazido progressos na aacuterea de diagnoacutestico tratamento e prevenccedilatildeo da
infecccedilatildeo (74)
O parasito Leishmania spp eacute um protozoaacuterio intracelular obrigatoacuterio dentro de
macroacutefagos onde assume a forma de amastigota resistindo agraves enzimas
fagolisossomais devido a modificaccedilotildees bioquiacutemicas na camada glicopeptiacutedica do
parasito que permite que ele sobreviva ao sistema complemento do hospedeiro
(143)
Apoacutes a infecccedilatildeo pela L chagasi a forma cliacutenica e a gravidade que o
hospedeiro humano vai manifestar dependem da imunorregulaccedilatildeo A resposta
imune baseia-se entre outros nos fenoacutetipos tipo 1 ou tipo 2 No modelo
experimental claacutessico de infecccedilatildeo por L major quando o animal consegue elaborar
uma resposta celular efetiva observa-se aumento de INF IL2 e IL12 podendo levar
a resposta imune tipo 1 a qual confere resistecircncia caso haja predomiacutenio de IL4 IL5
xxv
IL6 e IL10 com ativaccedilatildeo policlonal de linfoacutecitos B espera-se a resposta imune Tipo
2 conferindo susceptibilidade (1 68) A presenccedila de IL10 e IL4 em associaccedilatildeo com
doenccedila por LV contribui para progressatildeo da doenccedila (176)
Segundo Carvalho et al (26) as alteraccedilotildees na resposta imune encontradas na
LV foram
Depressatildeo da atividade linfocitaacuteria frente aos antiacutegenos de Leishmania
Ausecircncia de produccedilatildeo de IL2 e INF por mononucleares quando
estimulados pelas leishmanias
Ativaccedilatildeo policlonal de linfoacutecitos B com altos niacuteveis de imunoglobulinas
Presenccedila de imunossupressor seacuterico
Diminuiccedilatildeo do nuacutemero de neutroacutefilos
Outros fatores associados agrave manifestaccedilatildeo da doenccedila satildeo sexo masculino
fato pouco explicado na literatura (38 163) e faixa etaacuteria abaixo de dez anos o que
pode ser justificado pela resposta imune incompleta desnutriccedilatildeo geneacutetica entre
outras (12)
Estudos recentes tecircm demonstrado que a
saliva do flebotomiacuteneo possui componentes que
potencializam a accedilatildeo da promastigota e
aumentam a sua virulecircncia induzindo a
ativaccedilatildeo do fator de crescimento e IL10
citocinas com propriedades inativadoras de
macroacutefago (75)
261 Achados Anaacutetomo-Patoloacutegicos
xxvi
Baccedilo
A esplenomegalia estaacute presente em quase todos os casos de LV Este
aumento ocorre devido agrave intensa hipertrofia e agrave hiperplasia do sistema
retiacuteculoendotelial O oacutergatildeo encontra-se com aumento acentuado de volume
congesto com aacutereas de infarto e caacutepsula espessada A polpa branca encontra-se
atrofiada com ceacutelulas plasmaacuteticas e macroacutefagos parasitados com formas
amastigotas A polpa vermelha tambeacutem se encontra infiltrada por macroacutefagos
parasitados ainda apresenta congestatildeo dos sinusoacuteides e os cordotildees de Bilroth
evidenciam importante plasmocitose (190)
Fiacutegado
O tamanho do fiacutegado eacute usualmente aumentado na LV Microscopicamente
observa-se hipertrofia e hiperplasia difusa das ceacutelulas de Kupffer com vaacuterias
ceacutelulas apresentando numerosas formas amastigotas Uma moderada expansatildeo
do espaccedilo porta por ceacutelulas mononucleares tambeacutem eacute frequumlente Os hepatoacutecitos
encontram-se discretamente intumescidos com esteatose variaacutevel Alguns
pacientes podem apresentar insuficiecircncia hepaacutetica necrose de ceacutelulas isoladas e
retenccedilatildeo biliar (54)
Alguns pacientes tecircm a forma nodular no fiacutegado que representa uma
resposta do hospedeiro mais eficaz frente ao parasito Esta eacute caracterizada pela
presenccedila de agregados de linfoacutecitos T e B macroacutefagos e plasmoacutecitos nos loacutebulos
hepaacuteticos e nos espaccedilos portais (8)
Na forma terminal da doenccedila os sinusoacuteides hepaacuteticos podem estar
dilatados e em alguns pacientes podem ocorrer depoacutesitos de colaacutegeno
intralobular e intercelular tornando-os isolados quase de cada ceacutelula hepaacutetica
denominada fibrose leishmanioacutetica do tipo Rogers (131) Haacute relatos de
comprometimento grave do fiacutegado na LV com hepatite aguda como primeira
manifestaccedilatildeo da doenccedila
Pulmatildeo
A hemorragia pulmonar eacute um achado comum no exame de oacutergatildeos obtidos
por necropsia de pacientes com LV (55) Esta pode apresentar um quadro
xxvii
respiratoacuterio caracterizado por tosse seca denominado pneumonite intersticial
muitas vezes confundido com pneumonia viral ou broncopneumonia O exame
histopatoloacutegico dos pulmotildees demonstra septos interalveolares espessados por
infiltrado inflamatoacuterio constituiacutedo de macroacutefagos linfoacutecitos e plasmoacutecitos leve
grau de edema ceacutelulas intersticiais aumentadas com vacuacuteolos de gordura e
congestatildeo dos capilares septais (8)
Medula Oacutessea
Na medula oacutessea encontra-se hiperplasia funcional com intensa atividade
hematopoeacutetica Os macroacutefagos estatildeo aumentados em nuacutemero e volume a
maioria parasitada por amastigotas Os eosinoacutefilos satildeo raros ou ausentes A
anemia eacute frequumlente ocorrendo em decorrecircncia do sequumlestro esplecircnico da
hemoacutelise imune e do bloqueio medular O encontro de formas amastigotas eacute
comum em 70 a 80 dos casos A linhagem megacariociacutetica mostra-se hipo ou
normocelular (8 131)
Coraccedilatildeo
No coraccedilatildeo foram encontradas alteraccedilotildees agudas denominadas
reatividade inespeciacutefica do coraccedilatildeo que consistiram em edema leve infiltrado
linfocitaacuterio distribuiacutedos ao longo do endocaacuterdio No miocaacuterdio observou-se
resposta inflamatoacuteria (linfoacutecitos e neutroacutefilos esparsamente distribuiacutedos) leve ou
moderada com edema e hiperplasia de ceacutelulas de Anitschkow Natildeo foram
observadas leishmanias ou seus antiacutegenos (112) Existem relatos do iniacutecio do
seacuteculo passado do encontro de poucos parasitos dentro dos histioacutecitos e ceacutelulas
endoteliais e de leucoacutecitos (18 101)
Outros oacutergatildeos
Outros oacutergatildeos satildeo pouco comprometidos na LV nas Ameacutericas tais como
linfonodos onde se observa discreto aumento dos foliacuteculos linfoacuteides com
reatividade dos seios marginais intermediaacuterios e medulares rins que
demonstram alteraccedilotildees da funccedilatildeo renal com proteinuacuteria assintomaacutetica
hematuacuteria nefrite intersticial e insuficiecircncia renal aguda com aumento da ureacuteia e
creatinina no soro levando a uma diminuiccedilatildeo do clearance de creatinina (148)
trato digestoacuterio que apresenta macroacutefagos densamente parasitados em toda
xxviii
lacircmina proacutepria do intestino delgado e grosso tendo sido descritos quadros de
maacute-absorccedilatildeo o que contribuiria para a hipoproteinemia encontrada na forma
claacutessica da doenccedila (190)
Alteraccedilotildees patoloacutegicas na co-infecccedilatildeo
com o HIV
No paciente com HIV associado os achados satildeo semelhantes aos da LV
claacutessica poreacutem com intenso parasitismo dos oacutergatildeos do sistema fagociacutetico
mononuclear Foram observados macroacutefagos parasitados na luz de pequenos
vasos em vaacuterios tecidos em amostras de lesotildees de pele aspirados de
linfonodos liacutequido sinovial duodeno coacutelon envolvimento inflamatoacuterio do
pericaacuterdio miocardite focal comprometimento de adrenais rins pulmatildeo e
ceacuterebro (126 134)
27 Manifestaccedilotildees cliacutenicas
O periacuteodo de incubaccedilatildeo da LV humana varia de 10 dias a 24 meses com
meacutedia de 2 a 6 meses Apoacutes a infecccedilatildeo o hospedeiro pode evoluir para cura forma
oligossintomaacutetica ou doenccedila propriamente dita (116) Quando natildeo haacute evidecircncia
cliacutenica e o exame soroloacutegico eacute positivo tem-se a chamada infecccedilatildeo assintomaacutetica
Geralmente os tiacutetulos soroloacutegicos satildeo baixos Nos exames laboratoriais natildeo se
encontram alteraccedilotildees Sabe-se que em aacutereas endecircmicas as pessoas podem ser
infectadas com o parasito e natildeo desenvolver as manifestaccedilotildees claacutessicas da doenccedila
(22) Diversos estudos tecircm sido realizados para esclarecer o porquecirc do
adoecimento embora vaacuterios fatores sejam citados como determinantes do
desenvolvimento da doenccedila como extremos de idade desnutriccedilatildeo baixa produccedilatildeo
de INF resposta linfocitaacuteria precaacuteria entre outros (9 22 25)
A forma oligossintomaacutetica daacute-se quando as manifestaccedilotildees cliacutenicas da
doenccedila satildeo discretas Os sinais e sintomas satildeo inespeciacuteficos incluem febre baixa
diarreacuteia tosse seca adinamia discreta hepatoesplenomegalia curto periacuteodo de
evoluccedilatildeo e frequumlentemente os indiviacuteduos evoluem para a cura espontacircnea
xxix
Laboratorialmente observa-se anemia discreta predomiacutenio de linfoacutecitos elevaccedilatildeo
das gamaglobulinas e no exame direto de ceacutelulas da medula frequumlentemente natildeo se
encontra o parasito (106)
O periacuteodo inicial da doenccedila pode ser chamado tambeacutem de forma aguda Na
maioria dos casos os pacientes apresentam febre haacute menos de um mecircs palidez
cutacircneo-mucosa hepatoesplenomegalia discreta (menor que 5 cm) podendo ou natildeo
vir acompanhada de diarreacuteia e tosse seca (76)
A LV claacutessica ou periacuteodo de estado caracteriza-se por febre irregular de
longa duraccedilatildeo esplenomegalia hepatomegalia perda de peso progressiva
adinamia prostraccedilatildeo e palidez cutacircneo-mucosa O esfregaccedilo de sangue medular eacute
positivo em 70 a 80 das vezes A doenccedila cursa com anemia leucopenia com
linfocitose relativa trombocitopenia hipergamaglobulinemia hipoalbuminemia e
elevaccedilatildeo da velocidade de hemossedimentaccedilatildeo (4 28 124)
Caso o paciente com manifestaccedilotildees de LV claacutessicas natildeo seja tratado poderaacute
evoluir para caquexia desnutriccedilatildeo proteacuteico-caloacuterica grave edema de membros
inferiores e apresentar manifestaccedilotildees hemorraacutegicas tais como epistaxes
gengivorragia e peteacutequias tornando-se susceptiacutevel a infecccedilotildees e podendo evoluir
rapidamente para o oacutebito (34 106 132)
As infecccedilotildees bacterianas e as hemorragias satildeo as complicaccedilotildees mais
frequumlentes que ocorrem na LV que junto com anemia grave febre por mais de 60
dias e diarreacuteia satildeo considerados sinais de mau prognoacutestico (185)
Outras manifestaccedilotildees cliacutenicas que ocasionalmente satildeo relacionadas com a
LV satildeo puacuterpura trombocitopecircnica glomerulopatia assintomaacutetica siacutendrome
hemofagociacutetica hepatite colecistite e Siacutendrome Guillain-Barreacute (62 80 148)
A leishmaniose deacutermica poacutes-calazar eacute uma entidade que ocorre na Iacutendia
causada pela L donovani que pode ser considerada como recidiva ou falha no
tratamento manifestando-se por lesotildees de pele inicialmente na face podendo
acometer mucosas servindo de reservatoacuterio para infecccedilatildeo (190)
A LV em pacientes com sorologia positiva para HIV eacute uma doenccedila
oportuniacutestica tendo sido incluiacuteda como um dos criteacuterios definidores de AIDS Pode
ser reativaccedilatildeo de uma infecccedilatildeo anterior ou ter sido adquirida recentemente (75) A
xxx
resposta ao tratamento bem como a evoluccedilatildeo e o prognoacutestico estatildeo diretamente
associados agrave condiccedilatildeo imunoloacutegica do paciente (107) Pacientes com co-infecccedilatildeo e
depleccedilatildeo de linfoacutecitos CD4 podem apresentar dificuldade no diagnoacutestico cliacutenico maacute
resposta ao tratamento e recidivas frequumlentes (70 126)
As manifestaccedilotildees cliacutenicas na co-infecccedilatildeo podem ser semelhantes agrave LV
claacutessica poreacutem o paciente pode desenvolver rapidamente um quadro grave da
doenccedila A esplenomegalia pode estar ausente devido agrave depleccedilatildeo dos macroacutefagos
responsaacuteveis pelo crescimento do baccedilo Outras manifestaccedilotildees satildeo disseminaccedilatildeo
cutacircnea sistecircmica parasito em lesotildees do Sarcoma de Kaposi siacutendrome de maacute-
absorccedilatildeo e anemia aplaacutesica (109 134)
A infecccedilatildeo pode estar presente na pele nas viacutesceras e em outros oacutergatildeos
Podem ocorrer lesotildees nodulares e ulcerativas na liacutengua esocircfago reto laringe e
pulmotildees A LV facilita a instalaccedilatildeo de doenccedilas oportuniacutesticas e diminui a expectativa
de vida de pessoas HIV positivas (123)
28 Diagnoacutestico
O diagnoacutestico da LV em humanos eacute baseado em manifestaccedilotildees cliacutenicas
claacutessicas epidemiologia compatiacutevel associados agrave identificaccedilatildeo de amastigotas em
esfregaccedilo ou teste soroloacutegico positivo (29 67 74) O diagnoacutestico laboratorial pode
ser inespeciacutefico e especiacutefico Entre os especiacuteficos encontram-se os meacutetodos
parasitoloacutegico imunoloacutegico e molecular
Diagnoacutestico laboratorial inespeciacutefico
O hemograma apresenta depleccedilatildeo de todas as linhagens celulares com
anemia que conforme a evoluccedilatildeo da doenccedila vai se acentuando aleacutem de
leucopenia com predomiacutenio de ceacutelulas linfomononucleares e trombocitopenia A
velocidade de hemossedimentaccedilatildeo encontra-se elevada (106)
xxxi
No exame bioquiacutemico observa-se que as proteiacutenas totais e fraccedilotildees
apresentam inversatildeo da relaccedilatildeo albuminaglobulina com hipergamaglobulinemia
podendo ocorrer aumento discreto das aminotransferases das bilirrubinas da ureacuteia
e da creatinina (97)
Diagnoacutestico parasitoloacutegico
O diagnoacutestico parasitoloacutegico eacute feito em material obtido por bioacutepsia ou por
punccedilatildeo aspirativa do baccedilo fiacutegado medula oacutessea e linfonodos (175) O material eacute
utilizado para realizaccedilatildeo de esfregaccedilo impressatildeo em lacircminas anaacutelise histoloacutegica
isolamento em meios de cultura ou inoculaccedilatildeo em animais de laboratoacuterio (67) Estes
procedimentos necessitam de ambiente apropriado por serem invasivos com isto
natildeo satildeo utilizados em estudos epidemioloacutegicos (67)
As teacutecnicas parasitoloacutegicas apresentam 100 de especificidade mas a
sensibilidade varia em funccedilatildeo do tipo de material bioloacutegico coletado da carga
parasitaacuteria existente e da teacutecnica de diagnoacutestico parasitoloacutegico utilizada (58 123) A
punccedilatildeo aspirativa esplecircnica eacute a mais sensiacutevel variando de 90 a 95 de
positividade poreacutem a punccedilatildeo medular eacute considerada a teacutecnica de escolha devido
ao menor risco de complicaccedilotildees e simplicidade na sua execuccedilatildeo (74 106) As
coloraccedilotildees utilizadas para visualizaccedilatildeo das formas amastigotas no exame
microscoacutepico direto podem ser Giemsa Leishman e Panoacuteptico A sensibilidade
desse exame eacute variaacutevel (70 a 966) dependendo da densidade parasitaacuteria do
tempo de visualizaccedilatildeo da lacircmina e da experiecircncia do observador (8 166)
O isolamento em meio de cultura aumenta a probabilidade de detecccedilatildeo do
parasito (123) Esta teacutecnica apresenta positividade superior a 60 (8) O meio mais
empregado para cultivo eacute o meio NNN Pode ser utilizado tambeacutem o LIT ou de
Schneider Eles aumentam e aceleram a positividade da cultura Os tubos semeados
necessitam ser mantidos agrave temperatura de 22oC por 1 a 4 semanas mas
geralmente os parasitos satildeo detectados na primeira semana (106)
A inoculaccedilatildeo em animais susceptiacuteveis eacute usualmente realizada em
hamsters (Mesocricetus auratus) Apoacutes um periacuteodo de 30 a 90 dias estes exibem
xxxii
sinais de leishmaniose visceral com encontro dos parasitos no baccedilo e fiacutegado (8)
Esta teacutecnica eacute pouco utilizada por ser cara trabalhosa e demorada (14)
Diagnoacutestico imunoloacutegico
Diversos meacutetodos de imunodiagnoacutestico para mensurar anticorpos tecircm sido
desenvolvidos para o diagnoacutestico da LV Estes testes satildeo pouco invasivos poreacutem
apresentam restriccedilotildees que limitam o seu uso (190) Os testes diferem em sua
sensibilidade e especificidade podendo permanecer positivos por longo periacuteodo
apoacutes o tratamento e em vigecircncia somente de infecccedilatildeo assintomaacutetica Os resultados
devem ser interpretados associados com as manifestaccedilotildees cliacutenicas lembrando que
podem ocorrer reaccedilotildees cruzadas com outras doenccedilas principalmente leishmaniose
tegumentar doenccedila de Chagas malaacuteria esquistossomose e tuberculose pulmonar
(67)
Os testes mais utilizados no Brasil satildeo o de Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia
Indireta (RIFI) e o ensaio imunoenzimaacutetico Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
(ELISA) A RIFI eacute um meacutetodo soroloacutegico muito utilizado em estudos sobre
leishmanioses e pode auxiliar no diagnoacutestico laboratorial sobretudo em casos nos
quais natildeo eacute possiacutevel encontrar o protozoaacuterio (32 103) O meacutetodo apresenta
especificidade superior a 70 necessitando de pessoa treinada para realizaacute-lo O
resultado eacute normalmente expresso em diluiccedilotildees sendo considerados positivos
tiacutetulos acima de 180 (106 183)
O ensaio imunoenzimaacutetico em geral apresenta maior sensibilidade (90 a
100) e especificidade (85 a 94) do que a RIFI que apresenta sensibilidade
superior a 90 (183) O meacutetodo ELISA possibilita o processamento de um grande
nuacutemero de amostras em curto intervalo de tempo e pode propiciar a possibilidade de
uso em condiccedilotildees de campo sendo poreacutem considerado pouco menos especiacutefico
Utiliza antiacutegenos de promastigotas lisados ou intactos e o resultado eacute lido por
densidade oacuteptica mensurada Eacute expresso em unidades de absorvacircncia a um raio de
luz (106) Atualmente haacute uma tendecircncia de utilizaccedilatildeo de antiacutegenos purificados ou
recombinantes que assegurem maior sensibilidade e especificidade aos testes
Antiacutegenos purificados (glicoproteiacutenas de membrana do parasito) e recombinantes
como o rK39 tecircm sido utilizados no teste ELISA com bons resultados (155191)
xxxiii
O Teste de Aglutinaccedilatildeo Direta (DAT) apresenta alta sensibilidade (91 a 100)
e boa especificidade (72 a 100) natildeo necessitando de equipamentos
especializados A limitaccedilatildeo do teste eacute o longo periacuteodo de incubaccedilatildeo (18 horas) os
problemas com o controle da qualidade do antiacutegeno e a baixa reprodutibilidade do
teste (67 190)
O Teste Raacutepido Anticorpo Leishmania donovani (TRALd) eacute um teste
imunocromatograacutefico que utiliza o antiacutegeno rk39 fixado em papel para detecccedilatildeo de
anticorpos circulantes no soro e no sangue podendo ser usado para monitorar
resposta ao tratamento (168) Eacute o antiacutegeno mais promissor para o diagnoacutestico da LV
O TRALd eacute um teste de leitura raacutepida geralmente 10 minutos apoacutes a execuccedilatildeo o
que agilizaria o diagnoacutestico podendo ser usado em trabalhos epidemioloacutegicos Este
teste demonstrou alta sensibilidade (90 a 100) em pacientes sintomaacuteticos e
especificidade variaacutevel de acordo com a regiatildeo geograacutefica (114)
Diagnoacutestico molecular
O diagnoacutestico molecular eacute baseado na detecccedilatildeo e anaacutelise dos aacutecidos
nucleacuteicos do parasito com amplificaccedilatildeo de regiotildees do DNA do cinetoplasto sendo
denominado Reaccedilatildeo em Cadeia da Polimerase (PCR) O material pode ser obtido de
vaacuterios tipos de espeacutecimes como medula oacutessea aspirado de linfonodo sangue entre
outros A PCR tem sido utilizada principalmente em pesquisas por ser um exame
dispendioso necessitando de laboratoacuterio especiacutefico para a realizaccedilatildeo do exame
(170)
xxxiv
A PCR eacute uma teacutecnica altamente sensiacutevel e especiacutefica entretanto os
resultados podem variar em funccedilatildeo do meacutetodo de extraccedilatildeo de DNA
aplicado e do DNA alvo utilizado para amplificaccedilatildeo tendo em vista
que meacutetodos utilizam primers para amplificaccedilatildeo do DNA
mitocondrial parecem ser mais sensiacuteveis que os que utilizam DNA
genocircmico (81)
Teste de imunidade celular
A Intradermorreaccedilatildeo de Montenegro eacute uma reaccedilatildeo que avalia a
hipersensibilidade tardia aos antiacutegenos de leishmania na qual injeta-se extrato
soluacutevel de parasitos mortos na face interna do antebraccedilo e procede-se a leitura apoacutes
24 a 48 horas Natildeo eacute utilizada na LV porque em geral eacute negativa durante a forma
claacutessica da doenccedila tornando-se positiva somente apoacutes a cura cliacutenica do paciente
(107)
29 Tratamento
Avanccedilos significativos tecircm surgido no tratamento da LV Ateacute o iniacutecio da
deacutecada de 90 o tratamento se limitava aos antimoniais pentavalentes A partir de
entatildeo estudos cliacutenicos com novas opccedilotildees terapecircuticas tecircm sido desenvolvidos
incluindo drogas orais drogas endovenosas tratadas por curto periacuteodo menos
toacutexicas com bons resultados mas natildeo existe ateacute o momento nenhuma que substitua
com vantagens o antimonial (115)
Antimoniais pentavalentes
Gaspar Vianna em 1913 usou sal do antimonial trivalente para o tratamento
de leishmaniose tegumentar (184) Os derivados pentavalentes foram introduzidos
na deacutecada de 40 e desde entatildeo tecircm sido a droga de escolha no tratamento da LV
xxxv
Estes foram utilizados no mundo todo para o tratamento das leishmanioses com alta
eficaacutecia sendo recomendado pela Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede (63)
Existem atualmente duas apresentaccedilotildees dos antimoniais o Stibogluconato
de soacutedio e o antimoniato de N-metil-glucamina O antimocircnio utilizado no Brasil eacute
o antimoniato de meglumina que conteacutem 81 mgSb5 por ml A dose preconizada eacute 20
mgkgdia ateacute o maacuteximo de trecircs ampolas podendo ser usada via endovenosa ou
intramuscular por um periacuteodo de 20 a 40 dias (106) A droga apresenta atividade
leishmanicida atuando nas formas amastigotas do parasito inibindo sua atividade
glicoliacutetica e a via oxidativa de aacutecidos graxos (63 106) Estudos comparativos no
Brasil demonstraram que o antimoniato de meglumina eacute menos toacutexico e mais eficaz
do que o estibogluconato de soacutedio BP88 (47 147)
Estes antimoniais apresentam reaccedilotildees adversas que podem se manifestar de
forma leve a grave podendo ser ateacute fatal principalmente com pacientes
imunossuprimidos (121 149 151) As reaccedilotildees adversas mais frequumlentemente
apresentadas satildeo febre mialgia artralgia cefaleacuteia hiporexia naacuteuseas vocircmitos e
cardiotoxicidade Poreacutem relatos de pancreatite e insuficiecircncia renal tecircm sido cada dia
mais evidenciados (64 87) A cardiotoxicidade dos antimoniais se manifesta por
alteraccedilotildees eletrocardiograacuteficas (ECG) onde se observam prolongamento do
intervalo QT alteraccedilotildees inespeciacuteficas de repolarizaccedilatildeo (achatamento ou inversatildeo de
onda T) e podem ser fatais independente de doenccedila cardiovascular subjacente
(121 140) No Brasil o tratamento da LV em gestantes com antimoniais natildeo eacute
recomendado pela possibilidade de efeitos teratogecircnicos e toxicidade para o feto A
droga atravessa a barreira placentaacuteria e pode impregnar o sistema nervoso central
do feto levando a variados graus de retardo mental (21 60)
A resistecircncia aos antimoniatos pentavalentes tem ocorrido principalmente na
regiatildeo de Bihar na Iacutendia onde 60 dos doentes natildeo respondem agrave droga Estudos
tecircm demonstrado que o tipo de resposta ao tratamento depende de diversos fatores
como variaccedilotildees da sensibilidade do parasito podendo ser interespeciacutefica ou
intraespeciacutefica e do estado imunoloacutegico do hospedeiro que iraacute receber o tratamento
(63) Estas diferenccedilas satildeo observadas principalmente com a L donovani
apresentando um ciclo de transmissatildeo antroponoacutetico quando comparada com a L
infantum ou L chagasi com o seu ciclo zoonoacutetico (44)
xxxvi
Anfotericina B
A anfotericina B considerada a segunda opccedilatildeo no tratamento da LV eacute a
droga mais efetiva nos pacientes que natildeo respondem aos antimoniais poreacutem seu
uso eacute limitado por se tratar de uma droga toacutexica e pela necessidade de infusatildeo
endovenosa lenta por quatro horas A sua accedilatildeo se daacute por meio da ligaccedilatildeo com
ergosterol presente na membrana plasmaacutetica da ceacutelula ocasionando poros que
alteram o seu balanccedilo iocircnico resultando em morte celular (44 50)
A anfotericina B utilizada atualmente eacute o desoxicolato de anfotericina B
com posologia habitual de 05 a 1 mgkgdia ateacute o maacuteximo de 3g de dose total para
os adultos e nas crianccedilas de 15 a 25mgkg de peso dose total em dias alternados
(105) Vaacuterios estudos demonstraram que este medicamento pode ser utilizado em
doses menores sem prejuiacutezo da efetividade com menor toxicidade (27 178) Um
estudo de caso-controle realizado em Teresina demonstrou que na ausecircncia de
resposta aos antimoniais e necessidade de se utilizar a Anfotericina B os fatores
preditores foram crianccedilas abaixo de um ano de idade pacientes que tinham co-
infecccedilatildeo ou faziam uso de antibioacuteticos (152)
Segundo dados do Ministeacuterio da Sauacutede quando o paciente for gestante ou
apresentar sinais de gravidade o desoxicolato de anfotericina B deve ser a droga de
primeira escolha com o intuito de reduzir a letalidade por LV (105) Os sinais de
gravidade satildeo idade inferior a seis meses ou superior a 65 anos desnutriccedilatildeo grave
co-morbidades incluindo infecccedilotildees bacterianas fenocircmenos hemorraacutegicos edema
generalizado e sinais de toxemia
As reaccedilotildees adversas causadas pela anfotericina B podem ocorrer durante a
infusatildeo como febre alta calafrios cefaleacuteia vocircmitos hipotensatildeo e mialgia ou serem
decorrentes de toxicidade da droga como cardiotoxicidade hipocalemia insuficiecircncia
renal com poliuacuteria e acidose metaboacutelica Existem relatos de hemoacutelise e toxicidade na
medula oacutessea levando a anemia A tromboflebite eacute frequumlentemente relatada devido agrave
lesatildeo do epiteacutelio endotelial (190)
As formulaccedilotildees lipiacutedicas agrave base de anfotericina B satildeo os mais recentes
avanccedilos no tratamento da LV As formulaccedilotildees disponiacuteveis comercialmente satildeo
xxxvii
anfotericina B lipossomal e anfotericina B dispersatildeo coloidal A droga que
apresentou o melhor iacutendice de eficaacuteciainocuidade foi a anfotericina lipossomal (50)
A anfotericina B lipossomal eacute facilmente tolerada com baixa concentraccedilatildeo renal o
que minimiza a nefrotoxicidade Esta apresenta uma meia-vida plasmaacutetica longa
sendo possiacutevel administrar uma dose maior de anfotericina e tratar o paciente em
curto periacuteodo de tempo com eficaacutecia proacutexima de 100 (174) A mesma eacute utilizada
na dose de 3mgkgdia por 5 a 7 dias pela via endovenosa em dose uacutenica diaacuteria
por 30 a 60 minutos (105) Estatildeo disponiacuteveis comercialmente poreacutem o alto custo eacute o
fator limitante para a utilizaccedilatildeo em larga escala O Ministeacuterio da Sauacutede do Brasil tem
disponibilizado a formulaccedilatildeo lipiacutedica da anfotericina B de forma restrita A droga eacute
recomendada quando o paciente apresenta falha terapecircutica ou toxicidade ao
desoxicolato de anfotericina B em pacientes transplantados renais ou com
insuficiecircncia renal (105)
Pentamidina
A pentamidina eacute usada como droga de terceira escolha nos casos de falecircncia
ao tratamento com antimoniais A droga foi utilizada em grande escala na Iacutendia na
dose de 4mgkgdia por 20 a 30 dias A eficaacutecia da pentamidina tem declinado (70)
e a grave toxicidade apresentada como o diabetes mellitus insulino-dependente
ocorrendo em 4-12 dos casos e o seu alto custo tecircm limitado a sua utilizaccedilatildeo (108
174)
Paromomicina (aminosidina)
A paromomicina eacute um antibioacutetico aminoglicosiacutedeo que tem sido usado
combinado ou isoladamente com antimoniais no tratamento da LV na Iacutendia com
bons resultados e baixa toxicidade (174) Este eacute usado por via intramuscular na
dose de 16 a 21mgkdia por 21 dias variando de 93 a 97 de efetividade em
regiotildees de alta resistecircncia aos antimoniais (115) Embora natildeo tenham sido descritas
toxicidades renal ou hepaacutetica haacute relatos de distuacuterbios auditivos (122)
xxxviii
Miltefosina
Originalmente desenvolvido como droga antineoplaacutesica o miltefosina tem
demonstrado atividade leishmanicida Eacute uma droga que ainda estaacute em fase
experimental no Brasil mas jaacute liberada na Iacutendia A sua apresentaccedilatildeo eacute oral com
eficaacutecia de 100 Seis estudos sobre o esquema terapecircutico adequado foram
preconizados sendo 100mgkgdia por 28 dias o esquema proposto onde se
observou maior efetividade (173) Embora a sua liberaccedilatildeo esteja sendo muita
esperada devido a consequumlente reduccedilatildeo das internaccedilotildees esta droga eacute teratogecircnica
natildeo podendo ser usada durante o periacuteodo gestacional o que complicaria o seu uso
em mulheres adolescentes e adultas (122)
As reaccedilotildees adversas apresentadas foram efeitos gastrintestinais como
vocircmitos naacuteusea e diarreacuteia toxicidade hepaacutetica e renal (19 122 173) Os riscos de
toxicidade e uso irregular da medicaccedilatildeo por ser de administraccedilatildeo oral e domiciliar
satildeo fatores limitantes ao sucesso desta terapecircutica (122)
Outras drogas em estudo
A sitamaquina (WR6026) eacute um anaacutelogo da primaquina tambeacutem de uso oral
Esta apresenta diversos efeitos colaterais como metaemoglobinemia nefropatias e
ateacute o momento tem demonstrado baixa eficaacutecia (52 115)
Os azoacuteis como o cetoconazol triazoacuteis itraconazol e o fluconazol tecircm efeito na
leishmacircnia bloqueando a siacutentese de ergosterol Entretanto estes necessitam de
mais estudos para comprovar a efetividade no tratamento da LV (44)
O interferon gama como coadjuvante dos antimoniais pode acelerar ou
melhorar a resposta ao tratamento desde que natildeo haja resistecircncia aos antimoniais
(74)
Criteacuterios de cura
Considera-se o paciente curado quando apresenta melhora cliacutenica evidente e
regressatildeo das alteraccedilotildees laboratoriais apoacutes o tratamento independente do controle
xxxix
parasitoloacutegico O desaparecimento da febre o que geralmente ocorre ateacute o quinto
dia e haacute reduccedilatildeo do volume do baccedilo e do fiacutegado durante as primeiras semanas de
tratamento consideram-se sinais de boa resposta terapecircutica A normalizaccedilatildeo dos
exames laboratoriais pode demorar meses O paciente deve ser acompanhado
durante doze meses Apoacutes este periacuteodo seraacute considerado curado Caso ocorra
manifestaccedilatildeo da LV antes de um ano o caso eacute considerado como recidiva da
doenccedila (106)
210 Prevenccedilatildeo e Controle da Doenccedila
As atividades de controle da LV no paiacutes envolvem os trecircs elos da cadeia de
transmissatildeo o vetor o reservatoacuterio domeacutestico e o homem Estas atividades
envolvem a aplicaccedilatildeo de inseticidas de accedilatildeo residual diagnoacutestico e eliminaccedilatildeo dos
catildees sorologicamente positivos para LV diagnoacutestico precoce e tratamento adequado
dos casos humanos e accedilotildees de educaccedilatildeo em sauacutede dirigidas agrave equipe e agrave
populaccedilatildeo (106) Dificuldades teacutecnicas como resistecircncia e toxicidade das drogas
anti-leishmanicidas resistecircncia ao inseticida limitaccedilotildees financeiras e dificuldades
operacionais tecircm impedido o progresso efetivo do controle da LV (33) A primeira
campanha para o controle da leishmaniose visceral foi criada em 1953 pela Divisatildeo
de Organizaccedilatildeo Sanitaacuteria do Departamento Nacional de Sauacutede pertencente ao
Ministeacuterio da Educaccedilatildeo e Sauacutede e coordenada pelo meacutedico sanitarista Dr Joaquim
Eduardo de Alencar Esta Campanha foi implantada devido agrave epidemia de LV em
Sobral no Cearaacute e mantida com relativo sucesso ateacute a deacutecada de 60 quando satildeo
interrompidas as medidas preconizadas (144) Estas medidas tinham como objetivo
quebrar os elos epidemioloacutegicos da cadeia de transmissatildeo da doenccedila A partir de
1980 comeccedilam a aumentar o nuacutemero de casos e surgir novas aacutereas autoacutectones
(111)
Para diminuir o risco de transmissatildeo devem ser incentivadas as medidas de
proteccedilatildeo individual tais como o uso de repelentes telas em portas e janelas
mosquiteiros com malha fina e evitar exposiccedilatildeo de aacutereas corpoacutereas no crepuacutesculo e
agrave noite (106) Em paiacuteses em desenvolvimento o uso de repelentes e mosquiteiros de
xl
malha fina reduziu significativamente os casos de LV principalmente onde o ciclo de
transmissatildeo eacute antroponoacutetico (49 75 114)
A adequada limpeza de quintais ruas praccedilas puacuteblicas e destino adequado do
lixo evitam o estabelecimento de criadouros de formas imaturas do vetor (106)
Outra medida preconizada para a populaccedilatildeo canina eacute o recolhimento de catildees
errantes O controle do vetor recai sobre o uso de inseticidas Utilizou-se o DDT por
muitos anos com consideraacutevel sucesso devido ao seu baixo custo alta eficaacutecia e
accedilatildeo residual poreacutem eacute toacutexico com consequumlecircncias ao meio ambiente e ao ser
humano O uso dos piretroacuteides por aspersatildeo espacial ou por aplicaccedilatildeo residual eacute
feito quando se confirma um caso humano de LV em aacuterea de instalaccedilatildeo recente da
doenccedila aumento da incidecircncia ou incidecircncia cumulativa maior que 5 casos por 100
mil habitantes (40) Os estudos sobre o controle bioloacutegico de Lu longipalpis estatildeo
em andamento O uso da gregarina para reduzir a longevidade a produccedilatildeo de ovos
e a destruiccedilatildeo de colocircnias de Lu longipalpis em laboratoacuterio foi efetivo poreacutem deve-
se aprofundar as pesquisas sobre a efetividade desta substacircncia (86)
No Brasil uma das recomendaccedilotildees para controle da LV eacute a eliminaccedilatildeo de
catildees que satildeo soropositivos para Leishmania (L) chagasi assim como em regiotildees
endecircmicas do Mediterracircneo e China (6) Esta estrateacutegia eacute controversa considerada
inaceitaacutevel socialmente com muitos aspectos relacionados agrave infecccedilatildeo canina
desconhecidos (125 127 177) Alguns estudos tecircm demonstrado que a eliminaccedilatildeo
de catildees como controle da LV natildeo tem sido eficaz como visto no Espiacuterito Santo (51)
O tratamento de catildees natildeo eacute permitido em alguns paiacuteses entre eles o Brasil e
a Venezuela e mesmo quando realizado em outros paiacuteses sua resposta eacute
insatisfatoacuteria apesar da resistecircncia dos donos dos catildees e dos meacutedicos veterinaacuterios
(7 139 189)
Quanto agraves medidas preventivas preconizadas para o reservatoacuterio canino a
coleira impregnada com deltametrina a 4 protege o catildeo dos insetos por seis meses
em ateacute 85 dos casos (78 96) Em estudo recente no Brasil deduziram que o
impacto na reduccedilatildeo da infecccedilatildeo canina com o uso da coleira seria de 64 em cinco
anos o que seria mais eficaz do que a eutanaacutesia no catildeo que reduz a infecccedilatildeo
canina em 45 (136) As coleiras com inseticidas satildeo efetivas poreacutem inviaacuteveis em
larga escala servindo como proteccedilatildeo individual do catildeo (106)
xli
Recentemente pesquisadores da
Universidade Federal do Rio de Janeiro
desenvolveram uma vacina constituiacuteda de uma
fraccedilatildeo glico-proteica (Fucose-Manose-Ligand)
de L donovani (154) A vacina que recebeu o
nome de Leishmune estaacute sendo
comercializada com autorizaccedilatildeo do Ministeacuterio
da Agricultura Pecuaacuteria e Abastecimento
desde janeiro de 2004 Entretanto como natildeo
foram realizados estudos com relaccedilatildeo ao
impacto na incidecircncia humana e canina nem
estudos de custoefetividade e custobenefiacutecio
o Ministeacuterio da Sauacutede determinou a natildeo
utilizaccedilatildeo da vacina como medida de controle
de LV no Brasil (67 107)
Para que ocorra o adequado tratamento dos casos humanos de LV o
Ministeacuterio da Sauacutede tem investido em capacitaccedilatildeo dos recursos humanos que iratildeo
atender e realizar os exames laboratoriais no atendimento primaacuterio e secundaacuterio do
Sistema Uacutenico de Sauacutede aleacutem de suprir as Unidades com materiais para
diagnoacutestico cliacutenico laboratorial e fornecer os medicamentos para o tratamento
visando melhorar a resolutividade contribuir para o diagnoacutestico e tratamento
precoce reduzindo assim a letalidade (106)
Quanto agrave utilizaccedilatildeo de vacinas para proteccedilatildeo em massa de populaccedilotildees sob
risco muitos estudos tecircm sido realizados com parasitos inteiros mortos ou atenuados
e tambeacutem com proteiacutenas antiacutegenos de membrana (glicoproteiacutenas 63 e 64
lipofosfoglicano) e fraccedilotildees purificadas de Leishmania ldquoin vitrordquo ou em modelos
murinos entre outras com o objetivo de se obter uma vacina protetora contra a LV
em humanos Entretanto em virtude dos resultados apresentados ateacute o momento
natildeo serem conclusivos a utilizaccedilatildeo de vacina no Brasil e em outras aacutereas
endecircmicas no mundo estaacute condicionada agrave demonstraccedilatildeo da eficaacutecia pelas
pesquisas em andamento (43 66 163 172)
xlii
Muitas criacuteticas tecircm sido feitas quanto agrave eficaacutecia da eliminaccedilatildeo dos catildees
comprovadamente infectados devido ao grande nuacutemero de catildees errantes infectados
sem diagnoacutestico A falha deste meacutetodo resultou numa expectativa maior em relaccedilatildeo
ao controle do vetor buscando inseticidas mais eficazes poreacutem menos nocivos ao
meio ambiente e ao homem (86) O controle da LV adequado depende do
surgimento de vacinas eficazes e convenientes associados a drogas natildeo toacutexicas
(33)
3 JUSTIFICATIVA
A Leishmaniose visceral americana era
considerada uma zooantroponose restrita a
aacutereas rurais e periurbanas Com a emergecircncia
de focos da doenccedila em aacutereas urbanas a LV
xliii
vem assumindo um importante papel na sauacutede
puacuteblica do Brasil (94 98)
Esta entidade cliacutenica estaacute entre as patologias de maior impacto mundial
sendo uma das doenccedilas negligenciadas pela induacutestria farmacecircutica posto que seu
tratamento estaacute mantido haacute quase 100 anos (188) A LV encontra-se atualmente em
franco processo de expansatildeo e urbanizaccedilatildeo sendo registrada em 20 dos 27
estados brasileiros (57)
Vaacuterios focos epidecircmicos desta doenccedila vecircm sendo registrados em diversas
aacutereas urbanas do Paiacutes tais como Teresina (PI) Satildeo Luis (MA) Fortaleza (CE) Natal
(RN) Aracaju (SE) Belo Horizonte (MG) Santareacutem (PA) e Corumbaacute (MS) com
meacutedia anual de aproximadamente 3156 casos nos uacuteltimos dez anos (106) O
coeficiente de incidecircncia da LV tem alcanccedilado 204100 mil habitantes em algumas
localidades de Estados nordestinos como Piauiacute Maranhatildeo e Bahia (61) O Estado
de Mato Grosso do Sul apesar de relatos esporaacutedicos no iniacutecio do seacuteculo passado
apresenta autoctonia haacute 25 anos na regiatildeo de Corumbaacute Desde entatildeo diversos
trabalhos foram feitos estudando-se a fauna flebotomiacutenea e o reservatoacuterio canino
poreacutem estudos na populaccedilatildeo humana sua evoluccedilatildeo e a urbanizaccedilatildeo da LV natildeo
haviam sido descritos
No Mato Grosso do Sul tem-se verificado o aumento do nuacutemero de casos da
doenccedila com ampliaccedilatildeo de sua aacuterea de ocorrecircncia A doenccedila que era observada
numa frequumlecircncia de 12 casos para cada 100000 habitantes em 2000 assumiu
proporccedilotildees preocupantes com um coeficiente de incidecircncia de 105 casos para
cada 100000 habitantes em 2005 e uma taxa de letalidade de 10 (157) O
municiacutepio de Trecircs Lagoas que se localiza em uma planiacutecie na regiatildeo leste do
Estado de Mato Grosso do Sul fazendo divisa com o Estado de Satildeo Paulo
presenciou no final de 2000 a introduccedilatildeo da LV de forma abrupta expandindo-se
por toda a cidade sem poupar domiciacutelios com infra-estrutura adequada com
manifestaccedilotildees cliacutenicas graves surgindo rapidamente muitas vezes evoluindo para o
ecircxito letal Simultaneamente em pacientes do Hospital Universitaacuterio da
Universidade Federal de Mato Grosso do Sul em Campo Grande reaccedilotildees adversas
ao tratamento com antimonial foram observadas em graus variaacuteveis de gravidade
resultando algumas vezes em oacutebitos por consequumlecircncia da droga
xliv
Em face do problema e da necessidade urgente de conhecer as
caracteriacutesticas cliacutenicas laboratoriais e epidemioloacutegicas da LV em Mato Grosso do
Sul os resultados obtidos neste trabalho poderatildeo auxiliar os oacutergatildeos responsaacuteveis
pelas accedilotildees de sauacutede nas poliacuteticas de intervenccedilatildeo necessaacuterias ao controle da
leishmaniose visceral em territoacuterio sul-matogrossense a fim de fornecer subsiacutedios
aos profissionais de sauacutede para realizaccedilatildeo de diagnoacutestico e tratamento precoces
com riscos menores contribuindo assim para a prevenccedilatildeo e reduccedilatildeo da letalidade
por este agravo
4 OBJETIVOS
41 Geral
xlv
Estudar as caracteriacutesticas cliacutenicas epidemioloacutegicas laboratoriais e terapecircuticas
da leishmaniose visceral humana em aacutereas de ocorrecircncia recente da doenccedila no
Estado de Mato Grosso do Sul no periacuteodo de 2000 a 2005
42 Especiacuteficos
421 Descrever a expansatildeo da LV no Estado de Mato Grosso do Sul
422 Caracterizar cliacutenica laboratorial e epidemiologicamente os casos de LV
ocorridos no municiacutepio de Trecircs Lagoas Mato Grosso do Sul
423 Estudar a prevalecircncia das formas assintomaacutetica da LV humana em indiviacuteduos
moradores no mesmo domiciacutelio de pacientes com a doenccedila manifesta durante a
epidemia ocorrida no municiacutepio de Trecircs Lagoas e identificar condiccedilotildees
socioeconocircmicas e epidemioloacutegicas dos mesmos
424 Estudar clinica e laboratorialmente as reaccedilotildees adversas graves ao antimoniato
de meglumina no Hospital Universitaacuterio da Universidade Federal de Mato Grosso do
Sul Campo Grande ndash MS
5 CASUIacuteSTICA E MEacuteTODOS
A casuiacutestica trabalhada bem como as metodologias empregadas encontram-
se descritas nos respectivos artigos cientiacuteficos os quais satildeo apresentados a seguir
xlvi
6 RESULTADOS
61 Trabalho 1 - ldquoLeishmaniose visceral em Mato Grosso do Sul Brasil uma
doenccedila em expansatildeordquo (Submetido agrave publicaccedilatildeo na Revista da Sociedade
Brasileira de Medicina Tropical)
xlvii
62 Trabalho 2 - ldquoFoco emergente de leishmaniose visceral em Mato Grosso
do Sul Brasilrdquo (Aceito para publicaccedilatildeo na Revista da Sociedade Brasileira de
Medicina Tropical)
63 Trabalho 3 - ldquoInfecccedilatildeo assintomaacutetica por Leishmania chagasi em aacuterea
de instalaccedilatildeo recente da doenccedila Trecircs Lagoas MSrdquo (A ser submetido agrave
publicaccedilatildeo)
64 Trabalho 4 - ldquoSevere adverse reactions to meglumine antimoniate in the
treatment of visceral leishmaniasis report of 14 cases in Campo Grande (MS)
Brazilrdquo (Submetido agrave publicaccedilatildeo na Revista Journal of Infection)
TRABALHO N 1
xlviii
ldquoLeishmaniose visceral em Mato Grosso do Sul
Brasil uma doenccedila em expansatildeordquo
Submetido para publicaccedilatildeo na Revista da Sociedade Brasileira de Medicina
Tropical
LEISHMANIOSE VISCERAL EM MATO GROSSO DO SUL BRASIL UMA
DOENCcedilA EM EXPANSAtildeO
VISCERAL LEISHMANIASIS IN THE MATO GROSSO DO SUL STATE BRAZIL A
DISEASE IN EXPANSION
Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira1 4 Maria Elizabeth Cavalheiros Dorval2 Elisa Teruya
Oshiro2 Yvone Maia Brustoloni1 Rivaldo Venacircncio da Cunha3 e Maacutercio Neves Boacuteia4
Resumo
A leishmaniose visceral (LV) tem sido relatada no Mato Grosso do Sul desde 1911
ocorrendo esporadicamente ateacute 1980 quando o municiacutepio de Corumbaacute tornou-se
aacuterea endecircmica sendo incriminado como vetor da doenccedila a Lutzomyia cruzi A LV
permaneceu restrita a esta aacuterea ateacute 1995 Neste periacuteodo iniciou lentamente sua
xlix
expansatildeo para municiacutepios adjacentes apresentando atualmente casos autoacutectones
em 34 dos 77 municiacutepios do Estado poreacutem com reduccedilatildeo da letalidade de 125
para 74
Palavras-chaves Leishmaniose visceral Epidemiologia Mato Grosso do Sul
Abstract
Visceral leishmaniasis (LV) has been reported in Mato Grosso do Sul since 1911
and it occurred sporadically until 1980 when Corumbaacute (a municipal district) became
endemic area Lutzomyia cruzi was considered as a vector of this disease The LV
remained restrict to this area until 1995 Since that its expansion has spread slowly
to the neighbouring districts presenting now autochthonous cases in 34 of the 77
districts of Mato Grosso do Sul however the lethality decreased of 125 to 74
Key-words Visceral leishmaniasis Epidemiology Mato Grosso do Sul
1 Departamento de Pediatria da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul
Campo Grande MS
2 Departamento de Patologia da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul
Campo Grande MS
3 Departamento de Cliacutenica Meacutedica da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul
Campo Grande MS
4 Departamento de Medicina Tropical do Instituto Oswaldo Cruz da Fundaccedilatildeo
Oswaldo Cruz Manguinhos Rio de Janeiro RJ
Endereccedilo para correspondecircncia
Dra Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira
Rua Rui Barbosa 4273
79002-368 Campo Grande MS
Tel (67) 3345-3200
e-mail allyrioninufmsbr
A leishmaniose visceral (LV) constitui seacuterio problema de sauacutede puacuteblica no
Brasil e no mundo pela alta letalidade na ausecircncia de tratamento como visto na
epidemia do Sudatildeo na deacutecada passada21 A mudanccedila observada em seu perfil
l
epidemioloacutegico eacute motivo de preocupaccedilatildeo tanto nas aacutereas de ocorrecircncia da
parasitose como naquelas ainda indenes devido ao seu franco processo de
expansatildeo e urbanizaccedilatildeo no Brasil1 6 9
O Estado de Mato Grosso do Sul possui uma aacuterea territorial de 358158 km2
com uma populaccedilatildeo de 2198640 habitantes sendo 84 em aacuterea urbana Ele situa-
se na rota de mercados potenciais de toda zona ocidental da Ameacuterica do Sul
fazendo fronteira com as Repuacuteblicas da Boliacutevia e do Paraguai A principal atividade
econocircmica estaacute representada pelo comeacutercio e serviccedilos poreacutem o setor agropecuaacuterio
tem maior peso no processo de desenvolvimento da economia estadual com o
maior rebanho bovino do Brasil com mais de 20 milhotildees de cabeccedilas22
Antecedentes histoacutericos da LV no Mato Grosso do Sul
A primeira referecircncia sobre a ocorrecircncia de LV no Estado coincide com o
primeiro relato desta doenccedila no Paiacutes O fato ocorreu em 1911 quando um imigrante
italiano que residia em Porto Esperanccedila municiacutepio de Corumbaacute regiatildeo oeste do
Estado foi encaminhado para tratamento no Paraguai e teve confirmaccedilatildeo
diagnoacutestica por viscerotomia poacutes-mortem11
Trecircs casos esporaacutedicos foram relatados na deacutecada de 30 e 40 em aacutereas
rurais poreacutem sem avanccedilo da doenccedila2 3 16
Ressalta-se que Evandro Chagas em 1937 ao visitar a regiatildeo de Camapuatilde
para confirmaccedilatildeo do diagnoacutestico de uma crianccedila de 9 anos16 e natildeo confirmando
nenhum outro caso caracterizou a doenccedila como de transmissatildeo silvestre com o
encontro de poucos flebotomiacuteneos descrevendo a aacuterea como natildeo propiacutecia ao
desenvolvimento da LV3
Apoacutes trecircs deacutecadas sem referecircncia de LV no Estado surgiram em 1980 em
Corumbaacute os primeiros casos humanos da doenccedila e em 1982 a notificaccedilatildeo de catildees
infectados no municiacutepio e a constataccedilatildeo da presenccedila de Leishmania chagasi na
regiatildeo15 19 Nesse periacuteodo houve tambeacutem o encontro de uma raposa (Cerdocyon
thous) infectada por esta espeacutecie de parasito10
No periacuteodo de 1984 a 1986 em estudos da fauna flebotomiacutenea na aacuterea
urbana de Corumbaacute natildeo se encontrou Lutzomyia longipalpis e verificou-se que 90
dos espeacutecimes do centro da cidade eram Lu cruzi e na periferia Lu forattinni 8 Em
1998 Santos e cols relatam o encontro de Lu cruzi infectada por Leishmania
chagasi 20
li
O tratamento dos casos humanos dedetizaccedilatildeo do intra e peridomiciacutelio com
casos da doenccedila diagnoacutestico e eliminaccedilatildeo de catildees soropositivos foram medidas
adotadas no periacuteodo com relativo controle da doenccedila
A LV permaneceu restrita a esta aacuterea ateacute 1995 quando iniciou lentamente a
sua expansatildeo para Miranda Aquidauana e outros municiacutepios adjacentes7
A LV como problema de sauacutede puacuteblica
O primeiro relato de catildeo parasitado no municiacutepio de Campo Grande capital
do Estado com 734 mil habitantes foi em 199823 A partir deste encontro Oliveira e
cols iniciaram a busca de Lu longipalpis no municiacutepio com o encontro desta e de
Lu cruzi em 199917 18 Na mesma eacutepoca observou-se 23 de positividade em catildees
na regiatildeo da Serra de Bodoquena municiacutepio de Bonito em um assentamento do
INCRA com niacutetido predomiacutenio de Lu longipalpis no peridomiciacutelio e abrigo de
animais14
A partir de 2001 houve franca expansatildeo da doenccedila com 34 dos 77
municiacutepios do Estado apresentando casos autoacutectones da LV (Fig 1)
Estudos que vecircm sendo realizados em aacutereas de ocorrecircncia da parasitose
demonstram a alta prevalecircncia da infecccedilatildeo canina e a ampla distribuiccedilatildeo das
espeacutecies Lu longipalpis e Lu cruzi as quais podem ser incriminadas como
transmissoras de L chagasi no Estado4 13 18
A doenccedila apresenta caracteriacutesticas de urbanizaccedilatildeo ocorrendo em vaacuterias
aacutereas das cidades sem poupar domiciacutelios de meacutedio e alto padratildeo socioeconocircmico
com adoecimento de pessoas desnutridas ou natildeo apresentando baixa carga
parasitaacuteria e inicio precoce das manifestaccedilotildees cliacutenicas contrariando as
caracteriacutesticas claacutessicas descritas por Deane5
Assim como em outras regiotildees o desmatamento devido agrave implantaccedilatildeo de
projetos agropecuaacuterios o assentamento de trabalhadores rurais sem-terra sem
infra-estrutura adequada e o incremento no Estado dos agronegoacutecios com reduccedilatildeo
da populaccedilatildeo rural que se desloca para a periferia das cidades podem justificar a
extensa distribuiccedilatildeo da doenccedila1 17
Um plano de intensificaccedilatildeo das accedilotildees de controle da LV em Mato Grosso do
Sul foi elaborado e desenvolvido desde julho de 2003 tendo como meta a reduccedilatildeo
das taxas de letalidade para 5 e 3 no primeiro e segundo ano respectivamente
Para isso entre outras accedilotildees foram classificados os municiacutepios quanto ao tipo de
transmissatildeo de acordo com a normatizaccedilatildeo adotada pelo Ministeacuterio da Sauacutede12
lii
elaborado um plano de capacitaccedilatildeo em Entomologia capacitaccedilatildeo de meacutedicos em
diagnoacutestico e tratamento e aperfeiccediloamento de profissionais para o diagnoacutestico
canino campanhas publicitaacuterias e criaccedilatildeo de um boletim informativo na paacutegina
eletrocircnica do governo estadual13
Observou-se discreto aumento do nuacutemero de casos de LV poreacutem com
reduccedilatildeo na letalidade que apesar de alta caiu de 126 em 2003 para 74 em
2005 refletindo a eficiecircncia das medidas adotadas (Fig 2)
A doenccedila que era observada numa frequumlecircncia de 12 casos para cada
100000 habitantes em 2000 assumiu proporccedilotildees preocupantes com um coeficiente
de incidecircncia de 105 casos para cada 100000 habitantes no ano de 2005 Como
assinalado anteriormente Campo Grande concentra um terccedilo da populaccedilatildeo do
Estado mas eacute responsaacutevel por aproximadamente 50 dos casos de LV
Novos estudos estatildeo sendo realizados para
que se possa entender os mecanismos que
levam agrave manutenccedilatildeo do quadro e propor
estrateacutegias efetivas de controle da doenccedila
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Grande Mato Grosso do Sul Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical
33318-319 2000
lv
Figura 1 - Distribuiccedilatildeo da leishmaniose visceral no Estado de Mato Grosso do Sul de
acordo com o periacuteodo de ocorrecircncia 1992 a 2005
lvi
Dados parciais ateacute outubro de 2005
Figura 2 ndash Distribuiccedilatildeo por ano dos casos e oacutebitos por leishmaniose visceral no
Estado de Mato Grosso do Sul no periacuteodo de 1999 a 2005
lvii
61
253
52
8
157
16
191
24
202
15
261
19
0
50
100
150
200
250
300
1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005
casos LV
oacutebitos LV
Dados parciais ateacute outubro de 2005
TRABALHO N 2
lviii
ldquoFoco emergente de leishmaniose visceral em Mato
Grosso do Sul Brasilrdquo
Aceito para publicaccedilatildeo na Revista da Sociedade Brasileira de Medicina
Tropical
FOCO EMERGENTE DE LEISHMANIOSE VISCERAL EM MATO GROSSO DO
SUL BRASIL
EMERGENT OUTBREAK OF VISCERAL LEISHMANIASIS IN MATO GROSSO DO
SUL BRASIL
lix
Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira1 5 Anamaria Mello Miranda Paniago2 5 Maria Elizabeth
Cavalheiros Dorval3 Elisa Teruya Oshiro3 Caacutessia Rejane Leal4 Marcos Sanches2 Rivaldo
Venacircncio da Cunha2 e Maacutercio Neves Boacuteia5
1 Departamento de Pediatria da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo
Grande MS
2 Departamento de Cliacutenica Meacutedica da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul
Campo Grande MS
3 Departamento de Patologia da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo
Grande MS
4 Departamento de Medicina Veterinaacuteria da Universidade Federal de Mato Grosso do
Sul Campo Grande MS
5 Departamento de Medicina Tropical do Instituto Oswaldo Cruz da Fundaccedilatildeo Oswaldo
Cruz Manguinhos Rio de Janeiro RJ
Oacutergatildeo financiador FUNDECTDECIT
Endereccedilo para correspondecircncia
Dra Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira
Rua Rui Barbosa 4273
79002-368 Campo Grande MS
Tel (67) 345-3200
e-mail allyrioninufmsbr
Resumo
Este trabalho realizado a partir de outubro de 2000 ateacute janeiro de 2003 descreve as
caracteriacutesticas cliacutenico-epidemioloacutegicas da leishmaniose visceral (LV) em Trecircs Lagoas Mato
Grosso do Sul Foram confirmados 149 casos da doenccedila com predominacircncia do sexo
masculino (711) A faixa etaacuteria mais acometida foi de 0 a 4 anos (42) Quanto ao quadro
cliacutenico estiveram presente febre (973) esplenomegalia (859) e anemia (758) Em 32
(215) pacientes ocorreu infecccedilatildeo associada predominando a pneumonia Sobre as
lx
alteraccedilotildees laboratoriais observou-se mediana de hemoglobina de 8mgdl e de leucoacutecitos de
3100 ceacutelmm3 O esfregaccedilo de medula foi positivo em 906 Dos 979 de pacientes
tratados 782 utilizaram antimoniato pentavalente Ocorreram 8 de oacutebitos metade deles
portadores de infecccedilatildeo associada O conjunto destes dados sugere mudanccedilas no padratildeo
fisiograacutefico de ocorrecircncia da LV na localidade com expansatildeo e urbanizaccedilatildeo da doenccedila
necessitando atenccedilatildeo para o diagnoacutestico e tratamento precoces
Palavras-chaves Leishmaniose visceral Leishmania (Leishmania) chagasi Epidemiologia
Trecircs Lagoas Mato Grosso do Sul
Abstract
This study carried out from October 2000 to January 2003 describes the clinical
epidemiological characteristics of visceral leishmaniasis (VL) in Trecircs Lagoas Mato Grosso
do Sul State Brazil A total of 149 cases was confirmed with a predominance of the male
sex (711) the principal age group was from 0 to 4 years (42) The clinical picture
included fever (973) esplenomegaly (859) and anemia (758) Associated infections
were seen in 32 patients (215) pneumonia being most common Changes registered in
the laboratory included a median haemoglobin level of 8mgdl and 3100 leucocytesmm3
Bone marrow smears were positive in 906 of patients Of the 979 patients treated
782 used pentavalent antimony Mortalities summed 8 of cases half of these with
associated infection Taken together these data suggest changes in the physiographical
occurrence of VL in the locality with an expansion and urbanization of the disease requiring
greater attention for an early diagnosis and treatment
Key-words Visceral leishmaniasis Leishmania (L) chagasi Epidemiology Trecircs Lagoas
Mato Grosso do Sul State Brazil
lxi
Em todo o mundo estima-se que mais de 350000 novos casos de leishmaniose
visceral (LV) surjam a cada ano sendo esta considerada endecircmica em mais de 72 paiacuteses
Cerca de 90 de todos os casos de LV ocorrem em Bangladesh Iacutendia Nepal Sudatildeo e
Brasil12 41
No Brasil a LV representa um seacuterio problema de sauacutede puacuteblica com expansatildeo da
aacuterea geograacutefica de sua ocorrecircncia observando-se que na regiatildeo Nordeste em 1998
ocorreram 1977 casos e em 2002 3102 casos27 Destaca-se ainda a reemergecircncia da
doenccedila em localidades desta regiatildeo tais como Teresina PI3 9 e Satildeo Luiacutes MA3 A LV tem
sido registrada em 19 estados com meacutedia anual de 3156 casos predominando na regiatildeo
Nordeste com cerca de 77 do total de notificaccedilotildees27 destacando-se os Estados da Bahia
Cearaacute Piauiacute e Maranhatildeo23 39
A primeira descriccedilatildeo de um caso humano supostamente autoacutectone do Continente
Americano comprovado parasitologicamente ocorreu em 1911 em um imigrante italiano
que apoacutes viver treze anos em Santos viajou para a regiatildeo de Porto Esperanccedila Mato
Grosso (hoje Mato Grosso do Sul) onde ficou doente26 Apoacutes este relato satildeo esporaacutedicas
as menccedilotildees sobre a existecircncia da doenccedila na zona rural de outras aacutereas do Estado de Mato
Grosso do Sul4 8 30 Em outras regiotildees do paiacutes destaca-se a pesquisa realizada em 1942 em
Pernambuco Cearaacute e Bahia34 e os focos de Sobral CE1 e Jacobina BA33
A notificaccedilatildeo de casos cliacutenicos de LV em humanos a partir de 1980 no municiacutepio de
Corumbaacute e o encontro de catildees com aspecto sugestivo da doenccedila levaram agrave investigaccedilatildeo
desses animais sendo esta a primeira confirmaccedilatildeo parasitoloacutegica da doenccedila no Estado 29 36
Inicialmente restrita aos municiacutepios de Corumbaacute e Ladaacuterio apoacutes 1995
paulatinamente a LV disseminou-se para outras localidades sendo registrada em 34 dos 78
municiacutepios do Estado28 Observou-se um incremento no nuacutemero de casos diagnosticados e
nos coeficientes de incidecircncia com destaque para os municiacutepios de Trecircs Lagoas e Campo
Grande com taxas de incidecircncia de 17209 e 347 respectivamente demonstrando o
processo de expansatildeo da doenccedila e a sua gravidade em termos de sauacutede puacuteblica tendo em
vista tambeacutem a letalidade meacutedia no Estado de 7828
lxii
Considerando portanto a instalaccedilatildeo recente e a situaccedilatildeo epidecircmica da LV no
municiacutepio de Trecircs Lagoas o presente estudo teve como objetivo caracterizar cliacutenica
laboratorial e epidemiologicamente os casos da parasitose ocorridos nesta localidade no
periacuteodo de outubro de 2000 a janeiro de 2003
Material e Meacutetodos
A cidade de Trecircs Lagoas localiza-se em uma planiacutecie na regiatildeo leste do Estado de Mato Grosso
do Sul fazendo divisa com o Estado de Satildeo Paulo ao leste dista 324 km da capital Campo Grande com
uma aacuterea territorial de 10207 km2 na latitude de 2075o e longitude de 5167o 19 O municiacutepio possui
79059 habitantes com discreto predomiacutenio do sexo feminino (40124) desses habitantes 73669
habitantes residem na aacuterea urbana A densidade demograacutefica eacute de 773habkm2 A sua fonte de renda
principal eacute a pecuaacuteria19 e haacute alguns anos a cidade tem recebido imigrantes devido agrave implantaccedilatildeo de
induacutestrias na regiatildeo com crescimento demograacutefico na localidade
A distribuiccedilatildeo por faixa etaacuteria no municiacutepio eacute de 89 de habitantes entre 0 a 4 anos
de idade 95 de 5 a 9 anos 204 de 10 a 19 anos 173 de 20 a 29 anos 152 de 30
a 39 anos 12 de 40 a 49 anos 77 de 50 a 59 anos e 89 com 60 anos ou mais19
A cidade possui dois hospitais 32 estabelecimentos de ensino fundamental 13
estabelecimentos de ensino meacutedio e dois campus universitaacuterios
O clima do municiacutepio eacute tropical quente e uacutemido com estaccedilatildeo chuvosa no veratildeo e
seca no inverno O total anual de precipitaccedilotildees estaacute compreendido entre 900 e 1400mm O
trimestre mais chuvoso corresponde a novembro dezembro e janeiro A cobertura vegetal
predominante eacute uniforme com campo limpo cerrado e floresta perenifoacutelia19
Apoacutes a aprovaccedilatildeo pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
com seres humanos da Universidade Federal de Mato
Grosso do Sul (UFMS) foram estudados os 149 casos
humanos de LV confirmados pela Secretaria Municipal de
lxiii
Sauacutede de Trecircs Lagoas no periacuteodo de outubro de 2000 a
janeiro de 2003
Foram considerados casos confirmados de LV os pacientes que apresentavam
manifestaccedilotildees cliacutenicas da LV associados com esfregaccedilo de medula oacutessea positivo ou
sorologia pela Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta (RIFI) ge 1 80
Os dados dos pacientes foram coletados a partir da Ficha de Notificaccedilatildeo do
SINANMS (Sistema Nacional de Agravos de NotificaccedilatildeoSecretaria de Estado de
SauacutedeMS) de prontuaacuterio meacutedico do periacuteodo de internaccedilatildeo em dois hospitais da cidade
(Hospital Nossa Senhora Auxiliadora e Hospital da Unimed) e do Hospital Universitaacuterio
Maria Aparecida Pedrossian em Campo Grande que eacute o hospital de referecircncia estadual
para doenccedilas infecciosas e entrevista domiciliar Na ficha de coleta de dados constavam
data e meacutetodo do diagnoacutestico idade sexo sintomatologia exames cliacutenicos laboratoriais e o
endereccedilo Os dados foram armazenados e analisados no programa EpiInfo versatildeo 322
A identificaccedilatildeo da espeacutecie de Leishmania isolada foi realizada pela teacutecnica de
eletroforese de enzimas em gel de agarose empregando protocolo previamente
descrito11 utilizando 12 loci enzimaacuteticos (G6PDH MDH IDHNADP ME 6PGDH GPI
PGM NH1 NH2 PEPD MPI e ACON)
Resultados
A distribuiccedilatildeo anual dos casos foi de dois casos a partir de outubro de 2000 34 em
2001 107 em 2002 e dois ateacute janeiro de 2003 Assim o maior nuacutemero de casos ocorreu no
ano de 2002 sendo que a incidecircncia de LV no municiacutepio foi de 183 casos em 1000
habitantes neste periacuteodo (Tabela 1)
Quanto agrave distribuiccedilatildeo dos casos por bairro observou-se um maior nuacutemero de casos no
Bairro Santa Rita com 101 casos em 1000 habitantes seguido pelo Bairro Vila Nova
(391000) Nossa Senhora Aparecida (231000) e Colinos com 221000 (plt00001)
A maioria dos casos ocorreu em pacientes na faixa etaacuteria de 0 a 4 anos (42282)
lxiv
seguida pela de 30 a 60 anos (41275) conforme a Tabela 1 A Figura 1 compara a
frequumlecircncia de casos de LV e a distribuiccedilatildeo por faixa etaacuteria na populaccedilatildeo total do municiacutepio
Em relaccedilatildeo ao sexo 711 eram do sexo masculino com predomiacutenio no grupo
economicamente produtivo
As principais manifestaccedilotildees cliacutenicas observadas no momento do diagnoacutestico estatildeo
apresentadas na Tabela 2 A febre foi o sinal presente em quase todos os casos (145149) e
o periacuteodo de duraccedilatildeo ateacute o diagnoacutestico da doenccedila variou de 3 a 87 dias com 34 entre 11
e 20 dias 15 entre 30 a 60 dias 14 entre 21 e 30 dias 11 entre 1 a 10 dias e 4 com
mais de 60 dias A esplenomegalia e a anemia tambeacutem foram sinais quase sempre
presentes Infecccedilatildeo associada esteve presente em 32 pacientes (215) sendo a
pneumonia a mais frequumlente com 562 (1832) dos casos
Foram recuperados os exames hematoloacutegicos de 71 pacientes realizados no
momento do diagnoacutestico (Tabela 3) Cento e trinta e oito pacientes foram submetidos ao
aspirado de medula oacutessea para a pesquisa direta do parasito que resultou positiva em
906 (125138) apoacutes leitura de 3 a 5 lacircminas Vinte e seis amostras de sangue medular
foram encaminhadas ao laboratoacuterio de Parasitologia da UFMS para cultivo em meio NNN
Schneiderrsquos medium e 23 apresentaram-se positivas Os parasitos isolados foram
identificados como Leishmania (Leishmania) chagasi
Obteve-se positividade em 813 das 75 amostras submetidas agrave sorologia pela RIFI
Quanto ao tratamento 979 (147149) foram tratados sendo que 782 (115147)
utilizaram o antimoniato de meglumina na posologia e duraccedilatildeo recomendadas 184
(27147) em posologia inadequada e 34 (5147) fizeram uso de Anfotericina B
Dos pacientes tratados 88 (130147) evoluiacuteram para cura 48 (7147)
apresentaram recidiva e 75 (11147) foram a oacutebito Dentre os doze oacutebitos ocorridos no
periacuteodo um paciente recusou tratamento Destes 5 (454) apresentaram doenccedilas
associadas insuficiecircncia renal crocircnica (2) diabetes mellitus (1) cardiopatia (1) e portador do
viacuterus HIV (1) Dentre as complicaccedilotildees adquiridas durante a doenccedila cinco pacientes
cursaram com pneumonia dois evoluiacuteram com insuficiecircncia hepaacutetica dois com insuficiecircncia
lxv
renal aguda e trecircs natildeo tiveram causa definida para o oacutebito Quanto agrave duraccedilatildeo da febre seis
casos (50) foram feitos os diagnoacutesticos entre 11 e 20 dias A taxa de letalidade meacutedia foi
de 75 predominando acima de 60 anos com 23 (313) seguida por aquela de 30 a 60
anos com 14 (641) e abaixo de 4 anos com 71 (342) Quando se observa a taxa de
mortalidade especiacutefica (1279059) o maior nuacutemero permanece sendo acima de 60 anos
(0421000) seguida pela faixa etaacuteria de 0 a 4 anos (0281000)
Discussatildeo
Os primeiros casos de LV no municiacutepio de Trecircs Lagoas foram notificados em 2000 e
assim como em todo o paiacutes a distribuiccedilatildeo da doenccedila apresentou aumento do nuacutemero de
casos com um pico observado em 2002 Isto decorre provavelmente devido a crescente
expansatildeo e urbanizaccedilatildeo da doenccedila no Estado com total desconhecimento da mesma e
consequumlentemente dificuldades em relaccedilatildeo ao seu diagnoacutestico13 24 27
A LV estaacute associada agraves profundas transformaccedilotildees ambientais antroacutepicas que
favorecem a adaptaccedilatildeo e formaccedilatildeo de novos criadouros de flebotomiacuteneos agravadas por
fatores socioeconocircmicos que conduzem um expressivo contingente da populaccedilatildeo rural a
migrar para as periferias urbanas em condiccedilotildees precaacuterias de habitaccedilatildeo e de infra-estrutura
sanitaacuteria aleacutem de baixos niacuteveis nutricionais22 Aleacutem disso a cidade tem apresentado
crescimento demograacutefico decorrente de processos migratoacuterios secundaacuterios ao incremento
industrial na regiatildeo19 fato tambeacutem jaacute observado em outras localidades de ocorrecircncia da
doenccedila como Satildeo Luiacutes do Maranhatildeo25
O Bairro Santa Rita situado na periferia da cidade onde ocorreram vaacuterios casos de
LV eacute habitado por moradores de baixa renda desprovidos de rede de esgoto A localidade
sofreu significativo desmatamento em 2001 permitindo a observaccedilatildeo de animais silvestres
como gambaacutes raposas e tatus circulando pelas ruas o que pode ser um fator de
disseminaccedilatildeo e maior circulaccedilatildeo do parasito7 40
Tais caracteriacutesticas tambeacutem presentes em outras regiotildees da cidade permitem
constatar a urbanizaccedilatildeo da doenccedila com a presenccedila de animais domeacutesticos tais como
catildees cavalos e galinhas Ademais a abundante aacuterea verde com o encontro de grandes
lxvi
terrenos com aacutervores frutiacuteferas e deposiccedilatildeo de mateacuteria orgacircnica no solo propicia a
procriaccedilatildeo e a manutenccedilatildeo de flebotomiacuteneos e favorece a adaptaccedilatildeo destes vetores ao
peridomiciacutelio14 21 22 37
A caracteriacutestica de preferecircncia da LV pela populaccedilatildeo infantil6 16 35 39 tambeacutem foi
observada no presente estudo no qual a parasitose predominou na faixa etaacuteria de 0 a 4
anos com 282 de doentes Ao observar a Tabela 1 que considera a populaccedilatildeo total
infantil e adulta do municiacutepio pode-se constatar que realmente a doenccedila preponderou em
crianccedilas uma vez que a taxa de prevalecircncia na faixa etaacuteria de 0 a 4 anos foi de 593
casos1000 habitantes enquanto na faixa etaacuteria de 30 a 60 anos foi de 148 casos1000
habitantes
Apesar da importacircncia epidemioloacutegica e de natildeo totalmente esclarecido a literatura
aponta o sexo masculino como mais suscetiacutevel agrave parasitose27 31 Em Trecircs Lagoas ocorreu
predomiacutenio do sexo masculino embora com uma similaridade entre os sexos nos dois
extremos de idade como tambeacutem observado em Roraima16 em Minas Gerais20 e em outras
aacutereas de ocorrecircncia da doenccedila onde persiste o maior nuacutemero de casos masculinos e
tambeacutem na populaccedilatildeo acima de 60 anos9 23 39 As manifestaccedilotildees cliacutenicas apresentadas
pelos pacientes estatildeo em consonacircncia com as encontradas na literatura com a
esplenomegalia e as desordens hematoloacutegicas que a acompanham presentes em quase
todos os pacientes2 6 15 18 31 32 35 38 39
A febre foi encontrada em quase todos os pacientes sendo um sinal para que quando
associado com hepatoesplenomegalia se suspeite de LV em pacientes oriundos de aacuterea
endecircmica ou epidecircmica Na maioria dos casos o diagnoacutestico foi feito com 11 a 20 dias de
doenccedila compatiacutevel com revisatildeo realizada em Palermo Itaacutelia6 poreacutem mais precocemente
que em outros estudos realizados no Brasil e em Malta que relatam o tempo meacutedio de 40 a
60 dias15 31 32 35
A linfoadenomegalia achado comum na Iacutendia e Sudatildeo18 41 e que foi vista em 86 dos
pacientes procedentes de Alagoas31 natildeo foi observada nos pacientes estudados assim
como em outros trabalhos realizados no Brasil e na Itaacutelia2 6 16 31 38 39
lxvii
As alteraccedilotildees laboratoriais encontradas natildeo diferem das observadas em pacientes de
outras aacutereas de LV6 31
Quanto ao tratamento observou-se que os pacientes foram sensiacuteveis ao antimoniato
de meglumina fato que natildeo ocorre na Iacutendia e outros paiacuteses daquela regiatildeo que apresentam
60 de resistecircncia ao medicamento1 17 Dentre os casos que apresentaram recidiva 43
haviam feito tratamento de forma inapropriada com dose insuficiente do antimoniato o que
corrobora a eficaacutecia do tempo e dose do medicamento preconizado pelo Ministeacuterio da Sauacutede
e a Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede27
Quanto agrave mortalidade 50 dos pacientes apresentavam patologia de base o que
pode ter contribuiacutedo para o ecircxito letal dos casos de LV Em Trecircs Lagoas o primeiro paciente
veio a oacutebito em 2000 antes mesmo da confirmaccedilatildeo de casos autoacutectones no municiacutepio
Ressalta-se o maior nuacutemero de oacutebitos em 2002 (812) ano de maior incidecircncia da doenccedila
permitindo supor a falta de diagnoacutestico e tratamento precoces assim como ocorrido em Belo
Horizonte onde a maior letalidade foi verificada no iniacutecio da epidemia possivelmente devido
agrave demora no diagnoacutestico5 Por outro lado a constataccedilatildeo da diminuiccedilatildeo do nuacutemero de casos
em Trecircs Lagoas sugere a organizaccedilatildeo do sistema de sauacutede local com vistas agrave resoluccedilatildeo do
problema28
Em relaccedilatildeo agrave idade dos oacutebitos como encontrado em Satildeo Luiacutes38 observa-se que a
maior letalidade ocorreu em indiviacuteduos acima de 60 anos que em sua maioria cursavam
com patologia de base
A crescente expansatildeo e urbanizaccedilatildeo da LV em Mato Grosso do Sul aliada agraves
caracteriacutesticas fisiograacuteficas da regiatildeo que contrastam com as classicamente incriminadas
como aacuterea de ocorrecircncia da LV27 demonstram mais uma vez a mudanccedila do perfil
epidemioloacutegico da doenccedila
Os resultados encontrados em Trecircs Lagoas e conforme preconizado pelo Ministeacuterio
da Sauacutede27 impotildeem aos municiacutepios atingidos pela LV diagnoacutestico e tratamento precoces
bem como a anaacutelise epidemioloacutegica da doenccedila em suas aacutereas de ocorrecircncia a fim de que
medidas de controle apropriadas possam ser rapidamente efetivadas pelos oacutergatildeos
competentes
lxviii
Agradecimentos
As Secretarias Municipais de Sauacutede e de Controle de Vetores de Trecircs Lagoas e a
Secretaria Estadual de Sauacutede pelo apoio logiacutestico e fornecimento de dados
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lxxii
Tabela 1 - Distribuiccedilatildeo por faixa etaacuteria e sexo dos casos
de leishmaniose visceral confirmados no municiacutepio de
Trecircs Lagoas - MS de outubro de 2000 a janeiro de
2003
Faixa etaacuteria
(anos)
Fem
n
Masc
n
Total
n
acumulada
Incidecircncia p
0-4 19 65 23 217 42 282 282 591000 Plt00001
5-9 3 70 8 75 11 074 356 151000
10-19 6 70 24 85 30 081 437 181000
081000
OR=421
20-29 2 116 10 236 12 201 638
30-60 7 163 34 321 41 275 913 141000 OR=399
gt60 6 140 7 66 13 087 1000 181000 OR=321
Total 43 289 106 711 149 1000 1000 1831000
Fem feminino Masc masculino n nuacutemero de casos
OR odds ratio
lxxiii
23
810
34
7
19
3
6
2
7
24
6
0
5
10
15
20
25
30
35
40
0 a 4
5 a 9
10 a 19
20 a 29
30 a 60
gt 60
faixa etaacuteria (anos)
d
e c
aso
s
masculino
feminino
Figura 1 - Distribuiccedilatildeo por faixa etaacuteria e sexo dos casos de leishmaniose visceral
confirmados no municiacutepio de Trecircs Lagoas - MS de outubro de 2000 a janeiro de 2003
lxxiv
Tabela 2 - Frequumlecircncia de manifestaccedilotildees cliacutenicas em 149 pacientes confirmados com
leishmaniose visceral no municiacutepio de Trecircs Lagoas - MS de outubro de 2000 a janeiro de
2003
Manifes
taccedilotildees
cliacutenicas
Casos
No
Febre 145 973
Esplenomegalia 128 859
Anemia 113 758
Hepatomegalia 110 738
Adinamia 101 678
Dor abdominal 92 617
Hiporexia 85 570
Emagrecimento 85 570
Tosse 50 335
Mialgia 45 302
Naacuteuseavocircmito 43 289
Cefaleacuteia 41 275
Diarreacuteia 23 154
Hemorragia 17 114
Edema 15 100
lxxv
Tabela 3 - Resultados dos exames hematoloacutegicos em 71 pacientes confirmados com
leishmaniose visceral no municiacutepio de Trecircs Lagoas - MS 2000 a 2003
Exames
laboratoriais
Miacutenimo Maacuteximo Mediana
Hemoglobina 5mgdl 13 mgdl 8 mgdl
Hematoacutecrito 16 mgdl 41 mgdl 26 mgdl
Leucoacutecitos 1000 ceacutelmm3 29000 ceacutelmm3 3100 ceacutelmm3
Plaquetas 27000 351000 140000
lxxvi
TRABALHO N 3
ldquoInfecccedilatildeo assintomaacutetica por Leishmania chagasi em
aacuterea de instalaccedilatildeo recente da doenccedila Mato Grosso do
Sulrdquo
A ser submetido agrave publicaccedilatildeo
INFECCcedilAtildeO ASSINTOMAacuteTICA POR LEISHMANIA CHAGASI EM AacuteREA DE
INSTALACcedilAtildeO RECENTE DA DOENCcedilA MATO GROSSO DO SUL
lxxvii
ASYMPTOMATIC INFECTION FOR LEISHMANIA CHAGASI IN RECENT
INSTALLATIONrsquoS AREA OF THE ILLNESS MATO GROSSO DO SUL
Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira1 6 Anamaria Mello Miranda Paniago2 Marcos Antocircnio
Sanches2 Maria Elizabeth Cavalheiros Dorval3 Elisa Teruya Oshiro3 Caacutessia Rejane
Brito Leal4 Fernando Henrique de Paula5 Luiacutes Gustavo Pereira5 Rivaldo Venacircncio
da Cunha2 e Maacutercio Neves Boacuteia6 7
1 Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina Dr Heacutelio Mandetta da Universidade
Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS
2 Departamento de Cliacutenica Meacutedica da Faculdade de Medicina Dr Heacutelio Mandetta da
Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS
3 Departamento de Patologia da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo
Grande MS
4 Departamento de Parasitologia da Faculdade de Medicina Veterinaacuteria da Universidade
Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS
5 Acadecircmicos da Faculdade de Medicina Dr Heacutelio Mandetta da Universidade Federal de
Mato Grosso do Sul Campo Grande MS
6 Departamento de Medicina Tropical do Instituto Oswaldo Cruz da Fundaccedilatildeo Oswaldo
Cruz Manguinhos Rio de Janeiro RJ
7 Departamento de Medicina Interna da Faculdade de Ciecircncias Meacutedicas da Universidade
Estadual do Rio de Janeiro Rio de Janeiro RJ
Apoio financeiro Departamento de Ciecircncias e Tecnologia do Ministeacuterio da Sauacutede do
Brasil (DECIT ndash MS)
Endereccedilo para correspondecircncia
Dra Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira
Rua Rui Barbosa 4273
79002-368 Campo Grande MS
Tel (67) 3345-3200 e-mail allyrioninufmsbr
Resumo
O municiacutepio de Trecircs Lagoas - MS foi alvo de uma epidemia de leishmaniose
visceral a partir de 2000 Devido a este incremento de casos estudou-se 46 famiacutelias
que apresentavam um caso de doenccedila para se verificar a prevalecircncia de infecccedilatildeo
assintomaacutetica no periacuteodo de janeiro a julho de 2002 Encontrou-se 341 de
lxxviii
positividade na Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta e 353 no teste
imunoenzimaacutetico ELISA Nenhum caso apresentou doenccedila manifesta A mediana de
idade foi de 21 anos com 52 casos positivos do sexo feminino e 48 do sexo
masculino A faixa etaacuteria mais acometida foi de 10 a 19 anos (23) Quanto agraves
caracteriacutesticas familiares o niacutevel de instruccedilatildeo do chefe da casa mais frequumlente foi o
ensino fundamental incompleto (60) e renda familiar de ateacute dois salaacuterios miacutenimos
(523) A moradia em sua maioria era proacutepria (587) em alvenaria (978) com
infra-estrutura adequada A presenccedila de crianccedilas fora do domiciacutelio ao entardecer foi
encontrada em 822 dos casos O catildeo esteve presente em 56 das moradias
Todas as famiacutelias relataram a presenccedila de provaacutevel flebotomiacuteneo no peridomiciacutelio
Conclui-se que a infecccedilatildeo assintomaacutetica eacute frequumlente ocorrendo em homens e
mulheres independente de faixa etaacuteria
Palavras-chave infecccedilatildeo assintomaacutetica leishmaniose visceral epidemiologia
Abstract
The Brazilian city of Trecircs Lagoas ndash MS has been a site of an urban outbreak
of Visceral Leishmaniasis (VL) since 2000 Due to the rise in the number of cases 46
families that presented a case of VL were studied to check for prevalence of
asymptomatic infection between January and July 2002 A positive result of 341
was found by the Immunofluorescence Indirect Reaction (RIFI) and 353 by the
immunoenzymatic test ELISA There was no case of symptomatic illness The
studied average age was of 21 years old where there were 52 positive cases in
females and 48 in males The 10-19 age group was the most affected one with 23
of positive results As far as the family aspects are concerned the most frequent
house holderrsquos level of schooling was imcomplete 60 of them with primary
education only low family income up to $30000 USD showed in 523 and most of
the houses were family ndash owned brick houses with adequate infrastructure Children
out of home after nighfall was a common fact in 822 cases Dogs were present in
56 of the households evaluated All families have related the presence of probable
sand flies in households It was conclude that the asymptomatic infection is frequent
and it occurs in both men and women independently of the age group
lxxix
Key words asymptomatic infection visceral leishmaniasis epidemiology
Introduccedilatildeo
A leishmaniose visceral americana (LV) eacute distribuiacuteda mundialmente
abrangendo cerca de 65 paiacuteses (16) Nas Ameacutericas eacute uma doenccedila causada por
Leishmania (Leishmania) chagasi um protozoaacuterio intracelular obrigatoacuterio A doenccedila
eacute endecircmica no Brasil em mais de 19 Estados representando um problema de sauacutede
puacuteblica destacando-se Cearaacute Bahia Piauiacute Maranhatildeo Rio Grande do Norte Minas
Gerais e mais recentemente Mato Grosso do Sul e Tocantins (13 24 32)
Vaacuterias medidas de controle tecircm sido empregadas como o combate aos
vetores a eliminaccedilatildeo dos catildees infectados com ou sem manifestaccedilatildeo cliacutenica da
doenccedila o diagnoacutestico e tratamento precoce dos doentes para minimizar a
morbidade e reduzir a letalidade Poreacutem estes cuidados natildeo tecircm sido eficazes e
novos estudos estatildeo sendo feitos com a finalidade de reduzir o nuacutemero de pessoas
com risco de adoecer (12 24)
Do ponto de vista clinico a LV pode ser dividida conforme as caracteriacutesticas
clinicas e laboratoriais apresentadas pelos hospedeiros em trecircs formas a
assintomaacutetica ou infecccedilatildeo sem manifestaccedilotildees cliacutenicas da doenccedila a
oligossintomaacutetica ou subcliacutenica e a claacutessica A forma claacutessica da doenccedila manifesta-
se por febre emagrecimento hepatoesplenomegalia e pancitopenia que quando
natildeo tratada adequadamente pode evoluir para o oacutebito (6 26)
Natildeo se sabe exatamente o porquecirc de alguns casos evoluiacuterem como infecccedilatildeo
assintomaacutetica e outros para doenccedila Fatores do hospedeiro podem determinar essa
susceptibilidade tais como estado nutricional entre eles a deficiecircncia de vitamina A
resposta imune do hospedeiro idade migraccedilotildees e co-infecccedilotildees como HIV (2 10 19
22 26)
Em estudos realizados no Brasil observou-se uma relaccedilatildeo de 181 e 111 de
casos de infecccedilatildeo sem manifestaccedilatildeo cliacutenica para cada caso de doenccedila claacutessica (4
23)
lxxx
A infecccedilatildeo assintomaacutetica eacute a forma clinica mais frequumlente e normalmente estaacute
associada agrave presenccedila de um caso de LV na famiacutelia ou vizinhanccedila sugerindo
exposiccedilatildeo aos mesmos fatores de risco entre eles o risco de infecccedilatildeo dos familiares
a partir dos indiviacuteduos doentes (8 10)
Mediante o exposto realizou-se o presente estudo para se estimar a
prevalecircncia de infecccedilatildeo assintomaacutetica em familiares de pacientes com LV e seus
condicionantes epidemioloacutegicos para adquirirem a infecccedilatildeo em Trecircs Lagoas um
municiacutepio de instalaccedilatildeo recente da doenccedila
Casuiacutestica e Meacutetodos
Foi realizado um estudo epidemioloacutegico transversal em uma aacuterea epidecircmica
para LV na cidade de Trecircs Lagoas no Estado de Mato Grosso do Sul Brasil no
periacuteodo de 01 de janeiro a 30 de julho de 2002
Descriccedilatildeo da aacuterea de estudo
A cidade de Trecircs Lagoas com uma aacuterea territorial de 10207 km2 localiza-se em uma planiacutecie na regiatildeo leste do Estado de Mato Grosso do Sul faz divisa com o Estado de Satildeo Paulo e dista 324 km da capital Campo Grande Suas coordenadas geograacuteficas satildeo latitude 2075o e longitude de 5167 o Possui 79059 habitantes e densidade demograacutefica de 773 habkm2 Sua fonte de renda principal eacute a pecuaacuteria e a implantaccedilatildeo de induacutestrias na regiatildeo promoveu o crescimento demograacutefico na localidade (20)
O clima do municiacutepio eacute tropical quente e uacutemido com estaccedilatildeo chuvosa no
veratildeo e seca no inverno O total anual de precipitaccedilotildees estaacute compreendido entre 900
e 1400 mm O trimestre mais chuvoso corresponde a novembro dezembro e janeiro
A cobertura vegetal predominante eacute uniforme com campo limpo cerrado e floresta
perenifoacutelia (20)
lxxxi
Fig 1 Trecircs Lagoas Mato Grosso do Sul 2006
Populaccedilatildeo de estudo
Foi realizado um estudo em 46 famiacutelias dentre 60 famiacutelias com pacientes com
manifestaccedilatildeo claacutessica de LV ocorridos no periacuteodo de janeiro a julho de 2002
confirmados agrave Secretaria Municipal de Sauacutede de Trecircs Lagoas
Foi aplicado um questionaacuterio aos familiares de pacientes acometidos de LV
no qual constava os dados pessoais de identificaccedilatildeo a sintomatologia e
caracteriacutesticas epidemioloacutegicas como tipo de moradia condiccedilotildees de ocupaccedilatildeo
aspectos gerais do domiciacutelio proximidade com matas presenccedila de animais e
provaacuteveis flebotomiacuteneos no domiciacutelio e peridomiciacutelio destino dos dejetos e lixo
renda familiar grau de escolaridade e a frequumlecircncia das crianccedilas fora da casa
Quanto ao questionamento sobre a presenccedila do flebotomiacuteneo no domiciacutelio ou
peridomiciacutelio foi perguntada a descriccedilatildeo do inseto e somente aceita a resposta como
positiva quando a descriccedilatildeo estava correta
Considerou-se casos confirmados de LV os pacientes que apresentavam
manifestaccedilotildees cliacutenicas da parasitose associadas agrave observaccedilatildeo de formas
amastigotas em esfregaccedilos de aspirado medular corados pelo meacutetodo de Giemsa ou
sorologia pela Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta (RIFI) com tiacutetulo gt 180
Foram excluiacutedas as famiacutelias que recusaram a assinar o termo de
consentimento mudaram de endereccedilo ou natildeo foram localizadas
lxxxii
O trabalho foi aprovado pelo Comitecirc de
Eacutetica em Pesquisa com seres humanos da
Universidade Federal de Mato Grosso do Sul
(UFMS)
Estudo soro-epidemioloacutegico
Foram coletadas amostras de sangue de 220 familiares todas submetidas agrave
RIFI e 181 amostras tambeacutem foram examinadas pelo teste imunoenzimaacutetico
Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA)
A RIFI foi realizada com o kit Biomanguinhos segundo as instruccedilotildees do fabricante
com os soros controle e teste em diluiccedilotildees de 140 e 180 sendo adicionado o conjugado anti-
IgGfluoresceiacutena em diluiccedilatildeo 1100 O teste ELISA foi realizado no Laboratoacuterio de
Ultraestrutura e Biologia Celular do Instituto Oswaldo Cruz da Fiocruz Rio de Janeiro RJ
Como casos assintomaacuteticos considerou-se aqueles com sorologia pela RIFI
com tiacutetulo ge 180 ou o teste ELISA com tiacutetulo acima de 0305 (cut off de 0278)
Os dados foram armazenados e
analisados no programa Epi Info versatildeo 322
Resultados
Todos os entrevistados eram assintomaacuteticos e contactantes dos casos de LV
tendo sido encontrado 341 e 353 de positividade pela RIFI e ELISA
respectivamente (Tabela 1) Estes indiviacuteduos assintomaacuteticos foram acompanhados
por seis meses permanecendo sem sintomatologia
O nuacutemero de contactantes por casa variou de dois a 12 pessoas com
mediana de cinco indiviacuteduos por domiciacutelio A mediana de idade foi 21 anos
Natildeo houve diferenccedila significativa dos casos positivos quanto agrave distribuiccedilatildeo
por sexo e faixa etaacuteria (Tabela 2) Encontrou-se 44 casos positivos (59) do sexo
feminino e 31 (41) do sexo masculino
Quanto agraves caracteriacutesticas sociais e epidemioloacutegicas das famiacutelias observou-se
que em relaccedilatildeo ao niacutevel de instruccedilatildeo do chefe da casa 60 tinham o ensino
lxxxiii
fundamental incompleto e 523 apresentavam renda familiar de ateacute dois salaacuterios
miacutenimos (Quadro 1)
A moradia em sua maioria era proacutepria (587) em alvenaria (978) com
telhas aacutegua encanada e coleta puacuteblica do lixo (978) 957 tinham fossa seacuteptica
e todas tinham luz eleacutetrica Algumas residecircncias possuiacuteam vegetaccedilatildeo no domicilio
(348) e 26 eram proacuteximas de mata
A histoacuteria de crianccedilas fora do domicilio ao entardecer foi encontrada em
822 dos casos Havia catildeo em 560 das moradias e outros animais tambeacutem
relatados foram gatos (195) cavalos (13) e galinhas (13)
A presenccedila de inseto semelhante ao flebotomiacuteneo no peridomiciacutelio foi relatada
em todos os domiciacutelios (Quadro 1)
Discussatildeo
O processo de urbanizaccedilatildeo da LV tem sido objeto de discussatildeo e
programaccedilatildeo de accedilotildees para o seu controle em todo o paiacutes poreacutem ainda apresenta
poucas respostas e baixa eficaacutecia (11) A doenccedila encontra-se em franca expansatildeo
principalmente em aacutereas urbanas da regiatildeo Sudeste e Centro-Oeste (18)
No presente estudo natildeo houve diferenccedila significativa entre os resultados
obtidos pela RIFI e ELISA nas amostras examinadas Observou-se uma
discordacircncia nos resultados das amostras estudadas na faixa etaacuteria abaixo de 4
anos poreacutem sem significado estatiacutestico Moreno et al encontraram divergecircncias
significativas entre os dois meacutetodos soroloacutegicos na regiatildeo de Sabaraacute (25)
Natildeo ocorreu diferenccedila com significado estatiacutestico na prevalecircncia de amostras
positivas em relaccedilatildeo ao sexo e faixas etaacuterias enquanto a prevalecircncia da doenccedila no
mesmo periacuteodo foi duas vezes mais frequumlente no sexo masculino e na faixa etaacuteria
de 0 a 4 anos de idade na mesma localidade (27) Resultados similares foram
encontrados no Estado da Bahia e Minas Gerais (14 25)
O que poderia justificar esta divergecircncia entre indiviacuteduos portadores de LV
nas formas claacutessica ou assintomaacutetica seria o tipo de resposta imune celular do
hospedeiro (1) Outra hipoacutetese seriam fatores geneacuteticos envolvidos no
lxxxiv
desenvolvimento da doenccedila Estudos recentes em modelo murino mostram que
estes fatores poderiam influenciar no desenvolvimento das formas clinicas da LV
apesar de ainda natildeo estarem bem explicados (5 21)
Os iacutendices de positividade encontrados neste trabalho satildeo expressivos e
preocupantes e sugerem que as pessoas expostas agrave infecccedilatildeo ou infectadas podem
ser tatildeo importantes quanto as que adoecem pelo risco destas atuarem como
reservatoacuterios responsaacuteveis pela transmissatildeo do parasito (11 15 28 29)
Quanto agraves caracteriacutesticas sociais e epidemioloacutegicas nos domiciacutelios estudados
em Trecircs Lagoas apesar de se encontrar residecircncias com infra-estrutura adequada
em alvenaria distribuiacutedas em todo municiacutepio observou-se baixa renda salarial
familiar e baixo niacutevel de instruccedilatildeo Em diversos estudos encontrou-se similaridade
quanto agrave renda familiar e grau de instruccedilatildeo poreacutem discordantes quanto a infra-
estrutura da moradia (4 7 14)
Pelos relatos o inseto semelhante ao flebotomiacuteneo esteve presente no
peridomiciacutelio de todas as residecircncias mostrando a importacircncia do vetor na cadeia
de transmissatildeo da parasitose assim como visto em Teresina-PI Sabaraacute-MG e no
Sudatildeo (6 25 33) Corrobora ainda a observaccedilatildeo de Costa et al e Tesh de que o
controle do vetor natildeo tem sido eficaz na reduccedilatildeo da transmissatildeo do parasito e
tambeacutem natildeo evitou novas aacutereas epidecircmicas (12 31)
Uma das provaacuteveis causas da dificuldade do controle da Lutzomyia
longipalpis vetor comprovado de LV eacute que ela frequumlentemente eacute encontrada em
ambiente antroacutepico e em abrigos de animais os quais podem lhe servir como fonte
de alimento e proteccedilatildeo (3 17 30) A presenccedila de crianccedilas ao entardecer fora do
domiciacutelio o catildeo e outros animais domeacutesticos a cobertura vegetal presente no
domicilio ou nas proximidades como visto na localidade estudada podem ter
importacircncia no elo de transmissatildeo da LV como jaacute constatado em aacutereas de
ocorrecircncia da doenccedila (7 9 33)
Conclui-se no presente estudo que a infecccedilatildeo assintomaacutetica eacute frequumlente
ocorrendo indistintamente entre homens e mulheres independente da faixa etaacuteria o
que natildeo sugere exposiccedilatildeo ocupacional Fatores interferentes precisam ser mais bem
estudados para justificar a maior incidecircncia da doenccedila em homens e crianccedilas
jovens assim como o papel destes indiviacuteduos portadores de infecccedilatildeo assintomaacutetica
no elo de transmissatildeo da LV
lxxxv
Agradecimentos Ao Departamento de Ultraestrutura e Biologia Celular da
FIOCRUZ do Instituto Oswaldo Cruz pela realizaccedilatildeo do teste imunoenzimaacutetico
ELISA Aacutes Secretarias Municipais de Sauacutede e de Controle de Vetores de Trecircs
Lagoas e agrave Coordenadoria de Controle de Vetores da Secretaria Estadual de Sauacutede
pelo apoio logiacutestico e fornecimento de dados
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lxxxviii
Tabela 1 - Distribuiccedilatildeo por faixa etaacuteria e positividade soroloacutegica em contactantes de
leishmaniose visceral no municiacutepio de Trecircs Lagoas MS 2002
Idade Detecccedilatildeo de anticorpos anti-leishmania
(em anos) RIFI ELISA p
n pos n pos
lt 4 27 10 37 23 5 217 023
5 a 9 23 7 304 18 5 278 085
10 a 19 51 23 451 41 20 488 073
20 a 29 38 15 395 30 10 333 060
30 a 59 65 18 277 57 21 368 028
ge 60 16 2 125 12 3 250 072
Total 220 75 341 181 64 353 079
RIFI Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
n ndeg de casos pos positivos p Teste exato de Fischer
Tabela 2 - Distribuiccedilatildeo dos casos positivos por sexo dos contactantes de
leishmaniose visceral no municiacutepio de Trecircs Lagoas MS 2002
Detecccedilatildeo de anticorpos anti-leishmania
Sorologia RIFI
n pos
ELISA
n pos
feminino 115 44 59 91 34 53
lxxxix
masculino 105 31 41 90 30 47
RIFI Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
n ndeg de casos pos positivos
Caracteriacutesticas sociais e epidemioloacutegicas n
Grau de instruccedilatildeo (n= 35)
Fundamental incompleto Fundamental Meacutedio incompleto Meacutedio Superior
21 04 02 06 02
600 114 57 172 57
Renda mensal (salaacuterio) (n= 44)
1 2 3 a 5 gt 5
10 13 11 10
227 296 250 227
Imoacutevel
Proacuteprio Alugado Cedido
27 11 08
587 239 174
Paredes
Tijolo Madeira
45 01
978 22
Piso
Cimento Ceracircmica
22 24
478 522
Cocircmodos
2 a 3 4 a 6 7 a 9 gt 9
04 28 12 02
87 608 260 44
Quartos
1 a 2 3 a 4 gt 4
27 18 01
587 391 22
Telhado
Telhas Laje Amianto
37 03 06
804 65 130
Iluminaccedilatildeo Eletricidade 46 1000
Aacutegua
Encanada Poccedilo
45 01
978 22
Destino do lixo
Peridomiciacutelio Coleta puacuteblica
01 45
22 978
Destino dos dejetos
Fossa seacuteptica Fossa rudimentar
44 02
957 43
Bens
Fogatildeo geladeira FogatildeoTV Fogatildeo TVgeladeira FogatildeoTVgeladeira som
03 04 36 03
65 152 783 65
Peridomiciacutelio
Vegetaccedilatildeo presente (aacutervores ornamentais e frutiacuteferas mata)
28 610
Presenccedila de provaacutevel flebotomiacuteneo
Domiciacutelio Peridomiciacutelio
16 46
348 1000
Animais no domiciacutelio e peridomiciacutelio
Catildeo Galinha
26 06
565 130
Local da crianccedila brincar - fim da tarde
Dentro de casa Fora de casa
04 33
87 717
As famiacutelias que responderam ldquoignoradordquo natildeo entraram no total de casos quanto ao grau de instruccedilatildeo e renda salarial
xc
Quadro 1 - Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas e sociais de 46 familiares contactantes
de leishmaniose visceral no municiacutepio de Trecircs Lagoas ndash MS 2002
TRABALHO N 4
ldquoSevere adverse reactions to meglumine antimoniate in
the treatment of visceral leishmaniasis report of 14
cases Brazilrdquo
A ser submetido agrave publicaccedilatildeo
xci
SEVERE ADVERSE REACTIONS TO MEGLUMINE ANTIMONIATE IN
THE TREATMENT OF VISCERAL LEISHMANIASIS REPORT OF 14
CASES BRAZIL
Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira1 5 Thiago Dias Fernandes4 Maria Elizabeth Cavalheiros
Dorval2 Elisa Teruya Oshiro2 Patriacutecia Moreira Uehara3 Yvone Maia Brustoloni1
Perla Dominga Arguello Vera4 Rivaldo Venacircncio da Cunha3 and Maacutercio Neves Boacuteia5
6
1 Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS 2 Departamento de Patologia da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS 3 Departamento de Cliacutenica Meacutedica da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS 4 Acadecircmicos da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS 5 Departamento de Medicina Tropical do Instituto Oswaldo Cruz da Fundaccedilatildeo Oswaldo Cruz Manguinhos Rio de Janeiro RJ 6 Departamento de Medicina Interna da Faculdade de Ciecircncias Meacutedicas da Universidade Estadual do Rio de Janeiro Rio de Janeiro RJ
Financial support Department of Sciences and Technology of the Ministry Health of
Brazil (DECIT ndash MS)
Correspondence address
Dra Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira
Rua Rui Barbosa 4273
79002-368 Campo Grande MS
Tel (67) 3345-3200
E-mail allyrioninufmsbr
xcii
Abstract
It is known that pentavalent antimonials can present several adverse reactions
including cardiotoxicity myalgia arthralgia and lipase and amylase increase The
clinical epidemiological and laboratorial aspects of patients who presented severe
adverse reactions to antimonials in the University Hospital of the Federal University
of Mato Grosso do Sul Faculty of Medicine (HUUFMS) were analyzed Fourteen
patients were found in the period 2003 to 2004 The age group which most suffered
was 51 to 60 years old (286) with a predominance for males The predominant
side effects presented were renal (571) and hepatic insufficiency (357) and
pancreatitis (357) The appearance of adverse reactions mostly presented
between one and ten days after the onset of treatment (50) with half the cases
evolving to death (50) High lethality demonstrates that this drug should be used
with rigorous laboratorial and clinical control principally in adult patients and reveals
the need for studies with less toxic drugs
Key words visceral leishmaniasis adverse reactions meglumine antimoniate
pancreatitis
xciii
Introduction
Visceral leishmaniasis (VL) is a disease in clear expansion in Brazil occurring
in almost all regions with exception of the Southern Region1 It constitutes an
important public health problem due to the gravity of its clinical manifestations and
high lethality when left untreated It is considered to be a disease neglected by the
large pharmaceutical industries due to the low socioeconomic conditions of those
who are effected2 Thus medications based on antimony continue to be the drug of
choice for the treatment of this pathology in the majority of countries up to the present
time3 4 This drug was first introduced as an effective leishmaniasis treatment in
1912 by Vianna The antimony used in Brazil is meglumine antimoniate which
contains 81 mgSb5 per ml The recognized dose is 20 mgkgday up to a maximum
of three vials by intramuscular or endovenous application1 Comparative studies in
Brazil showed the meglumine antimoniate is less toxic and more efficient than the
sodium estibogluconate BP 88 6 7
The principal known adverse reactions of antimonials are myalgia arthralgia
asthenia nausea vomiting inappetence febrile syndrome anemia leukopenia
renal insufficiency hepatotoxicity cardiotoxicity and pancreatitis8-10 Side effects
occur frequently with the recommendation of kidney liver and pancreas function
monitoring and monitoring of the heart without indication for treatment interruption in
the majority of cases11
It is known that kidney involvement in VL has been the object of numerous
studies and that inappropriate glomerular filtration elevates the systemic level of
antimony increasing its toxicity often without the possibility of reversal even after
suspension of the drug1213
Cardiac alterations are found in the electrocardiogram (ECG) where
repolarization alterations can be observed like a prolonged QT interval and T wave
flattening or inversion which can lead to potentially fatal arrhythmias independent of
subjacent cardiovascular disease14
Reports of pancreatitis have been described mainly in transplant and chronic
renal patients121516
Mato Grosso do Sul State has been an endemic area for VL since 1990 with
clear expansion from 1998 onwards Numerous cases of adverse reactions have
xciv
occurred with some presenting severe forms including evolution to death The
objective of the present research was to study the cases of patients who presented
severe adverse reactions to meglumine antimoniate in the HUUFMS
Patients and Methods
Among 107 VL cases 64 were children up to twelve years old and 43 adults
14 patients who presented severe adverse reactions to meglumine antimoniate in the
HUUFMS were studied between January 2003 and December 2004 Meglumine
antimoniate are administered parenterally at a dose of 20mgkgday for 20 or 40
days with no upper limit on the total daily dose (1215mg) in 101 patients
Assessment of causality was determined by the Naranjo Algorithm which is
recommended by the World Health Organization and the internationally recognized
by research centers It is a reliable instrument when verifying an adverse reaction to
the drug 1718 It is considered as severe adverse reaction events that directly threaten
the life of the patient The medical records were reviewed and clinical
epidemiological and laboratorial data were collected
Confirmation of VL was realized by
observation of the amastigote forms in
medullary blood smears stained by the Giemsa
method in 11 patients Two patients were
conclusively diagnosed by myeloculture and one
by Indirect Immunofluorescence Reaction (RIFI)
with 1160 titers
The study was approved by the UFMS Ethical Committee for Research on
Humans
Results
During the study period 14 patients presented severe adverse reactions to
meglumine antimoniate The adverse reactions occurred mainly in adults (p=00005)
without a predominance statistics between the adults patients (Table I)
xcv
In relation to distribution by gender a predominance for males occurred with
eight cases in a proportion of 571 to 429 with no statistical significance
Regarding the appearance of severe reactions the greatest percentage was
concentrated between days 0 and 10 of treatment (643 ) followed by the period
from days 21 to 30 (215) one case spotted during the 11 to 20 days period (71)
and another one over 30 days period (71)
The principal severe adverse reactions presented by these patients were renal
(571) and hepatic insufficiency (357) and pancreatitis (357) as shown in
Table II
Two patients presented right congestive
cardiac insufficiency due to myocardiopathy
developed during the drug treatment One
patient presented a generalized tonic clonic
convulsive crisis during antimoniate infusion
another presented a cutaneous rash with
vascular purpura and a third presented with
severe cardiac arrhythmia which led to death
The initial levels of creatinine in the
patients varied from 03 mgdl to 16mgdl and
the final levels reached 84 mgdl Urea varied
from 18 mgdl to 127 mgdl reaching a final level
of 222 mgdl In pancreatitis patients initial
amylase varied from 78 UL to 96 UL reaching
254 UL to 4459 UL and lipase varied from 969
UL to 22389 UL (Table II)
In relation to the evolution of the cases presented seven patients (50)
evolved to death (Table II)
Discussion
xcvi
In the present work a predominance of severe adverse reactions was
observed in adult patients coinciding with the findings of Brustoloni et al (data in
publication) who observed a low mortality in children in the same health institution
(HUUFMS) Kafetzis amp Maltezou also observed no adverse reactions in children in a
Greek hospital 19 20
In relation to gender no statistically significant differences were observed
though other works report a predominance for males 21
Regarding the reactions presented by these patients renal and hepatic
insufficiency and pancreatitis were the most frequent In the literature the most
severe adverse effects reported are pancreatitis and renal insufficiency findings in
agreement with this study8 22
In the present casuistic of patients with pancreatitis only one had AIDS the
others were immunocompetent and presented clinical manifestations like nausea
vomiting and classic abdominal pain corroborating other recent studies10 16
According to Gasser et al 70 of patients with elevated amylase and lipase
presented symptoms of acute pancreatitis 23
Numerous cases of pancreatitis have been described in the literature mainly
in patients submitted to kidney transplants and HIV carriers with the majority
asymptomatic15 24-28
Cardiotoxicity a frequently reported adverse reaction principally after the
second week of treatment does not present any hemodynamic repercussions in the
majority of cases29 Fatal arrhythmias can appear at the end of treatment21 30 31 as
observed in the present casuistic where one patient presented a severe arrhythmia
with cardiorespiratory arrest on the 25th day of treatment evolving to death
Two patients presented myocardiopathy followed by congestive cardiac
insufficiency although one case could have been aggravated by severe energetic
proteic denutrition Morais et al in a study of 16 necropsies on VL patients observed
one case of focal myocarditis and others that presented moderate compromise
denominated ldquoreactional myocardiumrdquo considered to be a consequence of VL
wherein they questioned the action of the antimonial though without confirmation of
the causes of their observations In India six cases of severe cardiac insufficiency
were reported with three deaths directly correlated to the toxicity of the drug 32
xcvii
As a consequence of the adverse reactions found with the use of antimonials
the Brazilian Health Ministry created a treatment protocol for severe VL which
determines criteria for the use of this drug for amphotericin B deoxycholate and
liposomal amphotericin B with the free supply of these medications33
The observation of these cases suggests that renal hepatic and pancreatic
function monitoring as well as attendance to patient electrocardiograms while using
antimonials should be obligatory even for outcare patients These findings also show
that studies on less toxic drugs with the aim of improved treatment for patients with
visceral leishmaniasis are indispensable
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HU-UFMS 2003 ndash 2004
Age group (years) Patients treatment (n) Severe adverse reaction (n)
0 - 10 62 02 322
11 - 20 07 03 4285
21 - 50 25 05 2000
Over 50 07 04 5714
Total 101 14 1000
p 00005
Case Age Gender Co-
morbidities
Initial
laboratorial
exams
Onset of
adverse
reactions
Adverse reactions Final laboratorial exams Evolution
ERS 35 F HIV Cr 10mgdl 32 Acute pancreatitis Cr 12 mgdl Urea 23 Cured
cii
Urea 20mgdl
Amylase 96UL
Lipase 91UL
mgdl Amylase 347UL
Lipase 969UL
SCR 27 F Cr 07 mgdl
Urea 18 mgdl
22 Right cardiac
insufficiency cor
pulmonale
pericardial effusion
Cr 07 mgdl Urea 36
mgdl
Cured
DVS 31 F Cr 05 mgdl
Urea 26mgdl
18 Right cardiac
insufficiency cor
pulmonale acute
myocardiopathy
Cr 08 mgdl Urea
38mgdl
Cured
JJCS 18 M Amylase 84UL
Lipase 195UL
04 Acute pancreatitis Amylase 254UL Lipase
1436UL
Cured
LM 59 M Cr 14mgdl
Urea 59 mgdl
09 Acute renal
insufficiency
extensive cutaneous
rash
Cr 51 mgdl Urea 138
mgdl
Cured
JMS 51 M Cr 16mgdl
Urea 44mgdl
10 Hepatic and acute
renal insufficiency
and pancreatitis
Cr 70mgdl Urea
146mgdl AST 2927UL
ALT 1038UL Amylase
1036 UL
Death
MAM 14 M pneumonia Cr 12mgdl
Urea 37mgdl
03 Gingivorragia
epistaxis renal and
hepatic
insufficiency
Cr 25mgdl Urea
96mgdl AST 1332UL
ALT 216UL
Death
AMFF 02 F pneumonia Cr 06mgdl
Urea 72mgdl
05 Hepatic and acute
renal insufficiency
Cr 34mgdl Urea
222mgdl AST 458UL
ALT 336UL
Death
ER 50 M Cr11mgdl
Urea 46mgdl
04 Acute renal
insufficiency
MMII edema
oliguria hepatitis
and pancreatitis
Cr84 mgdl Urea 205
mgdl
Amylase4450UL
Lipase 22389 UL
AST684 UL
ALT107UL
Death
MBAC 45 F pneumonia Cr 09mgdl
Urea 08mgdl
ECG normal
25 Cardiac arrhythmia
followed by
cardiorespiratory
arrest
Cr 20mgdl Urea
88mgdl
Death
GR 02 M Cr 03 mgdl
Urea 18 mgdl
28 Tonic clonic
convulsive crisis
during antimoniate
infusion
Cr 05 mgdl Urea 25
mgdl
Cured
ESL 14 F Cr 07 mgdl
Urea 29 AST
280UL ALT
157 UL
02 Renal and hepatic
insufficiency
Cr 44 mgdl Urea 104
mgdl AST 581UL
ALT 212UL Bt 153
mgdl BD 116 mgdl
BD 37 mgdl
Death
BJG 55 M Cr 15mgdl
Urea 127mgdl
05 Renal and hepatic
insufficiency
coagulation disorder
Cr 26mgdl Urea
196mgdl AST 174UL
ALT92UL
Death
JAS 33 M Cr 12mgdl
Urea 37mgdl
AST 74 ALT
51 Amylase
78UL Lipase
115UL
03 Transaminases
increase
pancreatitis acute
renal insufficiency
Cr 27mgdl Urea
116mgdl Amylase
427UL Lipase 924UL
AST288UL ALT178U
L
Cured
Amylase (VR = 25 to 115 UL) Lipase (VR = 114 to 286 UL)
Figure I ndash Clinical laboratorial and epidemiological characteristics of 14 cases of adverse reaction to meglumine antimoniate at the HUUFMS from January 2003 to December 2004
7 DISCUSSAtildeO
ciii
O Estado de Mato Grosso do Sul possui uma aacuterea territorial de 358158 km2
com uma populaccedilatildeo de 2198640 habitantes sendo 84 em aacuterea urbana situando-
se na rota de mercados potenciais de toda zona ocidental da Ameacuterica do Sul
fazendo fronteira com as Repuacuteblicas da Boliacutevia e do Paraguai A principal atividade
econocircmica estaacute representada pelo comeacutercio e serviccedilos poreacutem o setor agropecuaacuterio
tem maior peso no processo de desenvolvimento da economia estadual (158)
Ateacute a deacutecada de 50 o calazar foi caracterizado epidemiologicamente como
sendo uma doenccedila esporaacutedica exclusivamente rural ou silvestre atingindo o homem
ou o catildeo quando em contato com ambientes florestais (46) A partir da deacutecada de 80
observa-se a ocorrecircncia da LV em aacutereas urbanas e na deacutecada de 90 a mesma jaacute
encontra-se em franco processo de expansatildeo e urbanizaccedilatildeo no Paiacutes (5)
A LV no Mato Grosso do Sul apresenta duas formas de ocorrecircncia foco
antigo desde 1980 em Corumbaacute com caracteriacutesticas claacutessicas como descritas por
Deane e outro recente com aspecto epidemioloacutegico de urbanizaccedilatildeo iniciando no
ano de 2000 em Trecircs Lagoas e expandindo-se rapidamente ateacute chegar agrave capital do
Estado Campo Grande Atualmente a LV continua em franco processo de
expansatildeo e urbanizaccedilatildeo no Estado permanecendo como grave problema de Sauacutede
Puacuteblica
As cidades de Trecircs Lagoas e Campo Grande as quais vecircm apresentando o
maior coeficiente de incidecircncia no Estado satildeo aquelas com alta densidade
populacional arborizadas (com aacutervores frutiacuteferas nas ruas e avenidas principais)
constituindo ambiente epidemioloacutegico favoraacutevel para o desenvolvimento e
manutenccedilatildeo dos fleboacutetomos contribuindo portanto para a ocorrecircncia da doenccedila
A zona urbana de Trecircs Lagoas apresenta aacutereas com caracteriacutesticas rurais
com imensos terrenos baldios animais pelas ruas (vacas cavalos) e uma imensa
reserva florestal no centro da cidade de onde saem gambaacutes que agrave noite visitam o
peridomiciacutelio das residecircncias Tal fato assume importacircncia tendo em vista que o
gambaacute eacute comprovadamente reservatoacuterio silvestre da LV em outras regiotildees (35 106)
Outro fator de risco para LV que tem sido discutido eacute o crescimento
desordenado das cidades vizinhas agraves matas remanescentes Possivelmente em Trecircs
Lagoas regiatildeo agropastoril a instalaccedilatildeo recente de induacutestrias e o intenso processo
migratoacuterio aliados ao desmatamento influenciaram a expansatildeo da doenccedila
civ
O artigo ldquoLeishmaniose visceral em Mato Grosso do Sul Brasil uma
doenccedila em expansatildeordquo (Trabalho no 1) descreve a introduccedilatildeo da LV no Estado
coincidindo com o relato do primeiro caso da doenccedila nas Ameacutericas (104) A partir
daiacute foram esporaacutedicas as menccedilotildees sobre a existecircncia da parasitose em zona rural
de outras aacutereas do Estado ressaltando a avaliaccedilatildeo de Evandro Chagas que apoacutes
examinar toda a regiatildeo a qualificou como natildeo propicia ao desenvolvimento da LV
(31)
A partir de 1980 surgiram os primeiros casos autoacutectones de LV na regiatildeo de
Corumbaacute tornando-se uma aacuterea endecircmica com as caracteriacutesticas semelhantes a
outras regiotildees do Paiacutes na periferia da cidade em peacutes de serra e bouqueirotildees
acometendo uma populaccedilatildeo de baixo padratildeo socioeconocircmico
A diversidade encontrada nesta regiatildeo foi a presenccedila de Lutzomyia cruzi
incriminada como vetora de L chagasi fato discutiacutevel pela similaridade das fecircmeas
de Lu cruzi e Lu longipalpis mas no periacuteodo natildeo foi encontrado Lu longipalpis na
regiatildeo (153)
Outro fato interessante foi o isolamento de Lchagasi em reservatoacuterio
silvestre a raposa Cerdocyon thous no ano de 1988 como visto em outros
trabalhos brasileiros (102 165 167)
A partir de 1995 a doenccedila comeccedilou a se expandir para municiacutepios
adjacentes Em 2000 na divisa com o Estado de Satildeo Paulo surge a epidemia em
um novo municiacutepio Trecircs Lagoas com caracteriacutesticas de urbanizaccedilatildeo da doenccedila
expandindo-se rapidamente para outras regiotildees A doenccedila chegou em 2002 a
Campo Grande capital do Estado onde provavelmente devido ao adensamento de
pessoas ocorreu grande nuacutemero de casos Os pacientes apresentavam
manifestaccedilotildees precoces da doenccedila e laboratorialmente baixo nuacutemero de parasitos
ao mielograma dificultando o diagnoacutestico e aumentando o iacutendice de letalidade da
doenccedila
Com as medidas de controle implantadas os profissionais de sauacutede foram
alertados e conseguiu-se uma reduccedilatildeo na letalidade
O artigo ldquoFoco emergente de leishmaniose visceral em Mato Grosso do
Sulrdquo (Trabalho no 2) trata-se do primeiro estudo no Estado que descreve as
caracteriacutesticas cliacutenico-epidemioloacutegicas da LV em humanos e foi realizado no
municiacutepio de Trecircs Lagoas aacuterea de introduccedilatildeo recente da doenccedila
cv
O estudo demonstrou que a doenccedila ocorreu predominantemente no sexo
masculino natildeo diferindo do jaacute relatado na literatura (71 163) Ao observar a figura
de distribuiccedilatildeo por faixa etaacuteria e sexo (Fig 1) verifica-se que nos extremos de idade
existiu uma semelhanccedila quanto ao sexo que foi se distanciando com o aumento da
idade e volta a se aproximar apoacutes os 60 anos Estudos relacionados com a atividade
laborativa do indiviacuteduo deveriam ser desenvolvidos assim como com a interferecircncia
hormonal dentre outros para investigar a possibilidade de proteccedilatildeo ligada a
hormocircnios femininos como ocorre em outras doenccedilas infecciosas (137)
Houve maior incidecircncia na faixa etaacuteria de 0 a 4 anos de idade poreacutem do
nuacutemero total de casos (n=149) 66 eram adultos com idade variando de 20 a 87
anos fato encontrado em municiacutepios recentemente autoacutectones para LV
Em relaccedilatildeo agraves manifestaccedilotildees clinicas embora natildeo tenha sido observada
diferenccedila daquelas classicamente descritas para a doenccedila chamou atenccedilatildeo o curto
periacuteodo de surgimento dos sintomas que variou de 11 a 20 dias com exuberacircncia
das manifestaccedilotildees Este fato permitiria o diagnoacutestico e tratamento precoces natildeo
fosse o fato do desconhecimento da doenccedila pelos profissionais de sauacutede aliado agrave
susceptibilidade dos indiviacuteduos agrave doenccedila despreparados imunologicamente pela
exposiccedilatildeo recente agrave L chagasi
Analisando os resultados laboratoriais encontrados e comparando com outras
investigaccedilotildees observou-se que poucos pacientes (n=48) apresentavam dosagem de
proteiacutenas totais e fraccedilotildees que muito auxiliam no diagnoacutestico cliacutenico refletindo a
dificuldade de acesso que os profissionais de sauacutede de pequenos municiacutepios tecircm
em relaccedilatildeo aos meacutetodos laboratoriais que subsidiam a suspeita cliacutenica Os exames
laboratoriais encontrados demonstraram pancitopenia com diagnoacutestico pela
observaccedilatildeo da leishmania em esfregaccedilos de medula oacutessea como descrito em outras
aacutereas (4 133)
Por ser medicamento de escolha para LV o antimoniato de meglumina foi a
droga mais utilizada Os pacientes apresentaram boa resposta ao medicamento
quando tratados na posologia e duraccedilatildeo recomendadas pelo Ministeacuterio da Sauacutede
com evoluccedilatildeo para cura em 88 dos casos Um aspecto relevante observado foi o
tratamento em subdose devido ao erro de interpretaccedilatildeo da bula do medicamento
desencadeando recidivas frequumlentes (43) Tal fato foi comunicado agrave Agecircncia
Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria (ANVISA) que juntamente com o Ministeacuterio da
Sauacutede procedeu agrave revisatildeo da bula desencadeando o correto processo de
cvi
prescriccedilatildeo O abandono de tratamento natildeo foi observado devido agrave efetividade da
busca ativa realizada pela Secretaria de Sauacutede Municipal
Quanto agrave mortalidade como no restante do Paiacutes a maioria dos casos de
oacutebito ocorreu em adultos do sexo masculino poreacutem a taxa de letalidade (75) foi
maior em indiviacuteduos acima de 60 anos Isto se deve provavelmente agrave presenccedila de
doenccedila de base que foi determinante para o ecircxito letal na LV assim como a falta de
diagnoacutestico na introduccedilatildeo da doenccedila natildeo permitindo tratamento precoce como visto
em Minas Gerais (163)
O Bairro Santa Rita aacuterea desmatada onde foi encontrada maior prevalecircncia
da doenccedila apresenta condiccedilotildees semelhantes agraves descritas em Teresina ressaltando
limite da cidade com a mata habitado por moradores de baixa renda permitindo
supor a transiccedilatildeo entre o ciclo silvestre e domeacutestico o que aumenta o contato entre
o reservatoacuterio domeacutestico-vetor e o homem (86)
Foi nesta perspectiva que o proacuteximo estudo investigou a presenccedila de
transmissatildeo ativa de LV em aacuterea urbana a partir de fatores e processos
relacionados aos condicionantes epidemioloacutegicos em contactantes domiciliares dos
casos de doenccedila que contribuem para essa morbidade
O artigo ldquoInfecccedilatildeo assintomaacutetica por Leishmania chagasi em aacuterea de
instalaccedilatildeo recente da doenccedila Trecircs Lagoas Mato Grosso do Sulrdquo (Trabalho n 3)
teve o intuito de verificar a ocorrecircncia desta infecccedilatildeo entre contactantes moradores
do mesmo domiciacutelio de casos de LV nos quais constatou-se alta prevalecircncia
soroloacutegica pelas reaccedilotildees de IFI e ELISA
Um fato interessante foi a similaridade entre os sexos dentre os infectados
natildeo havendo predomiacutenio entre eles como jaacute visto em outros estudos (9) Sabe-se
que as pessoas infectam-se de forma igual poreacutem os homens (711) adoecem
mais que as mulheres como visto no artigo anterior Alguns trabalhos tecircm tentado
correlacionar com marcadores geneacuteticos em modelo animal mas este mecanismo
permanece inexplicado necessitando de estudos mais complexos (16 92)
Natildeo houve predomiacutenio quanto agrave faixa etaacuteria com as pessoas se infectando
de forma semelhante Quando se observa a distribuiccedilatildeo da doenccedila por faixa etaacuteria
no artigo anterior (Tabela 1) nota-se um coeficiente de incidecircncia maior entre as
crianccedilas Diferentes fatores tecircm sido estudados para tentar explicar Sabe-se que
cvii
numa aacuterea de instalaccedilatildeo recente todos os indiviacuteduos encontram-se expostos poreacutem
a distribuiccedilatildeo da doenccedila eacute heterogecircnea nas localidades (29)
A populaccedilatildeo apresenta-se susceptiacutevel agrave L chagasi sem estar apta a uma
resposta imunoloacutegica efetiva contribuindo para o adoecimento das pessoas em
diferentes faixas etaacuterias No entanto no decorrer de processos adaptativos existe
uma tendecircncia de adoecerem somente as crianccedilas associando-se entatildeo a doenccedila
ao estado imunoloacutegico e agraves condiccedilotildees socioeconocircmicas do paciente (41 77 143)
Diversos artigos tecircm sido publicados correlacionando a LV com estado
nutricional comprometido ausecircncia de infra-estrutura tendo sido caracterizados
como fatores de risco para o adoecimento poreacutem natildeo para a infecccedilatildeo (23 41 186)
Na presente casuiacutestica as residecircncias possuiacuteam infra-estrutura adequada
exceto pela rede de esgoto inexistente No entanto a julgar pela literatura
consultada os dados obtidos satildeo discordantes quanto agrave coleta puacuteblica de lixo e
condiccedilotildees de moradia (23 41 113)
Apesar da informaccedilatildeo de coleta puacuteblica do lixo 100 da populaccedilatildeo disseram
conhecer o vetor e relataram a presenccedila do mesmo no domiciacutelio e ou peridomiciacutelio
Vale ressaltar que a abundacircncia de vegetaccedilatildeo (Quadro 1) nos arredores das
residecircncias pode ser responsaacutevel por condiccedilotildees favoraacuteveis ao desenvolvimento do
vetor e tambeacutem por criar microambientes para suas larvas (113)
A presenccedila de crianccedilas no peridomiciacutelio no final da tarde outro fator de risco
observado em Sabaraacute-MG e Teresina-PI (29 113) foi referida por 72 dos
entrevistados
O catildeo domeacutestico tem sido considerado um importante reservatoacuterio de L
chagasi em ambiente urbano e periurbano Desta forma menciona-se que 565
dos contactantes relataram a propriedade ou a permanecircncia desse animal dentro ou
nas imediaccedilotildees das moradias permitindo sugerir assim como em outras aacutereas de
ocorrecircncia da doenccedila a importacircncia desse animal como fonte de alimento e de
infecccedilatildeo para as espeacutecies de flebotomiacuteneos adaptadas agraves aacutereas urbanizadas (10
163)
Embora os fatores de risco para a infecccedilatildeo natildeo tenham sido estudados o
conhecimento de condicionantes epidemioloacutegicos presentes nesta populaccedilatildeo eacute
importante uma vez que estudos dessa natureza realizados no Brasil e Turquia
sugerem o risco de infecccedilatildeo dos familiares a partir dos indiviacuteduos doentes (39 146)
cviii
O artigo ldquoReaccedilotildees adversas graves do antimoniato de meglumina no
tratamento da leishmaniose visceral relato de 14 casos em Campo Grande
(MS) Brasilrdquo (trabalho n 4) refere-se ao tratamento para LV no HUUFMS onde
foram observados diversos casos de reaccedilotildees adversas ao antimoniato de
meglumina medicamento de escolha para a doenccedila Entre estas se destacaram
aquelas que expuseram os pacientes ao risco de morte resultando em oacutebito de sete
pacientes
Devido ao fato da populaccedilatildeo mundial com risco de adoecer por LV ser de
baixo poder aquisitivo a induacutestria farmacecircutica negligencia esta doenccedila e mais uma
vez os resultados demonstram a necessidade de novas opccedilotildees terapecircuticas com
baixa toxicidade e de faacutecil administraccedilatildeo (188)
Os casos descritos no presente trabalho constataram que a pancreatite eacute uma
reaccedilatildeo adversa frequumlente que deve ser pensada e investigada durante o tratamento
e que pode ser causa de aumento da mortalidade na doenccedila Estudos realizados na
Etioacutepia demonstram que em casos de co-infecccedilatildeo HIV L donovani a mortalidade
por pancreatite decorrente do uso do antimonial pentavalente (Stibogluconato de
Soacutedio) chegou a um terccedilo dos pacientes submetidos ao tratamento (3)
Embora a cardiotoxicidade seja frequumlentemente observada durante o
tratamento com antimoniais e monitorada atraveacutes do ECG semanal que permite
detectar precocemente arritmias cardiacuteacas durante o estudo um paciente foi a oacutebito
em decorrecircncia desta complicaccedilatildeo Ainda que a miocardiopatia relacionada agrave LV ou
agrave droga seja pouco descrita o comprometimento do miocaacuterdio foi encontrado em
dois pacientes no presente estudo Estes pacientes eram adultos com mais de 30
anos sem histoacuteria preacutevia de cardiopatia ou hipertensatildeo arterial e desenvolveram a
miocardiopatia apoacutes o vigeacutesimo dia de tratamento necessitando de terapecircutica
especiacutefica para insuficiecircncia cardiacuteaca Estes achados coincidem com os relatos da
literatura sobre o efeito cumulativo da droga (89 140)
O comprometimento renal foi observado associado agrave pancreatite ou
isoladamente O funcionamento insuficiente dos rins altera o metabolismo do
antimonial aumentando mais ainda a sua toxicidade consequumlentemente podendo
cursar com insuficiecircncia hepaacutetica e pancreatite (148)
Estas complicaccedilotildees demonstram que a monitorizaccedilatildeo dos pacientes em
tratamento para LV deve ser rigorosa com acompanhamento da funccedilatildeo renal
pancreaacutetica hepaacutetica e cardiacuteaca sequumlencialmente pois no iniacutecio do tratamento as
cix
alteraccedilotildees predominantes satildeo as insuficiecircncias renal hepaacutetica e pancreaacutetica e
posteriormente no final do tratamento observa-se a cardiotoxicidade
No transcorrer deste estudo observou-se um caso de crise convulsiva tocircnico-
clocircnica generalizada durante a infusatildeo do antimoniato sugerindo discussotildees sobre o
assunto uma vez que natildeo foi encontrada descriccedilatildeo anterior na literatura estudada
Concluindo os dados aqui apresentados permitiram delinear um perfil cliacutenico
e epidemioloacutegico da LV em aacutereas de instalaccedilatildeo recente no Mato Grosso do Sul
reforccedilando sua importacircncia em termos de Sauacutede Puacuteblica e subsidiando os oacutergatildeos
responsaacuteveis pela sauacutede no Estado a fim de definir accedilotildees efetivas para o
diagnoacutestico tratamento e controle contribuindo para minimizar o impacto desta
parasitose
Assim reconhecendo a necessidade de buscar novos conhecimentos sobre a
doenccedila e seus fatores determinantes nesta regiatildeo e considerando o contexto da
criaccedilatildeo da Poacutes-graduaccedilatildeo em Doenccedilas Infecciosas e Parasitaacuterias na Universidade
Federal de Mato Grosso do Sul implementa-se a partir deste trabalho a linha de
pesquisa em Leishmanioses no nosso Estado
8 CONCLUSOtildeES
A leishmaniose visceral eacute uma doenccedila em franca expansatildeo no Mato Grosso
do Sul com caracteriacutesticas de urbanizaccedilatildeo representando importante agravo agrave
sauacutede puacuteblica no Estado com Campo Grande e Trecircs Lagoas apresentando os
maiores coeficientes de incidecircncia
Durante o estudo da leishmaniose visceral (LV) no municiacutepio de Trecircs Lagoas
observou-se que as manifestaccedilotildees cliacutenicas foram precoces tendo ocorrido com
frequumlecircncia infecccedilatildeo associada principalmente a pneumonia Houve predomiacutenio da
doenccedila no sexo masculino com maior incidecircncia em crianccedilas poreacutem com maior
nuacutemero de casos entre os adultos Os pacientes obtiveram boa resposta ao
tratamento com antimoniato de meglumina demonstrando sensibilidade ao
medicamento
A taxa de letalidade foi semelhante agrave encontrada no restante do Paiacutes
cx
Ao estudar a prevalecircncia de infecccedilatildeo assintomaacutetica em contactantes no
municiacutepio de Trecircs Lagoas esta foi elevada demonstrando que as pessoas estatildeo
expostas agrave infecccedilatildeo por L chagasi natildeo havendo diferenccedila quanto ao sexo ou idade
Quanto agraves caracteriacutesticas socioeconocircmicas e epidemioloacutegicas foram
encontradas diferenccedilas quanto ao tipo de moradia que apresentavam boa infra-
estrutura poreacutem os indiviacuteduos apresentavam ensino fundamental incompleto com
renda familiar de ateacute dois salaacuterios miacutenimos A permanecircncia de crianccedilas no
peridomiciacutelio ao entardecer catildees presentes do domiciacutelio ou no peridomiciacutelio e o
relato da presenccedila do fleboacutetomo tambeacutem foi constatado evidenciando os mesmos
fatores de risco encontrados em outras regiotildees do Paiacutes
Quando do estudo do antimoniato de meglumina em tratamentos ocorridos no
HUUFMS concluiu-se que as reaccedilotildees adversas graves ocorreram mais em adultos
acima de 50 anos com predomiacutenio do sexo masculino ressaltando as mais
frequumlentemente encontradas insuficiecircncias renal e hepaacutetica e pancreatite O
surgimento destas em sua maioria foi precoce com alta mortalidade
demonstrando que o antimoniato de meglumina deve ser utilizado com controle
laboratorial e cliacutenico rigorosos principalmente em pacientes adultos
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ii
INSTITUTO OSWALDO CRUZ
Doutorado em Medicina Tropical
ESTUDOS CLIacuteNICOS EPIDEMIOLOacuteGICOS E TERAPEcircUTICOS DA
LEISHMANIOSE VISCERAL MATO GROSSO DO SUL BRASIL
2000-2005
ANA LUacuteCIA LYRIO DE OLIVEIRA
Tese apresentada agrave Coordenaccedilatildeo do Curso de Poacutes-
Graduaccedilatildeo em Medicina Tropical do Instituto Oswaldo
Cruz-FIOCRUZ como parte dos requisitos para
obtenccedilatildeo do tiacutetulo de Doutora em Medicina aacuterea de
concentraccedilatildeo Medicina Tropical
Orientadores
Prof Dr Maacutercio Neves Boacuteia
Prof Dr Rivaldo Venacircncio da Cunha
RIO DE JANEIRO
Maio de 2006
iii
FICHA CATALOGRAacuteFICA
Oliveira Ana Luacutecia Lyrio de Estudos cliacutenicos epidemioloacutegicos e terapecircuticos da leishmaniose visceral Mato Grosso do Sul Brasil 2000-2005 Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira ndash Rio de Janeiro 2006 xv 112f Tese (Doutorado) ndash Instituto Oswaldo Cruz Medicina Tropical 2006 1 Leishmaniose Visceral 2 Mato Grosso do Sul 3 Epidemiologia
4 Infecccedilatildeo assintomaacutetica 5 Reaccedilotildees adversas ao antimonial pentavalente
iv
INSTITUTO OSWALDO CRUZ
Doutorado em Medicina Tropical
AUTOR ANA LUacuteCIA LYRIO DE OLIVEIRA
ESTUDOS CLIacuteNICOS EPIDEMIOLOacuteGICOS E TERAPEcircUTICOS
DA LEISHMANIOSE VISCERAL MATO GROSSO DO SUL BRASIL
2000-2005
ORIENTADOR (ES) Prof Dr Maacutercio Neves Boacuteia
Prof Dr Rivaldo Venacircncio da Cunha
Aprovada em _08___05___2006
EXAMINADORES
Prof Dr Joseacute Rodrigues Coura - Presidente
Prof Dr Luiz Rey
Profordf Drordf Alda Maria da Cruz
Prof Dr Carlos Henrique Nery Costa
Prof Dr Durval Batista Palhares
Rio de Janeiro 08 de maio de 2006
v
Trabalho realizado com apoio financeiro do
Departamento de Ciecircncia e Tecnologia do
Ministeacuterio da Sauacutede (FUNDECTDECITMS)
vi
Eu dedico este trabalho aos meus filhos Joatildeo Pedro
e Michaela pelo amor incondicional que os fez
suportar esta jornada
Aos meus pais Joseacute e Lyria que sempre apoiaram
minhas iniciativas doando amor e carinho
vii
AGRADECIMENTOS ESPECIAIS
Aos meus orientadores Prof Dr Maacutercio Neves
Boacuteia e Prof Dr Rivaldo Venacircncio da Cunha pela
presenccedila e orientaccedilatildeo constantes acompanhadas de
paciecircncia apoio e amizade nos momentos difiacuteceis
desta jornada
`A Profa Maria Elizabeth Cavalheiros Dorval que
pelo entusiasmo e amor ao estudo das leishmanioses
nos inspirou e apoiou durante todo o transcorrer do
estudo
viii
AGRADECIMENTOS
Ao Prof Dr Joseacute Rodrigues Coura que por sua atitude desbravadora e paixatildeo pelas
doenccedilas infecciosas nos ofereceu a oportunidade de seguir a carreira cientiacutefica
Ao Prof Dr Durval Batista Palhares Chefe do Departamento de Pediatria da
Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul (UFMS) por
acreditar e nos incentivar para a formaccedilatildeo acadecircmica e cientiacutefica e pela confianccedila
que nos tem depositado
Ao Diretor do Hospital da Faculdade de MedicinaUFMS Dr Pedro Rippel Salgado
pela liberaccedilatildeo e paciecircncia durante minhas ausecircncias para realizar a poacutes-graduaccedilatildeo
Aos professores do Departamento de Pediatria Profordf Yvone Maia Brustoloni Profordf
Maria Cristina Arrua Sanchez Dr Joel de Freitas Profordf Lourdes Zeacutelia Zanoni
Cocircnsolo Prof Luiz Carlos Tesini Cocircnsolo e Dr Joatildeo Cacircndido Cacircmara Neto de
quem fomos alunos na sua maioria e hoje colegas os quais tiveram papel
fundamental em nossa formaccedilatildeo e dos quais recebemos apoio em momentos
criacuteticos de nossa ausecircncia para que pudeacutessemos nos dedicar agraves exigecircncias do
curso
Agrave amiga e colega de poacutes-graduaccedilatildeo Anamaria Mello Miranda Paniago pelo carinho
e companheirismo durante todo o curso e principalmente pelo apoio durante o
trabalho de campo
Agraves amigas da Disciplina de Parasitologia Profordf Elisa Teruya Oshiro e Profordf
Alessandra Gutierrez de Oliveira pela colaboraccedilatildeo e amizade nos auxiliando com
criacuteticas e sugestotildees
Agrave Profordf Caacutessia Rejane Leal da Disciplina de Parasitologia da Faculdade de
VeterinaacuteriaUFMS pela presteza e dedicaccedilatildeo na realizaccedilatildeo dos exames
laboratoriais
Aos alunos da UFMS Luiz Gustavo Pereira Fernando Henrique de Paula Thiago
Dias Fernandes Alda Urdapilleta e Suelen Castilho que nos auxiliaram no
desenvolvimento destes estudos
Agrave Secretaria de Sauacutede e Coordenaccedilatildeo de Controle de Vetores de Trecircs Lagoas pela
atenccedilatildeo e apoio logiacutestico durante a realizaccedilatildeo do trabalho de campo
ix
Agrave Coordenadoria de Controle de Vetores da Secretaria Estadual de Sauacutede pelo
fornecimento de dados e apoio estrutural para que desenvolvecircssemos o trabalho
Ao Departamento de Vigilacircncia Epidemioloacutegica do Ministeacuterio da Sauacutede em especial
agrave Coordenadora das Leishmanioses Enfordf Ana Nilce Maia Elkhoury pela
competecircncia seriedade e envolvimento no desempenho de suas funccedilotildees
Ao Departamento de Ultraestrutura e Biologia Celular da FIOCRUZ na pessoa do
Prof Dr Renato Porrozzi de Almeida por ter disponibilizado sua estrutura para
realizaccedilatildeo de parte dos exames laboratoriais
Aos colegas da Comissatildeo de Controle de Infecccedilatildeo Hospitalar Enf Olcinei Alves de
Oliveira Maria Raquel Ceacutelia Arauacutejo pela amizade paciecircncia e auxilio durante o
transcorrer do curso
Aos meacutedicos residentes e alunos dos cursos de Medicina da UFMS e da
Universidade para o Desenvolvimento do Pantanal (UNIDERP) pelo incentivo e
carinho
A todos os funcionaacuterios do Hospital Dr Heacutelio MandettaUFMS sem os quais
dificilmente conseguiriacuteamos desenvolver estes estudos
Aos pacientes e familiares que prontamente atenderam nossos pedidos nosso
respeito e amizade
x
ldquoA consciecircncia
sanitaacuteria eacute um conjunto de diferentes fatores
como conhecimento cientiacutefico e geral uniatildeo
da vontade popular de melhorar as
condiccedilotildees patogecircnicas de uma sociedade e
da vontade individual de melhorar a si
mesmo o estilo de vida e o comportamento
pessoal com a proacutepria sauacutede rdquo
G Berlinger
xi
IacuteNDICE
RESUMO xiii
ABSTRACT xiv
LISTA DE ABREVIATURAS xv
1 INTRODUCcedilAtildeO 1
2 FUNDAMENTOS TEOacuteRICOS Leishmaniose Visceral 3
21 Agente etioloacutegico 3
22 O vetor 4
23 O reservatoacuterio 5
24 Mecanismo de transmissatildeo 7
25 Epidemiologia 8
26 Aspectos de fisiopatogenia 9
27 Manifestaccedilotildees cliacutenicas 13
28 Diagnoacutestico 15
29 Tratamento 19
210 Prevenccedilatildeo e controle 24
3 JUSTIFICATIVA 28
4 OBJETIVOS 30
5 PACIENTES E MEacuteTODOS 31
6 RESULTADOS 32
61 ldquoLeishmaniose visceral em Mato Grosso do Sul Brasil uma doenccedila em expansatildeordquo
33
62 ldquoFoco emergente de leishmaniose visceral em Mato Grosso do Sul Brasilrdquo
43
63 ldquoInfecccedilatildeo assintomaacutetica por Leishmania chagasi em aacuterea de instalaccedilatildeo recente da doenccedila Trecircs Lagoas MSrdquo
62
64 ldquoSevere adverse reactions to meglumine antimoniate in the treatment of visceral leishmaniasis report of 14 cases in Campo Grande (MS) Brazilrdquo
77
xii
7 DISCUSSAtildeO 90
8 CONCLUSOtildeES 97
9 REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS 98
xiii
INSTITUTO OSWALDO CRUZ
Estudos cliacutenicos epidemioloacutegicos e terapecircuticos da leishmaniose visceral Mato Grosso do Sul Brasil 2000-2005
RESUMO
TESE DE DOUTORADO
Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira
As caracteriacutesticas cliacutenicas epidemioloacutegicas laboratoriais e terapecircuticas da leishmaniose visceral humana foram estudadas em aacutereas de ocorrecircncia recente da doenccedila no Estado de Mato Grosso do Sul resultando em quatro estudos no periacuteodo de 2000 a 2005 A leishmaniose visceral (LV) eacute uma doenccedila em franca expansatildeo no Mato Grosso do Sul com caracteriacutesticas de urbanizaccedilatildeo apresentando maior coeficiente de incidecircncia nos municiacutepios de Campo Grande e Trecircs Lagoas representando importante agravo agrave sauacutede puacuteblica no Estado No municiacutepio de Trecircs Lagoas a doenccedila predominou no sexo masculino com maior incidecircncia de 0 a 4 anos poreacutem com maior nuacutemero de casos entre os adultos As manifestaccedilotildees cliacutenicas foram precoces e os achados mais frequumlentes foram febre esplenomegalia anemia e hepatomegalia A pneumonia foi a infecccedilatildeo associada mais encontrada O diagnoacutestico em 906 dos casos foi feito por pesquisa direta da leishmania em medula oacutessea sendo o parasito isolado caracterizado como Leishmania (L) chagasi Os pacientes foram tratados adequadamente com antimoniato de meglumina em 782 dos casos com boa resposta A letalidade foi maior acima de 60 anos com uma taxa de 75 e 50 dos oacutebitos apresentou infecccedilatildeo associadaA prevalecircncia de infecccedilatildeo assintomaacutetica no mesmo municiacutepio foi de 341 na Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta e 353 no teste imunoenzimaacutetico ELISA sem diferenccedila quanto ao sexo ou idade As caracteriacutesticas socioeconocircmicas e epidemioloacutegicas mais observadas foram ensino fundamental incompleto renda familiar de ateacute dois salaacuterios miacutenimos e moradias com infra-estrutura adequada A permanecircncia de crianccedilas no peridomiciacutelio ao entardecer catildees presentes do domiciacutelio ou no peridomiciacutelio e o relato da presenccedila do fleboacutetomo tambeacutem foi constatado Quanto ao tratamento com antimoniato de meglumina no Hospital UniversitaacuterioUFMS observou-se que as reaccedilotildees adversas graves mais frequumlentes foram a insuficiecircncia renal e hepaacutetica e a pancreatite Ocorreram mais em adultos acima de 50 anos com predomiacutenio do sexo masculino Dois pacientes cursaram com miocardiopatia e um apresentou crise convulsiva tocircnico-clocircnica generalizada Metade dos casos evoluiu para o oacutebito Concluindo os dados aqui apresentados permitiram delinear um perfil cliacutenico e epidemioloacutegico da LV em aacutereas de instalaccedilatildeo recente no Mato Grosso do Sul reforccedilando sua importacircncia em termos de Sauacutede Puacuteblica e subsidiando os oacutergatildeos responsaacuteveis pela sauacutede no Estado a fim de definir accedilotildees efetivas para o diagnoacutestico tratamento e controle contribuindo para minimizar o impacto desta parasitose
xiv
INSTITUTO OSWALDO CRUZ
The clinical epidemiological and therapeutical studies of leishmaniasis visceral (LV) Mato Grosso do Sul State 2000-2005
ABSTRACT
Thesis
Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira
Visceral Leishmaniasisrsquos (VL) clinical epidemical laboratory and therapeutic aspects were studied in areas where recent cases occurred in Mato Grosso do Sul leading to four studies from 2000 to 2005VL is a spreading disease in Mato Grosso do Sul with urban characteristics occurring mostly in the cities of Campo Grande and Trecircs Lagoas representing a severe problem to the state health care systemIn the city of Trecircs Lagoas this disease caused more victims among male the majority of cases reported between ages 0 ndash 4 most cases happened in adults The symptoms were precocious and the most frequent were fever esplenomegaly anemia and hepatomegaly The most common side infection found was pneumonia The diagnosis in 906 of the cases was made by smearing the bone marrow and isolating the parasite being classified as Leishmania chagasi The patients were properly treated with pentavalent antimony achieving a 782 rate of response Death rate was higher in patients over 60 years old with a 75 rate and 50 of the deceased presented side infectionsThe percentage of asymptomatic infections in the same city was of 341 in the Imunofluorescence Indirect Reaction and 353 in the ELISA test no differences were found regarding sex or age The social economical and epidemical characteristics found were elementary school level not completed family incomes up to two minimum wages and house masonry properly built Children spending evenings outside home dogs within the houses or nearby them and phlebotomy were also noticedRegarding the treatment with pentavalent antimony that was held by the University Hospital of UFMS it follows that the most common severe side effects were kidney and liver failure and pancreatitis These effects were more common among male over 50 years old Two patients presented myocardiopathy and another one presented a tonic clonic convulsion Half of the cases lead to death Concluding the presented data here had allowed to delineate a clinical profile and epidemiologic LV in areas of recent installation in the Mato Grosso do Sul being strengthened its importance in terms of Public Health and subsidizing the responsible agencies for the health in the State in order to define action effective for the diagnosis treatment and control contributing to minimize the impact of this parasitism
xv
LISTA DE ABREVIATURAS
LV Leishmaniose visceral
L chagasi L (L) chagasi Leishmania (Leishmania) chagasi
L donovani Leishmania (Leishmania) donovani
L infantum L (L) infantum Leishmania infantum
L (V) braziliensis Leishmania (Viannia) braziliensis
L (L) mexicana Leishmania (Leishmania) mexicana
L tropica Leishmania tropica
L (L) amazonensis Leishmania (Leishmania) amazonensis
L longipalpis Lutzomyia longipalpis
L cruzi Lutzomyia cruzi
INF Interferon gama
IL Interleucina
Th Linfoacutecitos T auxiliadores
NNN Novy-MacNeal-Nicole
LIT Liver Infusion Tryptose
RIFI Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta
ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
DAT Teste de Aglutinaccedilatildeo Direta
TRALd Teste Raacutepido Anticorpo Leishmania donovani
PCR Reaccedilatildeo em Cadeia da Polimerase
xvi
1 INTRODUCcedilAtildeO
11 As Leishmanioses
As leishmanioses satildeo enfermidades que acometem o homem e diferentes
espeacutecies de mamiacuteferos silvestres e domeacutesticos das regiotildees tropicais e subtropicais
com diferentes vetores e reservatoacuterios fazendo parte das mais importantes doenccedilas
do planeta para a Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede (123)
As formas cliacutenicas descritas satildeo tegumentar e visceral A forma tegumentar eacute
mais prevalente e se caracteriza por lesotildees cutacircneas com a lesatildeo primaacuteria
geralmente ocorrendo no local da picada do inseto vetor sendo portanto mais
frequumlente em aacutereas expostas do corpo (70) Esta pode apresentar diversas formas
cliacutenicas tais como cutacircnea localizada disseminada difusa e mucosa (70 107 114)
Jaacute a leishmaniose visceral (LV) tambeacutem denominada calazar pelo aspecto
escurecido que confere agrave pele no Velho Mundo eacute uma doenccedila que acomete meio
milhatildeo de pessoas a cada ano (49 114) A LV tem sido caracterizada pelas
manifestaccedilotildees claacutessicas determinadas pela interaccedilatildeo do agente etioloacutegico com o
sistema fagociacutetico-mononuclear do hospedeiro sendo manifestada por febre
hepatoesplenomegalia anemia leucopenia emagrecimento progressivo que
quando natildeo tratada precocemente pode evoluir para o oacutebito (8 69)
A emergecircncia das leishmanioses em aacutereas urbanas de paiacuteses desenvolvidos
e a sua contribuiccedilatildeo para avanccedilos no estudo da resposta imune de patoacutegenos
intracelulares tecircm aumentado o interesse por estas doenccedilas (74)
No Estado de Mato Grosso do Sul a LV tem sido relatada desde 1911
ocorrendo esporadicamente ateacute 1980 quando o municiacutepio de Corumbaacute tornou-se
aacuterea endecircmica sendo incriminado como vetor da doenccedila a Lutzomyia cruzi (153) A
LV permaneceu restrita a esta aacuterea ateacute 1995 Neste periacuteodo iniciou lentamente sua
expansatildeo para municiacutepios adjacentes apresentando atualmente casos autoacutectones
em 34 dos 77 municiacutepios do Estado (157)
xvii
A partir de 1998 com o primeiro relato de catildeo parasitado no municiacutepio de
Campo Grande capital do Estado com 734 mil habitantes iniciou-se a busca de Lu
longipalpis no municiacutepio com o encontro desta e de Lu cruzi em 1999 (119 120)
Em outubro de 2000 o municiacutepio de Trecircs Lagoas teve confirmado a autocnia
da doenccedila na cidade com expansatildeo raacutepida e de difiacutecil controle
No ano de 2005 ocorreram 261 casos novos com 23 oacutebitos no Estado sendo
140 casos em Campo Grande demonstrando a pouca efetividade das accedilotildees de
controle o que justifica seu estudo associado agrave necessidade urgente de se conhecer
as caracteriacutesticas cliacutenicas laboratoriais epidemioloacutegicas e terapecircuticas da LV no
Mato Grosso do Sul
xviii
2 FUNDAMENTOS TEOacuteRICOS
Leishmaniose Visceral
21 Agente etioloacutegico
A LV eacute uma zoonose causada por espeacutecies do complexo Leishmania
donovani protozoaacuterios intracelulares obrigatoacuterios que se reproduzem dentro do
sistema fagociacutetico mononuclear do hospedeiro susceptiacutevel A Leishmania donovani
foi primeiro identificada na Iacutendia por Leishman em 1903 ao visualizar formas
amastigotas em material obtido por necropsia de um paciente proveniente de Dum-
Dum e por Donovan no mesmo ano em material obtido de punccedilatildeo esplecircnica de
uma jovem (53 90)
No Brasil a primeira descriccedilatildeo foi em 1911 em necropsia de um imigrante
italiano procedente do distrito de Porto Esperanccedila municiacutepio de Corumbaacute no antigo
Estado de Mato Grosso hoje Mato Grosso do Sul por Migone em Assunccedilatildeo no
Paraguai (104) Em 1934 Penna ao realizar viscerotomia poacutes-morte para
determinaccedilatildeo anatomopatoloacutegica de febre amarela encontrou formas amastigotas
em cortes histoloacutegicos de fiacutegado de 41 indiviacuteduos (129)
As leishmanias da famiacutelia Trypanosomatidae filo Sarcomastigophora ordem
Kinetoplastida (128) apresentam duas formas uma promastigota encontrada no
tubo digestivo do flebotomiacuteneo e outra amastigota nos tecidos dos vertebrados (106
138) As formas amastigotas satildeo arredondadas sem flagelo exterior medindo de 2
a 5 de comprimento multiplicando-se por divisatildeo binaacuteria no interior dos
fagossomos de ceacutelulas do sistema mononuclear fagocitaacuterio (macroacutefagos e
monoacutecitos) A forma promastigota eacute encontrada no tubo digestivo do vetor ou em
meios de cultura apropriados Esta forma apresenta-se como uma estrutura
alongada de 10 a 15 com um longo flagelo na extremidade de 15 a 28 que
emerge da base bastante moacutevel impulsionando o parasito para frente A
promastigota eacute considerada a forma infectante possuindo mais moleacuteculas de
superfiacutecie que se ligariam aos receptores das ceacutelulas do hospedeiro (8 131)
xix
As espeacutecies responsaacuteveis pela LV no Velho Mundo satildeo Leishmania
(Leishmania) donovani ocorrendo em Bangladesh Sudatildeo Iacutendia Paquistatildeo e Nepal
e Leishmania (Leishmania) infantum no Mediterracircneo na Aacutesia na China e norte da
Aacutefrica (70 95) e nas Ameacutericas a Leishmania (Leishmania) chagasi (83 138) Com o
desenvolvimento de teacutecnicas moleculares descobriu-se que a L (L) chagasi e a L
(L) infantum satildeo indistinguiacuteveis bioquiacutemica e antigenicamente sendo consideradas
atualmente o mesmo microrganismo (99 177)
Esporadicamente existem relatos de visceralizaccedilatildeo da leishmaniose
tegumentar ou quadro claacutessico de LV por L (V) braziliensis L (L) amazonensis L
tropica e L (L) mexicana em pacientes imunocompetentes e principalmente em
pacientes imunossuprimidos (11 70 73 74 118 135 150 164 171)
22 O vetor
A doenccedila eacute transmitida por meio da picada de insetos dos gecircneros
Phlebotomus e Lutzomyia no Velho e Novo Mundo respectivamente (48) Existem
mais de 30 espeacutecies vetoras entre elas destacam-se Lutzomyia longipalpis nas
Ameacutericas (169 182) e Phlebotomus spp no Velho Mundo (74) No final da deacutecada de
90 Lutzomyia cruzi foi incriminada como vetor no municiacutepio de Corumbaacute Estado de
Mato Grosso do Sul (153)
A Lu longipalpis eacute considerada um complexo de espeacutecies que produzem
colocircnias de formas variadas com alteraccedilotildees geneacuteticas epidemioloacutegicas e
ecoloacutegicas distintas natildeo bem esclarecidas (88 93 169 182) Esta espeacutecie recebeu
inuacutemeras denominaccedilotildees de acordo com a regiatildeo onde foi encontrada no Paiacutes tais
como mosquito palha cangalha cangalhinha tatuquira entre outros e eacute conhecida
genericamente por flebotomiacuteneo (106)
No Brasil Lu longipalpis estaacute em expansatildeo com ampla distribuiccedilatildeo em
quatro regiotildees Norte Nordeste Sudeste e Centro-Oeste sendo primordialmente
uma espeacutecie silvestre encontrada em peacutes de serra boqueirotildees vales e rios e
atualmente adaptada ao ambiente urbano no peri intradomiciacutelio e em abrigos de
animais domeacutesticos (86 106 119)
xx
O flebotomiacuteneo eacute um inseto pequeno holometaboacutelico medindo de 1 a 3 mm
de comprimento com cor clara e corpo coberto de pecirclos O seu vocirco eacute curto e baixo
saltitante apresentando dispersatildeo de ateacute 200 metros Seu ciclo bioloacutegico apresenta
quatro fases de desenvolvimento ovo larva pupa e adulto (79) Somente as fecircmeas
satildeo hematoacutefagas necessitando da alimentaccedilatildeo sanguumliacutenea para a maturaccedilatildeo dos
ovos podendo realizar o repasto sanguumliacuteneo em vaacuterias espeacutecies de animais
vertebrados inclusive no homem (106)
As fecircmeas iniciam suas atividades ao anoitecer e repousam em lugares
escuros e uacutemidos com capacidade de adaptar-se a baixos graus de umidade e
elevadas temperaturas (74) Estas satildeo capturadas durante o ano todo poreacutem
durante periacuteodos de seca satildeo mais encontradas no intra e peridomiciacutelio (160)
23 O Reservatoacuterio
A LV possui dois tipos de reservatoacuterio o domeacutestico e o silvestre O catildeo (Canis
familiaris) eacute o principal reservatoacuterio no ciclo domeacutestico da LV devido ao seu intenso
parasitismo cutacircneo e agrave preferecircncia antropofiacutelica de Lu longipalpis (51 160 162)
Os reservatoacuterios silvestres descritos satildeo as raposas e os marsupiais que possuem
haacutebitos sinantroacutepicos podendo fazer o elo entre o ciclo urbano e o silvestre (45 167
180) Eventualmente hospedeiros acidentais podem albergar parasitos poreacutem sem
relevacircncia (7)
A primeira descriccedilatildeo de formas amastigotas em caniacutedeos domeacutesticos foi na
Tuniacutesia em 1908 (117) No ciclo domeacutestico diversos estudos demonstram que a
infecccedilatildeo canina precede a infecccedilatildeo humana confirmando a importacircncia do catildeo
como reservatoacuterio da LV em aacutereas urbanas (15 46 65 110)
A doenccedila no catildeo eacute sistecircmica e crocircnica poreacutem alguns podem ter
manifestaccedilatildeo aguda e grave podendo levar o animal a oacutebito em poucas semanas A
forma assintomaacutetica eacute encontrada em 40 a 60 da populaccedilatildeo canina que apresenta
sorologia positiva (106) A variaccedilatildeo cliacutenica da LV canina vai de assintomaacutetica
oligossintomaacutetica ateacute estaacutegios graves da doenccedila (67) Estudos observaram que os
flebotomiacuteneos infectam-se mais intensamente quando o catildeo apresenta cliacutenica
xxi
evidente da doenccedila (51160 181) As manifestaccedilotildees cliacutenicas mais comuns no catildeo
doente satildeo emagrecimento lesotildees de pele (uacutelceras descamaccedilatildeo alopeacutecia entre
outros) e onicogrifose Linfadenomegalia esplenomegalia e hepatomegalia satildeo
achados menos frequumlentes (2 36) Laboratorialmente semelhantes ao homem
apresentam hiperproteinemia com hipoalbuminemia e aumento de gamaglobulina
Na Iacutendia a LV jaacute eacute considerada uma antroponose sendo transmitida homem-
vetor-homem poreacutem nas Ameacutericas existe a necessidade de estudos mais
aprofundados acerca do potencial de transmissatildeo do ser humano Acredita-se que
exista a possibilidade de que crianccedilas desnutridas venham em alguns casos a ser
reservatoacuterio da doenccedila (37 67)
No ciclo silvestre dois gecircneros de raposa foram encontrados infectados
Lycalopex vetulus no Cearaacute e Cerdocyon thous no Paraacute em Minas Gerais e no
Mato Grosso do Sul (46 84 102 165) As raposas satildeo consideradas importantes
reservatoacuterios por serem facilmente infectadas e possuiacuterem haacutebitos migratoacuterios
Quanto aos marsupiais sobretudo o Didelphis albiventris vem sendo encontrados
com alta prevalecircncia de infecccedilatildeo na aacuterea de Guaratiba ndash RJ (20 67 162) Estudos
realizados na Colocircmbia sugeriram que o roedor Proechimys canicollis possa ser
reservatoacuterio da L chagasi poreacutem no Paraacute natildeo conseguiram reproduzir a infecccedilatildeo
(85 180)
24 Mecanismo de transmissatildeo
Nas Ameacutericas a forma de transmissatildeo da LV eacute zoonoacutetica (131) O
flebotomiacuteneo durante o repasto sanguumliacuteneo das fecircmeas ingere o sangue dos
mamiacuteferos infectados deglutindo macroacutefagos parasitados por formas amastigotas de
L chagasi Apoacutes o rompimento da ceacutelula transformam-se em promastigotas no tubo
digestivo do inseto e apoacutes inuacutemeras multiplicaccedilotildees diferenciam-se em formas
flageladas denominadas promastigotas metaciacuteclicas que satildeo as formas infectantes
xxii
com capacidade de migrar ateacute a proboacutescida do inseto Quando este flebotomiacuteneo
realiza novo repasto sanguumliacuteneo em um novo hospedeiro vertebrado estes
regurgitam estas formas juntamente com a saliva (145)
No hospedeiro as ceacutelulas do sistema monociacutetico fagocitaacuterio englobam as
promastigotas metaciacuteclicas onde estas se diferenciam em amastigotas resistindo agraves
enzimas fagolisossomais multiplicam-se e atingindo dezenas de parasitos em uacutenica
ceacutelula ateacute destruiacute-la (74) Estes protozoaacuterios circulantes dentro dos monoacutecitos satildeo
novamente fagocitados pelo flebotomiacuteneo fechando o ciclo bioloacutegico (123)
O crescente nuacutemero de casos de co-infecccedilatildeo com o viacuterus HIV levou ao
aparecimento de nova forma de transmissatildeo devido ao compartilhamento de agulhas
contaminadas com instalaccedilatildeo do ciclo antroponoacutetico artificial (67) Outras formas de
transmissatildeo descritas satildeo congecircnita transplante de oacutergatildeos transfusatildeo sanguumliacutenea
acidentes de laboratoacuterio poreacutem com pouco significado epidemioloacutegico (13 17 74
75 100)
Uma das hipoacuteteses para o desenvolvimento da doenccedila apoacutes a infecccedilatildeo estaacute
diretamente relacionada ao tamanho do inoacuteculo parasitaacuterio (56) com isso o contato
prolongado com o vetor seria necessaacuterio para a instalaccedilatildeo do quadro (95)
Em 1987 Ribeiro descobriu que a saliva do flebotomiacuteneo possui uma
variedade enorme de substacircncias responsaacuteveis pelo sucesso da infecccedilatildeo e desde
entatildeo vem sendo objeto de estudo para criaccedilatildeo de vacinas (141 142 179) Estes
componentes incluem peptiacutedeos vasodilatadores antiinflamatoacuterios anti-
histamiacutenicos os quais alteram a homeostasia como a maxadila que minimiza a
percepccedilatildeo do hospedeiro vertebrado favorecendo a disseminaccedilatildeo do agente
etioloacutegico (91)
25 Epidemiologia
Em todo o Mundo estima-se que mais de 500000 novos casos de LV surjam
a cada ano sendo esta considerada endecircmica em mais de 62 paiacuteses resultando em
41000 mortes no ano de 2000 Pode ser encontrada em aacutereas tropicais e
xxiii
subtropicais com cerca de 90 de todos os casos ocorrendo em Bangladesh Iacutendia
Nepal Sudatildeo e Brasil (49 123) Nas duas uacuteltimas deacutecadas tem ocorrido aumento
recorde nas aacutereas geograacuteficas afetadas com aacutereas endecircmicas apresentando
crescimento de ateacute 500 entre 1993 e 2000 (143)
No Brasil a LV representa um seacuterio problema de sauacutede puacuteblica com
expansatildeo da aacuterea geograacutefica de sua ocorrecircncia observando-se que na regiatildeo
Nordeste em 1998 ocorreram 1840 casos e em 2002 6000 casos (49)
destacando-se ainda a reemergecircncia da doenccedila em localidades desta regiatildeo tais
como Teresina ndash PI (5 38) e Satildeo Luiacutes ndash MA (5 161)
A LV tem sido registrada em 20 Estados com uma meacutedia anual nos uacuteltimos
dez anos de 3156 casos predominando na regiatildeo Nordeste responsaacutevel por cerca
de 77 do total de notificaccedilotildees Nesta regiatildeo destacam-se os Estados da Bahia do
Cearaacute do Piauiacute e do Maranhatildeo (57 106 161)
Com a mudanccedila do perfil da LV nas uacuteltimas deacutecadas tecircm ocorrido epidemias
em diversas aacutereas do Paiacutes como no Rio de Janeiro (RJ) Belo Horizonte (MG)
Araccedilatuba (SP) Trecircs Lagoas (MS) Campo Grande (MS) e Palmas (TO) (24 98
106 163)
A LV anteriormente considerada doenccedila de ambiente rural ocorrendo em
aacutereas com baixo iacutendice pluviomeacutetrico em regiotildees de peacute de serra e boqueirotildees
deslocou-se para a periferia das grandes cidades O homem ocupando de forma
desorganizada a aacuterea situada no limite da cidade com a mata (denominada franja)
veio a favorecer o contato do animal domeacutestico o catildeo e o flebotomiacuteneo com o
reservatoacuterio silvestre e atualmente estaacute adaptada aos centros urbanos de meacutedio e
grande porte com alta densidade populacional contribuindo para o aumento da
doenccedila (30 59 86 138)
Diversas causas satildeo citadas para essas mudanccedilas no padratildeo de
transmissatildeo principalmente a migraccedilatildeo resultando em adensamento da populaccedilatildeo
em grandes centros urbanos a guerra a fome o grande nuacutemero de catildees infectados
o teacutermino do programa de desinsetizaccedilatildeo para o controle da malaacuteria a oferta
abundante de alimento para os flebotomiacuteneos a arborizaccedilatildeo e na regiatildeo do
Mediterracircneo a cliacutenica de imunossupressatildeo pela expansatildeo do viacuterus HIV (42 49 70
187)
xxiv
A implantaccedilatildeo de projetos agroindustriais com desmatamentos no Velho e
Novo Mundo levando ao deslocamento dos flebotomiacuteneos para as aacutereas urbanas
com adaptaccedilatildeo e aumento consideraacutevel dos mesmos tendo em vista o encontro de
condiccedilotildees ambientais propiacutecias para a manutenccedilatildeo do seu ciclo de vida tambeacutem
contribuiu para esta mudanccedila no padratildeo de transmissatildeo (23 75)
A doenccedila acomete adultos e crianccedilas na Aacutefrica e Iacutendia e nas Ameacutericas e
regiatildeo do Mediterracircneo haacute um predomiacutenio em crianccedilas jovens principalmente em
aacutereas endecircmicas (72 74 124) Na regiatildeo nordeste da Iacutendia (particularmente o
Estado de Bihar) tecircm ocorrido epidemias antroponoacuteticas por L donovani desde a
deacutecada de 70 O Sudatildeo convive com a LV desde o iniacutecio do seacuteculo XX sendo a
regiatildeo endecircmica para a infecccedilatildeo pela L donovani (190) Devido agrave guerra civil neste
Paiacutes acarretando difiacutecil acesso aos alimentos e aos medicamentos morreram
centenas de milhares de pessoas com LV na deacutecada de 80 (156)
26 Aspectos de fisiopatogenia
As leishmanioses tecircm sido usadas como modelos para estudos da resposta
imune a patoacutegenos intracelulares Os avanccedilos nos estudos de imunomodulaccedilatildeo na
doenccedila tecircm trazido progressos na aacuterea de diagnoacutestico tratamento e prevenccedilatildeo da
infecccedilatildeo (74)
O parasito Leishmania spp eacute um protozoaacuterio intracelular obrigatoacuterio dentro de
macroacutefagos onde assume a forma de amastigota resistindo agraves enzimas
fagolisossomais devido a modificaccedilotildees bioquiacutemicas na camada glicopeptiacutedica do
parasito que permite que ele sobreviva ao sistema complemento do hospedeiro
(143)
Apoacutes a infecccedilatildeo pela L chagasi a forma cliacutenica e a gravidade que o
hospedeiro humano vai manifestar dependem da imunorregulaccedilatildeo A resposta
imune baseia-se entre outros nos fenoacutetipos tipo 1 ou tipo 2 No modelo
experimental claacutessico de infecccedilatildeo por L major quando o animal consegue elaborar
uma resposta celular efetiva observa-se aumento de INF IL2 e IL12 podendo levar
a resposta imune tipo 1 a qual confere resistecircncia caso haja predomiacutenio de IL4 IL5
xxv
IL6 e IL10 com ativaccedilatildeo policlonal de linfoacutecitos B espera-se a resposta imune Tipo
2 conferindo susceptibilidade (1 68) A presenccedila de IL10 e IL4 em associaccedilatildeo com
doenccedila por LV contribui para progressatildeo da doenccedila (176)
Segundo Carvalho et al (26) as alteraccedilotildees na resposta imune encontradas na
LV foram
Depressatildeo da atividade linfocitaacuteria frente aos antiacutegenos de Leishmania
Ausecircncia de produccedilatildeo de IL2 e INF por mononucleares quando
estimulados pelas leishmanias
Ativaccedilatildeo policlonal de linfoacutecitos B com altos niacuteveis de imunoglobulinas
Presenccedila de imunossupressor seacuterico
Diminuiccedilatildeo do nuacutemero de neutroacutefilos
Outros fatores associados agrave manifestaccedilatildeo da doenccedila satildeo sexo masculino
fato pouco explicado na literatura (38 163) e faixa etaacuteria abaixo de dez anos o que
pode ser justificado pela resposta imune incompleta desnutriccedilatildeo geneacutetica entre
outras (12)
Estudos recentes tecircm demonstrado que a
saliva do flebotomiacuteneo possui componentes que
potencializam a accedilatildeo da promastigota e
aumentam a sua virulecircncia induzindo a
ativaccedilatildeo do fator de crescimento e IL10
citocinas com propriedades inativadoras de
macroacutefago (75)
261 Achados Anaacutetomo-Patoloacutegicos
xxvi
Baccedilo
A esplenomegalia estaacute presente em quase todos os casos de LV Este
aumento ocorre devido agrave intensa hipertrofia e agrave hiperplasia do sistema
retiacuteculoendotelial O oacutergatildeo encontra-se com aumento acentuado de volume
congesto com aacutereas de infarto e caacutepsula espessada A polpa branca encontra-se
atrofiada com ceacutelulas plasmaacuteticas e macroacutefagos parasitados com formas
amastigotas A polpa vermelha tambeacutem se encontra infiltrada por macroacutefagos
parasitados ainda apresenta congestatildeo dos sinusoacuteides e os cordotildees de Bilroth
evidenciam importante plasmocitose (190)
Fiacutegado
O tamanho do fiacutegado eacute usualmente aumentado na LV Microscopicamente
observa-se hipertrofia e hiperplasia difusa das ceacutelulas de Kupffer com vaacuterias
ceacutelulas apresentando numerosas formas amastigotas Uma moderada expansatildeo
do espaccedilo porta por ceacutelulas mononucleares tambeacutem eacute frequumlente Os hepatoacutecitos
encontram-se discretamente intumescidos com esteatose variaacutevel Alguns
pacientes podem apresentar insuficiecircncia hepaacutetica necrose de ceacutelulas isoladas e
retenccedilatildeo biliar (54)
Alguns pacientes tecircm a forma nodular no fiacutegado que representa uma
resposta do hospedeiro mais eficaz frente ao parasito Esta eacute caracterizada pela
presenccedila de agregados de linfoacutecitos T e B macroacutefagos e plasmoacutecitos nos loacutebulos
hepaacuteticos e nos espaccedilos portais (8)
Na forma terminal da doenccedila os sinusoacuteides hepaacuteticos podem estar
dilatados e em alguns pacientes podem ocorrer depoacutesitos de colaacutegeno
intralobular e intercelular tornando-os isolados quase de cada ceacutelula hepaacutetica
denominada fibrose leishmanioacutetica do tipo Rogers (131) Haacute relatos de
comprometimento grave do fiacutegado na LV com hepatite aguda como primeira
manifestaccedilatildeo da doenccedila
Pulmatildeo
A hemorragia pulmonar eacute um achado comum no exame de oacutergatildeos obtidos
por necropsia de pacientes com LV (55) Esta pode apresentar um quadro
xxvii
respiratoacuterio caracterizado por tosse seca denominado pneumonite intersticial
muitas vezes confundido com pneumonia viral ou broncopneumonia O exame
histopatoloacutegico dos pulmotildees demonstra septos interalveolares espessados por
infiltrado inflamatoacuterio constituiacutedo de macroacutefagos linfoacutecitos e plasmoacutecitos leve
grau de edema ceacutelulas intersticiais aumentadas com vacuacuteolos de gordura e
congestatildeo dos capilares septais (8)
Medula Oacutessea
Na medula oacutessea encontra-se hiperplasia funcional com intensa atividade
hematopoeacutetica Os macroacutefagos estatildeo aumentados em nuacutemero e volume a
maioria parasitada por amastigotas Os eosinoacutefilos satildeo raros ou ausentes A
anemia eacute frequumlente ocorrendo em decorrecircncia do sequumlestro esplecircnico da
hemoacutelise imune e do bloqueio medular O encontro de formas amastigotas eacute
comum em 70 a 80 dos casos A linhagem megacariociacutetica mostra-se hipo ou
normocelular (8 131)
Coraccedilatildeo
No coraccedilatildeo foram encontradas alteraccedilotildees agudas denominadas
reatividade inespeciacutefica do coraccedilatildeo que consistiram em edema leve infiltrado
linfocitaacuterio distribuiacutedos ao longo do endocaacuterdio No miocaacuterdio observou-se
resposta inflamatoacuteria (linfoacutecitos e neutroacutefilos esparsamente distribuiacutedos) leve ou
moderada com edema e hiperplasia de ceacutelulas de Anitschkow Natildeo foram
observadas leishmanias ou seus antiacutegenos (112) Existem relatos do iniacutecio do
seacuteculo passado do encontro de poucos parasitos dentro dos histioacutecitos e ceacutelulas
endoteliais e de leucoacutecitos (18 101)
Outros oacutergatildeos
Outros oacutergatildeos satildeo pouco comprometidos na LV nas Ameacutericas tais como
linfonodos onde se observa discreto aumento dos foliacuteculos linfoacuteides com
reatividade dos seios marginais intermediaacuterios e medulares rins que
demonstram alteraccedilotildees da funccedilatildeo renal com proteinuacuteria assintomaacutetica
hematuacuteria nefrite intersticial e insuficiecircncia renal aguda com aumento da ureacuteia e
creatinina no soro levando a uma diminuiccedilatildeo do clearance de creatinina (148)
trato digestoacuterio que apresenta macroacutefagos densamente parasitados em toda
xxviii
lacircmina proacutepria do intestino delgado e grosso tendo sido descritos quadros de
maacute-absorccedilatildeo o que contribuiria para a hipoproteinemia encontrada na forma
claacutessica da doenccedila (190)
Alteraccedilotildees patoloacutegicas na co-infecccedilatildeo
com o HIV
No paciente com HIV associado os achados satildeo semelhantes aos da LV
claacutessica poreacutem com intenso parasitismo dos oacutergatildeos do sistema fagociacutetico
mononuclear Foram observados macroacutefagos parasitados na luz de pequenos
vasos em vaacuterios tecidos em amostras de lesotildees de pele aspirados de
linfonodos liacutequido sinovial duodeno coacutelon envolvimento inflamatoacuterio do
pericaacuterdio miocardite focal comprometimento de adrenais rins pulmatildeo e
ceacuterebro (126 134)
27 Manifestaccedilotildees cliacutenicas
O periacuteodo de incubaccedilatildeo da LV humana varia de 10 dias a 24 meses com
meacutedia de 2 a 6 meses Apoacutes a infecccedilatildeo o hospedeiro pode evoluir para cura forma
oligossintomaacutetica ou doenccedila propriamente dita (116) Quando natildeo haacute evidecircncia
cliacutenica e o exame soroloacutegico eacute positivo tem-se a chamada infecccedilatildeo assintomaacutetica
Geralmente os tiacutetulos soroloacutegicos satildeo baixos Nos exames laboratoriais natildeo se
encontram alteraccedilotildees Sabe-se que em aacutereas endecircmicas as pessoas podem ser
infectadas com o parasito e natildeo desenvolver as manifestaccedilotildees claacutessicas da doenccedila
(22) Diversos estudos tecircm sido realizados para esclarecer o porquecirc do
adoecimento embora vaacuterios fatores sejam citados como determinantes do
desenvolvimento da doenccedila como extremos de idade desnutriccedilatildeo baixa produccedilatildeo
de INF resposta linfocitaacuteria precaacuteria entre outros (9 22 25)
A forma oligossintomaacutetica daacute-se quando as manifestaccedilotildees cliacutenicas da
doenccedila satildeo discretas Os sinais e sintomas satildeo inespeciacuteficos incluem febre baixa
diarreacuteia tosse seca adinamia discreta hepatoesplenomegalia curto periacuteodo de
evoluccedilatildeo e frequumlentemente os indiviacuteduos evoluem para a cura espontacircnea
xxix
Laboratorialmente observa-se anemia discreta predomiacutenio de linfoacutecitos elevaccedilatildeo
das gamaglobulinas e no exame direto de ceacutelulas da medula frequumlentemente natildeo se
encontra o parasito (106)
O periacuteodo inicial da doenccedila pode ser chamado tambeacutem de forma aguda Na
maioria dos casos os pacientes apresentam febre haacute menos de um mecircs palidez
cutacircneo-mucosa hepatoesplenomegalia discreta (menor que 5 cm) podendo ou natildeo
vir acompanhada de diarreacuteia e tosse seca (76)
A LV claacutessica ou periacuteodo de estado caracteriza-se por febre irregular de
longa duraccedilatildeo esplenomegalia hepatomegalia perda de peso progressiva
adinamia prostraccedilatildeo e palidez cutacircneo-mucosa O esfregaccedilo de sangue medular eacute
positivo em 70 a 80 das vezes A doenccedila cursa com anemia leucopenia com
linfocitose relativa trombocitopenia hipergamaglobulinemia hipoalbuminemia e
elevaccedilatildeo da velocidade de hemossedimentaccedilatildeo (4 28 124)
Caso o paciente com manifestaccedilotildees de LV claacutessicas natildeo seja tratado poderaacute
evoluir para caquexia desnutriccedilatildeo proteacuteico-caloacuterica grave edema de membros
inferiores e apresentar manifestaccedilotildees hemorraacutegicas tais como epistaxes
gengivorragia e peteacutequias tornando-se susceptiacutevel a infecccedilotildees e podendo evoluir
rapidamente para o oacutebito (34 106 132)
As infecccedilotildees bacterianas e as hemorragias satildeo as complicaccedilotildees mais
frequumlentes que ocorrem na LV que junto com anemia grave febre por mais de 60
dias e diarreacuteia satildeo considerados sinais de mau prognoacutestico (185)
Outras manifestaccedilotildees cliacutenicas que ocasionalmente satildeo relacionadas com a
LV satildeo puacuterpura trombocitopecircnica glomerulopatia assintomaacutetica siacutendrome
hemofagociacutetica hepatite colecistite e Siacutendrome Guillain-Barreacute (62 80 148)
A leishmaniose deacutermica poacutes-calazar eacute uma entidade que ocorre na Iacutendia
causada pela L donovani que pode ser considerada como recidiva ou falha no
tratamento manifestando-se por lesotildees de pele inicialmente na face podendo
acometer mucosas servindo de reservatoacuterio para infecccedilatildeo (190)
A LV em pacientes com sorologia positiva para HIV eacute uma doenccedila
oportuniacutestica tendo sido incluiacuteda como um dos criteacuterios definidores de AIDS Pode
ser reativaccedilatildeo de uma infecccedilatildeo anterior ou ter sido adquirida recentemente (75) A
xxx
resposta ao tratamento bem como a evoluccedilatildeo e o prognoacutestico estatildeo diretamente
associados agrave condiccedilatildeo imunoloacutegica do paciente (107) Pacientes com co-infecccedilatildeo e
depleccedilatildeo de linfoacutecitos CD4 podem apresentar dificuldade no diagnoacutestico cliacutenico maacute
resposta ao tratamento e recidivas frequumlentes (70 126)
As manifestaccedilotildees cliacutenicas na co-infecccedilatildeo podem ser semelhantes agrave LV
claacutessica poreacutem o paciente pode desenvolver rapidamente um quadro grave da
doenccedila A esplenomegalia pode estar ausente devido agrave depleccedilatildeo dos macroacutefagos
responsaacuteveis pelo crescimento do baccedilo Outras manifestaccedilotildees satildeo disseminaccedilatildeo
cutacircnea sistecircmica parasito em lesotildees do Sarcoma de Kaposi siacutendrome de maacute-
absorccedilatildeo e anemia aplaacutesica (109 134)
A infecccedilatildeo pode estar presente na pele nas viacutesceras e em outros oacutergatildeos
Podem ocorrer lesotildees nodulares e ulcerativas na liacutengua esocircfago reto laringe e
pulmotildees A LV facilita a instalaccedilatildeo de doenccedilas oportuniacutesticas e diminui a expectativa
de vida de pessoas HIV positivas (123)
28 Diagnoacutestico
O diagnoacutestico da LV em humanos eacute baseado em manifestaccedilotildees cliacutenicas
claacutessicas epidemiologia compatiacutevel associados agrave identificaccedilatildeo de amastigotas em
esfregaccedilo ou teste soroloacutegico positivo (29 67 74) O diagnoacutestico laboratorial pode
ser inespeciacutefico e especiacutefico Entre os especiacuteficos encontram-se os meacutetodos
parasitoloacutegico imunoloacutegico e molecular
Diagnoacutestico laboratorial inespeciacutefico
O hemograma apresenta depleccedilatildeo de todas as linhagens celulares com
anemia que conforme a evoluccedilatildeo da doenccedila vai se acentuando aleacutem de
leucopenia com predomiacutenio de ceacutelulas linfomononucleares e trombocitopenia A
velocidade de hemossedimentaccedilatildeo encontra-se elevada (106)
xxxi
No exame bioquiacutemico observa-se que as proteiacutenas totais e fraccedilotildees
apresentam inversatildeo da relaccedilatildeo albuminaglobulina com hipergamaglobulinemia
podendo ocorrer aumento discreto das aminotransferases das bilirrubinas da ureacuteia
e da creatinina (97)
Diagnoacutestico parasitoloacutegico
O diagnoacutestico parasitoloacutegico eacute feito em material obtido por bioacutepsia ou por
punccedilatildeo aspirativa do baccedilo fiacutegado medula oacutessea e linfonodos (175) O material eacute
utilizado para realizaccedilatildeo de esfregaccedilo impressatildeo em lacircminas anaacutelise histoloacutegica
isolamento em meios de cultura ou inoculaccedilatildeo em animais de laboratoacuterio (67) Estes
procedimentos necessitam de ambiente apropriado por serem invasivos com isto
natildeo satildeo utilizados em estudos epidemioloacutegicos (67)
As teacutecnicas parasitoloacutegicas apresentam 100 de especificidade mas a
sensibilidade varia em funccedilatildeo do tipo de material bioloacutegico coletado da carga
parasitaacuteria existente e da teacutecnica de diagnoacutestico parasitoloacutegico utilizada (58 123) A
punccedilatildeo aspirativa esplecircnica eacute a mais sensiacutevel variando de 90 a 95 de
positividade poreacutem a punccedilatildeo medular eacute considerada a teacutecnica de escolha devido
ao menor risco de complicaccedilotildees e simplicidade na sua execuccedilatildeo (74 106) As
coloraccedilotildees utilizadas para visualizaccedilatildeo das formas amastigotas no exame
microscoacutepico direto podem ser Giemsa Leishman e Panoacuteptico A sensibilidade
desse exame eacute variaacutevel (70 a 966) dependendo da densidade parasitaacuteria do
tempo de visualizaccedilatildeo da lacircmina e da experiecircncia do observador (8 166)
O isolamento em meio de cultura aumenta a probabilidade de detecccedilatildeo do
parasito (123) Esta teacutecnica apresenta positividade superior a 60 (8) O meio mais
empregado para cultivo eacute o meio NNN Pode ser utilizado tambeacutem o LIT ou de
Schneider Eles aumentam e aceleram a positividade da cultura Os tubos semeados
necessitam ser mantidos agrave temperatura de 22oC por 1 a 4 semanas mas
geralmente os parasitos satildeo detectados na primeira semana (106)
A inoculaccedilatildeo em animais susceptiacuteveis eacute usualmente realizada em
hamsters (Mesocricetus auratus) Apoacutes um periacuteodo de 30 a 90 dias estes exibem
xxxii
sinais de leishmaniose visceral com encontro dos parasitos no baccedilo e fiacutegado (8)
Esta teacutecnica eacute pouco utilizada por ser cara trabalhosa e demorada (14)
Diagnoacutestico imunoloacutegico
Diversos meacutetodos de imunodiagnoacutestico para mensurar anticorpos tecircm sido
desenvolvidos para o diagnoacutestico da LV Estes testes satildeo pouco invasivos poreacutem
apresentam restriccedilotildees que limitam o seu uso (190) Os testes diferem em sua
sensibilidade e especificidade podendo permanecer positivos por longo periacuteodo
apoacutes o tratamento e em vigecircncia somente de infecccedilatildeo assintomaacutetica Os resultados
devem ser interpretados associados com as manifestaccedilotildees cliacutenicas lembrando que
podem ocorrer reaccedilotildees cruzadas com outras doenccedilas principalmente leishmaniose
tegumentar doenccedila de Chagas malaacuteria esquistossomose e tuberculose pulmonar
(67)
Os testes mais utilizados no Brasil satildeo o de Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia
Indireta (RIFI) e o ensaio imunoenzimaacutetico Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
(ELISA) A RIFI eacute um meacutetodo soroloacutegico muito utilizado em estudos sobre
leishmanioses e pode auxiliar no diagnoacutestico laboratorial sobretudo em casos nos
quais natildeo eacute possiacutevel encontrar o protozoaacuterio (32 103) O meacutetodo apresenta
especificidade superior a 70 necessitando de pessoa treinada para realizaacute-lo O
resultado eacute normalmente expresso em diluiccedilotildees sendo considerados positivos
tiacutetulos acima de 180 (106 183)
O ensaio imunoenzimaacutetico em geral apresenta maior sensibilidade (90 a
100) e especificidade (85 a 94) do que a RIFI que apresenta sensibilidade
superior a 90 (183) O meacutetodo ELISA possibilita o processamento de um grande
nuacutemero de amostras em curto intervalo de tempo e pode propiciar a possibilidade de
uso em condiccedilotildees de campo sendo poreacutem considerado pouco menos especiacutefico
Utiliza antiacutegenos de promastigotas lisados ou intactos e o resultado eacute lido por
densidade oacuteptica mensurada Eacute expresso em unidades de absorvacircncia a um raio de
luz (106) Atualmente haacute uma tendecircncia de utilizaccedilatildeo de antiacutegenos purificados ou
recombinantes que assegurem maior sensibilidade e especificidade aos testes
Antiacutegenos purificados (glicoproteiacutenas de membrana do parasito) e recombinantes
como o rK39 tecircm sido utilizados no teste ELISA com bons resultados (155191)
xxxiii
O Teste de Aglutinaccedilatildeo Direta (DAT) apresenta alta sensibilidade (91 a 100)
e boa especificidade (72 a 100) natildeo necessitando de equipamentos
especializados A limitaccedilatildeo do teste eacute o longo periacuteodo de incubaccedilatildeo (18 horas) os
problemas com o controle da qualidade do antiacutegeno e a baixa reprodutibilidade do
teste (67 190)
O Teste Raacutepido Anticorpo Leishmania donovani (TRALd) eacute um teste
imunocromatograacutefico que utiliza o antiacutegeno rk39 fixado em papel para detecccedilatildeo de
anticorpos circulantes no soro e no sangue podendo ser usado para monitorar
resposta ao tratamento (168) Eacute o antiacutegeno mais promissor para o diagnoacutestico da LV
O TRALd eacute um teste de leitura raacutepida geralmente 10 minutos apoacutes a execuccedilatildeo o
que agilizaria o diagnoacutestico podendo ser usado em trabalhos epidemioloacutegicos Este
teste demonstrou alta sensibilidade (90 a 100) em pacientes sintomaacuteticos e
especificidade variaacutevel de acordo com a regiatildeo geograacutefica (114)
Diagnoacutestico molecular
O diagnoacutestico molecular eacute baseado na detecccedilatildeo e anaacutelise dos aacutecidos
nucleacuteicos do parasito com amplificaccedilatildeo de regiotildees do DNA do cinetoplasto sendo
denominado Reaccedilatildeo em Cadeia da Polimerase (PCR) O material pode ser obtido de
vaacuterios tipos de espeacutecimes como medula oacutessea aspirado de linfonodo sangue entre
outros A PCR tem sido utilizada principalmente em pesquisas por ser um exame
dispendioso necessitando de laboratoacuterio especiacutefico para a realizaccedilatildeo do exame
(170)
xxxiv
A PCR eacute uma teacutecnica altamente sensiacutevel e especiacutefica entretanto os
resultados podem variar em funccedilatildeo do meacutetodo de extraccedilatildeo de DNA
aplicado e do DNA alvo utilizado para amplificaccedilatildeo tendo em vista
que meacutetodos utilizam primers para amplificaccedilatildeo do DNA
mitocondrial parecem ser mais sensiacuteveis que os que utilizam DNA
genocircmico (81)
Teste de imunidade celular
A Intradermorreaccedilatildeo de Montenegro eacute uma reaccedilatildeo que avalia a
hipersensibilidade tardia aos antiacutegenos de leishmania na qual injeta-se extrato
soluacutevel de parasitos mortos na face interna do antebraccedilo e procede-se a leitura apoacutes
24 a 48 horas Natildeo eacute utilizada na LV porque em geral eacute negativa durante a forma
claacutessica da doenccedila tornando-se positiva somente apoacutes a cura cliacutenica do paciente
(107)
29 Tratamento
Avanccedilos significativos tecircm surgido no tratamento da LV Ateacute o iniacutecio da
deacutecada de 90 o tratamento se limitava aos antimoniais pentavalentes A partir de
entatildeo estudos cliacutenicos com novas opccedilotildees terapecircuticas tecircm sido desenvolvidos
incluindo drogas orais drogas endovenosas tratadas por curto periacuteodo menos
toacutexicas com bons resultados mas natildeo existe ateacute o momento nenhuma que substitua
com vantagens o antimonial (115)
Antimoniais pentavalentes
Gaspar Vianna em 1913 usou sal do antimonial trivalente para o tratamento
de leishmaniose tegumentar (184) Os derivados pentavalentes foram introduzidos
na deacutecada de 40 e desde entatildeo tecircm sido a droga de escolha no tratamento da LV
xxxv
Estes foram utilizados no mundo todo para o tratamento das leishmanioses com alta
eficaacutecia sendo recomendado pela Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede (63)
Existem atualmente duas apresentaccedilotildees dos antimoniais o Stibogluconato
de soacutedio e o antimoniato de N-metil-glucamina O antimocircnio utilizado no Brasil eacute
o antimoniato de meglumina que conteacutem 81 mgSb5 por ml A dose preconizada eacute 20
mgkgdia ateacute o maacuteximo de trecircs ampolas podendo ser usada via endovenosa ou
intramuscular por um periacuteodo de 20 a 40 dias (106) A droga apresenta atividade
leishmanicida atuando nas formas amastigotas do parasito inibindo sua atividade
glicoliacutetica e a via oxidativa de aacutecidos graxos (63 106) Estudos comparativos no
Brasil demonstraram que o antimoniato de meglumina eacute menos toacutexico e mais eficaz
do que o estibogluconato de soacutedio BP88 (47 147)
Estes antimoniais apresentam reaccedilotildees adversas que podem se manifestar de
forma leve a grave podendo ser ateacute fatal principalmente com pacientes
imunossuprimidos (121 149 151) As reaccedilotildees adversas mais frequumlentemente
apresentadas satildeo febre mialgia artralgia cefaleacuteia hiporexia naacuteuseas vocircmitos e
cardiotoxicidade Poreacutem relatos de pancreatite e insuficiecircncia renal tecircm sido cada dia
mais evidenciados (64 87) A cardiotoxicidade dos antimoniais se manifesta por
alteraccedilotildees eletrocardiograacuteficas (ECG) onde se observam prolongamento do
intervalo QT alteraccedilotildees inespeciacuteficas de repolarizaccedilatildeo (achatamento ou inversatildeo de
onda T) e podem ser fatais independente de doenccedila cardiovascular subjacente
(121 140) No Brasil o tratamento da LV em gestantes com antimoniais natildeo eacute
recomendado pela possibilidade de efeitos teratogecircnicos e toxicidade para o feto A
droga atravessa a barreira placentaacuteria e pode impregnar o sistema nervoso central
do feto levando a variados graus de retardo mental (21 60)
A resistecircncia aos antimoniatos pentavalentes tem ocorrido principalmente na
regiatildeo de Bihar na Iacutendia onde 60 dos doentes natildeo respondem agrave droga Estudos
tecircm demonstrado que o tipo de resposta ao tratamento depende de diversos fatores
como variaccedilotildees da sensibilidade do parasito podendo ser interespeciacutefica ou
intraespeciacutefica e do estado imunoloacutegico do hospedeiro que iraacute receber o tratamento
(63) Estas diferenccedilas satildeo observadas principalmente com a L donovani
apresentando um ciclo de transmissatildeo antroponoacutetico quando comparada com a L
infantum ou L chagasi com o seu ciclo zoonoacutetico (44)
xxxvi
Anfotericina B
A anfotericina B considerada a segunda opccedilatildeo no tratamento da LV eacute a
droga mais efetiva nos pacientes que natildeo respondem aos antimoniais poreacutem seu
uso eacute limitado por se tratar de uma droga toacutexica e pela necessidade de infusatildeo
endovenosa lenta por quatro horas A sua accedilatildeo se daacute por meio da ligaccedilatildeo com
ergosterol presente na membrana plasmaacutetica da ceacutelula ocasionando poros que
alteram o seu balanccedilo iocircnico resultando em morte celular (44 50)
A anfotericina B utilizada atualmente eacute o desoxicolato de anfotericina B
com posologia habitual de 05 a 1 mgkgdia ateacute o maacuteximo de 3g de dose total para
os adultos e nas crianccedilas de 15 a 25mgkg de peso dose total em dias alternados
(105) Vaacuterios estudos demonstraram que este medicamento pode ser utilizado em
doses menores sem prejuiacutezo da efetividade com menor toxicidade (27 178) Um
estudo de caso-controle realizado em Teresina demonstrou que na ausecircncia de
resposta aos antimoniais e necessidade de se utilizar a Anfotericina B os fatores
preditores foram crianccedilas abaixo de um ano de idade pacientes que tinham co-
infecccedilatildeo ou faziam uso de antibioacuteticos (152)
Segundo dados do Ministeacuterio da Sauacutede quando o paciente for gestante ou
apresentar sinais de gravidade o desoxicolato de anfotericina B deve ser a droga de
primeira escolha com o intuito de reduzir a letalidade por LV (105) Os sinais de
gravidade satildeo idade inferior a seis meses ou superior a 65 anos desnutriccedilatildeo grave
co-morbidades incluindo infecccedilotildees bacterianas fenocircmenos hemorraacutegicos edema
generalizado e sinais de toxemia
As reaccedilotildees adversas causadas pela anfotericina B podem ocorrer durante a
infusatildeo como febre alta calafrios cefaleacuteia vocircmitos hipotensatildeo e mialgia ou serem
decorrentes de toxicidade da droga como cardiotoxicidade hipocalemia insuficiecircncia
renal com poliuacuteria e acidose metaboacutelica Existem relatos de hemoacutelise e toxicidade na
medula oacutessea levando a anemia A tromboflebite eacute frequumlentemente relatada devido agrave
lesatildeo do epiteacutelio endotelial (190)
As formulaccedilotildees lipiacutedicas agrave base de anfotericina B satildeo os mais recentes
avanccedilos no tratamento da LV As formulaccedilotildees disponiacuteveis comercialmente satildeo
xxxvii
anfotericina B lipossomal e anfotericina B dispersatildeo coloidal A droga que
apresentou o melhor iacutendice de eficaacuteciainocuidade foi a anfotericina lipossomal (50)
A anfotericina B lipossomal eacute facilmente tolerada com baixa concentraccedilatildeo renal o
que minimiza a nefrotoxicidade Esta apresenta uma meia-vida plasmaacutetica longa
sendo possiacutevel administrar uma dose maior de anfotericina e tratar o paciente em
curto periacuteodo de tempo com eficaacutecia proacutexima de 100 (174) A mesma eacute utilizada
na dose de 3mgkgdia por 5 a 7 dias pela via endovenosa em dose uacutenica diaacuteria
por 30 a 60 minutos (105) Estatildeo disponiacuteveis comercialmente poreacutem o alto custo eacute o
fator limitante para a utilizaccedilatildeo em larga escala O Ministeacuterio da Sauacutede do Brasil tem
disponibilizado a formulaccedilatildeo lipiacutedica da anfotericina B de forma restrita A droga eacute
recomendada quando o paciente apresenta falha terapecircutica ou toxicidade ao
desoxicolato de anfotericina B em pacientes transplantados renais ou com
insuficiecircncia renal (105)
Pentamidina
A pentamidina eacute usada como droga de terceira escolha nos casos de falecircncia
ao tratamento com antimoniais A droga foi utilizada em grande escala na Iacutendia na
dose de 4mgkgdia por 20 a 30 dias A eficaacutecia da pentamidina tem declinado (70)
e a grave toxicidade apresentada como o diabetes mellitus insulino-dependente
ocorrendo em 4-12 dos casos e o seu alto custo tecircm limitado a sua utilizaccedilatildeo (108
174)
Paromomicina (aminosidina)
A paromomicina eacute um antibioacutetico aminoglicosiacutedeo que tem sido usado
combinado ou isoladamente com antimoniais no tratamento da LV na Iacutendia com
bons resultados e baixa toxicidade (174) Este eacute usado por via intramuscular na
dose de 16 a 21mgkdia por 21 dias variando de 93 a 97 de efetividade em
regiotildees de alta resistecircncia aos antimoniais (115) Embora natildeo tenham sido descritas
toxicidades renal ou hepaacutetica haacute relatos de distuacuterbios auditivos (122)
xxxviii
Miltefosina
Originalmente desenvolvido como droga antineoplaacutesica o miltefosina tem
demonstrado atividade leishmanicida Eacute uma droga que ainda estaacute em fase
experimental no Brasil mas jaacute liberada na Iacutendia A sua apresentaccedilatildeo eacute oral com
eficaacutecia de 100 Seis estudos sobre o esquema terapecircutico adequado foram
preconizados sendo 100mgkgdia por 28 dias o esquema proposto onde se
observou maior efetividade (173) Embora a sua liberaccedilatildeo esteja sendo muita
esperada devido a consequumlente reduccedilatildeo das internaccedilotildees esta droga eacute teratogecircnica
natildeo podendo ser usada durante o periacuteodo gestacional o que complicaria o seu uso
em mulheres adolescentes e adultas (122)
As reaccedilotildees adversas apresentadas foram efeitos gastrintestinais como
vocircmitos naacuteusea e diarreacuteia toxicidade hepaacutetica e renal (19 122 173) Os riscos de
toxicidade e uso irregular da medicaccedilatildeo por ser de administraccedilatildeo oral e domiciliar
satildeo fatores limitantes ao sucesso desta terapecircutica (122)
Outras drogas em estudo
A sitamaquina (WR6026) eacute um anaacutelogo da primaquina tambeacutem de uso oral
Esta apresenta diversos efeitos colaterais como metaemoglobinemia nefropatias e
ateacute o momento tem demonstrado baixa eficaacutecia (52 115)
Os azoacuteis como o cetoconazol triazoacuteis itraconazol e o fluconazol tecircm efeito na
leishmacircnia bloqueando a siacutentese de ergosterol Entretanto estes necessitam de
mais estudos para comprovar a efetividade no tratamento da LV (44)
O interferon gama como coadjuvante dos antimoniais pode acelerar ou
melhorar a resposta ao tratamento desde que natildeo haja resistecircncia aos antimoniais
(74)
Criteacuterios de cura
Considera-se o paciente curado quando apresenta melhora cliacutenica evidente e
regressatildeo das alteraccedilotildees laboratoriais apoacutes o tratamento independente do controle
xxxix
parasitoloacutegico O desaparecimento da febre o que geralmente ocorre ateacute o quinto
dia e haacute reduccedilatildeo do volume do baccedilo e do fiacutegado durante as primeiras semanas de
tratamento consideram-se sinais de boa resposta terapecircutica A normalizaccedilatildeo dos
exames laboratoriais pode demorar meses O paciente deve ser acompanhado
durante doze meses Apoacutes este periacuteodo seraacute considerado curado Caso ocorra
manifestaccedilatildeo da LV antes de um ano o caso eacute considerado como recidiva da
doenccedila (106)
210 Prevenccedilatildeo e Controle da Doenccedila
As atividades de controle da LV no paiacutes envolvem os trecircs elos da cadeia de
transmissatildeo o vetor o reservatoacuterio domeacutestico e o homem Estas atividades
envolvem a aplicaccedilatildeo de inseticidas de accedilatildeo residual diagnoacutestico e eliminaccedilatildeo dos
catildees sorologicamente positivos para LV diagnoacutestico precoce e tratamento adequado
dos casos humanos e accedilotildees de educaccedilatildeo em sauacutede dirigidas agrave equipe e agrave
populaccedilatildeo (106) Dificuldades teacutecnicas como resistecircncia e toxicidade das drogas
anti-leishmanicidas resistecircncia ao inseticida limitaccedilotildees financeiras e dificuldades
operacionais tecircm impedido o progresso efetivo do controle da LV (33) A primeira
campanha para o controle da leishmaniose visceral foi criada em 1953 pela Divisatildeo
de Organizaccedilatildeo Sanitaacuteria do Departamento Nacional de Sauacutede pertencente ao
Ministeacuterio da Educaccedilatildeo e Sauacutede e coordenada pelo meacutedico sanitarista Dr Joaquim
Eduardo de Alencar Esta Campanha foi implantada devido agrave epidemia de LV em
Sobral no Cearaacute e mantida com relativo sucesso ateacute a deacutecada de 60 quando satildeo
interrompidas as medidas preconizadas (144) Estas medidas tinham como objetivo
quebrar os elos epidemioloacutegicos da cadeia de transmissatildeo da doenccedila A partir de
1980 comeccedilam a aumentar o nuacutemero de casos e surgir novas aacutereas autoacutectones
(111)
Para diminuir o risco de transmissatildeo devem ser incentivadas as medidas de
proteccedilatildeo individual tais como o uso de repelentes telas em portas e janelas
mosquiteiros com malha fina e evitar exposiccedilatildeo de aacutereas corpoacutereas no crepuacutesculo e
agrave noite (106) Em paiacuteses em desenvolvimento o uso de repelentes e mosquiteiros de
xl
malha fina reduziu significativamente os casos de LV principalmente onde o ciclo de
transmissatildeo eacute antroponoacutetico (49 75 114)
A adequada limpeza de quintais ruas praccedilas puacuteblicas e destino adequado do
lixo evitam o estabelecimento de criadouros de formas imaturas do vetor (106)
Outra medida preconizada para a populaccedilatildeo canina eacute o recolhimento de catildees
errantes O controle do vetor recai sobre o uso de inseticidas Utilizou-se o DDT por
muitos anos com consideraacutevel sucesso devido ao seu baixo custo alta eficaacutecia e
accedilatildeo residual poreacutem eacute toacutexico com consequumlecircncias ao meio ambiente e ao ser
humano O uso dos piretroacuteides por aspersatildeo espacial ou por aplicaccedilatildeo residual eacute
feito quando se confirma um caso humano de LV em aacuterea de instalaccedilatildeo recente da
doenccedila aumento da incidecircncia ou incidecircncia cumulativa maior que 5 casos por 100
mil habitantes (40) Os estudos sobre o controle bioloacutegico de Lu longipalpis estatildeo
em andamento O uso da gregarina para reduzir a longevidade a produccedilatildeo de ovos
e a destruiccedilatildeo de colocircnias de Lu longipalpis em laboratoacuterio foi efetivo poreacutem deve-
se aprofundar as pesquisas sobre a efetividade desta substacircncia (86)
No Brasil uma das recomendaccedilotildees para controle da LV eacute a eliminaccedilatildeo de
catildees que satildeo soropositivos para Leishmania (L) chagasi assim como em regiotildees
endecircmicas do Mediterracircneo e China (6) Esta estrateacutegia eacute controversa considerada
inaceitaacutevel socialmente com muitos aspectos relacionados agrave infecccedilatildeo canina
desconhecidos (125 127 177) Alguns estudos tecircm demonstrado que a eliminaccedilatildeo
de catildees como controle da LV natildeo tem sido eficaz como visto no Espiacuterito Santo (51)
O tratamento de catildees natildeo eacute permitido em alguns paiacuteses entre eles o Brasil e
a Venezuela e mesmo quando realizado em outros paiacuteses sua resposta eacute
insatisfatoacuteria apesar da resistecircncia dos donos dos catildees e dos meacutedicos veterinaacuterios
(7 139 189)
Quanto agraves medidas preventivas preconizadas para o reservatoacuterio canino a
coleira impregnada com deltametrina a 4 protege o catildeo dos insetos por seis meses
em ateacute 85 dos casos (78 96) Em estudo recente no Brasil deduziram que o
impacto na reduccedilatildeo da infecccedilatildeo canina com o uso da coleira seria de 64 em cinco
anos o que seria mais eficaz do que a eutanaacutesia no catildeo que reduz a infecccedilatildeo
canina em 45 (136) As coleiras com inseticidas satildeo efetivas poreacutem inviaacuteveis em
larga escala servindo como proteccedilatildeo individual do catildeo (106)
xli
Recentemente pesquisadores da
Universidade Federal do Rio de Janeiro
desenvolveram uma vacina constituiacuteda de uma
fraccedilatildeo glico-proteica (Fucose-Manose-Ligand)
de L donovani (154) A vacina que recebeu o
nome de Leishmune estaacute sendo
comercializada com autorizaccedilatildeo do Ministeacuterio
da Agricultura Pecuaacuteria e Abastecimento
desde janeiro de 2004 Entretanto como natildeo
foram realizados estudos com relaccedilatildeo ao
impacto na incidecircncia humana e canina nem
estudos de custoefetividade e custobenefiacutecio
o Ministeacuterio da Sauacutede determinou a natildeo
utilizaccedilatildeo da vacina como medida de controle
de LV no Brasil (67 107)
Para que ocorra o adequado tratamento dos casos humanos de LV o
Ministeacuterio da Sauacutede tem investido em capacitaccedilatildeo dos recursos humanos que iratildeo
atender e realizar os exames laboratoriais no atendimento primaacuterio e secundaacuterio do
Sistema Uacutenico de Sauacutede aleacutem de suprir as Unidades com materiais para
diagnoacutestico cliacutenico laboratorial e fornecer os medicamentos para o tratamento
visando melhorar a resolutividade contribuir para o diagnoacutestico e tratamento
precoce reduzindo assim a letalidade (106)
Quanto agrave utilizaccedilatildeo de vacinas para proteccedilatildeo em massa de populaccedilotildees sob
risco muitos estudos tecircm sido realizados com parasitos inteiros mortos ou atenuados
e tambeacutem com proteiacutenas antiacutegenos de membrana (glicoproteiacutenas 63 e 64
lipofosfoglicano) e fraccedilotildees purificadas de Leishmania ldquoin vitrordquo ou em modelos
murinos entre outras com o objetivo de se obter uma vacina protetora contra a LV
em humanos Entretanto em virtude dos resultados apresentados ateacute o momento
natildeo serem conclusivos a utilizaccedilatildeo de vacina no Brasil e em outras aacutereas
endecircmicas no mundo estaacute condicionada agrave demonstraccedilatildeo da eficaacutecia pelas
pesquisas em andamento (43 66 163 172)
xlii
Muitas criacuteticas tecircm sido feitas quanto agrave eficaacutecia da eliminaccedilatildeo dos catildees
comprovadamente infectados devido ao grande nuacutemero de catildees errantes infectados
sem diagnoacutestico A falha deste meacutetodo resultou numa expectativa maior em relaccedilatildeo
ao controle do vetor buscando inseticidas mais eficazes poreacutem menos nocivos ao
meio ambiente e ao homem (86) O controle da LV adequado depende do
surgimento de vacinas eficazes e convenientes associados a drogas natildeo toacutexicas
(33)
3 JUSTIFICATIVA
A Leishmaniose visceral americana era
considerada uma zooantroponose restrita a
aacutereas rurais e periurbanas Com a emergecircncia
de focos da doenccedila em aacutereas urbanas a LV
xliii
vem assumindo um importante papel na sauacutede
puacuteblica do Brasil (94 98)
Esta entidade cliacutenica estaacute entre as patologias de maior impacto mundial
sendo uma das doenccedilas negligenciadas pela induacutestria farmacecircutica posto que seu
tratamento estaacute mantido haacute quase 100 anos (188) A LV encontra-se atualmente em
franco processo de expansatildeo e urbanizaccedilatildeo sendo registrada em 20 dos 27
estados brasileiros (57)
Vaacuterios focos epidecircmicos desta doenccedila vecircm sendo registrados em diversas
aacutereas urbanas do Paiacutes tais como Teresina (PI) Satildeo Luis (MA) Fortaleza (CE) Natal
(RN) Aracaju (SE) Belo Horizonte (MG) Santareacutem (PA) e Corumbaacute (MS) com
meacutedia anual de aproximadamente 3156 casos nos uacuteltimos dez anos (106) O
coeficiente de incidecircncia da LV tem alcanccedilado 204100 mil habitantes em algumas
localidades de Estados nordestinos como Piauiacute Maranhatildeo e Bahia (61) O Estado
de Mato Grosso do Sul apesar de relatos esporaacutedicos no iniacutecio do seacuteculo passado
apresenta autoctonia haacute 25 anos na regiatildeo de Corumbaacute Desde entatildeo diversos
trabalhos foram feitos estudando-se a fauna flebotomiacutenea e o reservatoacuterio canino
poreacutem estudos na populaccedilatildeo humana sua evoluccedilatildeo e a urbanizaccedilatildeo da LV natildeo
haviam sido descritos
No Mato Grosso do Sul tem-se verificado o aumento do nuacutemero de casos da
doenccedila com ampliaccedilatildeo de sua aacuterea de ocorrecircncia A doenccedila que era observada
numa frequumlecircncia de 12 casos para cada 100000 habitantes em 2000 assumiu
proporccedilotildees preocupantes com um coeficiente de incidecircncia de 105 casos para
cada 100000 habitantes em 2005 e uma taxa de letalidade de 10 (157) O
municiacutepio de Trecircs Lagoas que se localiza em uma planiacutecie na regiatildeo leste do
Estado de Mato Grosso do Sul fazendo divisa com o Estado de Satildeo Paulo
presenciou no final de 2000 a introduccedilatildeo da LV de forma abrupta expandindo-se
por toda a cidade sem poupar domiciacutelios com infra-estrutura adequada com
manifestaccedilotildees cliacutenicas graves surgindo rapidamente muitas vezes evoluindo para o
ecircxito letal Simultaneamente em pacientes do Hospital Universitaacuterio da
Universidade Federal de Mato Grosso do Sul em Campo Grande reaccedilotildees adversas
ao tratamento com antimonial foram observadas em graus variaacuteveis de gravidade
resultando algumas vezes em oacutebitos por consequumlecircncia da droga
xliv
Em face do problema e da necessidade urgente de conhecer as
caracteriacutesticas cliacutenicas laboratoriais e epidemioloacutegicas da LV em Mato Grosso do
Sul os resultados obtidos neste trabalho poderatildeo auxiliar os oacutergatildeos responsaacuteveis
pelas accedilotildees de sauacutede nas poliacuteticas de intervenccedilatildeo necessaacuterias ao controle da
leishmaniose visceral em territoacuterio sul-matogrossense a fim de fornecer subsiacutedios
aos profissionais de sauacutede para realizaccedilatildeo de diagnoacutestico e tratamento precoces
com riscos menores contribuindo assim para a prevenccedilatildeo e reduccedilatildeo da letalidade
por este agravo
4 OBJETIVOS
41 Geral
xlv
Estudar as caracteriacutesticas cliacutenicas epidemioloacutegicas laboratoriais e terapecircuticas
da leishmaniose visceral humana em aacutereas de ocorrecircncia recente da doenccedila no
Estado de Mato Grosso do Sul no periacuteodo de 2000 a 2005
42 Especiacuteficos
421 Descrever a expansatildeo da LV no Estado de Mato Grosso do Sul
422 Caracterizar cliacutenica laboratorial e epidemiologicamente os casos de LV
ocorridos no municiacutepio de Trecircs Lagoas Mato Grosso do Sul
423 Estudar a prevalecircncia das formas assintomaacutetica da LV humana em indiviacuteduos
moradores no mesmo domiciacutelio de pacientes com a doenccedila manifesta durante a
epidemia ocorrida no municiacutepio de Trecircs Lagoas e identificar condiccedilotildees
socioeconocircmicas e epidemioloacutegicas dos mesmos
424 Estudar clinica e laboratorialmente as reaccedilotildees adversas graves ao antimoniato
de meglumina no Hospital Universitaacuterio da Universidade Federal de Mato Grosso do
Sul Campo Grande ndash MS
5 CASUIacuteSTICA E MEacuteTODOS
A casuiacutestica trabalhada bem como as metodologias empregadas encontram-
se descritas nos respectivos artigos cientiacuteficos os quais satildeo apresentados a seguir
xlvi
6 RESULTADOS
61 Trabalho 1 - ldquoLeishmaniose visceral em Mato Grosso do Sul Brasil uma
doenccedila em expansatildeordquo (Submetido agrave publicaccedilatildeo na Revista da Sociedade
Brasileira de Medicina Tropical)
xlvii
62 Trabalho 2 - ldquoFoco emergente de leishmaniose visceral em Mato Grosso
do Sul Brasilrdquo (Aceito para publicaccedilatildeo na Revista da Sociedade Brasileira de
Medicina Tropical)
63 Trabalho 3 - ldquoInfecccedilatildeo assintomaacutetica por Leishmania chagasi em aacuterea
de instalaccedilatildeo recente da doenccedila Trecircs Lagoas MSrdquo (A ser submetido agrave
publicaccedilatildeo)
64 Trabalho 4 - ldquoSevere adverse reactions to meglumine antimoniate in the
treatment of visceral leishmaniasis report of 14 cases in Campo Grande (MS)
Brazilrdquo (Submetido agrave publicaccedilatildeo na Revista Journal of Infection)
TRABALHO N 1
xlviii
ldquoLeishmaniose visceral em Mato Grosso do Sul
Brasil uma doenccedila em expansatildeordquo
Submetido para publicaccedilatildeo na Revista da Sociedade Brasileira de Medicina
Tropical
LEISHMANIOSE VISCERAL EM MATO GROSSO DO SUL BRASIL UMA
DOENCcedilA EM EXPANSAtildeO
VISCERAL LEISHMANIASIS IN THE MATO GROSSO DO SUL STATE BRAZIL A
DISEASE IN EXPANSION
Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira1 4 Maria Elizabeth Cavalheiros Dorval2 Elisa Teruya
Oshiro2 Yvone Maia Brustoloni1 Rivaldo Venacircncio da Cunha3 e Maacutercio Neves Boacuteia4
Resumo
A leishmaniose visceral (LV) tem sido relatada no Mato Grosso do Sul desde 1911
ocorrendo esporadicamente ateacute 1980 quando o municiacutepio de Corumbaacute tornou-se
aacuterea endecircmica sendo incriminado como vetor da doenccedila a Lutzomyia cruzi A LV
permaneceu restrita a esta aacuterea ateacute 1995 Neste periacuteodo iniciou lentamente sua
xlix
expansatildeo para municiacutepios adjacentes apresentando atualmente casos autoacutectones
em 34 dos 77 municiacutepios do Estado poreacutem com reduccedilatildeo da letalidade de 125
para 74
Palavras-chaves Leishmaniose visceral Epidemiologia Mato Grosso do Sul
Abstract
Visceral leishmaniasis (LV) has been reported in Mato Grosso do Sul since 1911
and it occurred sporadically until 1980 when Corumbaacute (a municipal district) became
endemic area Lutzomyia cruzi was considered as a vector of this disease The LV
remained restrict to this area until 1995 Since that its expansion has spread slowly
to the neighbouring districts presenting now autochthonous cases in 34 of the 77
districts of Mato Grosso do Sul however the lethality decreased of 125 to 74
Key-words Visceral leishmaniasis Epidemiology Mato Grosso do Sul
1 Departamento de Pediatria da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul
Campo Grande MS
2 Departamento de Patologia da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul
Campo Grande MS
3 Departamento de Cliacutenica Meacutedica da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul
Campo Grande MS
4 Departamento de Medicina Tropical do Instituto Oswaldo Cruz da Fundaccedilatildeo
Oswaldo Cruz Manguinhos Rio de Janeiro RJ
Endereccedilo para correspondecircncia
Dra Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira
Rua Rui Barbosa 4273
79002-368 Campo Grande MS
Tel (67) 3345-3200
e-mail allyrioninufmsbr
A leishmaniose visceral (LV) constitui seacuterio problema de sauacutede puacuteblica no
Brasil e no mundo pela alta letalidade na ausecircncia de tratamento como visto na
epidemia do Sudatildeo na deacutecada passada21 A mudanccedila observada em seu perfil
l
epidemioloacutegico eacute motivo de preocupaccedilatildeo tanto nas aacutereas de ocorrecircncia da
parasitose como naquelas ainda indenes devido ao seu franco processo de
expansatildeo e urbanizaccedilatildeo no Brasil1 6 9
O Estado de Mato Grosso do Sul possui uma aacuterea territorial de 358158 km2
com uma populaccedilatildeo de 2198640 habitantes sendo 84 em aacuterea urbana Ele situa-
se na rota de mercados potenciais de toda zona ocidental da Ameacuterica do Sul
fazendo fronteira com as Repuacuteblicas da Boliacutevia e do Paraguai A principal atividade
econocircmica estaacute representada pelo comeacutercio e serviccedilos poreacutem o setor agropecuaacuterio
tem maior peso no processo de desenvolvimento da economia estadual com o
maior rebanho bovino do Brasil com mais de 20 milhotildees de cabeccedilas22
Antecedentes histoacutericos da LV no Mato Grosso do Sul
A primeira referecircncia sobre a ocorrecircncia de LV no Estado coincide com o
primeiro relato desta doenccedila no Paiacutes O fato ocorreu em 1911 quando um imigrante
italiano que residia em Porto Esperanccedila municiacutepio de Corumbaacute regiatildeo oeste do
Estado foi encaminhado para tratamento no Paraguai e teve confirmaccedilatildeo
diagnoacutestica por viscerotomia poacutes-mortem11
Trecircs casos esporaacutedicos foram relatados na deacutecada de 30 e 40 em aacutereas
rurais poreacutem sem avanccedilo da doenccedila2 3 16
Ressalta-se que Evandro Chagas em 1937 ao visitar a regiatildeo de Camapuatilde
para confirmaccedilatildeo do diagnoacutestico de uma crianccedila de 9 anos16 e natildeo confirmando
nenhum outro caso caracterizou a doenccedila como de transmissatildeo silvestre com o
encontro de poucos flebotomiacuteneos descrevendo a aacuterea como natildeo propiacutecia ao
desenvolvimento da LV3
Apoacutes trecircs deacutecadas sem referecircncia de LV no Estado surgiram em 1980 em
Corumbaacute os primeiros casos humanos da doenccedila e em 1982 a notificaccedilatildeo de catildees
infectados no municiacutepio e a constataccedilatildeo da presenccedila de Leishmania chagasi na
regiatildeo15 19 Nesse periacuteodo houve tambeacutem o encontro de uma raposa (Cerdocyon
thous) infectada por esta espeacutecie de parasito10
No periacuteodo de 1984 a 1986 em estudos da fauna flebotomiacutenea na aacuterea
urbana de Corumbaacute natildeo se encontrou Lutzomyia longipalpis e verificou-se que 90
dos espeacutecimes do centro da cidade eram Lu cruzi e na periferia Lu forattinni 8 Em
1998 Santos e cols relatam o encontro de Lu cruzi infectada por Leishmania
chagasi 20
li
O tratamento dos casos humanos dedetizaccedilatildeo do intra e peridomiciacutelio com
casos da doenccedila diagnoacutestico e eliminaccedilatildeo de catildees soropositivos foram medidas
adotadas no periacuteodo com relativo controle da doenccedila
A LV permaneceu restrita a esta aacuterea ateacute 1995 quando iniciou lentamente a
sua expansatildeo para Miranda Aquidauana e outros municiacutepios adjacentes7
A LV como problema de sauacutede puacuteblica
O primeiro relato de catildeo parasitado no municiacutepio de Campo Grande capital
do Estado com 734 mil habitantes foi em 199823 A partir deste encontro Oliveira e
cols iniciaram a busca de Lu longipalpis no municiacutepio com o encontro desta e de
Lu cruzi em 199917 18 Na mesma eacutepoca observou-se 23 de positividade em catildees
na regiatildeo da Serra de Bodoquena municiacutepio de Bonito em um assentamento do
INCRA com niacutetido predomiacutenio de Lu longipalpis no peridomiciacutelio e abrigo de
animais14
A partir de 2001 houve franca expansatildeo da doenccedila com 34 dos 77
municiacutepios do Estado apresentando casos autoacutectones da LV (Fig 1)
Estudos que vecircm sendo realizados em aacutereas de ocorrecircncia da parasitose
demonstram a alta prevalecircncia da infecccedilatildeo canina e a ampla distribuiccedilatildeo das
espeacutecies Lu longipalpis e Lu cruzi as quais podem ser incriminadas como
transmissoras de L chagasi no Estado4 13 18
A doenccedila apresenta caracteriacutesticas de urbanizaccedilatildeo ocorrendo em vaacuterias
aacutereas das cidades sem poupar domiciacutelios de meacutedio e alto padratildeo socioeconocircmico
com adoecimento de pessoas desnutridas ou natildeo apresentando baixa carga
parasitaacuteria e inicio precoce das manifestaccedilotildees cliacutenicas contrariando as
caracteriacutesticas claacutessicas descritas por Deane5
Assim como em outras regiotildees o desmatamento devido agrave implantaccedilatildeo de
projetos agropecuaacuterios o assentamento de trabalhadores rurais sem-terra sem
infra-estrutura adequada e o incremento no Estado dos agronegoacutecios com reduccedilatildeo
da populaccedilatildeo rural que se desloca para a periferia das cidades podem justificar a
extensa distribuiccedilatildeo da doenccedila1 17
Um plano de intensificaccedilatildeo das accedilotildees de controle da LV em Mato Grosso do
Sul foi elaborado e desenvolvido desde julho de 2003 tendo como meta a reduccedilatildeo
das taxas de letalidade para 5 e 3 no primeiro e segundo ano respectivamente
Para isso entre outras accedilotildees foram classificados os municiacutepios quanto ao tipo de
transmissatildeo de acordo com a normatizaccedilatildeo adotada pelo Ministeacuterio da Sauacutede12
lii
elaborado um plano de capacitaccedilatildeo em Entomologia capacitaccedilatildeo de meacutedicos em
diagnoacutestico e tratamento e aperfeiccediloamento de profissionais para o diagnoacutestico
canino campanhas publicitaacuterias e criaccedilatildeo de um boletim informativo na paacutegina
eletrocircnica do governo estadual13
Observou-se discreto aumento do nuacutemero de casos de LV poreacutem com
reduccedilatildeo na letalidade que apesar de alta caiu de 126 em 2003 para 74 em
2005 refletindo a eficiecircncia das medidas adotadas (Fig 2)
A doenccedila que era observada numa frequumlecircncia de 12 casos para cada
100000 habitantes em 2000 assumiu proporccedilotildees preocupantes com um coeficiente
de incidecircncia de 105 casos para cada 100000 habitantes no ano de 2005 Como
assinalado anteriormente Campo Grande concentra um terccedilo da populaccedilatildeo do
Estado mas eacute responsaacutevel por aproximadamente 50 dos casos de LV
Novos estudos estatildeo sendo realizados para
que se possa entender os mecanismos que
levam agrave manutenccedilatildeo do quadro e propor
estrateacutegias efetivas de controle da doenccedila
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10 Mello DDA Rego Jr FA Oshiro E Nunes VLB Cerdocyon thous (L) Carnivora
Canidae) naturally infected with Leishmania donovani chagasi (Cunha amp Chagas
1937) in Corumbaacute (Mato Grosso do Sul State Brazil) Memoacuterias do Instituto Oswaldo
Cruz 83259 1988
11 Migone LE Um cas de kala-azar agrave Assuncion (Paraguay) Bulletin de la Socieacuteteacute
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12 Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Vigilacircncia em Sauacutede Departamento de
Vigilacircncia Epidemioloacutegica Manual de vigilacircncia e controle da leishmaniose visceral
Seacuterie A Normas e Manuais Teacutecnicos Brasiacutelia 2003
13 Ministeacuterio da Sauacutede
httpwwwsaudemsgovbrSaudeDestaquesLeishmaniose visceralAmericanahtm
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14 Nunes VLB Galati EAB Nunes DB Zinezzi RO Savani ESMM Ishikawa E
Camargo MCGO DacuteAuria SRN Cristaldo G Rocha HC Ocorrecircncia de leishmaniose
visceral canina em assentamento agriacutecola no Estado de Mato Grosso do Sul Brasil
Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 34301-302 2001
15 Nunes VLB Yamamoto YY Rego Jr FA Dorval MEC Galati EAB Oshiro ET
Rodrigues M Aspectos epidemioloacutegicos da leishmaniose visceral em catildees de
Corumbaacute Mato Grosso do Sul Pesquisa Veterinaacuteria Brasileira 817-21 1988
16 Oliveira AC Um caso de leishmaniose visceral americana O Hospital 13465-
470 1938
17 Oliveira AG Andrade Filho JD Falcatildeo AL Brazil RP Estudo de flebotomiacuteneos
(Diptera Psychodidae Phlebotominae) na zona urbana da cidade de Campo
liv
Grande Mato Grosso do Sul Brasil 1999-2000 Cadernos de Sauacutede Puacuteblica
19933-944 2003
18 Oliveira AG Falcatildeo AL Brazil RP Primeiro encontro de Lutzomyia longipalpis
(Lutz amp Neiva 1912) na aacuterea urbana de Campo Grande MS Brasil Revista de
Sauacutede Puacuteblica 34654-655 2000
19 Rego Jr FA Nunes VLB Pereira MJS Cavalheiros MEM Silva RP Barros E
Ocorrecircncia de casos de leishmaniose em catildees no municiacutepio de Corumbaacute-MS In
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20 Santos SO Arias J Ribeiro AA Hoffmann MP Freitas RA Malacco MAF
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22 Secretaria de Planejamento de Ciecircncia e Tecnologia
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23 Silva ES De Carvalho FG Silva EA Fiozi E Oliveira AG Brazil RP Primeiro
relato de leishmaniose visceral canina em aacuterea urbana do Municiacutepio de Campo
Grande Mato Grosso do Sul Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical
33318-319 2000
lv
Figura 1 - Distribuiccedilatildeo da leishmaniose visceral no Estado de Mato Grosso do Sul de
acordo com o periacuteodo de ocorrecircncia 1992 a 2005
lvi
Dados parciais ateacute outubro de 2005
Figura 2 ndash Distribuiccedilatildeo por ano dos casos e oacutebitos por leishmaniose visceral no
Estado de Mato Grosso do Sul no periacuteodo de 1999 a 2005
lvii
61
253
52
8
157
16
191
24
202
15
261
19
0
50
100
150
200
250
300
1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005
casos LV
oacutebitos LV
Dados parciais ateacute outubro de 2005
TRABALHO N 2
lviii
ldquoFoco emergente de leishmaniose visceral em Mato
Grosso do Sul Brasilrdquo
Aceito para publicaccedilatildeo na Revista da Sociedade Brasileira de Medicina
Tropical
FOCO EMERGENTE DE LEISHMANIOSE VISCERAL EM MATO GROSSO DO
SUL BRASIL
EMERGENT OUTBREAK OF VISCERAL LEISHMANIASIS IN MATO GROSSO DO
SUL BRASIL
lix
Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira1 5 Anamaria Mello Miranda Paniago2 5 Maria Elizabeth
Cavalheiros Dorval3 Elisa Teruya Oshiro3 Caacutessia Rejane Leal4 Marcos Sanches2 Rivaldo
Venacircncio da Cunha2 e Maacutercio Neves Boacuteia5
1 Departamento de Pediatria da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo
Grande MS
2 Departamento de Cliacutenica Meacutedica da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul
Campo Grande MS
3 Departamento de Patologia da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo
Grande MS
4 Departamento de Medicina Veterinaacuteria da Universidade Federal de Mato Grosso do
Sul Campo Grande MS
5 Departamento de Medicina Tropical do Instituto Oswaldo Cruz da Fundaccedilatildeo Oswaldo
Cruz Manguinhos Rio de Janeiro RJ
Oacutergatildeo financiador FUNDECTDECIT
Endereccedilo para correspondecircncia
Dra Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira
Rua Rui Barbosa 4273
79002-368 Campo Grande MS
Tel (67) 345-3200
e-mail allyrioninufmsbr
Resumo
Este trabalho realizado a partir de outubro de 2000 ateacute janeiro de 2003 descreve as
caracteriacutesticas cliacutenico-epidemioloacutegicas da leishmaniose visceral (LV) em Trecircs Lagoas Mato
Grosso do Sul Foram confirmados 149 casos da doenccedila com predominacircncia do sexo
masculino (711) A faixa etaacuteria mais acometida foi de 0 a 4 anos (42) Quanto ao quadro
cliacutenico estiveram presente febre (973) esplenomegalia (859) e anemia (758) Em 32
(215) pacientes ocorreu infecccedilatildeo associada predominando a pneumonia Sobre as
lx
alteraccedilotildees laboratoriais observou-se mediana de hemoglobina de 8mgdl e de leucoacutecitos de
3100 ceacutelmm3 O esfregaccedilo de medula foi positivo em 906 Dos 979 de pacientes
tratados 782 utilizaram antimoniato pentavalente Ocorreram 8 de oacutebitos metade deles
portadores de infecccedilatildeo associada O conjunto destes dados sugere mudanccedilas no padratildeo
fisiograacutefico de ocorrecircncia da LV na localidade com expansatildeo e urbanizaccedilatildeo da doenccedila
necessitando atenccedilatildeo para o diagnoacutestico e tratamento precoces
Palavras-chaves Leishmaniose visceral Leishmania (Leishmania) chagasi Epidemiologia
Trecircs Lagoas Mato Grosso do Sul
Abstract
This study carried out from October 2000 to January 2003 describes the clinical
epidemiological characteristics of visceral leishmaniasis (VL) in Trecircs Lagoas Mato Grosso
do Sul State Brazil A total of 149 cases was confirmed with a predominance of the male
sex (711) the principal age group was from 0 to 4 years (42) The clinical picture
included fever (973) esplenomegaly (859) and anemia (758) Associated infections
were seen in 32 patients (215) pneumonia being most common Changes registered in
the laboratory included a median haemoglobin level of 8mgdl and 3100 leucocytesmm3
Bone marrow smears were positive in 906 of patients Of the 979 patients treated
782 used pentavalent antimony Mortalities summed 8 of cases half of these with
associated infection Taken together these data suggest changes in the physiographical
occurrence of VL in the locality with an expansion and urbanization of the disease requiring
greater attention for an early diagnosis and treatment
Key-words Visceral leishmaniasis Leishmania (L) chagasi Epidemiology Trecircs Lagoas
Mato Grosso do Sul State Brazil
lxi
Em todo o mundo estima-se que mais de 350000 novos casos de leishmaniose
visceral (LV) surjam a cada ano sendo esta considerada endecircmica em mais de 72 paiacuteses
Cerca de 90 de todos os casos de LV ocorrem em Bangladesh Iacutendia Nepal Sudatildeo e
Brasil12 41
No Brasil a LV representa um seacuterio problema de sauacutede puacuteblica com expansatildeo da
aacuterea geograacutefica de sua ocorrecircncia observando-se que na regiatildeo Nordeste em 1998
ocorreram 1977 casos e em 2002 3102 casos27 Destaca-se ainda a reemergecircncia da
doenccedila em localidades desta regiatildeo tais como Teresina PI3 9 e Satildeo Luiacutes MA3 A LV tem
sido registrada em 19 estados com meacutedia anual de 3156 casos predominando na regiatildeo
Nordeste com cerca de 77 do total de notificaccedilotildees27 destacando-se os Estados da Bahia
Cearaacute Piauiacute e Maranhatildeo23 39
A primeira descriccedilatildeo de um caso humano supostamente autoacutectone do Continente
Americano comprovado parasitologicamente ocorreu em 1911 em um imigrante italiano
que apoacutes viver treze anos em Santos viajou para a regiatildeo de Porto Esperanccedila Mato
Grosso (hoje Mato Grosso do Sul) onde ficou doente26 Apoacutes este relato satildeo esporaacutedicas
as menccedilotildees sobre a existecircncia da doenccedila na zona rural de outras aacutereas do Estado de Mato
Grosso do Sul4 8 30 Em outras regiotildees do paiacutes destaca-se a pesquisa realizada em 1942 em
Pernambuco Cearaacute e Bahia34 e os focos de Sobral CE1 e Jacobina BA33
A notificaccedilatildeo de casos cliacutenicos de LV em humanos a partir de 1980 no municiacutepio de
Corumbaacute e o encontro de catildees com aspecto sugestivo da doenccedila levaram agrave investigaccedilatildeo
desses animais sendo esta a primeira confirmaccedilatildeo parasitoloacutegica da doenccedila no Estado 29 36
Inicialmente restrita aos municiacutepios de Corumbaacute e Ladaacuterio apoacutes 1995
paulatinamente a LV disseminou-se para outras localidades sendo registrada em 34 dos 78
municiacutepios do Estado28 Observou-se um incremento no nuacutemero de casos diagnosticados e
nos coeficientes de incidecircncia com destaque para os municiacutepios de Trecircs Lagoas e Campo
Grande com taxas de incidecircncia de 17209 e 347 respectivamente demonstrando o
processo de expansatildeo da doenccedila e a sua gravidade em termos de sauacutede puacuteblica tendo em
vista tambeacutem a letalidade meacutedia no Estado de 7828
lxii
Considerando portanto a instalaccedilatildeo recente e a situaccedilatildeo epidecircmica da LV no
municiacutepio de Trecircs Lagoas o presente estudo teve como objetivo caracterizar cliacutenica
laboratorial e epidemiologicamente os casos da parasitose ocorridos nesta localidade no
periacuteodo de outubro de 2000 a janeiro de 2003
Material e Meacutetodos
A cidade de Trecircs Lagoas localiza-se em uma planiacutecie na regiatildeo leste do Estado de Mato Grosso
do Sul fazendo divisa com o Estado de Satildeo Paulo ao leste dista 324 km da capital Campo Grande com
uma aacuterea territorial de 10207 km2 na latitude de 2075o e longitude de 5167o 19 O municiacutepio possui
79059 habitantes com discreto predomiacutenio do sexo feminino (40124) desses habitantes 73669
habitantes residem na aacuterea urbana A densidade demograacutefica eacute de 773habkm2 A sua fonte de renda
principal eacute a pecuaacuteria19 e haacute alguns anos a cidade tem recebido imigrantes devido agrave implantaccedilatildeo de
induacutestrias na regiatildeo com crescimento demograacutefico na localidade
A distribuiccedilatildeo por faixa etaacuteria no municiacutepio eacute de 89 de habitantes entre 0 a 4 anos
de idade 95 de 5 a 9 anos 204 de 10 a 19 anos 173 de 20 a 29 anos 152 de 30
a 39 anos 12 de 40 a 49 anos 77 de 50 a 59 anos e 89 com 60 anos ou mais19
A cidade possui dois hospitais 32 estabelecimentos de ensino fundamental 13
estabelecimentos de ensino meacutedio e dois campus universitaacuterios
O clima do municiacutepio eacute tropical quente e uacutemido com estaccedilatildeo chuvosa no veratildeo e
seca no inverno O total anual de precipitaccedilotildees estaacute compreendido entre 900 e 1400mm O
trimestre mais chuvoso corresponde a novembro dezembro e janeiro A cobertura vegetal
predominante eacute uniforme com campo limpo cerrado e floresta perenifoacutelia19
Apoacutes a aprovaccedilatildeo pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
com seres humanos da Universidade Federal de Mato
Grosso do Sul (UFMS) foram estudados os 149 casos
humanos de LV confirmados pela Secretaria Municipal de
lxiii
Sauacutede de Trecircs Lagoas no periacuteodo de outubro de 2000 a
janeiro de 2003
Foram considerados casos confirmados de LV os pacientes que apresentavam
manifestaccedilotildees cliacutenicas da LV associados com esfregaccedilo de medula oacutessea positivo ou
sorologia pela Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta (RIFI) ge 1 80
Os dados dos pacientes foram coletados a partir da Ficha de Notificaccedilatildeo do
SINANMS (Sistema Nacional de Agravos de NotificaccedilatildeoSecretaria de Estado de
SauacutedeMS) de prontuaacuterio meacutedico do periacuteodo de internaccedilatildeo em dois hospitais da cidade
(Hospital Nossa Senhora Auxiliadora e Hospital da Unimed) e do Hospital Universitaacuterio
Maria Aparecida Pedrossian em Campo Grande que eacute o hospital de referecircncia estadual
para doenccedilas infecciosas e entrevista domiciliar Na ficha de coleta de dados constavam
data e meacutetodo do diagnoacutestico idade sexo sintomatologia exames cliacutenicos laboratoriais e o
endereccedilo Os dados foram armazenados e analisados no programa EpiInfo versatildeo 322
A identificaccedilatildeo da espeacutecie de Leishmania isolada foi realizada pela teacutecnica de
eletroforese de enzimas em gel de agarose empregando protocolo previamente
descrito11 utilizando 12 loci enzimaacuteticos (G6PDH MDH IDHNADP ME 6PGDH GPI
PGM NH1 NH2 PEPD MPI e ACON)
Resultados
A distribuiccedilatildeo anual dos casos foi de dois casos a partir de outubro de 2000 34 em
2001 107 em 2002 e dois ateacute janeiro de 2003 Assim o maior nuacutemero de casos ocorreu no
ano de 2002 sendo que a incidecircncia de LV no municiacutepio foi de 183 casos em 1000
habitantes neste periacuteodo (Tabela 1)
Quanto agrave distribuiccedilatildeo dos casos por bairro observou-se um maior nuacutemero de casos no
Bairro Santa Rita com 101 casos em 1000 habitantes seguido pelo Bairro Vila Nova
(391000) Nossa Senhora Aparecida (231000) e Colinos com 221000 (plt00001)
A maioria dos casos ocorreu em pacientes na faixa etaacuteria de 0 a 4 anos (42282)
lxiv
seguida pela de 30 a 60 anos (41275) conforme a Tabela 1 A Figura 1 compara a
frequumlecircncia de casos de LV e a distribuiccedilatildeo por faixa etaacuteria na populaccedilatildeo total do municiacutepio
Em relaccedilatildeo ao sexo 711 eram do sexo masculino com predomiacutenio no grupo
economicamente produtivo
As principais manifestaccedilotildees cliacutenicas observadas no momento do diagnoacutestico estatildeo
apresentadas na Tabela 2 A febre foi o sinal presente em quase todos os casos (145149) e
o periacuteodo de duraccedilatildeo ateacute o diagnoacutestico da doenccedila variou de 3 a 87 dias com 34 entre 11
e 20 dias 15 entre 30 a 60 dias 14 entre 21 e 30 dias 11 entre 1 a 10 dias e 4 com
mais de 60 dias A esplenomegalia e a anemia tambeacutem foram sinais quase sempre
presentes Infecccedilatildeo associada esteve presente em 32 pacientes (215) sendo a
pneumonia a mais frequumlente com 562 (1832) dos casos
Foram recuperados os exames hematoloacutegicos de 71 pacientes realizados no
momento do diagnoacutestico (Tabela 3) Cento e trinta e oito pacientes foram submetidos ao
aspirado de medula oacutessea para a pesquisa direta do parasito que resultou positiva em
906 (125138) apoacutes leitura de 3 a 5 lacircminas Vinte e seis amostras de sangue medular
foram encaminhadas ao laboratoacuterio de Parasitologia da UFMS para cultivo em meio NNN
Schneiderrsquos medium e 23 apresentaram-se positivas Os parasitos isolados foram
identificados como Leishmania (Leishmania) chagasi
Obteve-se positividade em 813 das 75 amostras submetidas agrave sorologia pela RIFI
Quanto ao tratamento 979 (147149) foram tratados sendo que 782 (115147)
utilizaram o antimoniato de meglumina na posologia e duraccedilatildeo recomendadas 184
(27147) em posologia inadequada e 34 (5147) fizeram uso de Anfotericina B
Dos pacientes tratados 88 (130147) evoluiacuteram para cura 48 (7147)
apresentaram recidiva e 75 (11147) foram a oacutebito Dentre os doze oacutebitos ocorridos no
periacuteodo um paciente recusou tratamento Destes 5 (454) apresentaram doenccedilas
associadas insuficiecircncia renal crocircnica (2) diabetes mellitus (1) cardiopatia (1) e portador do
viacuterus HIV (1) Dentre as complicaccedilotildees adquiridas durante a doenccedila cinco pacientes
cursaram com pneumonia dois evoluiacuteram com insuficiecircncia hepaacutetica dois com insuficiecircncia
lxv
renal aguda e trecircs natildeo tiveram causa definida para o oacutebito Quanto agrave duraccedilatildeo da febre seis
casos (50) foram feitos os diagnoacutesticos entre 11 e 20 dias A taxa de letalidade meacutedia foi
de 75 predominando acima de 60 anos com 23 (313) seguida por aquela de 30 a 60
anos com 14 (641) e abaixo de 4 anos com 71 (342) Quando se observa a taxa de
mortalidade especiacutefica (1279059) o maior nuacutemero permanece sendo acima de 60 anos
(0421000) seguida pela faixa etaacuteria de 0 a 4 anos (0281000)
Discussatildeo
Os primeiros casos de LV no municiacutepio de Trecircs Lagoas foram notificados em 2000 e
assim como em todo o paiacutes a distribuiccedilatildeo da doenccedila apresentou aumento do nuacutemero de
casos com um pico observado em 2002 Isto decorre provavelmente devido a crescente
expansatildeo e urbanizaccedilatildeo da doenccedila no Estado com total desconhecimento da mesma e
consequumlentemente dificuldades em relaccedilatildeo ao seu diagnoacutestico13 24 27
A LV estaacute associada agraves profundas transformaccedilotildees ambientais antroacutepicas que
favorecem a adaptaccedilatildeo e formaccedilatildeo de novos criadouros de flebotomiacuteneos agravadas por
fatores socioeconocircmicos que conduzem um expressivo contingente da populaccedilatildeo rural a
migrar para as periferias urbanas em condiccedilotildees precaacuterias de habitaccedilatildeo e de infra-estrutura
sanitaacuteria aleacutem de baixos niacuteveis nutricionais22 Aleacutem disso a cidade tem apresentado
crescimento demograacutefico decorrente de processos migratoacuterios secundaacuterios ao incremento
industrial na regiatildeo19 fato tambeacutem jaacute observado em outras localidades de ocorrecircncia da
doenccedila como Satildeo Luiacutes do Maranhatildeo25
O Bairro Santa Rita situado na periferia da cidade onde ocorreram vaacuterios casos de
LV eacute habitado por moradores de baixa renda desprovidos de rede de esgoto A localidade
sofreu significativo desmatamento em 2001 permitindo a observaccedilatildeo de animais silvestres
como gambaacutes raposas e tatus circulando pelas ruas o que pode ser um fator de
disseminaccedilatildeo e maior circulaccedilatildeo do parasito7 40
Tais caracteriacutesticas tambeacutem presentes em outras regiotildees da cidade permitem
constatar a urbanizaccedilatildeo da doenccedila com a presenccedila de animais domeacutesticos tais como
catildees cavalos e galinhas Ademais a abundante aacuterea verde com o encontro de grandes
lxvi
terrenos com aacutervores frutiacuteferas e deposiccedilatildeo de mateacuteria orgacircnica no solo propicia a
procriaccedilatildeo e a manutenccedilatildeo de flebotomiacuteneos e favorece a adaptaccedilatildeo destes vetores ao
peridomiciacutelio14 21 22 37
A caracteriacutestica de preferecircncia da LV pela populaccedilatildeo infantil6 16 35 39 tambeacutem foi
observada no presente estudo no qual a parasitose predominou na faixa etaacuteria de 0 a 4
anos com 282 de doentes Ao observar a Tabela 1 que considera a populaccedilatildeo total
infantil e adulta do municiacutepio pode-se constatar que realmente a doenccedila preponderou em
crianccedilas uma vez que a taxa de prevalecircncia na faixa etaacuteria de 0 a 4 anos foi de 593
casos1000 habitantes enquanto na faixa etaacuteria de 30 a 60 anos foi de 148 casos1000
habitantes
Apesar da importacircncia epidemioloacutegica e de natildeo totalmente esclarecido a literatura
aponta o sexo masculino como mais suscetiacutevel agrave parasitose27 31 Em Trecircs Lagoas ocorreu
predomiacutenio do sexo masculino embora com uma similaridade entre os sexos nos dois
extremos de idade como tambeacutem observado em Roraima16 em Minas Gerais20 e em outras
aacutereas de ocorrecircncia da doenccedila onde persiste o maior nuacutemero de casos masculinos e
tambeacutem na populaccedilatildeo acima de 60 anos9 23 39 As manifestaccedilotildees cliacutenicas apresentadas
pelos pacientes estatildeo em consonacircncia com as encontradas na literatura com a
esplenomegalia e as desordens hematoloacutegicas que a acompanham presentes em quase
todos os pacientes2 6 15 18 31 32 35 38 39
A febre foi encontrada em quase todos os pacientes sendo um sinal para que quando
associado com hepatoesplenomegalia se suspeite de LV em pacientes oriundos de aacuterea
endecircmica ou epidecircmica Na maioria dos casos o diagnoacutestico foi feito com 11 a 20 dias de
doenccedila compatiacutevel com revisatildeo realizada em Palermo Itaacutelia6 poreacutem mais precocemente
que em outros estudos realizados no Brasil e em Malta que relatam o tempo meacutedio de 40 a
60 dias15 31 32 35
A linfoadenomegalia achado comum na Iacutendia e Sudatildeo18 41 e que foi vista em 86 dos
pacientes procedentes de Alagoas31 natildeo foi observada nos pacientes estudados assim
como em outros trabalhos realizados no Brasil e na Itaacutelia2 6 16 31 38 39
lxvii
As alteraccedilotildees laboratoriais encontradas natildeo diferem das observadas em pacientes de
outras aacutereas de LV6 31
Quanto ao tratamento observou-se que os pacientes foram sensiacuteveis ao antimoniato
de meglumina fato que natildeo ocorre na Iacutendia e outros paiacuteses daquela regiatildeo que apresentam
60 de resistecircncia ao medicamento1 17 Dentre os casos que apresentaram recidiva 43
haviam feito tratamento de forma inapropriada com dose insuficiente do antimoniato o que
corrobora a eficaacutecia do tempo e dose do medicamento preconizado pelo Ministeacuterio da Sauacutede
e a Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede27
Quanto agrave mortalidade 50 dos pacientes apresentavam patologia de base o que
pode ter contribuiacutedo para o ecircxito letal dos casos de LV Em Trecircs Lagoas o primeiro paciente
veio a oacutebito em 2000 antes mesmo da confirmaccedilatildeo de casos autoacutectones no municiacutepio
Ressalta-se o maior nuacutemero de oacutebitos em 2002 (812) ano de maior incidecircncia da doenccedila
permitindo supor a falta de diagnoacutestico e tratamento precoces assim como ocorrido em Belo
Horizonte onde a maior letalidade foi verificada no iniacutecio da epidemia possivelmente devido
agrave demora no diagnoacutestico5 Por outro lado a constataccedilatildeo da diminuiccedilatildeo do nuacutemero de casos
em Trecircs Lagoas sugere a organizaccedilatildeo do sistema de sauacutede local com vistas agrave resoluccedilatildeo do
problema28
Em relaccedilatildeo agrave idade dos oacutebitos como encontrado em Satildeo Luiacutes38 observa-se que a
maior letalidade ocorreu em indiviacuteduos acima de 60 anos que em sua maioria cursavam
com patologia de base
A crescente expansatildeo e urbanizaccedilatildeo da LV em Mato Grosso do Sul aliada agraves
caracteriacutesticas fisiograacuteficas da regiatildeo que contrastam com as classicamente incriminadas
como aacuterea de ocorrecircncia da LV27 demonstram mais uma vez a mudanccedila do perfil
epidemioloacutegico da doenccedila
Os resultados encontrados em Trecircs Lagoas e conforme preconizado pelo Ministeacuterio
da Sauacutede27 impotildeem aos municiacutepios atingidos pela LV diagnoacutestico e tratamento precoces
bem como a anaacutelise epidemioloacutegica da doenccedila em suas aacutereas de ocorrecircncia a fim de que
medidas de controle apropriadas possam ser rapidamente efetivadas pelos oacutergatildeos
competentes
lxviii
Agradecimentos
As Secretarias Municipais de Sauacutede e de Controle de Vetores de Trecircs Lagoas e a
Secretaria Estadual de Sauacutede pelo apoio logiacutestico e fornecimento de dados
Referecircncias Bibliograacuteficas
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lxxii
Tabela 1 - Distribuiccedilatildeo por faixa etaacuteria e sexo dos casos
de leishmaniose visceral confirmados no municiacutepio de
Trecircs Lagoas - MS de outubro de 2000 a janeiro de
2003
Faixa etaacuteria
(anos)
Fem
n
Masc
n
Total
n
acumulada
Incidecircncia p
0-4 19 65 23 217 42 282 282 591000 Plt00001
5-9 3 70 8 75 11 074 356 151000
10-19 6 70 24 85 30 081 437 181000
081000
OR=421
20-29 2 116 10 236 12 201 638
30-60 7 163 34 321 41 275 913 141000 OR=399
gt60 6 140 7 66 13 087 1000 181000 OR=321
Total 43 289 106 711 149 1000 1000 1831000
Fem feminino Masc masculino n nuacutemero de casos
OR odds ratio
lxxiii
23
810
34
7
19
3
6
2
7
24
6
0
5
10
15
20
25
30
35
40
0 a 4
5 a 9
10 a 19
20 a 29
30 a 60
gt 60
faixa etaacuteria (anos)
d
e c
aso
s
masculino
feminino
Figura 1 - Distribuiccedilatildeo por faixa etaacuteria e sexo dos casos de leishmaniose visceral
confirmados no municiacutepio de Trecircs Lagoas - MS de outubro de 2000 a janeiro de 2003
lxxiv
Tabela 2 - Frequumlecircncia de manifestaccedilotildees cliacutenicas em 149 pacientes confirmados com
leishmaniose visceral no municiacutepio de Trecircs Lagoas - MS de outubro de 2000 a janeiro de
2003
Manifes
taccedilotildees
cliacutenicas
Casos
No
Febre 145 973
Esplenomegalia 128 859
Anemia 113 758
Hepatomegalia 110 738
Adinamia 101 678
Dor abdominal 92 617
Hiporexia 85 570
Emagrecimento 85 570
Tosse 50 335
Mialgia 45 302
Naacuteuseavocircmito 43 289
Cefaleacuteia 41 275
Diarreacuteia 23 154
Hemorragia 17 114
Edema 15 100
lxxv
Tabela 3 - Resultados dos exames hematoloacutegicos em 71 pacientes confirmados com
leishmaniose visceral no municiacutepio de Trecircs Lagoas - MS 2000 a 2003
Exames
laboratoriais
Miacutenimo Maacuteximo Mediana
Hemoglobina 5mgdl 13 mgdl 8 mgdl
Hematoacutecrito 16 mgdl 41 mgdl 26 mgdl
Leucoacutecitos 1000 ceacutelmm3 29000 ceacutelmm3 3100 ceacutelmm3
Plaquetas 27000 351000 140000
lxxvi
TRABALHO N 3
ldquoInfecccedilatildeo assintomaacutetica por Leishmania chagasi em
aacuterea de instalaccedilatildeo recente da doenccedila Mato Grosso do
Sulrdquo
A ser submetido agrave publicaccedilatildeo
INFECCcedilAtildeO ASSINTOMAacuteTICA POR LEISHMANIA CHAGASI EM AacuteREA DE
INSTALACcedilAtildeO RECENTE DA DOENCcedilA MATO GROSSO DO SUL
lxxvii
ASYMPTOMATIC INFECTION FOR LEISHMANIA CHAGASI IN RECENT
INSTALLATIONrsquoS AREA OF THE ILLNESS MATO GROSSO DO SUL
Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira1 6 Anamaria Mello Miranda Paniago2 Marcos Antocircnio
Sanches2 Maria Elizabeth Cavalheiros Dorval3 Elisa Teruya Oshiro3 Caacutessia Rejane
Brito Leal4 Fernando Henrique de Paula5 Luiacutes Gustavo Pereira5 Rivaldo Venacircncio
da Cunha2 e Maacutercio Neves Boacuteia6 7
1 Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina Dr Heacutelio Mandetta da Universidade
Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS
2 Departamento de Cliacutenica Meacutedica da Faculdade de Medicina Dr Heacutelio Mandetta da
Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS
3 Departamento de Patologia da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo
Grande MS
4 Departamento de Parasitologia da Faculdade de Medicina Veterinaacuteria da Universidade
Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS
5 Acadecircmicos da Faculdade de Medicina Dr Heacutelio Mandetta da Universidade Federal de
Mato Grosso do Sul Campo Grande MS
6 Departamento de Medicina Tropical do Instituto Oswaldo Cruz da Fundaccedilatildeo Oswaldo
Cruz Manguinhos Rio de Janeiro RJ
7 Departamento de Medicina Interna da Faculdade de Ciecircncias Meacutedicas da Universidade
Estadual do Rio de Janeiro Rio de Janeiro RJ
Apoio financeiro Departamento de Ciecircncias e Tecnologia do Ministeacuterio da Sauacutede do
Brasil (DECIT ndash MS)
Endereccedilo para correspondecircncia
Dra Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira
Rua Rui Barbosa 4273
79002-368 Campo Grande MS
Tel (67) 3345-3200 e-mail allyrioninufmsbr
Resumo
O municiacutepio de Trecircs Lagoas - MS foi alvo de uma epidemia de leishmaniose
visceral a partir de 2000 Devido a este incremento de casos estudou-se 46 famiacutelias
que apresentavam um caso de doenccedila para se verificar a prevalecircncia de infecccedilatildeo
assintomaacutetica no periacuteodo de janeiro a julho de 2002 Encontrou-se 341 de
lxxviii
positividade na Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta e 353 no teste
imunoenzimaacutetico ELISA Nenhum caso apresentou doenccedila manifesta A mediana de
idade foi de 21 anos com 52 casos positivos do sexo feminino e 48 do sexo
masculino A faixa etaacuteria mais acometida foi de 10 a 19 anos (23) Quanto agraves
caracteriacutesticas familiares o niacutevel de instruccedilatildeo do chefe da casa mais frequumlente foi o
ensino fundamental incompleto (60) e renda familiar de ateacute dois salaacuterios miacutenimos
(523) A moradia em sua maioria era proacutepria (587) em alvenaria (978) com
infra-estrutura adequada A presenccedila de crianccedilas fora do domiciacutelio ao entardecer foi
encontrada em 822 dos casos O catildeo esteve presente em 56 das moradias
Todas as famiacutelias relataram a presenccedila de provaacutevel flebotomiacuteneo no peridomiciacutelio
Conclui-se que a infecccedilatildeo assintomaacutetica eacute frequumlente ocorrendo em homens e
mulheres independente de faixa etaacuteria
Palavras-chave infecccedilatildeo assintomaacutetica leishmaniose visceral epidemiologia
Abstract
The Brazilian city of Trecircs Lagoas ndash MS has been a site of an urban outbreak
of Visceral Leishmaniasis (VL) since 2000 Due to the rise in the number of cases 46
families that presented a case of VL were studied to check for prevalence of
asymptomatic infection between January and July 2002 A positive result of 341
was found by the Immunofluorescence Indirect Reaction (RIFI) and 353 by the
immunoenzymatic test ELISA There was no case of symptomatic illness The
studied average age was of 21 years old where there were 52 positive cases in
females and 48 in males The 10-19 age group was the most affected one with 23
of positive results As far as the family aspects are concerned the most frequent
house holderrsquos level of schooling was imcomplete 60 of them with primary
education only low family income up to $30000 USD showed in 523 and most of
the houses were family ndash owned brick houses with adequate infrastructure Children
out of home after nighfall was a common fact in 822 cases Dogs were present in
56 of the households evaluated All families have related the presence of probable
sand flies in households It was conclude that the asymptomatic infection is frequent
and it occurs in both men and women independently of the age group
lxxix
Key words asymptomatic infection visceral leishmaniasis epidemiology
Introduccedilatildeo
A leishmaniose visceral americana (LV) eacute distribuiacuteda mundialmente
abrangendo cerca de 65 paiacuteses (16) Nas Ameacutericas eacute uma doenccedila causada por
Leishmania (Leishmania) chagasi um protozoaacuterio intracelular obrigatoacuterio A doenccedila
eacute endecircmica no Brasil em mais de 19 Estados representando um problema de sauacutede
puacuteblica destacando-se Cearaacute Bahia Piauiacute Maranhatildeo Rio Grande do Norte Minas
Gerais e mais recentemente Mato Grosso do Sul e Tocantins (13 24 32)
Vaacuterias medidas de controle tecircm sido empregadas como o combate aos
vetores a eliminaccedilatildeo dos catildees infectados com ou sem manifestaccedilatildeo cliacutenica da
doenccedila o diagnoacutestico e tratamento precoce dos doentes para minimizar a
morbidade e reduzir a letalidade Poreacutem estes cuidados natildeo tecircm sido eficazes e
novos estudos estatildeo sendo feitos com a finalidade de reduzir o nuacutemero de pessoas
com risco de adoecer (12 24)
Do ponto de vista clinico a LV pode ser dividida conforme as caracteriacutesticas
clinicas e laboratoriais apresentadas pelos hospedeiros em trecircs formas a
assintomaacutetica ou infecccedilatildeo sem manifestaccedilotildees cliacutenicas da doenccedila a
oligossintomaacutetica ou subcliacutenica e a claacutessica A forma claacutessica da doenccedila manifesta-
se por febre emagrecimento hepatoesplenomegalia e pancitopenia que quando
natildeo tratada adequadamente pode evoluir para o oacutebito (6 26)
Natildeo se sabe exatamente o porquecirc de alguns casos evoluiacuterem como infecccedilatildeo
assintomaacutetica e outros para doenccedila Fatores do hospedeiro podem determinar essa
susceptibilidade tais como estado nutricional entre eles a deficiecircncia de vitamina A
resposta imune do hospedeiro idade migraccedilotildees e co-infecccedilotildees como HIV (2 10 19
22 26)
Em estudos realizados no Brasil observou-se uma relaccedilatildeo de 181 e 111 de
casos de infecccedilatildeo sem manifestaccedilatildeo cliacutenica para cada caso de doenccedila claacutessica (4
23)
lxxx
A infecccedilatildeo assintomaacutetica eacute a forma clinica mais frequumlente e normalmente estaacute
associada agrave presenccedila de um caso de LV na famiacutelia ou vizinhanccedila sugerindo
exposiccedilatildeo aos mesmos fatores de risco entre eles o risco de infecccedilatildeo dos familiares
a partir dos indiviacuteduos doentes (8 10)
Mediante o exposto realizou-se o presente estudo para se estimar a
prevalecircncia de infecccedilatildeo assintomaacutetica em familiares de pacientes com LV e seus
condicionantes epidemioloacutegicos para adquirirem a infecccedilatildeo em Trecircs Lagoas um
municiacutepio de instalaccedilatildeo recente da doenccedila
Casuiacutestica e Meacutetodos
Foi realizado um estudo epidemioloacutegico transversal em uma aacuterea epidecircmica
para LV na cidade de Trecircs Lagoas no Estado de Mato Grosso do Sul Brasil no
periacuteodo de 01 de janeiro a 30 de julho de 2002
Descriccedilatildeo da aacuterea de estudo
A cidade de Trecircs Lagoas com uma aacuterea territorial de 10207 km2 localiza-se em uma planiacutecie na regiatildeo leste do Estado de Mato Grosso do Sul faz divisa com o Estado de Satildeo Paulo e dista 324 km da capital Campo Grande Suas coordenadas geograacuteficas satildeo latitude 2075o e longitude de 5167 o Possui 79059 habitantes e densidade demograacutefica de 773 habkm2 Sua fonte de renda principal eacute a pecuaacuteria e a implantaccedilatildeo de induacutestrias na regiatildeo promoveu o crescimento demograacutefico na localidade (20)
O clima do municiacutepio eacute tropical quente e uacutemido com estaccedilatildeo chuvosa no
veratildeo e seca no inverno O total anual de precipitaccedilotildees estaacute compreendido entre 900
e 1400 mm O trimestre mais chuvoso corresponde a novembro dezembro e janeiro
A cobertura vegetal predominante eacute uniforme com campo limpo cerrado e floresta
perenifoacutelia (20)
lxxxi
Fig 1 Trecircs Lagoas Mato Grosso do Sul 2006
Populaccedilatildeo de estudo
Foi realizado um estudo em 46 famiacutelias dentre 60 famiacutelias com pacientes com
manifestaccedilatildeo claacutessica de LV ocorridos no periacuteodo de janeiro a julho de 2002
confirmados agrave Secretaria Municipal de Sauacutede de Trecircs Lagoas
Foi aplicado um questionaacuterio aos familiares de pacientes acometidos de LV
no qual constava os dados pessoais de identificaccedilatildeo a sintomatologia e
caracteriacutesticas epidemioloacutegicas como tipo de moradia condiccedilotildees de ocupaccedilatildeo
aspectos gerais do domiciacutelio proximidade com matas presenccedila de animais e
provaacuteveis flebotomiacuteneos no domiciacutelio e peridomiciacutelio destino dos dejetos e lixo
renda familiar grau de escolaridade e a frequumlecircncia das crianccedilas fora da casa
Quanto ao questionamento sobre a presenccedila do flebotomiacuteneo no domiciacutelio ou
peridomiciacutelio foi perguntada a descriccedilatildeo do inseto e somente aceita a resposta como
positiva quando a descriccedilatildeo estava correta
Considerou-se casos confirmados de LV os pacientes que apresentavam
manifestaccedilotildees cliacutenicas da parasitose associadas agrave observaccedilatildeo de formas
amastigotas em esfregaccedilos de aspirado medular corados pelo meacutetodo de Giemsa ou
sorologia pela Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta (RIFI) com tiacutetulo gt 180
Foram excluiacutedas as famiacutelias que recusaram a assinar o termo de
consentimento mudaram de endereccedilo ou natildeo foram localizadas
lxxxii
O trabalho foi aprovado pelo Comitecirc de
Eacutetica em Pesquisa com seres humanos da
Universidade Federal de Mato Grosso do Sul
(UFMS)
Estudo soro-epidemioloacutegico
Foram coletadas amostras de sangue de 220 familiares todas submetidas agrave
RIFI e 181 amostras tambeacutem foram examinadas pelo teste imunoenzimaacutetico
Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA)
A RIFI foi realizada com o kit Biomanguinhos segundo as instruccedilotildees do fabricante
com os soros controle e teste em diluiccedilotildees de 140 e 180 sendo adicionado o conjugado anti-
IgGfluoresceiacutena em diluiccedilatildeo 1100 O teste ELISA foi realizado no Laboratoacuterio de
Ultraestrutura e Biologia Celular do Instituto Oswaldo Cruz da Fiocruz Rio de Janeiro RJ
Como casos assintomaacuteticos considerou-se aqueles com sorologia pela RIFI
com tiacutetulo ge 180 ou o teste ELISA com tiacutetulo acima de 0305 (cut off de 0278)
Os dados foram armazenados e
analisados no programa Epi Info versatildeo 322
Resultados
Todos os entrevistados eram assintomaacuteticos e contactantes dos casos de LV
tendo sido encontrado 341 e 353 de positividade pela RIFI e ELISA
respectivamente (Tabela 1) Estes indiviacuteduos assintomaacuteticos foram acompanhados
por seis meses permanecendo sem sintomatologia
O nuacutemero de contactantes por casa variou de dois a 12 pessoas com
mediana de cinco indiviacuteduos por domiciacutelio A mediana de idade foi 21 anos
Natildeo houve diferenccedila significativa dos casos positivos quanto agrave distribuiccedilatildeo
por sexo e faixa etaacuteria (Tabela 2) Encontrou-se 44 casos positivos (59) do sexo
feminino e 31 (41) do sexo masculino
Quanto agraves caracteriacutesticas sociais e epidemioloacutegicas das famiacutelias observou-se
que em relaccedilatildeo ao niacutevel de instruccedilatildeo do chefe da casa 60 tinham o ensino
lxxxiii
fundamental incompleto e 523 apresentavam renda familiar de ateacute dois salaacuterios
miacutenimos (Quadro 1)
A moradia em sua maioria era proacutepria (587) em alvenaria (978) com
telhas aacutegua encanada e coleta puacuteblica do lixo (978) 957 tinham fossa seacuteptica
e todas tinham luz eleacutetrica Algumas residecircncias possuiacuteam vegetaccedilatildeo no domicilio
(348) e 26 eram proacuteximas de mata
A histoacuteria de crianccedilas fora do domicilio ao entardecer foi encontrada em
822 dos casos Havia catildeo em 560 das moradias e outros animais tambeacutem
relatados foram gatos (195) cavalos (13) e galinhas (13)
A presenccedila de inseto semelhante ao flebotomiacuteneo no peridomiciacutelio foi relatada
em todos os domiciacutelios (Quadro 1)
Discussatildeo
O processo de urbanizaccedilatildeo da LV tem sido objeto de discussatildeo e
programaccedilatildeo de accedilotildees para o seu controle em todo o paiacutes poreacutem ainda apresenta
poucas respostas e baixa eficaacutecia (11) A doenccedila encontra-se em franca expansatildeo
principalmente em aacutereas urbanas da regiatildeo Sudeste e Centro-Oeste (18)
No presente estudo natildeo houve diferenccedila significativa entre os resultados
obtidos pela RIFI e ELISA nas amostras examinadas Observou-se uma
discordacircncia nos resultados das amostras estudadas na faixa etaacuteria abaixo de 4
anos poreacutem sem significado estatiacutestico Moreno et al encontraram divergecircncias
significativas entre os dois meacutetodos soroloacutegicos na regiatildeo de Sabaraacute (25)
Natildeo ocorreu diferenccedila com significado estatiacutestico na prevalecircncia de amostras
positivas em relaccedilatildeo ao sexo e faixas etaacuterias enquanto a prevalecircncia da doenccedila no
mesmo periacuteodo foi duas vezes mais frequumlente no sexo masculino e na faixa etaacuteria
de 0 a 4 anos de idade na mesma localidade (27) Resultados similares foram
encontrados no Estado da Bahia e Minas Gerais (14 25)
O que poderia justificar esta divergecircncia entre indiviacuteduos portadores de LV
nas formas claacutessica ou assintomaacutetica seria o tipo de resposta imune celular do
hospedeiro (1) Outra hipoacutetese seriam fatores geneacuteticos envolvidos no
lxxxiv
desenvolvimento da doenccedila Estudos recentes em modelo murino mostram que
estes fatores poderiam influenciar no desenvolvimento das formas clinicas da LV
apesar de ainda natildeo estarem bem explicados (5 21)
Os iacutendices de positividade encontrados neste trabalho satildeo expressivos e
preocupantes e sugerem que as pessoas expostas agrave infecccedilatildeo ou infectadas podem
ser tatildeo importantes quanto as que adoecem pelo risco destas atuarem como
reservatoacuterios responsaacuteveis pela transmissatildeo do parasito (11 15 28 29)
Quanto agraves caracteriacutesticas sociais e epidemioloacutegicas nos domiciacutelios estudados
em Trecircs Lagoas apesar de se encontrar residecircncias com infra-estrutura adequada
em alvenaria distribuiacutedas em todo municiacutepio observou-se baixa renda salarial
familiar e baixo niacutevel de instruccedilatildeo Em diversos estudos encontrou-se similaridade
quanto agrave renda familiar e grau de instruccedilatildeo poreacutem discordantes quanto a infra-
estrutura da moradia (4 7 14)
Pelos relatos o inseto semelhante ao flebotomiacuteneo esteve presente no
peridomiciacutelio de todas as residecircncias mostrando a importacircncia do vetor na cadeia
de transmissatildeo da parasitose assim como visto em Teresina-PI Sabaraacute-MG e no
Sudatildeo (6 25 33) Corrobora ainda a observaccedilatildeo de Costa et al e Tesh de que o
controle do vetor natildeo tem sido eficaz na reduccedilatildeo da transmissatildeo do parasito e
tambeacutem natildeo evitou novas aacutereas epidecircmicas (12 31)
Uma das provaacuteveis causas da dificuldade do controle da Lutzomyia
longipalpis vetor comprovado de LV eacute que ela frequumlentemente eacute encontrada em
ambiente antroacutepico e em abrigos de animais os quais podem lhe servir como fonte
de alimento e proteccedilatildeo (3 17 30) A presenccedila de crianccedilas ao entardecer fora do
domiciacutelio o catildeo e outros animais domeacutesticos a cobertura vegetal presente no
domicilio ou nas proximidades como visto na localidade estudada podem ter
importacircncia no elo de transmissatildeo da LV como jaacute constatado em aacutereas de
ocorrecircncia da doenccedila (7 9 33)
Conclui-se no presente estudo que a infecccedilatildeo assintomaacutetica eacute frequumlente
ocorrendo indistintamente entre homens e mulheres independente da faixa etaacuteria o
que natildeo sugere exposiccedilatildeo ocupacional Fatores interferentes precisam ser mais bem
estudados para justificar a maior incidecircncia da doenccedila em homens e crianccedilas
jovens assim como o papel destes indiviacuteduos portadores de infecccedilatildeo assintomaacutetica
no elo de transmissatildeo da LV
lxxxv
Agradecimentos Ao Departamento de Ultraestrutura e Biologia Celular da
FIOCRUZ do Instituto Oswaldo Cruz pela realizaccedilatildeo do teste imunoenzimaacutetico
ELISA Aacutes Secretarias Municipais de Sauacutede e de Controle de Vetores de Trecircs
Lagoas e agrave Coordenadoria de Controle de Vetores da Secretaria Estadual de Sauacutede
pelo apoio logiacutestico e fornecimento de dados
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lxxxviii
Tabela 1 - Distribuiccedilatildeo por faixa etaacuteria e positividade soroloacutegica em contactantes de
leishmaniose visceral no municiacutepio de Trecircs Lagoas MS 2002
Idade Detecccedilatildeo de anticorpos anti-leishmania
(em anos) RIFI ELISA p
n pos n pos
lt 4 27 10 37 23 5 217 023
5 a 9 23 7 304 18 5 278 085
10 a 19 51 23 451 41 20 488 073
20 a 29 38 15 395 30 10 333 060
30 a 59 65 18 277 57 21 368 028
ge 60 16 2 125 12 3 250 072
Total 220 75 341 181 64 353 079
RIFI Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
n ndeg de casos pos positivos p Teste exato de Fischer
Tabela 2 - Distribuiccedilatildeo dos casos positivos por sexo dos contactantes de
leishmaniose visceral no municiacutepio de Trecircs Lagoas MS 2002
Detecccedilatildeo de anticorpos anti-leishmania
Sorologia RIFI
n pos
ELISA
n pos
feminino 115 44 59 91 34 53
lxxxix
masculino 105 31 41 90 30 47
RIFI Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
n ndeg de casos pos positivos
Caracteriacutesticas sociais e epidemioloacutegicas n
Grau de instruccedilatildeo (n= 35)
Fundamental incompleto Fundamental Meacutedio incompleto Meacutedio Superior
21 04 02 06 02
600 114 57 172 57
Renda mensal (salaacuterio) (n= 44)
1 2 3 a 5 gt 5
10 13 11 10
227 296 250 227
Imoacutevel
Proacuteprio Alugado Cedido
27 11 08
587 239 174
Paredes
Tijolo Madeira
45 01
978 22
Piso
Cimento Ceracircmica
22 24
478 522
Cocircmodos
2 a 3 4 a 6 7 a 9 gt 9
04 28 12 02
87 608 260 44
Quartos
1 a 2 3 a 4 gt 4
27 18 01
587 391 22
Telhado
Telhas Laje Amianto
37 03 06
804 65 130
Iluminaccedilatildeo Eletricidade 46 1000
Aacutegua
Encanada Poccedilo
45 01
978 22
Destino do lixo
Peridomiciacutelio Coleta puacuteblica
01 45
22 978
Destino dos dejetos
Fossa seacuteptica Fossa rudimentar
44 02
957 43
Bens
Fogatildeo geladeira FogatildeoTV Fogatildeo TVgeladeira FogatildeoTVgeladeira som
03 04 36 03
65 152 783 65
Peridomiciacutelio
Vegetaccedilatildeo presente (aacutervores ornamentais e frutiacuteferas mata)
28 610
Presenccedila de provaacutevel flebotomiacuteneo
Domiciacutelio Peridomiciacutelio
16 46
348 1000
Animais no domiciacutelio e peridomiciacutelio
Catildeo Galinha
26 06
565 130
Local da crianccedila brincar - fim da tarde
Dentro de casa Fora de casa
04 33
87 717
As famiacutelias que responderam ldquoignoradordquo natildeo entraram no total de casos quanto ao grau de instruccedilatildeo e renda salarial
xc
Quadro 1 - Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas e sociais de 46 familiares contactantes
de leishmaniose visceral no municiacutepio de Trecircs Lagoas ndash MS 2002
TRABALHO N 4
ldquoSevere adverse reactions to meglumine antimoniate in
the treatment of visceral leishmaniasis report of 14
cases Brazilrdquo
A ser submetido agrave publicaccedilatildeo
xci
SEVERE ADVERSE REACTIONS TO MEGLUMINE ANTIMONIATE IN
THE TREATMENT OF VISCERAL LEISHMANIASIS REPORT OF 14
CASES BRAZIL
Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira1 5 Thiago Dias Fernandes4 Maria Elizabeth Cavalheiros
Dorval2 Elisa Teruya Oshiro2 Patriacutecia Moreira Uehara3 Yvone Maia Brustoloni1
Perla Dominga Arguello Vera4 Rivaldo Venacircncio da Cunha3 and Maacutercio Neves Boacuteia5
6
1 Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS 2 Departamento de Patologia da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS 3 Departamento de Cliacutenica Meacutedica da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS 4 Acadecircmicos da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS 5 Departamento de Medicina Tropical do Instituto Oswaldo Cruz da Fundaccedilatildeo Oswaldo Cruz Manguinhos Rio de Janeiro RJ 6 Departamento de Medicina Interna da Faculdade de Ciecircncias Meacutedicas da Universidade Estadual do Rio de Janeiro Rio de Janeiro RJ
Financial support Department of Sciences and Technology of the Ministry Health of
Brazil (DECIT ndash MS)
Correspondence address
Dra Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira
Rua Rui Barbosa 4273
79002-368 Campo Grande MS
Tel (67) 3345-3200
E-mail allyrioninufmsbr
xcii
Abstract
It is known that pentavalent antimonials can present several adverse reactions
including cardiotoxicity myalgia arthralgia and lipase and amylase increase The
clinical epidemiological and laboratorial aspects of patients who presented severe
adverse reactions to antimonials in the University Hospital of the Federal University
of Mato Grosso do Sul Faculty of Medicine (HUUFMS) were analyzed Fourteen
patients were found in the period 2003 to 2004 The age group which most suffered
was 51 to 60 years old (286) with a predominance for males The predominant
side effects presented were renal (571) and hepatic insufficiency (357) and
pancreatitis (357) The appearance of adverse reactions mostly presented
between one and ten days after the onset of treatment (50) with half the cases
evolving to death (50) High lethality demonstrates that this drug should be used
with rigorous laboratorial and clinical control principally in adult patients and reveals
the need for studies with less toxic drugs
Key words visceral leishmaniasis adverse reactions meglumine antimoniate
pancreatitis
xciii
Introduction
Visceral leishmaniasis (VL) is a disease in clear expansion in Brazil occurring
in almost all regions with exception of the Southern Region1 It constitutes an
important public health problem due to the gravity of its clinical manifestations and
high lethality when left untreated It is considered to be a disease neglected by the
large pharmaceutical industries due to the low socioeconomic conditions of those
who are effected2 Thus medications based on antimony continue to be the drug of
choice for the treatment of this pathology in the majority of countries up to the present
time3 4 This drug was first introduced as an effective leishmaniasis treatment in
1912 by Vianna The antimony used in Brazil is meglumine antimoniate which
contains 81 mgSb5 per ml The recognized dose is 20 mgkgday up to a maximum
of three vials by intramuscular or endovenous application1 Comparative studies in
Brazil showed the meglumine antimoniate is less toxic and more efficient than the
sodium estibogluconate BP 88 6 7
The principal known adverse reactions of antimonials are myalgia arthralgia
asthenia nausea vomiting inappetence febrile syndrome anemia leukopenia
renal insufficiency hepatotoxicity cardiotoxicity and pancreatitis8-10 Side effects
occur frequently with the recommendation of kidney liver and pancreas function
monitoring and monitoring of the heart without indication for treatment interruption in
the majority of cases11
It is known that kidney involvement in VL has been the object of numerous
studies and that inappropriate glomerular filtration elevates the systemic level of
antimony increasing its toxicity often without the possibility of reversal even after
suspension of the drug1213
Cardiac alterations are found in the electrocardiogram (ECG) where
repolarization alterations can be observed like a prolonged QT interval and T wave
flattening or inversion which can lead to potentially fatal arrhythmias independent of
subjacent cardiovascular disease14
Reports of pancreatitis have been described mainly in transplant and chronic
renal patients121516
Mato Grosso do Sul State has been an endemic area for VL since 1990 with
clear expansion from 1998 onwards Numerous cases of adverse reactions have
xciv
occurred with some presenting severe forms including evolution to death The
objective of the present research was to study the cases of patients who presented
severe adverse reactions to meglumine antimoniate in the HUUFMS
Patients and Methods
Among 107 VL cases 64 were children up to twelve years old and 43 adults
14 patients who presented severe adverse reactions to meglumine antimoniate in the
HUUFMS were studied between January 2003 and December 2004 Meglumine
antimoniate are administered parenterally at a dose of 20mgkgday for 20 or 40
days with no upper limit on the total daily dose (1215mg) in 101 patients
Assessment of causality was determined by the Naranjo Algorithm which is
recommended by the World Health Organization and the internationally recognized
by research centers It is a reliable instrument when verifying an adverse reaction to
the drug 1718 It is considered as severe adverse reaction events that directly threaten
the life of the patient The medical records were reviewed and clinical
epidemiological and laboratorial data were collected
Confirmation of VL was realized by
observation of the amastigote forms in
medullary blood smears stained by the Giemsa
method in 11 patients Two patients were
conclusively diagnosed by myeloculture and one
by Indirect Immunofluorescence Reaction (RIFI)
with 1160 titers
The study was approved by the UFMS Ethical Committee for Research on
Humans
Results
During the study period 14 patients presented severe adverse reactions to
meglumine antimoniate The adverse reactions occurred mainly in adults (p=00005)
without a predominance statistics between the adults patients (Table I)
xcv
In relation to distribution by gender a predominance for males occurred with
eight cases in a proportion of 571 to 429 with no statistical significance
Regarding the appearance of severe reactions the greatest percentage was
concentrated between days 0 and 10 of treatment (643 ) followed by the period
from days 21 to 30 (215) one case spotted during the 11 to 20 days period (71)
and another one over 30 days period (71)
The principal severe adverse reactions presented by these patients were renal
(571) and hepatic insufficiency (357) and pancreatitis (357) as shown in
Table II
Two patients presented right congestive
cardiac insufficiency due to myocardiopathy
developed during the drug treatment One
patient presented a generalized tonic clonic
convulsive crisis during antimoniate infusion
another presented a cutaneous rash with
vascular purpura and a third presented with
severe cardiac arrhythmia which led to death
The initial levels of creatinine in the
patients varied from 03 mgdl to 16mgdl and
the final levels reached 84 mgdl Urea varied
from 18 mgdl to 127 mgdl reaching a final level
of 222 mgdl In pancreatitis patients initial
amylase varied from 78 UL to 96 UL reaching
254 UL to 4459 UL and lipase varied from 969
UL to 22389 UL (Table II)
In relation to the evolution of the cases presented seven patients (50)
evolved to death (Table II)
Discussion
xcvi
In the present work a predominance of severe adverse reactions was
observed in adult patients coinciding with the findings of Brustoloni et al (data in
publication) who observed a low mortality in children in the same health institution
(HUUFMS) Kafetzis amp Maltezou also observed no adverse reactions in children in a
Greek hospital 19 20
In relation to gender no statistically significant differences were observed
though other works report a predominance for males 21
Regarding the reactions presented by these patients renal and hepatic
insufficiency and pancreatitis were the most frequent In the literature the most
severe adverse effects reported are pancreatitis and renal insufficiency findings in
agreement with this study8 22
In the present casuistic of patients with pancreatitis only one had AIDS the
others were immunocompetent and presented clinical manifestations like nausea
vomiting and classic abdominal pain corroborating other recent studies10 16
According to Gasser et al 70 of patients with elevated amylase and lipase
presented symptoms of acute pancreatitis 23
Numerous cases of pancreatitis have been described in the literature mainly
in patients submitted to kidney transplants and HIV carriers with the majority
asymptomatic15 24-28
Cardiotoxicity a frequently reported adverse reaction principally after the
second week of treatment does not present any hemodynamic repercussions in the
majority of cases29 Fatal arrhythmias can appear at the end of treatment21 30 31 as
observed in the present casuistic where one patient presented a severe arrhythmia
with cardiorespiratory arrest on the 25th day of treatment evolving to death
Two patients presented myocardiopathy followed by congestive cardiac
insufficiency although one case could have been aggravated by severe energetic
proteic denutrition Morais et al in a study of 16 necropsies on VL patients observed
one case of focal myocarditis and others that presented moderate compromise
denominated ldquoreactional myocardiumrdquo considered to be a consequence of VL
wherein they questioned the action of the antimonial though without confirmation of
the causes of their observations In India six cases of severe cardiac insufficiency
were reported with three deaths directly correlated to the toxicity of the drug 32
xcvii
As a consequence of the adverse reactions found with the use of antimonials
the Brazilian Health Ministry created a treatment protocol for severe VL which
determines criteria for the use of this drug for amphotericin B deoxycholate and
liposomal amphotericin B with the free supply of these medications33
The observation of these cases suggests that renal hepatic and pancreatic
function monitoring as well as attendance to patient electrocardiograms while using
antimonials should be obligatory even for outcare patients These findings also show
that studies on less toxic drugs with the aim of improved treatment for patients with
visceral leishmaniasis are indispensable
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ci
Table I ndash Distribution according to age group of 14 cases of severe adverse
reaction during visceral leishmaniasis with meglumine antimoniate treatment
HU-UFMS 2003 ndash 2004
Age group (years) Patients treatment (n) Severe adverse reaction (n)
0 - 10 62 02 322
11 - 20 07 03 4285
21 - 50 25 05 2000
Over 50 07 04 5714
Total 101 14 1000
p 00005
Case Age Gender Co-
morbidities
Initial
laboratorial
exams
Onset of
adverse
reactions
Adverse reactions Final laboratorial exams Evolution
ERS 35 F HIV Cr 10mgdl 32 Acute pancreatitis Cr 12 mgdl Urea 23 Cured
cii
Urea 20mgdl
Amylase 96UL
Lipase 91UL
mgdl Amylase 347UL
Lipase 969UL
SCR 27 F Cr 07 mgdl
Urea 18 mgdl
22 Right cardiac
insufficiency cor
pulmonale
pericardial effusion
Cr 07 mgdl Urea 36
mgdl
Cured
DVS 31 F Cr 05 mgdl
Urea 26mgdl
18 Right cardiac
insufficiency cor
pulmonale acute
myocardiopathy
Cr 08 mgdl Urea
38mgdl
Cured
JJCS 18 M Amylase 84UL
Lipase 195UL
04 Acute pancreatitis Amylase 254UL Lipase
1436UL
Cured
LM 59 M Cr 14mgdl
Urea 59 mgdl
09 Acute renal
insufficiency
extensive cutaneous
rash
Cr 51 mgdl Urea 138
mgdl
Cured
JMS 51 M Cr 16mgdl
Urea 44mgdl
10 Hepatic and acute
renal insufficiency
and pancreatitis
Cr 70mgdl Urea
146mgdl AST 2927UL
ALT 1038UL Amylase
1036 UL
Death
MAM 14 M pneumonia Cr 12mgdl
Urea 37mgdl
03 Gingivorragia
epistaxis renal and
hepatic
insufficiency
Cr 25mgdl Urea
96mgdl AST 1332UL
ALT 216UL
Death
AMFF 02 F pneumonia Cr 06mgdl
Urea 72mgdl
05 Hepatic and acute
renal insufficiency
Cr 34mgdl Urea
222mgdl AST 458UL
ALT 336UL
Death
ER 50 M Cr11mgdl
Urea 46mgdl
04 Acute renal
insufficiency
MMII edema
oliguria hepatitis
and pancreatitis
Cr84 mgdl Urea 205
mgdl
Amylase4450UL
Lipase 22389 UL
AST684 UL
ALT107UL
Death
MBAC 45 F pneumonia Cr 09mgdl
Urea 08mgdl
ECG normal
25 Cardiac arrhythmia
followed by
cardiorespiratory
arrest
Cr 20mgdl Urea
88mgdl
Death
GR 02 M Cr 03 mgdl
Urea 18 mgdl
28 Tonic clonic
convulsive crisis
during antimoniate
infusion
Cr 05 mgdl Urea 25
mgdl
Cured
ESL 14 F Cr 07 mgdl
Urea 29 AST
280UL ALT
157 UL
02 Renal and hepatic
insufficiency
Cr 44 mgdl Urea 104
mgdl AST 581UL
ALT 212UL Bt 153
mgdl BD 116 mgdl
BD 37 mgdl
Death
BJG 55 M Cr 15mgdl
Urea 127mgdl
05 Renal and hepatic
insufficiency
coagulation disorder
Cr 26mgdl Urea
196mgdl AST 174UL
ALT92UL
Death
JAS 33 M Cr 12mgdl
Urea 37mgdl
AST 74 ALT
51 Amylase
78UL Lipase
115UL
03 Transaminases
increase
pancreatitis acute
renal insufficiency
Cr 27mgdl Urea
116mgdl Amylase
427UL Lipase 924UL
AST288UL ALT178U
L
Cured
Amylase (VR = 25 to 115 UL) Lipase (VR = 114 to 286 UL)
Figure I ndash Clinical laboratorial and epidemiological characteristics of 14 cases of adverse reaction to meglumine antimoniate at the HUUFMS from January 2003 to December 2004
7 DISCUSSAtildeO
ciii
O Estado de Mato Grosso do Sul possui uma aacuterea territorial de 358158 km2
com uma populaccedilatildeo de 2198640 habitantes sendo 84 em aacuterea urbana situando-
se na rota de mercados potenciais de toda zona ocidental da Ameacuterica do Sul
fazendo fronteira com as Repuacuteblicas da Boliacutevia e do Paraguai A principal atividade
econocircmica estaacute representada pelo comeacutercio e serviccedilos poreacutem o setor agropecuaacuterio
tem maior peso no processo de desenvolvimento da economia estadual (158)
Ateacute a deacutecada de 50 o calazar foi caracterizado epidemiologicamente como
sendo uma doenccedila esporaacutedica exclusivamente rural ou silvestre atingindo o homem
ou o catildeo quando em contato com ambientes florestais (46) A partir da deacutecada de 80
observa-se a ocorrecircncia da LV em aacutereas urbanas e na deacutecada de 90 a mesma jaacute
encontra-se em franco processo de expansatildeo e urbanizaccedilatildeo no Paiacutes (5)
A LV no Mato Grosso do Sul apresenta duas formas de ocorrecircncia foco
antigo desde 1980 em Corumbaacute com caracteriacutesticas claacutessicas como descritas por
Deane e outro recente com aspecto epidemioloacutegico de urbanizaccedilatildeo iniciando no
ano de 2000 em Trecircs Lagoas e expandindo-se rapidamente ateacute chegar agrave capital do
Estado Campo Grande Atualmente a LV continua em franco processo de
expansatildeo e urbanizaccedilatildeo no Estado permanecendo como grave problema de Sauacutede
Puacuteblica
As cidades de Trecircs Lagoas e Campo Grande as quais vecircm apresentando o
maior coeficiente de incidecircncia no Estado satildeo aquelas com alta densidade
populacional arborizadas (com aacutervores frutiacuteferas nas ruas e avenidas principais)
constituindo ambiente epidemioloacutegico favoraacutevel para o desenvolvimento e
manutenccedilatildeo dos fleboacutetomos contribuindo portanto para a ocorrecircncia da doenccedila
A zona urbana de Trecircs Lagoas apresenta aacutereas com caracteriacutesticas rurais
com imensos terrenos baldios animais pelas ruas (vacas cavalos) e uma imensa
reserva florestal no centro da cidade de onde saem gambaacutes que agrave noite visitam o
peridomiciacutelio das residecircncias Tal fato assume importacircncia tendo em vista que o
gambaacute eacute comprovadamente reservatoacuterio silvestre da LV em outras regiotildees (35 106)
Outro fator de risco para LV que tem sido discutido eacute o crescimento
desordenado das cidades vizinhas agraves matas remanescentes Possivelmente em Trecircs
Lagoas regiatildeo agropastoril a instalaccedilatildeo recente de induacutestrias e o intenso processo
migratoacuterio aliados ao desmatamento influenciaram a expansatildeo da doenccedila
civ
O artigo ldquoLeishmaniose visceral em Mato Grosso do Sul Brasil uma
doenccedila em expansatildeordquo (Trabalho no 1) descreve a introduccedilatildeo da LV no Estado
coincidindo com o relato do primeiro caso da doenccedila nas Ameacutericas (104) A partir
daiacute foram esporaacutedicas as menccedilotildees sobre a existecircncia da parasitose em zona rural
de outras aacutereas do Estado ressaltando a avaliaccedilatildeo de Evandro Chagas que apoacutes
examinar toda a regiatildeo a qualificou como natildeo propicia ao desenvolvimento da LV
(31)
A partir de 1980 surgiram os primeiros casos autoacutectones de LV na regiatildeo de
Corumbaacute tornando-se uma aacuterea endecircmica com as caracteriacutesticas semelhantes a
outras regiotildees do Paiacutes na periferia da cidade em peacutes de serra e bouqueirotildees
acometendo uma populaccedilatildeo de baixo padratildeo socioeconocircmico
A diversidade encontrada nesta regiatildeo foi a presenccedila de Lutzomyia cruzi
incriminada como vetora de L chagasi fato discutiacutevel pela similaridade das fecircmeas
de Lu cruzi e Lu longipalpis mas no periacuteodo natildeo foi encontrado Lu longipalpis na
regiatildeo (153)
Outro fato interessante foi o isolamento de Lchagasi em reservatoacuterio
silvestre a raposa Cerdocyon thous no ano de 1988 como visto em outros
trabalhos brasileiros (102 165 167)
A partir de 1995 a doenccedila comeccedilou a se expandir para municiacutepios
adjacentes Em 2000 na divisa com o Estado de Satildeo Paulo surge a epidemia em
um novo municiacutepio Trecircs Lagoas com caracteriacutesticas de urbanizaccedilatildeo da doenccedila
expandindo-se rapidamente para outras regiotildees A doenccedila chegou em 2002 a
Campo Grande capital do Estado onde provavelmente devido ao adensamento de
pessoas ocorreu grande nuacutemero de casos Os pacientes apresentavam
manifestaccedilotildees precoces da doenccedila e laboratorialmente baixo nuacutemero de parasitos
ao mielograma dificultando o diagnoacutestico e aumentando o iacutendice de letalidade da
doenccedila
Com as medidas de controle implantadas os profissionais de sauacutede foram
alertados e conseguiu-se uma reduccedilatildeo na letalidade
O artigo ldquoFoco emergente de leishmaniose visceral em Mato Grosso do
Sulrdquo (Trabalho no 2) trata-se do primeiro estudo no Estado que descreve as
caracteriacutesticas cliacutenico-epidemioloacutegicas da LV em humanos e foi realizado no
municiacutepio de Trecircs Lagoas aacuterea de introduccedilatildeo recente da doenccedila
cv
O estudo demonstrou que a doenccedila ocorreu predominantemente no sexo
masculino natildeo diferindo do jaacute relatado na literatura (71 163) Ao observar a figura
de distribuiccedilatildeo por faixa etaacuteria e sexo (Fig 1) verifica-se que nos extremos de idade
existiu uma semelhanccedila quanto ao sexo que foi se distanciando com o aumento da
idade e volta a se aproximar apoacutes os 60 anos Estudos relacionados com a atividade
laborativa do indiviacuteduo deveriam ser desenvolvidos assim como com a interferecircncia
hormonal dentre outros para investigar a possibilidade de proteccedilatildeo ligada a
hormocircnios femininos como ocorre em outras doenccedilas infecciosas (137)
Houve maior incidecircncia na faixa etaacuteria de 0 a 4 anos de idade poreacutem do
nuacutemero total de casos (n=149) 66 eram adultos com idade variando de 20 a 87
anos fato encontrado em municiacutepios recentemente autoacutectones para LV
Em relaccedilatildeo agraves manifestaccedilotildees clinicas embora natildeo tenha sido observada
diferenccedila daquelas classicamente descritas para a doenccedila chamou atenccedilatildeo o curto
periacuteodo de surgimento dos sintomas que variou de 11 a 20 dias com exuberacircncia
das manifestaccedilotildees Este fato permitiria o diagnoacutestico e tratamento precoces natildeo
fosse o fato do desconhecimento da doenccedila pelos profissionais de sauacutede aliado agrave
susceptibilidade dos indiviacuteduos agrave doenccedila despreparados imunologicamente pela
exposiccedilatildeo recente agrave L chagasi
Analisando os resultados laboratoriais encontrados e comparando com outras
investigaccedilotildees observou-se que poucos pacientes (n=48) apresentavam dosagem de
proteiacutenas totais e fraccedilotildees que muito auxiliam no diagnoacutestico cliacutenico refletindo a
dificuldade de acesso que os profissionais de sauacutede de pequenos municiacutepios tecircm
em relaccedilatildeo aos meacutetodos laboratoriais que subsidiam a suspeita cliacutenica Os exames
laboratoriais encontrados demonstraram pancitopenia com diagnoacutestico pela
observaccedilatildeo da leishmania em esfregaccedilos de medula oacutessea como descrito em outras
aacutereas (4 133)
Por ser medicamento de escolha para LV o antimoniato de meglumina foi a
droga mais utilizada Os pacientes apresentaram boa resposta ao medicamento
quando tratados na posologia e duraccedilatildeo recomendadas pelo Ministeacuterio da Sauacutede
com evoluccedilatildeo para cura em 88 dos casos Um aspecto relevante observado foi o
tratamento em subdose devido ao erro de interpretaccedilatildeo da bula do medicamento
desencadeando recidivas frequumlentes (43) Tal fato foi comunicado agrave Agecircncia
Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria (ANVISA) que juntamente com o Ministeacuterio da
Sauacutede procedeu agrave revisatildeo da bula desencadeando o correto processo de
cvi
prescriccedilatildeo O abandono de tratamento natildeo foi observado devido agrave efetividade da
busca ativa realizada pela Secretaria de Sauacutede Municipal
Quanto agrave mortalidade como no restante do Paiacutes a maioria dos casos de
oacutebito ocorreu em adultos do sexo masculino poreacutem a taxa de letalidade (75) foi
maior em indiviacuteduos acima de 60 anos Isto se deve provavelmente agrave presenccedila de
doenccedila de base que foi determinante para o ecircxito letal na LV assim como a falta de
diagnoacutestico na introduccedilatildeo da doenccedila natildeo permitindo tratamento precoce como visto
em Minas Gerais (163)
O Bairro Santa Rita aacuterea desmatada onde foi encontrada maior prevalecircncia
da doenccedila apresenta condiccedilotildees semelhantes agraves descritas em Teresina ressaltando
limite da cidade com a mata habitado por moradores de baixa renda permitindo
supor a transiccedilatildeo entre o ciclo silvestre e domeacutestico o que aumenta o contato entre
o reservatoacuterio domeacutestico-vetor e o homem (86)
Foi nesta perspectiva que o proacuteximo estudo investigou a presenccedila de
transmissatildeo ativa de LV em aacuterea urbana a partir de fatores e processos
relacionados aos condicionantes epidemioloacutegicos em contactantes domiciliares dos
casos de doenccedila que contribuem para essa morbidade
O artigo ldquoInfecccedilatildeo assintomaacutetica por Leishmania chagasi em aacuterea de
instalaccedilatildeo recente da doenccedila Trecircs Lagoas Mato Grosso do Sulrdquo (Trabalho n 3)
teve o intuito de verificar a ocorrecircncia desta infecccedilatildeo entre contactantes moradores
do mesmo domiciacutelio de casos de LV nos quais constatou-se alta prevalecircncia
soroloacutegica pelas reaccedilotildees de IFI e ELISA
Um fato interessante foi a similaridade entre os sexos dentre os infectados
natildeo havendo predomiacutenio entre eles como jaacute visto em outros estudos (9) Sabe-se
que as pessoas infectam-se de forma igual poreacutem os homens (711) adoecem
mais que as mulheres como visto no artigo anterior Alguns trabalhos tecircm tentado
correlacionar com marcadores geneacuteticos em modelo animal mas este mecanismo
permanece inexplicado necessitando de estudos mais complexos (16 92)
Natildeo houve predomiacutenio quanto agrave faixa etaacuteria com as pessoas se infectando
de forma semelhante Quando se observa a distribuiccedilatildeo da doenccedila por faixa etaacuteria
no artigo anterior (Tabela 1) nota-se um coeficiente de incidecircncia maior entre as
crianccedilas Diferentes fatores tecircm sido estudados para tentar explicar Sabe-se que
cvii
numa aacuterea de instalaccedilatildeo recente todos os indiviacuteduos encontram-se expostos poreacutem
a distribuiccedilatildeo da doenccedila eacute heterogecircnea nas localidades (29)
A populaccedilatildeo apresenta-se susceptiacutevel agrave L chagasi sem estar apta a uma
resposta imunoloacutegica efetiva contribuindo para o adoecimento das pessoas em
diferentes faixas etaacuterias No entanto no decorrer de processos adaptativos existe
uma tendecircncia de adoecerem somente as crianccedilas associando-se entatildeo a doenccedila
ao estado imunoloacutegico e agraves condiccedilotildees socioeconocircmicas do paciente (41 77 143)
Diversos artigos tecircm sido publicados correlacionando a LV com estado
nutricional comprometido ausecircncia de infra-estrutura tendo sido caracterizados
como fatores de risco para o adoecimento poreacutem natildeo para a infecccedilatildeo (23 41 186)
Na presente casuiacutestica as residecircncias possuiacuteam infra-estrutura adequada
exceto pela rede de esgoto inexistente No entanto a julgar pela literatura
consultada os dados obtidos satildeo discordantes quanto agrave coleta puacuteblica de lixo e
condiccedilotildees de moradia (23 41 113)
Apesar da informaccedilatildeo de coleta puacuteblica do lixo 100 da populaccedilatildeo disseram
conhecer o vetor e relataram a presenccedila do mesmo no domiciacutelio e ou peridomiciacutelio
Vale ressaltar que a abundacircncia de vegetaccedilatildeo (Quadro 1) nos arredores das
residecircncias pode ser responsaacutevel por condiccedilotildees favoraacuteveis ao desenvolvimento do
vetor e tambeacutem por criar microambientes para suas larvas (113)
A presenccedila de crianccedilas no peridomiciacutelio no final da tarde outro fator de risco
observado em Sabaraacute-MG e Teresina-PI (29 113) foi referida por 72 dos
entrevistados
O catildeo domeacutestico tem sido considerado um importante reservatoacuterio de L
chagasi em ambiente urbano e periurbano Desta forma menciona-se que 565
dos contactantes relataram a propriedade ou a permanecircncia desse animal dentro ou
nas imediaccedilotildees das moradias permitindo sugerir assim como em outras aacutereas de
ocorrecircncia da doenccedila a importacircncia desse animal como fonte de alimento e de
infecccedilatildeo para as espeacutecies de flebotomiacuteneos adaptadas agraves aacutereas urbanizadas (10
163)
Embora os fatores de risco para a infecccedilatildeo natildeo tenham sido estudados o
conhecimento de condicionantes epidemioloacutegicos presentes nesta populaccedilatildeo eacute
importante uma vez que estudos dessa natureza realizados no Brasil e Turquia
sugerem o risco de infecccedilatildeo dos familiares a partir dos indiviacuteduos doentes (39 146)
cviii
O artigo ldquoReaccedilotildees adversas graves do antimoniato de meglumina no
tratamento da leishmaniose visceral relato de 14 casos em Campo Grande
(MS) Brasilrdquo (trabalho n 4) refere-se ao tratamento para LV no HUUFMS onde
foram observados diversos casos de reaccedilotildees adversas ao antimoniato de
meglumina medicamento de escolha para a doenccedila Entre estas se destacaram
aquelas que expuseram os pacientes ao risco de morte resultando em oacutebito de sete
pacientes
Devido ao fato da populaccedilatildeo mundial com risco de adoecer por LV ser de
baixo poder aquisitivo a induacutestria farmacecircutica negligencia esta doenccedila e mais uma
vez os resultados demonstram a necessidade de novas opccedilotildees terapecircuticas com
baixa toxicidade e de faacutecil administraccedilatildeo (188)
Os casos descritos no presente trabalho constataram que a pancreatite eacute uma
reaccedilatildeo adversa frequumlente que deve ser pensada e investigada durante o tratamento
e que pode ser causa de aumento da mortalidade na doenccedila Estudos realizados na
Etioacutepia demonstram que em casos de co-infecccedilatildeo HIV L donovani a mortalidade
por pancreatite decorrente do uso do antimonial pentavalente (Stibogluconato de
Soacutedio) chegou a um terccedilo dos pacientes submetidos ao tratamento (3)
Embora a cardiotoxicidade seja frequumlentemente observada durante o
tratamento com antimoniais e monitorada atraveacutes do ECG semanal que permite
detectar precocemente arritmias cardiacuteacas durante o estudo um paciente foi a oacutebito
em decorrecircncia desta complicaccedilatildeo Ainda que a miocardiopatia relacionada agrave LV ou
agrave droga seja pouco descrita o comprometimento do miocaacuterdio foi encontrado em
dois pacientes no presente estudo Estes pacientes eram adultos com mais de 30
anos sem histoacuteria preacutevia de cardiopatia ou hipertensatildeo arterial e desenvolveram a
miocardiopatia apoacutes o vigeacutesimo dia de tratamento necessitando de terapecircutica
especiacutefica para insuficiecircncia cardiacuteaca Estes achados coincidem com os relatos da
literatura sobre o efeito cumulativo da droga (89 140)
O comprometimento renal foi observado associado agrave pancreatite ou
isoladamente O funcionamento insuficiente dos rins altera o metabolismo do
antimonial aumentando mais ainda a sua toxicidade consequumlentemente podendo
cursar com insuficiecircncia hepaacutetica e pancreatite (148)
Estas complicaccedilotildees demonstram que a monitorizaccedilatildeo dos pacientes em
tratamento para LV deve ser rigorosa com acompanhamento da funccedilatildeo renal
pancreaacutetica hepaacutetica e cardiacuteaca sequumlencialmente pois no iniacutecio do tratamento as
cix
alteraccedilotildees predominantes satildeo as insuficiecircncias renal hepaacutetica e pancreaacutetica e
posteriormente no final do tratamento observa-se a cardiotoxicidade
No transcorrer deste estudo observou-se um caso de crise convulsiva tocircnico-
clocircnica generalizada durante a infusatildeo do antimoniato sugerindo discussotildees sobre o
assunto uma vez que natildeo foi encontrada descriccedilatildeo anterior na literatura estudada
Concluindo os dados aqui apresentados permitiram delinear um perfil cliacutenico
e epidemioloacutegico da LV em aacutereas de instalaccedilatildeo recente no Mato Grosso do Sul
reforccedilando sua importacircncia em termos de Sauacutede Puacuteblica e subsidiando os oacutergatildeos
responsaacuteveis pela sauacutede no Estado a fim de definir accedilotildees efetivas para o
diagnoacutestico tratamento e controle contribuindo para minimizar o impacto desta
parasitose
Assim reconhecendo a necessidade de buscar novos conhecimentos sobre a
doenccedila e seus fatores determinantes nesta regiatildeo e considerando o contexto da
criaccedilatildeo da Poacutes-graduaccedilatildeo em Doenccedilas Infecciosas e Parasitaacuterias na Universidade
Federal de Mato Grosso do Sul implementa-se a partir deste trabalho a linha de
pesquisa em Leishmanioses no nosso Estado
8 CONCLUSOtildeES
A leishmaniose visceral eacute uma doenccedila em franca expansatildeo no Mato Grosso
do Sul com caracteriacutesticas de urbanizaccedilatildeo representando importante agravo agrave
sauacutede puacuteblica no Estado com Campo Grande e Trecircs Lagoas apresentando os
maiores coeficientes de incidecircncia
Durante o estudo da leishmaniose visceral (LV) no municiacutepio de Trecircs Lagoas
observou-se que as manifestaccedilotildees cliacutenicas foram precoces tendo ocorrido com
frequumlecircncia infecccedilatildeo associada principalmente a pneumonia Houve predomiacutenio da
doenccedila no sexo masculino com maior incidecircncia em crianccedilas poreacutem com maior
nuacutemero de casos entre os adultos Os pacientes obtiveram boa resposta ao
tratamento com antimoniato de meglumina demonstrando sensibilidade ao
medicamento
A taxa de letalidade foi semelhante agrave encontrada no restante do Paiacutes
cx
Ao estudar a prevalecircncia de infecccedilatildeo assintomaacutetica em contactantes no
municiacutepio de Trecircs Lagoas esta foi elevada demonstrando que as pessoas estatildeo
expostas agrave infecccedilatildeo por L chagasi natildeo havendo diferenccedila quanto ao sexo ou idade
Quanto agraves caracteriacutesticas socioeconocircmicas e epidemioloacutegicas foram
encontradas diferenccedilas quanto ao tipo de moradia que apresentavam boa infra-
estrutura poreacutem os indiviacuteduos apresentavam ensino fundamental incompleto com
renda familiar de ateacute dois salaacuterios miacutenimos A permanecircncia de crianccedilas no
peridomiciacutelio ao entardecer catildees presentes do domiciacutelio ou no peridomiciacutelio e o
relato da presenccedila do fleboacutetomo tambeacutem foi constatado evidenciando os mesmos
fatores de risco encontrados em outras regiotildees do Paiacutes
Quando do estudo do antimoniato de meglumina em tratamentos ocorridos no
HUUFMS concluiu-se que as reaccedilotildees adversas graves ocorreram mais em adultos
acima de 50 anos com predomiacutenio do sexo masculino ressaltando as mais
frequumlentemente encontradas insuficiecircncias renal e hepaacutetica e pancreatite O
surgimento destas em sua maioria foi precoce com alta mortalidade
demonstrando que o antimoniato de meglumina deve ser utilizado com controle
laboratorial e cliacutenico rigorosos principalmente em pacientes adultos
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iii
FICHA CATALOGRAacuteFICA
Oliveira Ana Luacutecia Lyrio de Estudos cliacutenicos epidemioloacutegicos e terapecircuticos da leishmaniose visceral Mato Grosso do Sul Brasil 2000-2005 Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira ndash Rio de Janeiro 2006 xv 112f Tese (Doutorado) ndash Instituto Oswaldo Cruz Medicina Tropical 2006 1 Leishmaniose Visceral 2 Mato Grosso do Sul 3 Epidemiologia
4 Infecccedilatildeo assintomaacutetica 5 Reaccedilotildees adversas ao antimonial pentavalente
iv
INSTITUTO OSWALDO CRUZ
Doutorado em Medicina Tropical
AUTOR ANA LUacuteCIA LYRIO DE OLIVEIRA
ESTUDOS CLIacuteNICOS EPIDEMIOLOacuteGICOS E TERAPEcircUTICOS
DA LEISHMANIOSE VISCERAL MATO GROSSO DO SUL BRASIL
2000-2005
ORIENTADOR (ES) Prof Dr Maacutercio Neves Boacuteia
Prof Dr Rivaldo Venacircncio da Cunha
Aprovada em _08___05___2006
EXAMINADORES
Prof Dr Joseacute Rodrigues Coura - Presidente
Prof Dr Luiz Rey
Profordf Drordf Alda Maria da Cruz
Prof Dr Carlos Henrique Nery Costa
Prof Dr Durval Batista Palhares
Rio de Janeiro 08 de maio de 2006
v
Trabalho realizado com apoio financeiro do
Departamento de Ciecircncia e Tecnologia do
Ministeacuterio da Sauacutede (FUNDECTDECITMS)
vi
Eu dedico este trabalho aos meus filhos Joatildeo Pedro
e Michaela pelo amor incondicional que os fez
suportar esta jornada
Aos meus pais Joseacute e Lyria que sempre apoiaram
minhas iniciativas doando amor e carinho
vii
AGRADECIMENTOS ESPECIAIS
Aos meus orientadores Prof Dr Maacutercio Neves
Boacuteia e Prof Dr Rivaldo Venacircncio da Cunha pela
presenccedila e orientaccedilatildeo constantes acompanhadas de
paciecircncia apoio e amizade nos momentos difiacuteceis
desta jornada
`A Profa Maria Elizabeth Cavalheiros Dorval que
pelo entusiasmo e amor ao estudo das leishmanioses
nos inspirou e apoiou durante todo o transcorrer do
estudo
viii
AGRADECIMENTOS
Ao Prof Dr Joseacute Rodrigues Coura que por sua atitude desbravadora e paixatildeo pelas
doenccedilas infecciosas nos ofereceu a oportunidade de seguir a carreira cientiacutefica
Ao Prof Dr Durval Batista Palhares Chefe do Departamento de Pediatria da
Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul (UFMS) por
acreditar e nos incentivar para a formaccedilatildeo acadecircmica e cientiacutefica e pela confianccedila
que nos tem depositado
Ao Diretor do Hospital da Faculdade de MedicinaUFMS Dr Pedro Rippel Salgado
pela liberaccedilatildeo e paciecircncia durante minhas ausecircncias para realizar a poacutes-graduaccedilatildeo
Aos professores do Departamento de Pediatria Profordf Yvone Maia Brustoloni Profordf
Maria Cristina Arrua Sanchez Dr Joel de Freitas Profordf Lourdes Zeacutelia Zanoni
Cocircnsolo Prof Luiz Carlos Tesini Cocircnsolo e Dr Joatildeo Cacircndido Cacircmara Neto de
quem fomos alunos na sua maioria e hoje colegas os quais tiveram papel
fundamental em nossa formaccedilatildeo e dos quais recebemos apoio em momentos
criacuteticos de nossa ausecircncia para que pudeacutessemos nos dedicar agraves exigecircncias do
curso
Agrave amiga e colega de poacutes-graduaccedilatildeo Anamaria Mello Miranda Paniago pelo carinho
e companheirismo durante todo o curso e principalmente pelo apoio durante o
trabalho de campo
Agraves amigas da Disciplina de Parasitologia Profordf Elisa Teruya Oshiro e Profordf
Alessandra Gutierrez de Oliveira pela colaboraccedilatildeo e amizade nos auxiliando com
criacuteticas e sugestotildees
Agrave Profordf Caacutessia Rejane Leal da Disciplina de Parasitologia da Faculdade de
VeterinaacuteriaUFMS pela presteza e dedicaccedilatildeo na realizaccedilatildeo dos exames
laboratoriais
Aos alunos da UFMS Luiz Gustavo Pereira Fernando Henrique de Paula Thiago
Dias Fernandes Alda Urdapilleta e Suelen Castilho que nos auxiliaram no
desenvolvimento destes estudos
Agrave Secretaria de Sauacutede e Coordenaccedilatildeo de Controle de Vetores de Trecircs Lagoas pela
atenccedilatildeo e apoio logiacutestico durante a realizaccedilatildeo do trabalho de campo
ix
Agrave Coordenadoria de Controle de Vetores da Secretaria Estadual de Sauacutede pelo
fornecimento de dados e apoio estrutural para que desenvolvecircssemos o trabalho
Ao Departamento de Vigilacircncia Epidemioloacutegica do Ministeacuterio da Sauacutede em especial
agrave Coordenadora das Leishmanioses Enfordf Ana Nilce Maia Elkhoury pela
competecircncia seriedade e envolvimento no desempenho de suas funccedilotildees
Ao Departamento de Ultraestrutura e Biologia Celular da FIOCRUZ na pessoa do
Prof Dr Renato Porrozzi de Almeida por ter disponibilizado sua estrutura para
realizaccedilatildeo de parte dos exames laboratoriais
Aos colegas da Comissatildeo de Controle de Infecccedilatildeo Hospitalar Enf Olcinei Alves de
Oliveira Maria Raquel Ceacutelia Arauacutejo pela amizade paciecircncia e auxilio durante o
transcorrer do curso
Aos meacutedicos residentes e alunos dos cursos de Medicina da UFMS e da
Universidade para o Desenvolvimento do Pantanal (UNIDERP) pelo incentivo e
carinho
A todos os funcionaacuterios do Hospital Dr Heacutelio MandettaUFMS sem os quais
dificilmente conseguiriacuteamos desenvolver estes estudos
Aos pacientes e familiares que prontamente atenderam nossos pedidos nosso
respeito e amizade
x
ldquoA consciecircncia
sanitaacuteria eacute um conjunto de diferentes fatores
como conhecimento cientiacutefico e geral uniatildeo
da vontade popular de melhorar as
condiccedilotildees patogecircnicas de uma sociedade e
da vontade individual de melhorar a si
mesmo o estilo de vida e o comportamento
pessoal com a proacutepria sauacutede rdquo
G Berlinger
xi
IacuteNDICE
RESUMO xiii
ABSTRACT xiv
LISTA DE ABREVIATURAS xv
1 INTRODUCcedilAtildeO 1
2 FUNDAMENTOS TEOacuteRICOS Leishmaniose Visceral 3
21 Agente etioloacutegico 3
22 O vetor 4
23 O reservatoacuterio 5
24 Mecanismo de transmissatildeo 7
25 Epidemiologia 8
26 Aspectos de fisiopatogenia 9
27 Manifestaccedilotildees cliacutenicas 13
28 Diagnoacutestico 15
29 Tratamento 19
210 Prevenccedilatildeo e controle 24
3 JUSTIFICATIVA 28
4 OBJETIVOS 30
5 PACIENTES E MEacuteTODOS 31
6 RESULTADOS 32
61 ldquoLeishmaniose visceral em Mato Grosso do Sul Brasil uma doenccedila em expansatildeordquo
33
62 ldquoFoco emergente de leishmaniose visceral em Mato Grosso do Sul Brasilrdquo
43
63 ldquoInfecccedilatildeo assintomaacutetica por Leishmania chagasi em aacuterea de instalaccedilatildeo recente da doenccedila Trecircs Lagoas MSrdquo
62
64 ldquoSevere adverse reactions to meglumine antimoniate in the treatment of visceral leishmaniasis report of 14 cases in Campo Grande (MS) Brazilrdquo
77
xii
7 DISCUSSAtildeO 90
8 CONCLUSOtildeES 97
9 REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS 98
xiii
INSTITUTO OSWALDO CRUZ
Estudos cliacutenicos epidemioloacutegicos e terapecircuticos da leishmaniose visceral Mato Grosso do Sul Brasil 2000-2005
RESUMO
TESE DE DOUTORADO
Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira
As caracteriacutesticas cliacutenicas epidemioloacutegicas laboratoriais e terapecircuticas da leishmaniose visceral humana foram estudadas em aacutereas de ocorrecircncia recente da doenccedila no Estado de Mato Grosso do Sul resultando em quatro estudos no periacuteodo de 2000 a 2005 A leishmaniose visceral (LV) eacute uma doenccedila em franca expansatildeo no Mato Grosso do Sul com caracteriacutesticas de urbanizaccedilatildeo apresentando maior coeficiente de incidecircncia nos municiacutepios de Campo Grande e Trecircs Lagoas representando importante agravo agrave sauacutede puacuteblica no Estado No municiacutepio de Trecircs Lagoas a doenccedila predominou no sexo masculino com maior incidecircncia de 0 a 4 anos poreacutem com maior nuacutemero de casos entre os adultos As manifestaccedilotildees cliacutenicas foram precoces e os achados mais frequumlentes foram febre esplenomegalia anemia e hepatomegalia A pneumonia foi a infecccedilatildeo associada mais encontrada O diagnoacutestico em 906 dos casos foi feito por pesquisa direta da leishmania em medula oacutessea sendo o parasito isolado caracterizado como Leishmania (L) chagasi Os pacientes foram tratados adequadamente com antimoniato de meglumina em 782 dos casos com boa resposta A letalidade foi maior acima de 60 anos com uma taxa de 75 e 50 dos oacutebitos apresentou infecccedilatildeo associadaA prevalecircncia de infecccedilatildeo assintomaacutetica no mesmo municiacutepio foi de 341 na Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta e 353 no teste imunoenzimaacutetico ELISA sem diferenccedila quanto ao sexo ou idade As caracteriacutesticas socioeconocircmicas e epidemioloacutegicas mais observadas foram ensino fundamental incompleto renda familiar de ateacute dois salaacuterios miacutenimos e moradias com infra-estrutura adequada A permanecircncia de crianccedilas no peridomiciacutelio ao entardecer catildees presentes do domiciacutelio ou no peridomiciacutelio e o relato da presenccedila do fleboacutetomo tambeacutem foi constatado Quanto ao tratamento com antimoniato de meglumina no Hospital UniversitaacuterioUFMS observou-se que as reaccedilotildees adversas graves mais frequumlentes foram a insuficiecircncia renal e hepaacutetica e a pancreatite Ocorreram mais em adultos acima de 50 anos com predomiacutenio do sexo masculino Dois pacientes cursaram com miocardiopatia e um apresentou crise convulsiva tocircnico-clocircnica generalizada Metade dos casos evoluiu para o oacutebito Concluindo os dados aqui apresentados permitiram delinear um perfil cliacutenico e epidemioloacutegico da LV em aacutereas de instalaccedilatildeo recente no Mato Grosso do Sul reforccedilando sua importacircncia em termos de Sauacutede Puacuteblica e subsidiando os oacutergatildeos responsaacuteveis pela sauacutede no Estado a fim de definir accedilotildees efetivas para o diagnoacutestico tratamento e controle contribuindo para minimizar o impacto desta parasitose
xiv
INSTITUTO OSWALDO CRUZ
The clinical epidemiological and therapeutical studies of leishmaniasis visceral (LV) Mato Grosso do Sul State 2000-2005
ABSTRACT
Thesis
Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira
Visceral Leishmaniasisrsquos (VL) clinical epidemical laboratory and therapeutic aspects were studied in areas where recent cases occurred in Mato Grosso do Sul leading to four studies from 2000 to 2005VL is a spreading disease in Mato Grosso do Sul with urban characteristics occurring mostly in the cities of Campo Grande and Trecircs Lagoas representing a severe problem to the state health care systemIn the city of Trecircs Lagoas this disease caused more victims among male the majority of cases reported between ages 0 ndash 4 most cases happened in adults The symptoms were precocious and the most frequent were fever esplenomegaly anemia and hepatomegaly The most common side infection found was pneumonia The diagnosis in 906 of the cases was made by smearing the bone marrow and isolating the parasite being classified as Leishmania chagasi The patients were properly treated with pentavalent antimony achieving a 782 rate of response Death rate was higher in patients over 60 years old with a 75 rate and 50 of the deceased presented side infectionsThe percentage of asymptomatic infections in the same city was of 341 in the Imunofluorescence Indirect Reaction and 353 in the ELISA test no differences were found regarding sex or age The social economical and epidemical characteristics found were elementary school level not completed family incomes up to two minimum wages and house masonry properly built Children spending evenings outside home dogs within the houses or nearby them and phlebotomy were also noticedRegarding the treatment with pentavalent antimony that was held by the University Hospital of UFMS it follows that the most common severe side effects were kidney and liver failure and pancreatitis These effects were more common among male over 50 years old Two patients presented myocardiopathy and another one presented a tonic clonic convulsion Half of the cases lead to death Concluding the presented data here had allowed to delineate a clinical profile and epidemiologic LV in areas of recent installation in the Mato Grosso do Sul being strengthened its importance in terms of Public Health and subsidizing the responsible agencies for the health in the State in order to define action effective for the diagnosis treatment and control contributing to minimize the impact of this parasitism
xv
LISTA DE ABREVIATURAS
LV Leishmaniose visceral
L chagasi L (L) chagasi Leishmania (Leishmania) chagasi
L donovani Leishmania (Leishmania) donovani
L infantum L (L) infantum Leishmania infantum
L (V) braziliensis Leishmania (Viannia) braziliensis
L (L) mexicana Leishmania (Leishmania) mexicana
L tropica Leishmania tropica
L (L) amazonensis Leishmania (Leishmania) amazonensis
L longipalpis Lutzomyia longipalpis
L cruzi Lutzomyia cruzi
INF Interferon gama
IL Interleucina
Th Linfoacutecitos T auxiliadores
NNN Novy-MacNeal-Nicole
LIT Liver Infusion Tryptose
RIFI Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta
ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
DAT Teste de Aglutinaccedilatildeo Direta
TRALd Teste Raacutepido Anticorpo Leishmania donovani
PCR Reaccedilatildeo em Cadeia da Polimerase
xvi
1 INTRODUCcedilAtildeO
11 As Leishmanioses
As leishmanioses satildeo enfermidades que acometem o homem e diferentes
espeacutecies de mamiacuteferos silvestres e domeacutesticos das regiotildees tropicais e subtropicais
com diferentes vetores e reservatoacuterios fazendo parte das mais importantes doenccedilas
do planeta para a Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede (123)
As formas cliacutenicas descritas satildeo tegumentar e visceral A forma tegumentar eacute
mais prevalente e se caracteriza por lesotildees cutacircneas com a lesatildeo primaacuteria
geralmente ocorrendo no local da picada do inseto vetor sendo portanto mais
frequumlente em aacutereas expostas do corpo (70) Esta pode apresentar diversas formas
cliacutenicas tais como cutacircnea localizada disseminada difusa e mucosa (70 107 114)
Jaacute a leishmaniose visceral (LV) tambeacutem denominada calazar pelo aspecto
escurecido que confere agrave pele no Velho Mundo eacute uma doenccedila que acomete meio
milhatildeo de pessoas a cada ano (49 114) A LV tem sido caracterizada pelas
manifestaccedilotildees claacutessicas determinadas pela interaccedilatildeo do agente etioloacutegico com o
sistema fagociacutetico-mononuclear do hospedeiro sendo manifestada por febre
hepatoesplenomegalia anemia leucopenia emagrecimento progressivo que
quando natildeo tratada precocemente pode evoluir para o oacutebito (8 69)
A emergecircncia das leishmanioses em aacutereas urbanas de paiacuteses desenvolvidos
e a sua contribuiccedilatildeo para avanccedilos no estudo da resposta imune de patoacutegenos
intracelulares tecircm aumentado o interesse por estas doenccedilas (74)
No Estado de Mato Grosso do Sul a LV tem sido relatada desde 1911
ocorrendo esporadicamente ateacute 1980 quando o municiacutepio de Corumbaacute tornou-se
aacuterea endecircmica sendo incriminado como vetor da doenccedila a Lutzomyia cruzi (153) A
LV permaneceu restrita a esta aacuterea ateacute 1995 Neste periacuteodo iniciou lentamente sua
expansatildeo para municiacutepios adjacentes apresentando atualmente casos autoacutectones
em 34 dos 77 municiacutepios do Estado (157)
xvii
A partir de 1998 com o primeiro relato de catildeo parasitado no municiacutepio de
Campo Grande capital do Estado com 734 mil habitantes iniciou-se a busca de Lu
longipalpis no municiacutepio com o encontro desta e de Lu cruzi em 1999 (119 120)
Em outubro de 2000 o municiacutepio de Trecircs Lagoas teve confirmado a autocnia
da doenccedila na cidade com expansatildeo raacutepida e de difiacutecil controle
No ano de 2005 ocorreram 261 casos novos com 23 oacutebitos no Estado sendo
140 casos em Campo Grande demonstrando a pouca efetividade das accedilotildees de
controle o que justifica seu estudo associado agrave necessidade urgente de se conhecer
as caracteriacutesticas cliacutenicas laboratoriais epidemioloacutegicas e terapecircuticas da LV no
Mato Grosso do Sul
xviii
2 FUNDAMENTOS TEOacuteRICOS
Leishmaniose Visceral
21 Agente etioloacutegico
A LV eacute uma zoonose causada por espeacutecies do complexo Leishmania
donovani protozoaacuterios intracelulares obrigatoacuterios que se reproduzem dentro do
sistema fagociacutetico mononuclear do hospedeiro susceptiacutevel A Leishmania donovani
foi primeiro identificada na Iacutendia por Leishman em 1903 ao visualizar formas
amastigotas em material obtido por necropsia de um paciente proveniente de Dum-
Dum e por Donovan no mesmo ano em material obtido de punccedilatildeo esplecircnica de
uma jovem (53 90)
No Brasil a primeira descriccedilatildeo foi em 1911 em necropsia de um imigrante
italiano procedente do distrito de Porto Esperanccedila municiacutepio de Corumbaacute no antigo
Estado de Mato Grosso hoje Mato Grosso do Sul por Migone em Assunccedilatildeo no
Paraguai (104) Em 1934 Penna ao realizar viscerotomia poacutes-morte para
determinaccedilatildeo anatomopatoloacutegica de febre amarela encontrou formas amastigotas
em cortes histoloacutegicos de fiacutegado de 41 indiviacuteduos (129)
As leishmanias da famiacutelia Trypanosomatidae filo Sarcomastigophora ordem
Kinetoplastida (128) apresentam duas formas uma promastigota encontrada no
tubo digestivo do flebotomiacuteneo e outra amastigota nos tecidos dos vertebrados (106
138) As formas amastigotas satildeo arredondadas sem flagelo exterior medindo de 2
a 5 de comprimento multiplicando-se por divisatildeo binaacuteria no interior dos
fagossomos de ceacutelulas do sistema mononuclear fagocitaacuterio (macroacutefagos e
monoacutecitos) A forma promastigota eacute encontrada no tubo digestivo do vetor ou em
meios de cultura apropriados Esta forma apresenta-se como uma estrutura
alongada de 10 a 15 com um longo flagelo na extremidade de 15 a 28 que
emerge da base bastante moacutevel impulsionando o parasito para frente A
promastigota eacute considerada a forma infectante possuindo mais moleacuteculas de
superfiacutecie que se ligariam aos receptores das ceacutelulas do hospedeiro (8 131)
xix
As espeacutecies responsaacuteveis pela LV no Velho Mundo satildeo Leishmania
(Leishmania) donovani ocorrendo em Bangladesh Sudatildeo Iacutendia Paquistatildeo e Nepal
e Leishmania (Leishmania) infantum no Mediterracircneo na Aacutesia na China e norte da
Aacutefrica (70 95) e nas Ameacutericas a Leishmania (Leishmania) chagasi (83 138) Com o
desenvolvimento de teacutecnicas moleculares descobriu-se que a L (L) chagasi e a L
(L) infantum satildeo indistinguiacuteveis bioquiacutemica e antigenicamente sendo consideradas
atualmente o mesmo microrganismo (99 177)
Esporadicamente existem relatos de visceralizaccedilatildeo da leishmaniose
tegumentar ou quadro claacutessico de LV por L (V) braziliensis L (L) amazonensis L
tropica e L (L) mexicana em pacientes imunocompetentes e principalmente em
pacientes imunossuprimidos (11 70 73 74 118 135 150 164 171)
22 O vetor
A doenccedila eacute transmitida por meio da picada de insetos dos gecircneros
Phlebotomus e Lutzomyia no Velho e Novo Mundo respectivamente (48) Existem
mais de 30 espeacutecies vetoras entre elas destacam-se Lutzomyia longipalpis nas
Ameacutericas (169 182) e Phlebotomus spp no Velho Mundo (74) No final da deacutecada de
90 Lutzomyia cruzi foi incriminada como vetor no municiacutepio de Corumbaacute Estado de
Mato Grosso do Sul (153)
A Lu longipalpis eacute considerada um complexo de espeacutecies que produzem
colocircnias de formas variadas com alteraccedilotildees geneacuteticas epidemioloacutegicas e
ecoloacutegicas distintas natildeo bem esclarecidas (88 93 169 182) Esta espeacutecie recebeu
inuacutemeras denominaccedilotildees de acordo com a regiatildeo onde foi encontrada no Paiacutes tais
como mosquito palha cangalha cangalhinha tatuquira entre outros e eacute conhecida
genericamente por flebotomiacuteneo (106)
No Brasil Lu longipalpis estaacute em expansatildeo com ampla distribuiccedilatildeo em
quatro regiotildees Norte Nordeste Sudeste e Centro-Oeste sendo primordialmente
uma espeacutecie silvestre encontrada em peacutes de serra boqueirotildees vales e rios e
atualmente adaptada ao ambiente urbano no peri intradomiciacutelio e em abrigos de
animais domeacutesticos (86 106 119)
xx
O flebotomiacuteneo eacute um inseto pequeno holometaboacutelico medindo de 1 a 3 mm
de comprimento com cor clara e corpo coberto de pecirclos O seu vocirco eacute curto e baixo
saltitante apresentando dispersatildeo de ateacute 200 metros Seu ciclo bioloacutegico apresenta
quatro fases de desenvolvimento ovo larva pupa e adulto (79) Somente as fecircmeas
satildeo hematoacutefagas necessitando da alimentaccedilatildeo sanguumliacutenea para a maturaccedilatildeo dos
ovos podendo realizar o repasto sanguumliacuteneo em vaacuterias espeacutecies de animais
vertebrados inclusive no homem (106)
As fecircmeas iniciam suas atividades ao anoitecer e repousam em lugares
escuros e uacutemidos com capacidade de adaptar-se a baixos graus de umidade e
elevadas temperaturas (74) Estas satildeo capturadas durante o ano todo poreacutem
durante periacuteodos de seca satildeo mais encontradas no intra e peridomiciacutelio (160)
23 O Reservatoacuterio
A LV possui dois tipos de reservatoacuterio o domeacutestico e o silvestre O catildeo (Canis
familiaris) eacute o principal reservatoacuterio no ciclo domeacutestico da LV devido ao seu intenso
parasitismo cutacircneo e agrave preferecircncia antropofiacutelica de Lu longipalpis (51 160 162)
Os reservatoacuterios silvestres descritos satildeo as raposas e os marsupiais que possuem
haacutebitos sinantroacutepicos podendo fazer o elo entre o ciclo urbano e o silvestre (45 167
180) Eventualmente hospedeiros acidentais podem albergar parasitos poreacutem sem
relevacircncia (7)
A primeira descriccedilatildeo de formas amastigotas em caniacutedeos domeacutesticos foi na
Tuniacutesia em 1908 (117) No ciclo domeacutestico diversos estudos demonstram que a
infecccedilatildeo canina precede a infecccedilatildeo humana confirmando a importacircncia do catildeo
como reservatoacuterio da LV em aacutereas urbanas (15 46 65 110)
A doenccedila no catildeo eacute sistecircmica e crocircnica poreacutem alguns podem ter
manifestaccedilatildeo aguda e grave podendo levar o animal a oacutebito em poucas semanas A
forma assintomaacutetica eacute encontrada em 40 a 60 da populaccedilatildeo canina que apresenta
sorologia positiva (106) A variaccedilatildeo cliacutenica da LV canina vai de assintomaacutetica
oligossintomaacutetica ateacute estaacutegios graves da doenccedila (67) Estudos observaram que os
flebotomiacuteneos infectam-se mais intensamente quando o catildeo apresenta cliacutenica
xxi
evidente da doenccedila (51160 181) As manifestaccedilotildees cliacutenicas mais comuns no catildeo
doente satildeo emagrecimento lesotildees de pele (uacutelceras descamaccedilatildeo alopeacutecia entre
outros) e onicogrifose Linfadenomegalia esplenomegalia e hepatomegalia satildeo
achados menos frequumlentes (2 36) Laboratorialmente semelhantes ao homem
apresentam hiperproteinemia com hipoalbuminemia e aumento de gamaglobulina
Na Iacutendia a LV jaacute eacute considerada uma antroponose sendo transmitida homem-
vetor-homem poreacutem nas Ameacutericas existe a necessidade de estudos mais
aprofundados acerca do potencial de transmissatildeo do ser humano Acredita-se que
exista a possibilidade de que crianccedilas desnutridas venham em alguns casos a ser
reservatoacuterio da doenccedila (37 67)
No ciclo silvestre dois gecircneros de raposa foram encontrados infectados
Lycalopex vetulus no Cearaacute e Cerdocyon thous no Paraacute em Minas Gerais e no
Mato Grosso do Sul (46 84 102 165) As raposas satildeo consideradas importantes
reservatoacuterios por serem facilmente infectadas e possuiacuterem haacutebitos migratoacuterios
Quanto aos marsupiais sobretudo o Didelphis albiventris vem sendo encontrados
com alta prevalecircncia de infecccedilatildeo na aacuterea de Guaratiba ndash RJ (20 67 162) Estudos
realizados na Colocircmbia sugeriram que o roedor Proechimys canicollis possa ser
reservatoacuterio da L chagasi poreacutem no Paraacute natildeo conseguiram reproduzir a infecccedilatildeo
(85 180)
24 Mecanismo de transmissatildeo
Nas Ameacutericas a forma de transmissatildeo da LV eacute zoonoacutetica (131) O
flebotomiacuteneo durante o repasto sanguumliacuteneo das fecircmeas ingere o sangue dos
mamiacuteferos infectados deglutindo macroacutefagos parasitados por formas amastigotas de
L chagasi Apoacutes o rompimento da ceacutelula transformam-se em promastigotas no tubo
digestivo do inseto e apoacutes inuacutemeras multiplicaccedilotildees diferenciam-se em formas
flageladas denominadas promastigotas metaciacuteclicas que satildeo as formas infectantes
xxii
com capacidade de migrar ateacute a proboacutescida do inseto Quando este flebotomiacuteneo
realiza novo repasto sanguumliacuteneo em um novo hospedeiro vertebrado estes
regurgitam estas formas juntamente com a saliva (145)
No hospedeiro as ceacutelulas do sistema monociacutetico fagocitaacuterio englobam as
promastigotas metaciacuteclicas onde estas se diferenciam em amastigotas resistindo agraves
enzimas fagolisossomais multiplicam-se e atingindo dezenas de parasitos em uacutenica
ceacutelula ateacute destruiacute-la (74) Estes protozoaacuterios circulantes dentro dos monoacutecitos satildeo
novamente fagocitados pelo flebotomiacuteneo fechando o ciclo bioloacutegico (123)
O crescente nuacutemero de casos de co-infecccedilatildeo com o viacuterus HIV levou ao
aparecimento de nova forma de transmissatildeo devido ao compartilhamento de agulhas
contaminadas com instalaccedilatildeo do ciclo antroponoacutetico artificial (67) Outras formas de
transmissatildeo descritas satildeo congecircnita transplante de oacutergatildeos transfusatildeo sanguumliacutenea
acidentes de laboratoacuterio poreacutem com pouco significado epidemioloacutegico (13 17 74
75 100)
Uma das hipoacuteteses para o desenvolvimento da doenccedila apoacutes a infecccedilatildeo estaacute
diretamente relacionada ao tamanho do inoacuteculo parasitaacuterio (56) com isso o contato
prolongado com o vetor seria necessaacuterio para a instalaccedilatildeo do quadro (95)
Em 1987 Ribeiro descobriu que a saliva do flebotomiacuteneo possui uma
variedade enorme de substacircncias responsaacuteveis pelo sucesso da infecccedilatildeo e desde
entatildeo vem sendo objeto de estudo para criaccedilatildeo de vacinas (141 142 179) Estes
componentes incluem peptiacutedeos vasodilatadores antiinflamatoacuterios anti-
histamiacutenicos os quais alteram a homeostasia como a maxadila que minimiza a
percepccedilatildeo do hospedeiro vertebrado favorecendo a disseminaccedilatildeo do agente
etioloacutegico (91)
25 Epidemiologia
Em todo o Mundo estima-se que mais de 500000 novos casos de LV surjam
a cada ano sendo esta considerada endecircmica em mais de 62 paiacuteses resultando em
41000 mortes no ano de 2000 Pode ser encontrada em aacutereas tropicais e
xxiii
subtropicais com cerca de 90 de todos os casos ocorrendo em Bangladesh Iacutendia
Nepal Sudatildeo e Brasil (49 123) Nas duas uacuteltimas deacutecadas tem ocorrido aumento
recorde nas aacutereas geograacuteficas afetadas com aacutereas endecircmicas apresentando
crescimento de ateacute 500 entre 1993 e 2000 (143)
No Brasil a LV representa um seacuterio problema de sauacutede puacuteblica com
expansatildeo da aacuterea geograacutefica de sua ocorrecircncia observando-se que na regiatildeo
Nordeste em 1998 ocorreram 1840 casos e em 2002 6000 casos (49)
destacando-se ainda a reemergecircncia da doenccedila em localidades desta regiatildeo tais
como Teresina ndash PI (5 38) e Satildeo Luiacutes ndash MA (5 161)
A LV tem sido registrada em 20 Estados com uma meacutedia anual nos uacuteltimos
dez anos de 3156 casos predominando na regiatildeo Nordeste responsaacutevel por cerca
de 77 do total de notificaccedilotildees Nesta regiatildeo destacam-se os Estados da Bahia do
Cearaacute do Piauiacute e do Maranhatildeo (57 106 161)
Com a mudanccedila do perfil da LV nas uacuteltimas deacutecadas tecircm ocorrido epidemias
em diversas aacutereas do Paiacutes como no Rio de Janeiro (RJ) Belo Horizonte (MG)
Araccedilatuba (SP) Trecircs Lagoas (MS) Campo Grande (MS) e Palmas (TO) (24 98
106 163)
A LV anteriormente considerada doenccedila de ambiente rural ocorrendo em
aacutereas com baixo iacutendice pluviomeacutetrico em regiotildees de peacute de serra e boqueirotildees
deslocou-se para a periferia das grandes cidades O homem ocupando de forma
desorganizada a aacuterea situada no limite da cidade com a mata (denominada franja)
veio a favorecer o contato do animal domeacutestico o catildeo e o flebotomiacuteneo com o
reservatoacuterio silvestre e atualmente estaacute adaptada aos centros urbanos de meacutedio e
grande porte com alta densidade populacional contribuindo para o aumento da
doenccedila (30 59 86 138)
Diversas causas satildeo citadas para essas mudanccedilas no padratildeo de
transmissatildeo principalmente a migraccedilatildeo resultando em adensamento da populaccedilatildeo
em grandes centros urbanos a guerra a fome o grande nuacutemero de catildees infectados
o teacutermino do programa de desinsetizaccedilatildeo para o controle da malaacuteria a oferta
abundante de alimento para os flebotomiacuteneos a arborizaccedilatildeo e na regiatildeo do
Mediterracircneo a cliacutenica de imunossupressatildeo pela expansatildeo do viacuterus HIV (42 49 70
187)
xxiv
A implantaccedilatildeo de projetos agroindustriais com desmatamentos no Velho e
Novo Mundo levando ao deslocamento dos flebotomiacuteneos para as aacutereas urbanas
com adaptaccedilatildeo e aumento consideraacutevel dos mesmos tendo em vista o encontro de
condiccedilotildees ambientais propiacutecias para a manutenccedilatildeo do seu ciclo de vida tambeacutem
contribuiu para esta mudanccedila no padratildeo de transmissatildeo (23 75)
A doenccedila acomete adultos e crianccedilas na Aacutefrica e Iacutendia e nas Ameacutericas e
regiatildeo do Mediterracircneo haacute um predomiacutenio em crianccedilas jovens principalmente em
aacutereas endecircmicas (72 74 124) Na regiatildeo nordeste da Iacutendia (particularmente o
Estado de Bihar) tecircm ocorrido epidemias antroponoacuteticas por L donovani desde a
deacutecada de 70 O Sudatildeo convive com a LV desde o iniacutecio do seacuteculo XX sendo a
regiatildeo endecircmica para a infecccedilatildeo pela L donovani (190) Devido agrave guerra civil neste
Paiacutes acarretando difiacutecil acesso aos alimentos e aos medicamentos morreram
centenas de milhares de pessoas com LV na deacutecada de 80 (156)
26 Aspectos de fisiopatogenia
As leishmanioses tecircm sido usadas como modelos para estudos da resposta
imune a patoacutegenos intracelulares Os avanccedilos nos estudos de imunomodulaccedilatildeo na
doenccedila tecircm trazido progressos na aacuterea de diagnoacutestico tratamento e prevenccedilatildeo da
infecccedilatildeo (74)
O parasito Leishmania spp eacute um protozoaacuterio intracelular obrigatoacuterio dentro de
macroacutefagos onde assume a forma de amastigota resistindo agraves enzimas
fagolisossomais devido a modificaccedilotildees bioquiacutemicas na camada glicopeptiacutedica do
parasito que permite que ele sobreviva ao sistema complemento do hospedeiro
(143)
Apoacutes a infecccedilatildeo pela L chagasi a forma cliacutenica e a gravidade que o
hospedeiro humano vai manifestar dependem da imunorregulaccedilatildeo A resposta
imune baseia-se entre outros nos fenoacutetipos tipo 1 ou tipo 2 No modelo
experimental claacutessico de infecccedilatildeo por L major quando o animal consegue elaborar
uma resposta celular efetiva observa-se aumento de INF IL2 e IL12 podendo levar
a resposta imune tipo 1 a qual confere resistecircncia caso haja predomiacutenio de IL4 IL5
xxv
IL6 e IL10 com ativaccedilatildeo policlonal de linfoacutecitos B espera-se a resposta imune Tipo
2 conferindo susceptibilidade (1 68) A presenccedila de IL10 e IL4 em associaccedilatildeo com
doenccedila por LV contribui para progressatildeo da doenccedila (176)
Segundo Carvalho et al (26) as alteraccedilotildees na resposta imune encontradas na
LV foram
Depressatildeo da atividade linfocitaacuteria frente aos antiacutegenos de Leishmania
Ausecircncia de produccedilatildeo de IL2 e INF por mononucleares quando
estimulados pelas leishmanias
Ativaccedilatildeo policlonal de linfoacutecitos B com altos niacuteveis de imunoglobulinas
Presenccedila de imunossupressor seacuterico
Diminuiccedilatildeo do nuacutemero de neutroacutefilos
Outros fatores associados agrave manifestaccedilatildeo da doenccedila satildeo sexo masculino
fato pouco explicado na literatura (38 163) e faixa etaacuteria abaixo de dez anos o que
pode ser justificado pela resposta imune incompleta desnutriccedilatildeo geneacutetica entre
outras (12)
Estudos recentes tecircm demonstrado que a
saliva do flebotomiacuteneo possui componentes que
potencializam a accedilatildeo da promastigota e
aumentam a sua virulecircncia induzindo a
ativaccedilatildeo do fator de crescimento e IL10
citocinas com propriedades inativadoras de
macroacutefago (75)
261 Achados Anaacutetomo-Patoloacutegicos
xxvi
Baccedilo
A esplenomegalia estaacute presente em quase todos os casos de LV Este
aumento ocorre devido agrave intensa hipertrofia e agrave hiperplasia do sistema
retiacuteculoendotelial O oacutergatildeo encontra-se com aumento acentuado de volume
congesto com aacutereas de infarto e caacutepsula espessada A polpa branca encontra-se
atrofiada com ceacutelulas plasmaacuteticas e macroacutefagos parasitados com formas
amastigotas A polpa vermelha tambeacutem se encontra infiltrada por macroacutefagos
parasitados ainda apresenta congestatildeo dos sinusoacuteides e os cordotildees de Bilroth
evidenciam importante plasmocitose (190)
Fiacutegado
O tamanho do fiacutegado eacute usualmente aumentado na LV Microscopicamente
observa-se hipertrofia e hiperplasia difusa das ceacutelulas de Kupffer com vaacuterias
ceacutelulas apresentando numerosas formas amastigotas Uma moderada expansatildeo
do espaccedilo porta por ceacutelulas mononucleares tambeacutem eacute frequumlente Os hepatoacutecitos
encontram-se discretamente intumescidos com esteatose variaacutevel Alguns
pacientes podem apresentar insuficiecircncia hepaacutetica necrose de ceacutelulas isoladas e
retenccedilatildeo biliar (54)
Alguns pacientes tecircm a forma nodular no fiacutegado que representa uma
resposta do hospedeiro mais eficaz frente ao parasito Esta eacute caracterizada pela
presenccedila de agregados de linfoacutecitos T e B macroacutefagos e plasmoacutecitos nos loacutebulos
hepaacuteticos e nos espaccedilos portais (8)
Na forma terminal da doenccedila os sinusoacuteides hepaacuteticos podem estar
dilatados e em alguns pacientes podem ocorrer depoacutesitos de colaacutegeno
intralobular e intercelular tornando-os isolados quase de cada ceacutelula hepaacutetica
denominada fibrose leishmanioacutetica do tipo Rogers (131) Haacute relatos de
comprometimento grave do fiacutegado na LV com hepatite aguda como primeira
manifestaccedilatildeo da doenccedila
Pulmatildeo
A hemorragia pulmonar eacute um achado comum no exame de oacutergatildeos obtidos
por necropsia de pacientes com LV (55) Esta pode apresentar um quadro
xxvii
respiratoacuterio caracterizado por tosse seca denominado pneumonite intersticial
muitas vezes confundido com pneumonia viral ou broncopneumonia O exame
histopatoloacutegico dos pulmotildees demonstra septos interalveolares espessados por
infiltrado inflamatoacuterio constituiacutedo de macroacutefagos linfoacutecitos e plasmoacutecitos leve
grau de edema ceacutelulas intersticiais aumentadas com vacuacuteolos de gordura e
congestatildeo dos capilares septais (8)
Medula Oacutessea
Na medula oacutessea encontra-se hiperplasia funcional com intensa atividade
hematopoeacutetica Os macroacutefagos estatildeo aumentados em nuacutemero e volume a
maioria parasitada por amastigotas Os eosinoacutefilos satildeo raros ou ausentes A
anemia eacute frequumlente ocorrendo em decorrecircncia do sequumlestro esplecircnico da
hemoacutelise imune e do bloqueio medular O encontro de formas amastigotas eacute
comum em 70 a 80 dos casos A linhagem megacariociacutetica mostra-se hipo ou
normocelular (8 131)
Coraccedilatildeo
No coraccedilatildeo foram encontradas alteraccedilotildees agudas denominadas
reatividade inespeciacutefica do coraccedilatildeo que consistiram em edema leve infiltrado
linfocitaacuterio distribuiacutedos ao longo do endocaacuterdio No miocaacuterdio observou-se
resposta inflamatoacuteria (linfoacutecitos e neutroacutefilos esparsamente distribuiacutedos) leve ou
moderada com edema e hiperplasia de ceacutelulas de Anitschkow Natildeo foram
observadas leishmanias ou seus antiacutegenos (112) Existem relatos do iniacutecio do
seacuteculo passado do encontro de poucos parasitos dentro dos histioacutecitos e ceacutelulas
endoteliais e de leucoacutecitos (18 101)
Outros oacutergatildeos
Outros oacutergatildeos satildeo pouco comprometidos na LV nas Ameacutericas tais como
linfonodos onde se observa discreto aumento dos foliacuteculos linfoacuteides com
reatividade dos seios marginais intermediaacuterios e medulares rins que
demonstram alteraccedilotildees da funccedilatildeo renal com proteinuacuteria assintomaacutetica
hematuacuteria nefrite intersticial e insuficiecircncia renal aguda com aumento da ureacuteia e
creatinina no soro levando a uma diminuiccedilatildeo do clearance de creatinina (148)
trato digestoacuterio que apresenta macroacutefagos densamente parasitados em toda
xxviii
lacircmina proacutepria do intestino delgado e grosso tendo sido descritos quadros de
maacute-absorccedilatildeo o que contribuiria para a hipoproteinemia encontrada na forma
claacutessica da doenccedila (190)
Alteraccedilotildees patoloacutegicas na co-infecccedilatildeo
com o HIV
No paciente com HIV associado os achados satildeo semelhantes aos da LV
claacutessica poreacutem com intenso parasitismo dos oacutergatildeos do sistema fagociacutetico
mononuclear Foram observados macroacutefagos parasitados na luz de pequenos
vasos em vaacuterios tecidos em amostras de lesotildees de pele aspirados de
linfonodos liacutequido sinovial duodeno coacutelon envolvimento inflamatoacuterio do
pericaacuterdio miocardite focal comprometimento de adrenais rins pulmatildeo e
ceacuterebro (126 134)
27 Manifestaccedilotildees cliacutenicas
O periacuteodo de incubaccedilatildeo da LV humana varia de 10 dias a 24 meses com
meacutedia de 2 a 6 meses Apoacutes a infecccedilatildeo o hospedeiro pode evoluir para cura forma
oligossintomaacutetica ou doenccedila propriamente dita (116) Quando natildeo haacute evidecircncia
cliacutenica e o exame soroloacutegico eacute positivo tem-se a chamada infecccedilatildeo assintomaacutetica
Geralmente os tiacutetulos soroloacutegicos satildeo baixos Nos exames laboratoriais natildeo se
encontram alteraccedilotildees Sabe-se que em aacutereas endecircmicas as pessoas podem ser
infectadas com o parasito e natildeo desenvolver as manifestaccedilotildees claacutessicas da doenccedila
(22) Diversos estudos tecircm sido realizados para esclarecer o porquecirc do
adoecimento embora vaacuterios fatores sejam citados como determinantes do
desenvolvimento da doenccedila como extremos de idade desnutriccedilatildeo baixa produccedilatildeo
de INF resposta linfocitaacuteria precaacuteria entre outros (9 22 25)
A forma oligossintomaacutetica daacute-se quando as manifestaccedilotildees cliacutenicas da
doenccedila satildeo discretas Os sinais e sintomas satildeo inespeciacuteficos incluem febre baixa
diarreacuteia tosse seca adinamia discreta hepatoesplenomegalia curto periacuteodo de
evoluccedilatildeo e frequumlentemente os indiviacuteduos evoluem para a cura espontacircnea
xxix
Laboratorialmente observa-se anemia discreta predomiacutenio de linfoacutecitos elevaccedilatildeo
das gamaglobulinas e no exame direto de ceacutelulas da medula frequumlentemente natildeo se
encontra o parasito (106)
O periacuteodo inicial da doenccedila pode ser chamado tambeacutem de forma aguda Na
maioria dos casos os pacientes apresentam febre haacute menos de um mecircs palidez
cutacircneo-mucosa hepatoesplenomegalia discreta (menor que 5 cm) podendo ou natildeo
vir acompanhada de diarreacuteia e tosse seca (76)
A LV claacutessica ou periacuteodo de estado caracteriza-se por febre irregular de
longa duraccedilatildeo esplenomegalia hepatomegalia perda de peso progressiva
adinamia prostraccedilatildeo e palidez cutacircneo-mucosa O esfregaccedilo de sangue medular eacute
positivo em 70 a 80 das vezes A doenccedila cursa com anemia leucopenia com
linfocitose relativa trombocitopenia hipergamaglobulinemia hipoalbuminemia e
elevaccedilatildeo da velocidade de hemossedimentaccedilatildeo (4 28 124)
Caso o paciente com manifestaccedilotildees de LV claacutessicas natildeo seja tratado poderaacute
evoluir para caquexia desnutriccedilatildeo proteacuteico-caloacuterica grave edema de membros
inferiores e apresentar manifestaccedilotildees hemorraacutegicas tais como epistaxes
gengivorragia e peteacutequias tornando-se susceptiacutevel a infecccedilotildees e podendo evoluir
rapidamente para o oacutebito (34 106 132)
As infecccedilotildees bacterianas e as hemorragias satildeo as complicaccedilotildees mais
frequumlentes que ocorrem na LV que junto com anemia grave febre por mais de 60
dias e diarreacuteia satildeo considerados sinais de mau prognoacutestico (185)
Outras manifestaccedilotildees cliacutenicas que ocasionalmente satildeo relacionadas com a
LV satildeo puacuterpura trombocitopecircnica glomerulopatia assintomaacutetica siacutendrome
hemofagociacutetica hepatite colecistite e Siacutendrome Guillain-Barreacute (62 80 148)
A leishmaniose deacutermica poacutes-calazar eacute uma entidade que ocorre na Iacutendia
causada pela L donovani que pode ser considerada como recidiva ou falha no
tratamento manifestando-se por lesotildees de pele inicialmente na face podendo
acometer mucosas servindo de reservatoacuterio para infecccedilatildeo (190)
A LV em pacientes com sorologia positiva para HIV eacute uma doenccedila
oportuniacutestica tendo sido incluiacuteda como um dos criteacuterios definidores de AIDS Pode
ser reativaccedilatildeo de uma infecccedilatildeo anterior ou ter sido adquirida recentemente (75) A
xxx
resposta ao tratamento bem como a evoluccedilatildeo e o prognoacutestico estatildeo diretamente
associados agrave condiccedilatildeo imunoloacutegica do paciente (107) Pacientes com co-infecccedilatildeo e
depleccedilatildeo de linfoacutecitos CD4 podem apresentar dificuldade no diagnoacutestico cliacutenico maacute
resposta ao tratamento e recidivas frequumlentes (70 126)
As manifestaccedilotildees cliacutenicas na co-infecccedilatildeo podem ser semelhantes agrave LV
claacutessica poreacutem o paciente pode desenvolver rapidamente um quadro grave da
doenccedila A esplenomegalia pode estar ausente devido agrave depleccedilatildeo dos macroacutefagos
responsaacuteveis pelo crescimento do baccedilo Outras manifestaccedilotildees satildeo disseminaccedilatildeo
cutacircnea sistecircmica parasito em lesotildees do Sarcoma de Kaposi siacutendrome de maacute-
absorccedilatildeo e anemia aplaacutesica (109 134)
A infecccedilatildeo pode estar presente na pele nas viacutesceras e em outros oacutergatildeos
Podem ocorrer lesotildees nodulares e ulcerativas na liacutengua esocircfago reto laringe e
pulmotildees A LV facilita a instalaccedilatildeo de doenccedilas oportuniacutesticas e diminui a expectativa
de vida de pessoas HIV positivas (123)
28 Diagnoacutestico
O diagnoacutestico da LV em humanos eacute baseado em manifestaccedilotildees cliacutenicas
claacutessicas epidemiologia compatiacutevel associados agrave identificaccedilatildeo de amastigotas em
esfregaccedilo ou teste soroloacutegico positivo (29 67 74) O diagnoacutestico laboratorial pode
ser inespeciacutefico e especiacutefico Entre os especiacuteficos encontram-se os meacutetodos
parasitoloacutegico imunoloacutegico e molecular
Diagnoacutestico laboratorial inespeciacutefico
O hemograma apresenta depleccedilatildeo de todas as linhagens celulares com
anemia que conforme a evoluccedilatildeo da doenccedila vai se acentuando aleacutem de
leucopenia com predomiacutenio de ceacutelulas linfomononucleares e trombocitopenia A
velocidade de hemossedimentaccedilatildeo encontra-se elevada (106)
xxxi
No exame bioquiacutemico observa-se que as proteiacutenas totais e fraccedilotildees
apresentam inversatildeo da relaccedilatildeo albuminaglobulina com hipergamaglobulinemia
podendo ocorrer aumento discreto das aminotransferases das bilirrubinas da ureacuteia
e da creatinina (97)
Diagnoacutestico parasitoloacutegico
O diagnoacutestico parasitoloacutegico eacute feito em material obtido por bioacutepsia ou por
punccedilatildeo aspirativa do baccedilo fiacutegado medula oacutessea e linfonodos (175) O material eacute
utilizado para realizaccedilatildeo de esfregaccedilo impressatildeo em lacircminas anaacutelise histoloacutegica
isolamento em meios de cultura ou inoculaccedilatildeo em animais de laboratoacuterio (67) Estes
procedimentos necessitam de ambiente apropriado por serem invasivos com isto
natildeo satildeo utilizados em estudos epidemioloacutegicos (67)
As teacutecnicas parasitoloacutegicas apresentam 100 de especificidade mas a
sensibilidade varia em funccedilatildeo do tipo de material bioloacutegico coletado da carga
parasitaacuteria existente e da teacutecnica de diagnoacutestico parasitoloacutegico utilizada (58 123) A
punccedilatildeo aspirativa esplecircnica eacute a mais sensiacutevel variando de 90 a 95 de
positividade poreacutem a punccedilatildeo medular eacute considerada a teacutecnica de escolha devido
ao menor risco de complicaccedilotildees e simplicidade na sua execuccedilatildeo (74 106) As
coloraccedilotildees utilizadas para visualizaccedilatildeo das formas amastigotas no exame
microscoacutepico direto podem ser Giemsa Leishman e Panoacuteptico A sensibilidade
desse exame eacute variaacutevel (70 a 966) dependendo da densidade parasitaacuteria do
tempo de visualizaccedilatildeo da lacircmina e da experiecircncia do observador (8 166)
O isolamento em meio de cultura aumenta a probabilidade de detecccedilatildeo do
parasito (123) Esta teacutecnica apresenta positividade superior a 60 (8) O meio mais
empregado para cultivo eacute o meio NNN Pode ser utilizado tambeacutem o LIT ou de
Schneider Eles aumentam e aceleram a positividade da cultura Os tubos semeados
necessitam ser mantidos agrave temperatura de 22oC por 1 a 4 semanas mas
geralmente os parasitos satildeo detectados na primeira semana (106)
A inoculaccedilatildeo em animais susceptiacuteveis eacute usualmente realizada em
hamsters (Mesocricetus auratus) Apoacutes um periacuteodo de 30 a 90 dias estes exibem
xxxii
sinais de leishmaniose visceral com encontro dos parasitos no baccedilo e fiacutegado (8)
Esta teacutecnica eacute pouco utilizada por ser cara trabalhosa e demorada (14)
Diagnoacutestico imunoloacutegico
Diversos meacutetodos de imunodiagnoacutestico para mensurar anticorpos tecircm sido
desenvolvidos para o diagnoacutestico da LV Estes testes satildeo pouco invasivos poreacutem
apresentam restriccedilotildees que limitam o seu uso (190) Os testes diferem em sua
sensibilidade e especificidade podendo permanecer positivos por longo periacuteodo
apoacutes o tratamento e em vigecircncia somente de infecccedilatildeo assintomaacutetica Os resultados
devem ser interpretados associados com as manifestaccedilotildees cliacutenicas lembrando que
podem ocorrer reaccedilotildees cruzadas com outras doenccedilas principalmente leishmaniose
tegumentar doenccedila de Chagas malaacuteria esquistossomose e tuberculose pulmonar
(67)
Os testes mais utilizados no Brasil satildeo o de Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia
Indireta (RIFI) e o ensaio imunoenzimaacutetico Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
(ELISA) A RIFI eacute um meacutetodo soroloacutegico muito utilizado em estudos sobre
leishmanioses e pode auxiliar no diagnoacutestico laboratorial sobretudo em casos nos
quais natildeo eacute possiacutevel encontrar o protozoaacuterio (32 103) O meacutetodo apresenta
especificidade superior a 70 necessitando de pessoa treinada para realizaacute-lo O
resultado eacute normalmente expresso em diluiccedilotildees sendo considerados positivos
tiacutetulos acima de 180 (106 183)
O ensaio imunoenzimaacutetico em geral apresenta maior sensibilidade (90 a
100) e especificidade (85 a 94) do que a RIFI que apresenta sensibilidade
superior a 90 (183) O meacutetodo ELISA possibilita o processamento de um grande
nuacutemero de amostras em curto intervalo de tempo e pode propiciar a possibilidade de
uso em condiccedilotildees de campo sendo poreacutem considerado pouco menos especiacutefico
Utiliza antiacutegenos de promastigotas lisados ou intactos e o resultado eacute lido por
densidade oacuteptica mensurada Eacute expresso em unidades de absorvacircncia a um raio de
luz (106) Atualmente haacute uma tendecircncia de utilizaccedilatildeo de antiacutegenos purificados ou
recombinantes que assegurem maior sensibilidade e especificidade aos testes
Antiacutegenos purificados (glicoproteiacutenas de membrana do parasito) e recombinantes
como o rK39 tecircm sido utilizados no teste ELISA com bons resultados (155191)
xxxiii
O Teste de Aglutinaccedilatildeo Direta (DAT) apresenta alta sensibilidade (91 a 100)
e boa especificidade (72 a 100) natildeo necessitando de equipamentos
especializados A limitaccedilatildeo do teste eacute o longo periacuteodo de incubaccedilatildeo (18 horas) os
problemas com o controle da qualidade do antiacutegeno e a baixa reprodutibilidade do
teste (67 190)
O Teste Raacutepido Anticorpo Leishmania donovani (TRALd) eacute um teste
imunocromatograacutefico que utiliza o antiacutegeno rk39 fixado em papel para detecccedilatildeo de
anticorpos circulantes no soro e no sangue podendo ser usado para monitorar
resposta ao tratamento (168) Eacute o antiacutegeno mais promissor para o diagnoacutestico da LV
O TRALd eacute um teste de leitura raacutepida geralmente 10 minutos apoacutes a execuccedilatildeo o
que agilizaria o diagnoacutestico podendo ser usado em trabalhos epidemioloacutegicos Este
teste demonstrou alta sensibilidade (90 a 100) em pacientes sintomaacuteticos e
especificidade variaacutevel de acordo com a regiatildeo geograacutefica (114)
Diagnoacutestico molecular
O diagnoacutestico molecular eacute baseado na detecccedilatildeo e anaacutelise dos aacutecidos
nucleacuteicos do parasito com amplificaccedilatildeo de regiotildees do DNA do cinetoplasto sendo
denominado Reaccedilatildeo em Cadeia da Polimerase (PCR) O material pode ser obtido de
vaacuterios tipos de espeacutecimes como medula oacutessea aspirado de linfonodo sangue entre
outros A PCR tem sido utilizada principalmente em pesquisas por ser um exame
dispendioso necessitando de laboratoacuterio especiacutefico para a realizaccedilatildeo do exame
(170)
xxxiv
A PCR eacute uma teacutecnica altamente sensiacutevel e especiacutefica entretanto os
resultados podem variar em funccedilatildeo do meacutetodo de extraccedilatildeo de DNA
aplicado e do DNA alvo utilizado para amplificaccedilatildeo tendo em vista
que meacutetodos utilizam primers para amplificaccedilatildeo do DNA
mitocondrial parecem ser mais sensiacuteveis que os que utilizam DNA
genocircmico (81)
Teste de imunidade celular
A Intradermorreaccedilatildeo de Montenegro eacute uma reaccedilatildeo que avalia a
hipersensibilidade tardia aos antiacutegenos de leishmania na qual injeta-se extrato
soluacutevel de parasitos mortos na face interna do antebraccedilo e procede-se a leitura apoacutes
24 a 48 horas Natildeo eacute utilizada na LV porque em geral eacute negativa durante a forma
claacutessica da doenccedila tornando-se positiva somente apoacutes a cura cliacutenica do paciente
(107)
29 Tratamento
Avanccedilos significativos tecircm surgido no tratamento da LV Ateacute o iniacutecio da
deacutecada de 90 o tratamento se limitava aos antimoniais pentavalentes A partir de
entatildeo estudos cliacutenicos com novas opccedilotildees terapecircuticas tecircm sido desenvolvidos
incluindo drogas orais drogas endovenosas tratadas por curto periacuteodo menos
toacutexicas com bons resultados mas natildeo existe ateacute o momento nenhuma que substitua
com vantagens o antimonial (115)
Antimoniais pentavalentes
Gaspar Vianna em 1913 usou sal do antimonial trivalente para o tratamento
de leishmaniose tegumentar (184) Os derivados pentavalentes foram introduzidos
na deacutecada de 40 e desde entatildeo tecircm sido a droga de escolha no tratamento da LV
xxxv
Estes foram utilizados no mundo todo para o tratamento das leishmanioses com alta
eficaacutecia sendo recomendado pela Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede (63)
Existem atualmente duas apresentaccedilotildees dos antimoniais o Stibogluconato
de soacutedio e o antimoniato de N-metil-glucamina O antimocircnio utilizado no Brasil eacute
o antimoniato de meglumina que conteacutem 81 mgSb5 por ml A dose preconizada eacute 20
mgkgdia ateacute o maacuteximo de trecircs ampolas podendo ser usada via endovenosa ou
intramuscular por um periacuteodo de 20 a 40 dias (106) A droga apresenta atividade
leishmanicida atuando nas formas amastigotas do parasito inibindo sua atividade
glicoliacutetica e a via oxidativa de aacutecidos graxos (63 106) Estudos comparativos no
Brasil demonstraram que o antimoniato de meglumina eacute menos toacutexico e mais eficaz
do que o estibogluconato de soacutedio BP88 (47 147)
Estes antimoniais apresentam reaccedilotildees adversas que podem se manifestar de
forma leve a grave podendo ser ateacute fatal principalmente com pacientes
imunossuprimidos (121 149 151) As reaccedilotildees adversas mais frequumlentemente
apresentadas satildeo febre mialgia artralgia cefaleacuteia hiporexia naacuteuseas vocircmitos e
cardiotoxicidade Poreacutem relatos de pancreatite e insuficiecircncia renal tecircm sido cada dia
mais evidenciados (64 87) A cardiotoxicidade dos antimoniais se manifesta por
alteraccedilotildees eletrocardiograacuteficas (ECG) onde se observam prolongamento do
intervalo QT alteraccedilotildees inespeciacuteficas de repolarizaccedilatildeo (achatamento ou inversatildeo de
onda T) e podem ser fatais independente de doenccedila cardiovascular subjacente
(121 140) No Brasil o tratamento da LV em gestantes com antimoniais natildeo eacute
recomendado pela possibilidade de efeitos teratogecircnicos e toxicidade para o feto A
droga atravessa a barreira placentaacuteria e pode impregnar o sistema nervoso central
do feto levando a variados graus de retardo mental (21 60)
A resistecircncia aos antimoniatos pentavalentes tem ocorrido principalmente na
regiatildeo de Bihar na Iacutendia onde 60 dos doentes natildeo respondem agrave droga Estudos
tecircm demonstrado que o tipo de resposta ao tratamento depende de diversos fatores
como variaccedilotildees da sensibilidade do parasito podendo ser interespeciacutefica ou
intraespeciacutefica e do estado imunoloacutegico do hospedeiro que iraacute receber o tratamento
(63) Estas diferenccedilas satildeo observadas principalmente com a L donovani
apresentando um ciclo de transmissatildeo antroponoacutetico quando comparada com a L
infantum ou L chagasi com o seu ciclo zoonoacutetico (44)
xxxvi
Anfotericina B
A anfotericina B considerada a segunda opccedilatildeo no tratamento da LV eacute a
droga mais efetiva nos pacientes que natildeo respondem aos antimoniais poreacutem seu
uso eacute limitado por se tratar de uma droga toacutexica e pela necessidade de infusatildeo
endovenosa lenta por quatro horas A sua accedilatildeo se daacute por meio da ligaccedilatildeo com
ergosterol presente na membrana plasmaacutetica da ceacutelula ocasionando poros que
alteram o seu balanccedilo iocircnico resultando em morte celular (44 50)
A anfotericina B utilizada atualmente eacute o desoxicolato de anfotericina B
com posologia habitual de 05 a 1 mgkgdia ateacute o maacuteximo de 3g de dose total para
os adultos e nas crianccedilas de 15 a 25mgkg de peso dose total em dias alternados
(105) Vaacuterios estudos demonstraram que este medicamento pode ser utilizado em
doses menores sem prejuiacutezo da efetividade com menor toxicidade (27 178) Um
estudo de caso-controle realizado em Teresina demonstrou que na ausecircncia de
resposta aos antimoniais e necessidade de se utilizar a Anfotericina B os fatores
preditores foram crianccedilas abaixo de um ano de idade pacientes que tinham co-
infecccedilatildeo ou faziam uso de antibioacuteticos (152)
Segundo dados do Ministeacuterio da Sauacutede quando o paciente for gestante ou
apresentar sinais de gravidade o desoxicolato de anfotericina B deve ser a droga de
primeira escolha com o intuito de reduzir a letalidade por LV (105) Os sinais de
gravidade satildeo idade inferior a seis meses ou superior a 65 anos desnutriccedilatildeo grave
co-morbidades incluindo infecccedilotildees bacterianas fenocircmenos hemorraacutegicos edema
generalizado e sinais de toxemia
As reaccedilotildees adversas causadas pela anfotericina B podem ocorrer durante a
infusatildeo como febre alta calafrios cefaleacuteia vocircmitos hipotensatildeo e mialgia ou serem
decorrentes de toxicidade da droga como cardiotoxicidade hipocalemia insuficiecircncia
renal com poliuacuteria e acidose metaboacutelica Existem relatos de hemoacutelise e toxicidade na
medula oacutessea levando a anemia A tromboflebite eacute frequumlentemente relatada devido agrave
lesatildeo do epiteacutelio endotelial (190)
As formulaccedilotildees lipiacutedicas agrave base de anfotericina B satildeo os mais recentes
avanccedilos no tratamento da LV As formulaccedilotildees disponiacuteveis comercialmente satildeo
xxxvii
anfotericina B lipossomal e anfotericina B dispersatildeo coloidal A droga que
apresentou o melhor iacutendice de eficaacuteciainocuidade foi a anfotericina lipossomal (50)
A anfotericina B lipossomal eacute facilmente tolerada com baixa concentraccedilatildeo renal o
que minimiza a nefrotoxicidade Esta apresenta uma meia-vida plasmaacutetica longa
sendo possiacutevel administrar uma dose maior de anfotericina e tratar o paciente em
curto periacuteodo de tempo com eficaacutecia proacutexima de 100 (174) A mesma eacute utilizada
na dose de 3mgkgdia por 5 a 7 dias pela via endovenosa em dose uacutenica diaacuteria
por 30 a 60 minutos (105) Estatildeo disponiacuteveis comercialmente poreacutem o alto custo eacute o
fator limitante para a utilizaccedilatildeo em larga escala O Ministeacuterio da Sauacutede do Brasil tem
disponibilizado a formulaccedilatildeo lipiacutedica da anfotericina B de forma restrita A droga eacute
recomendada quando o paciente apresenta falha terapecircutica ou toxicidade ao
desoxicolato de anfotericina B em pacientes transplantados renais ou com
insuficiecircncia renal (105)
Pentamidina
A pentamidina eacute usada como droga de terceira escolha nos casos de falecircncia
ao tratamento com antimoniais A droga foi utilizada em grande escala na Iacutendia na
dose de 4mgkgdia por 20 a 30 dias A eficaacutecia da pentamidina tem declinado (70)
e a grave toxicidade apresentada como o diabetes mellitus insulino-dependente
ocorrendo em 4-12 dos casos e o seu alto custo tecircm limitado a sua utilizaccedilatildeo (108
174)
Paromomicina (aminosidina)
A paromomicina eacute um antibioacutetico aminoglicosiacutedeo que tem sido usado
combinado ou isoladamente com antimoniais no tratamento da LV na Iacutendia com
bons resultados e baixa toxicidade (174) Este eacute usado por via intramuscular na
dose de 16 a 21mgkdia por 21 dias variando de 93 a 97 de efetividade em
regiotildees de alta resistecircncia aos antimoniais (115) Embora natildeo tenham sido descritas
toxicidades renal ou hepaacutetica haacute relatos de distuacuterbios auditivos (122)
xxxviii
Miltefosina
Originalmente desenvolvido como droga antineoplaacutesica o miltefosina tem
demonstrado atividade leishmanicida Eacute uma droga que ainda estaacute em fase
experimental no Brasil mas jaacute liberada na Iacutendia A sua apresentaccedilatildeo eacute oral com
eficaacutecia de 100 Seis estudos sobre o esquema terapecircutico adequado foram
preconizados sendo 100mgkgdia por 28 dias o esquema proposto onde se
observou maior efetividade (173) Embora a sua liberaccedilatildeo esteja sendo muita
esperada devido a consequumlente reduccedilatildeo das internaccedilotildees esta droga eacute teratogecircnica
natildeo podendo ser usada durante o periacuteodo gestacional o que complicaria o seu uso
em mulheres adolescentes e adultas (122)
As reaccedilotildees adversas apresentadas foram efeitos gastrintestinais como
vocircmitos naacuteusea e diarreacuteia toxicidade hepaacutetica e renal (19 122 173) Os riscos de
toxicidade e uso irregular da medicaccedilatildeo por ser de administraccedilatildeo oral e domiciliar
satildeo fatores limitantes ao sucesso desta terapecircutica (122)
Outras drogas em estudo
A sitamaquina (WR6026) eacute um anaacutelogo da primaquina tambeacutem de uso oral
Esta apresenta diversos efeitos colaterais como metaemoglobinemia nefropatias e
ateacute o momento tem demonstrado baixa eficaacutecia (52 115)
Os azoacuteis como o cetoconazol triazoacuteis itraconazol e o fluconazol tecircm efeito na
leishmacircnia bloqueando a siacutentese de ergosterol Entretanto estes necessitam de
mais estudos para comprovar a efetividade no tratamento da LV (44)
O interferon gama como coadjuvante dos antimoniais pode acelerar ou
melhorar a resposta ao tratamento desde que natildeo haja resistecircncia aos antimoniais
(74)
Criteacuterios de cura
Considera-se o paciente curado quando apresenta melhora cliacutenica evidente e
regressatildeo das alteraccedilotildees laboratoriais apoacutes o tratamento independente do controle
xxxix
parasitoloacutegico O desaparecimento da febre o que geralmente ocorre ateacute o quinto
dia e haacute reduccedilatildeo do volume do baccedilo e do fiacutegado durante as primeiras semanas de
tratamento consideram-se sinais de boa resposta terapecircutica A normalizaccedilatildeo dos
exames laboratoriais pode demorar meses O paciente deve ser acompanhado
durante doze meses Apoacutes este periacuteodo seraacute considerado curado Caso ocorra
manifestaccedilatildeo da LV antes de um ano o caso eacute considerado como recidiva da
doenccedila (106)
210 Prevenccedilatildeo e Controle da Doenccedila
As atividades de controle da LV no paiacutes envolvem os trecircs elos da cadeia de
transmissatildeo o vetor o reservatoacuterio domeacutestico e o homem Estas atividades
envolvem a aplicaccedilatildeo de inseticidas de accedilatildeo residual diagnoacutestico e eliminaccedilatildeo dos
catildees sorologicamente positivos para LV diagnoacutestico precoce e tratamento adequado
dos casos humanos e accedilotildees de educaccedilatildeo em sauacutede dirigidas agrave equipe e agrave
populaccedilatildeo (106) Dificuldades teacutecnicas como resistecircncia e toxicidade das drogas
anti-leishmanicidas resistecircncia ao inseticida limitaccedilotildees financeiras e dificuldades
operacionais tecircm impedido o progresso efetivo do controle da LV (33) A primeira
campanha para o controle da leishmaniose visceral foi criada em 1953 pela Divisatildeo
de Organizaccedilatildeo Sanitaacuteria do Departamento Nacional de Sauacutede pertencente ao
Ministeacuterio da Educaccedilatildeo e Sauacutede e coordenada pelo meacutedico sanitarista Dr Joaquim
Eduardo de Alencar Esta Campanha foi implantada devido agrave epidemia de LV em
Sobral no Cearaacute e mantida com relativo sucesso ateacute a deacutecada de 60 quando satildeo
interrompidas as medidas preconizadas (144) Estas medidas tinham como objetivo
quebrar os elos epidemioloacutegicos da cadeia de transmissatildeo da doenccedila A partir de
1980 comeccedilam a aumentar o nuacutemero de casos e surgir novas aacutereas autoacutectones
(111)
Para diminuir o risco de transmissatildeo devem ser incentivadas as medidas de
proteccedilatildeo individual tais como o uso de repelentes telas em portas e janelas
mosquiteiros com malha fina e evitar exposiccedilatildeo de aacutereas corpoacutereas no crepuacutesculo e
agrave noite (106) Em paiacuteses em desenvolvimento o uso de repelentes e mosquiteiros de
xl
malha fina reduziu significativamente os casos de LV principalmente onde o ciclo de
transmissatildeo eacute antroponoacutetico (49 75 114)
A adequada limpeza de quintais ruas praccedilas puacuteblicas e destino adequado do
lixo evitam o estabelecimento de criadouros de formas imaturas do vetor (106)
Outra medida preconizada para a populaccedilatildeo canina eacute o recolhimento de catildees
errantes O controle do vetor recai sobre o uso de inseticidas Utilizou-se o DDT por
muitos anos com consideraacutevel sucesso devido ao seu baixo custo alta eficaacutecia e
accedilatildeo residual poreacutem eacute toacutexico com consequumlecircncias ao meio ambiente e ao ser
humano O uso dos piretroacuteides por aspersatildeo espacial ou por aplicaccedilatildeo residual eacute
feito quando se confirma um caso humano de LV em aacuterea de instalaccedilatildeo recente da
doenccedila aumento da incidecircncia ou incidecircncia cumulativa maior que 5 casos por 100
mil habitantes (40) Os estudos sobre o controle bioloacutegico de Lu longipalpis estatildeo
em andamento O uso da gregarina para reduzir a longevidade a produccedilatildeo de ovos
e a destruiccedilatildeo de colocircnias de Lu longipalpis em laboratoacuterio foi efetivo poreacutem deve-
se aprofundar as pesquisas sobre a efetividade desta substacircncia (86)
No Brasil uma das recomendaccedilotildees para controle da LV eacute a eliminaccedilatildeo de
catildees que satildeo soropositivos para Leishmania (L) chagasi assim como em regiotildees
endecircmicas do Mediterracircneo e China (6) Esta estrateacutegia eacute controversa considerada
inaceitaacutevel socialmente com muitos aspectos relacionados agrave infecccedilatildeo canina
desconhecidos (125 127 177) Alguns estudos tecircm demonstrado que a eliminaccedilatildeo
de catildees como controle da LV natildeo tem sido eficaz como visto no Espiacuterito Santo (51)
O tratamento de catildees natildeo eacute permitido em alguns paiacuteses entre eles o Brasil e
a Venezuela e mesmo quando realizado em outros paiacuteses sua resposta eacute
insatisfatoacuteria apesar da resistecircncia dos donos dos catildees e dos meacutedicos veterinaacuterios
(7 139 189)
Quanto agraves medidas preventivas preconizadas para o reservatoacuterio canino a
coleira impregnada com deltametrina a 4 protege o catildeo dos insetos por seis meses
em ateacute 85 dos casos (78 96) Em estudo recente no Brasil deduziram que o
impacto na reduccedilatildeo da infecccedilatildeo canina com o uso da coleira seria de 64 em cinco
anos o que seria mais eficaz do que a eutanaacutesia no catildeo que reduz a infecccedilatildeo
canina em 45 (136) As coleiras com inseticidas satildeo efetivas poreacutem inviaacuteveis em
larga escala servindo como proteccedilatildeo individual do catildeo (106)
xli
Recentemente pesquisadores da
Universidade Federal do Rio de Janeiro
desenvolveram uma vacina constituiacuteda de uma
fraccedilatildeo glico-proteica (Fucose-Manose-Ligand)
de L donovani (154) A vacina que recebeu o
nome de Leishmune estaacute sendo
comercializada com autorizaccedilatildeo do Ministeacuterio
da Agricultura Pecuaacuteria e Abastecimento
desde janeiro de 2004 Entretanto como natildeo
foram realizados estudos com relaccedilatildeo ao
impacto na incidecircncia humana e canina nem
estudos de custoefetividade e custobenefiacutecio
o Ministeacuterio da Sauacutede determinou a natildeo
utilizaccedilatildeo da vacina como medida de controle
de LV no Brasil (67 107)
Para que ocorra o adequado tratamento dos casos humanos de LV o
Ministeacuterio da Sauacutede tem investido em capacitaccedilatildeo dos recursos humanos que iratildeo
atender e realizar os exames laboratoriais no atendimento primaacuterio e secundaacuterio do
Sistema Uacutenico de Sauacutede aleacutem de suprir as Unidades com materiais para
diagnoacutestico cliacutenico laboratorial e fornecer os medicamentos para o tratamento
visando melhorar a resolutividade contribuir para o diagnoacutestico e tratamento
precoce reduzindo assim a letalidade (106)
Quanto agrave utilizaccedilatildeo de vacinas para proteccedilatildeo em massa de populaccedilotildees sob
risco muitos estudos tecircm sido realizados com parasitos inteiros mortos ou atenuados
e tambeacutem com proteiacutenas antiacutegenos de membrana (glicoproteiacutenas 63 e 64
lipofosfoglicano) e fraccedilotildees purificadas de Leishmania ldquoin vitrordquo ou em modelos
murinos entre outras com o objetivo de se obter uma vacina protetora contra a LV
em humanos Entretanto em virtude dos resultados apresentados ateacute o momento
natildeo serem conclusivos a utilizaccedilatildeo de vacina no Brasil e em outras aacutereas
endecircmicas no mundo estaacute condicionada agrave demonstraccedilatildeo da eficaacutecia pelas
pesquisas em andamento (43 66 163 172)
xlii
Muitas criacuteticas tecircm sido feitas quanto agrave eficaacutecia da eliminaccedilatildeo dos catildees
comprovadamente infectados devido ao grande nuacutemero de catildees errantes infectados
sem diagnoacutestico A falha deste meacutetodo resultou numa expectativa maior em relaccedilatildeo
ao controle do vetor buscando inseticidas mais eficazes poreacutem menos nocivos ao
meio ambiente e ao homem (86) O controle da LV adequado depende do
surgimento de vacinas eficazes e convenientes associados a drogas natildeo toacutexicas
(33)
3 JUSTIFICATIVA
A Leishmaniose visceral americana era
considerada uma zooantroponose restrita a
aacutereas rurais e periurbanas Com a emergecircncia
de focos da doenccedila em aacutereas urbanas a LV
xliii
vem assumindo um importante papel na sauacutede
puacuteblica do Brasil (94 98)
Esta entidade cliacutenica estaacute entre as patologias de maior impacto mundial
sendo uma das doenccedilas negligenciadas pela induacutestria farmacecircutica posto que seu
tratamento estaacute mantido haacute quase 100 anos (188) A LV encontra-se atualmente em
franco processo de expansatildeo e urbanizaccedilatildeo sendo registrada em 20 dos 27
estados brasileiros (57)
Vaacuterios focos epidecircmicos desta doenccedila vecircm sendo registrados em diversas
aacutereas urbanas do Paiacutes tais como Teresina (PI) Satildeo Luis (MA) Fortaleza (CE) Natal
(RN) Aracaju (SE) Belo Horizonte (MG) Santareacutem (PA) e Corumbaacute (MS) com
meacutedia anual de aproximadamente 3156 casos nos uacuteltimos dez anos (106) O
coeficiente de incidecircncia da LV tem alcanccedilado 204100 mil habitantes em algumas
localidades de Estados nordestinos como Piauiacute Maranhatildeo e Bahia (61) O Estado
de Mato Grosso do Sul apesar de relatos esporaacutedicos no iniacutecio do seacuteculo passado
apresenta autoctonia haacute 25 anos na regiatildeo de Corumbaacute Desde entatildeo diversos
trabalhos foram feitos estudando-se a fauna flebotomiacutenea e o reservatoacuterio canino
poreacutem estudos na populaccedilatildeo humana sua evoluccedilatildeo e a urbanizaccedilatildeo da LV natildeo
haviam sido descritos
No Mato Grosso do Sul tem-se verificado o aumento do nuacutemero de casos da
doenccedila com ampliaccedilatildeo de sua aacuterea de ocorrecircncia A doenccedila que era observada
numa frequumlecircncia de 12 casos para cada 100000 habitantes em 2000 assumiu
proporccedilotildees preocupantes com um coeficiente de incidecircncia de 105 casos para
cada 100000 habitantes em 2005 e uma taxa de letalidade de 10 (157) O
municiacutepio de Trecircs Lagoas que se localiza em uma planiacutecie na regiatildeo leste do
Estado de Mato Grosso do Sul fazendo divisa com o Estado de Satildeo Paulo
presenciou no final de 2000 a introduccedilatildeo da LV de forma abrupta expandindo-se
por toda a cidade sem poupar domiciacutelios com infra-estrutura adequada com
manifestaccedilotildees cliacutenicas graves surgindo rapidamente muitas vezes evoluindo para o
ecircxito letal Simultaneamente em pacientes do Hospital Universitaacuterio da
Universidade Federal de Mato Grosso do Sul em Campo Grande reaccedilotildees adversas
ao tratamento com antimonial foram observadas em graus variaacuteveis de gravidade
resultando algumas vezes em oacutebitos por consequumlecircncia da droga
xliv
Em face do problema e da necessidade urgente de conhecer as
caracteriacutesticas cliacutenicas laboratoriais e epidemioloacutegicas da LV em Mato Grosso do
Sul os resultados obtidos neste trabalho poderatildeo auxiliar os oacutergatildeos responsaacuteveis
pelas accedilotildees de sauacutede nas poliacuteticas de intervenccedilatildeo necessaacuterias ao controle da
leishmaniose visceral em territoacuterio sul-matogrossense a fim de fornecer subsiacutedios
aos profissionais de sauacutede para realizaccedilatildeo de diagnoacutestico e tratamento precoces
com riscos menores contribuindo assim para a prevenccedilatildeo e reduccedilatildeo da letalidade
por este agravo
4 OBJETIVOS
41 Geral
xlv
Estudar as caracteriacutesticas cliacutenicas epidemioloacutegicas laboratoriais e terapecircuticas
da leishmaniose visceral humana em aacutereas de ocorrecircncia recente da doenccedila no
Estado de Mato Grosso do Sul no periacuteodo de 2000 a 2005
42 Especiacuteficos
421 Descrever a expansatildeo da LV no Estado de Mato Grosso do Sul
422 Caracterizar cliacutenica laboratorial e epidemiologicamente os casos de LV
ocorridos no municiacutepio de Trecircs Lagoas Mato Grosso do Sul
423 Estudar a prevalecircncia das formas assintomaacutetica da LV humana em indiviacuteduos
moradores no mesmo domiciacutelio de pacientes com a doenccedila manifesta durante a
epidemia ocorrida no municiacutepio de Trecircs Lagoas e identificar condiccedilotildees
socioeconocircmicas e epidemioloacutegicas dos mesmos
424 Estudar clinica e laboratorialmente as reaccedilotildees adversas graves ao antimoniato
de meglumina no Hospital Universitaacuterio da Universidade Federal de Mato Grosso do
Sul Campo Grande ndash MS
5 CASUIacuteSTICA E MEacuteTODOS
A casuiacutestica trabalhada bem como as metodologias empregadas encontram-
se descritas nos respectivos artigos cientiacuteficos os quais satildeo apresentados a seguir
xlvi
6 RESULTADOS
61 Trabalho 1 - ldquoLeishmaniose visceral em Mato Grosso do Sul Brasil uma
doenccedila em expansatildeordquo (Submetido agrave publicaccedilatildeo na Revista da Sociedade
Brasileira de Medicina Tropical)
xlvii
62 Trabalho 2 - ldquoFoco emergente de leishmaniose visceral em Mato Grosso
do Sul Brasilrdquo (Aceito para publicaccedilatildeo na Revista da Sociedade Brasileira de
Medicina Tropical)
63 Trabalho 3 - ldquoInfecccedilatildeo assintomaacutetica por Leishmania chagasi em aacuterea
de instalaccedilatildeo recente da doenccedila Trecircs Lagoas MSrdquo (A ser submetido agrave
publicaccedilatildeo)
64 Trabalho 4 - ldquoSevere adverse reactions to meglumine antimoniate in the
treatment of visceral leishmaniasis report of 14 cases in Campo Grande (MS)
Brazilrdquo (Submetido agrave publicaccedilatildeo na Revista Journal of Infection)
TRABALHO N 1
xlviii
ldquoLeishmaniose visceral em Mato Grosso do Sul
Brasil uma doenccedila em expansatildeordquo
Submetido para publicaccedilatildeo na Revista da Sociedade Brasileira de Medicina
Tropical
LEISHMANIOSE VISCERAL EM MATO GROSSO DO SUL BRASIL UMA
DOENCcedilA EM EXPANSAtildeO
VISCERAL LEISHMANIASIS IN THE MATO GROSSO DO SUL STATE BRAZIL A
DISEASE IN EXPANSION
Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira1 4 Maria Elizabeth Cavalheiros Dorval2 Elisa Teruya
Oshiro2 Yvone Maia Brustoloni1 Rivaldo Venacircncio da Cunha3 e Maacutercio Neves Boacuteia4
Resumo
A leishmaniose visceral (LV) tem sido relatada no Mato Grosso do Sul desde 1911
ocorrendo esporadicamente ateacute 1980 quando o municiacutepio de Corumbaacute tornou-se
aacuterea endecircmica sendo incriminado como vetor da doenccedila a Lutzomyia cruzi A LV
permaneceu restrita a esta aacuterea ateacute 1995 Neste periacuteodo iniciou lentamente sua
xlix
expansatildeo para municiacutepios adjacentes apresentando atualmente casos autoacutectones
em 34 dos 77 municiacutepios do Estado poreacutem com reduccedilatildeo da letalidade de 125
para 74
Palavras-chaves Leishmaniose visceral Epidemiologia Mato Grosso do Sul
Abstract
Visceral leishmaniasis (LV) has been reported in Mato Grosso do Sul since 1911
and it occurred sporadically until 1980 when Corumbaacute (a municipal district) became
endemic area Lutzomyia cruzi was considered as a vector of this disease The LV
remained restrict to this area until 1995 Since that its expansion has spread slowly
to the neighbouring districts presenting now autochthonous cases in 34 of the 77
districts of Mato Grosso do Sul however the lethality decreased of 125 to 74
Key-words Visceral leishmaniasis Epidemiology Mato Grosso do Sul
1 Departamento de Pediatria da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul
Campo Grande MS
2 Departamento de Patologia da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul
Campo Grande MS
3 Departamento de Cliacutenica Meacutedica da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul
Campo Grande MS
4 Departamento de Medicina Tropical do Instituto Oswaldo Cruz da Fundaccedilatildeo
Oswaldo Cruz Manguinhos Rio de Janeiro RJ
Endereccedilo para correspondecircncia
Dra Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira
Rua Rui Barbosa 4273
79002-368 Campo Grande MS
Tel (67) 3345-3200
e-mail allyrioninufmsbr
A leishmaniose visceral (LV) constitui seacuterio problema de sauacutede puacuteblica no
Brasil e no mundo pela alta letalidade na ausecircncia de tratamento como visto na
epidemia do Sudatildeo na deacutecada passada21 A mudanccedila observada em seu perfil
l
epidemioloacutegico eacute motivo de preocupaccedilatildeo tanto nas aacutereas de ocorrecircncia da
parasitose como naquelas ainda indenes devido ao seu franco processo de
expansatildeo e urbanizaccedilatildeo no Brasil1 6 9
O Estado de Mato Grosso do Sul possui uma aacuterea territorial de 358158 km2
com uma populaccedilatildeo de 2198640 habitantes sendo 84 em aacuterea urbana Ele situa-
se na rota de mercados potenciais de toda zona ocidental da Ameacuterica do Sul
fazendo fronteira com as Repuacuteblicas da Boliacutevia e do Paraguai A principal atividade
econocircmica estaacute representada pelo comeacutercio e serviccedilos poreacutem o setor agropecuaacuterio
tem maior peso no processo de desenvolvimento da economia estadual com o
maior rebanho bovino do Brasil com mais de 20 milhotildees de cabeccedilas22
Antecedentes histoacutericos da LV no Mato Grosso do Sul
A primeira referecircncia sobre a ocorrecircncia de LV no Estado coincide com o
primeiro relato desta doenccedila no Paiacutes O fato ocorreu em 1911 quando um imigrante
italiano que residia em Porto Esperanccedila municiacutepio de Corumbaacute regiatildeo oeste do
Estado foi encaminhado para tratamento no Paraguai e teve confirmaccedilatildeo
diagnoacutestica por viscerotomia poacutes-mortem11
Trecircs casos esporaacutedicos foram relatados na deacutecada de 30 e 40 em aacutereas
rurais poreacutem sem avanccedilo da doenccedila2 3 16
Ressalta-se que Evandro Chagas em 1937 ao visitar a regiatildeo de Camapuatilde
para confirmaccedilatildeo do diagnoacutestico de uma crianccedila de 9 anos16 e natildeo confirmando
nenhum outro caso caracterizou a doenccedila como de transmissatildeo silvestre com o
encontro de poucos flebotomiacuteneos descrevendo a aacuterea como natildeo propiacutecia ao
desenvolvimento da LV3
Apoacutes trecircs deacutecadas sem referecircncia de LV no Estado surgiram em 1980 em
Corumbaacute os primeiros casos humanos da doenccedila e em 1982 a notificaccedilatildeo de catildees
infectados no municiacutepio e a constataccedilatildeo da presenccedila de Leishmania chagasi na
regiatildeo15 19 Nesse periacuteodo houve tambeacutem o encontro de uma raposa (Cerdocyon
thous) infectada por esta espeacutecie de parasito10
No periacuteodo de 1984 a 1986 em estudos da fauna flebotomiacutenea na aacuterea
urbana de Corumbaacute natildeo se encontrou Lutzomyia longipalpis e verificou-se que 90
dos espeacutecimes do centro da cidade eram Lu cruzi e na periferia Lu forattinni 8 Em
1998 Santos e cols relatam o encontro de Lu cruzi infectada por Leishmania
chagasi 20
li
O tratamento dos casos humanos dedetizaccedilatildeo do intra e peridomiciacutelio com
casos da doenccedila diagnoacutestico e eliminaccedilatildeo de catildees soropositivos foram medidas
adotadas no periacuteodo com relativo controle da doenccedila
A LV permaneceu restrita a esta aacuterea ateacute 1995 quando iniciou lentamente a
sua expansatildeo para Miranda Aquidauana e outros municiacutepios adjacentes7
A LV como problema de sauacutede puacuteblica
O primeiro relato de catildeo parasitado no municiacutepio de Campo Grande capital
do Estado com 734 mil habitantes foi em 199823 A partir deste encontro Oliveira e
cols iniciaram a busca de Lu longipalpis no municiacutepio com o encontro desta e de
Lu cruzi em 199917 18 Na mesma eacutepoca observou-se 23 de positividade em catildees
na regiatildeo da Serra de Bodoquena municiacutepio de Bonito em um assentamento do
INCRA com niacutetido predomiacutenio de Lu longipalpis no peridomiciacutelio e abrigo de
animais14
A partir de 2001 houve franca expansatildeo da doenccedila com 34 dos 77
municiacutepios do Estado apresentando casos autoacutectones da LV (Fig 1)
Estudos que vecircm sendo realizados em aacutereas de ocorrecircncia da parasitose
demonstram a alta prevalecircncia da infecccedilatildeo canina e a ampla distribuiccedilatildeo das
espeacutecies Lu longipalpis e Lu cruzi as quais podem ser incriminadas como
transmissoras de L chagasi no Estado4 13 18
A doenccedila apresenta caracteriacutesticas de urbanizaccedilatildeo ocorrendo em vaacuterias
aacutereas das cidades sem poupar domiciacutelios de meacutedio e alto padratildeo socioeconocircmico
com adoecimento de pessoas desnutridas ou natildeo apresentando baixa carga
parasitaacuteria e inicio precoce das manifestaccedilotildees cliacutenicas contrariando as
caracteriacutesticas claacutessicas descritas por Deane5
Assim como em outras regiotildees o desmatamento devido agrave implantaccedilatildeo de
projetos agropecuaacuterios o assentamento de trabalhadores rurais sem-terra sem
infra-estrutura adequada e o incremento no Estado dos agronegoacutecios com reduccedilatildeo
da populaccedilatildeo rural que se desloca para a periferia das cidades podem justificar a
extensa distribuiccedilatildeo da doenccedila1 17
Um plano de intensificaccedilatildeo das accedilotildees de controle da LV em Mato Grosso do
Sul foi elaborado e desenvolvido desde julho de 2003 tendo como meta a reduccedilatildeo
das taxas de letalidade para 5 e 3 no primeiro e segundo ano respectivamente
Para isso entre outras accedilotildees foram classificados os municiacutepios quanto ao tipo de
transmissatildeo de acordo com a normatizaccedilatildeo adotada pelo Ministeacuterio da Sauacutede12
lii
elaborado um plano de capacitaccedilatildeo em Entomologia capacitaccedilatildeo de meacutedicos em
diagnoacutestico e tratamento e aperfeiccediloamento de profissionais para o diagnoacutestico
canino campanhas publicitaacuterias e criaccedilatildeo de um boletim informativo na paacutegina
eletrocircnica do governo estadual13
Observou-se discreto aumento do nuacutemero de casos de LV poreacutem com
reduccedilatildeo na letalidade que apesar de alta caiu de 126 em 2003 para 74 em
2005 refletindo a eficiecircncia das medidas adotadas (Fig 2)
A doenccedila que era observada numa frequumlecircncia de 12 casos para cada
100000 habitantes em 2000 assumiu proporccedilotildees preocupantes com um coeficiente
de incidecircncia de 105 casos para cada 100000 habitantes no ano de 2005 Como
assinalado anteriormente Campo Grande concentra um terccedilo da populaccedilatildeo do
Estado mas eacute responsaacutevel por aproximadamente 50 dos casos de LV
Novos estudos estatildeo sendo realizados para
que se possa entender os mecanismos que
levam agrave manutenccedilatildeo do quadro e propor
estrateacutegias efetivas de controle da doenccedila
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9 Gontijo CMF Melo MN Leishmaniose visceral no Brasil quadro cliacutenico desafios e
perspectivas Revista Brasileira de Epidemiologia 7338-349 2004
10 Mello DDA Rego Jr FA Oshiro E Nunes VLB Cerdocyon thous (L) Carnivora
Canidae) naturally infected with Leishmania donovani chagasi (Cunha amp Chagas
1937) in Corumbaacute (Mato Grosso do Sul State Brazil) Memoacuterias do Instituto Oswaldo
Cruz 83259 1988
11 Migone LE Um cas de kala-azar agrave Assuncion (Paraguay) Bulletin de la Socieacuteteacute
Pathologie Exotique 6118-120 1913
12 Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Vigilacircncia em Sauacutede Departamento de
Vigilacircncia Epidemioloacutegica Manual de vigilacircncia e controle da leishmaniose visceral
Seacuterie A Normas e Manuais Teacutecnicos Brasiacutelia 2003
13 Ministeacuterio da Sauacutede
httpwwwsaudemsgovbrSaudeDestaquesLeishmaniose visceralAmericanahtm
2004
14 Nunes VLB Galati EAB Nunes DB Zinezzi RO Savani ESMM Ishikawa E
Camargo MCGO DacuteAuria SRN Cristaldo G Rocha HC Ocorrecircncia de leishmaniose
visceral canina em assentamento agriacutecola no Estado de Mato Grosso do Sul Brasil
Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 34301-302 2001
15 Nunes VLB Yamamoto YY Rego Jr FA Dorval MEC Galati EAB Oshiro ET
Rodrigues M Aspectos epidemioloacutegicos da leishmaniose visceral em catildees de
Corumbaacute Mato Grosso do Sul Pesquisa Veterinaacuteria Brasileira 817-21 1988
16 Oliveira AC Um caso de leishmaniose visceral americana O Hospital 13465-
470 1938
17 Oliveira AG Andrade Filho JD Falcatildeo AL Brazil RP Estudo de flebotomiacuteneos
(Diptera Psychodidae Phlebotominae) na zona urbana da cidade de Campo
liv
Grande Mato Grosso do Sul Brasil 1999-2000 Cadernos de Sauacutede Puacuteblica
19933-944 2003
18 Oliveira AG Falcatildeo AL Brazil RP Primeiro encontro de Lutzomyia longipalpis
(Lutz amp Neiva 1912) na aacuterea urbana de Campo Grande MS Brasil Revista de
Sauacutede Puacuteblica 34654-655 2000
19 Rego Jr FA Nunes VLB Pereira MJS Cavalheiros MEM Silva RP Barros E
Ocorrecircncia de casos de leishmaniose em catildees no municiacutepio de Corumbaacute-MS In
Resumos do VIII Congresso da Sociedade Brasileira de Parasitologia Satildeo Paulo
p2 1983
20 Santos SO Arias J Ribeiro AA Hoffmann MP Freitas RA Malacco MAF
Incrimination of Lutzomyia cruzi as a vector of American Visceral Leishmaniasis
Medical and Veterinary Entomology 12315-3171998
21 Seaman J Mercer AJ Sondorp E The epidemic of visceral leishmaniasis in
Western Upper Nile Southern Sudan course and impact from 1984 to 1994
International Journal of Epidemiology 25862-871 1996
22 Secretaria de Planejamento de Ciecircncia e Tecnologia
httpwwwsecplantmsgovbr 2000
23 Silva ES De Carvalho FG Silva EA Fiozi E Oliveira AG Brazil RP Primeiro
relato de leishmaniose visceral canina em aacuterea urbana do Municiacutepio de Campo
Grande Mato Grosso do Sul Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical
33318-319 2000
lv
Figura 1 - Distribuiccedilatildeo da leishmaniose visceral no Estado de Mato Grosso do Sul de
acordo com o periacuteodo de ocorrecircncia 1992 a 2005
lvi
Dados parciais ateacute outubro de 2005
Figura 2 ndash Distribuiccedilatildeo por ano dos casos e oacutebitos por leishmaniose visceral no
Estado de Mato Grosso do Sul no periacuteodo de 1999 a 2005
lvii
61
253
52
8
157
16
191
24
202
15
261
19
0
50
100
150
200
250
300
1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005
casos LV
oacutebitos LV
Dados parciais ateacute outubro de 2005
TRABALHO N 2
lviii
ldquoFoco emergente de leishmaniose visceral em Mato
Grosso do Sul Brasilrdquo
Aceito para publicaccedilatildeo na Revista da Sociedade Brasileira de Medicina
Tropical
FOCO EMERGENTE DE LEISHMANIOSE VISCERAL EM MATO GROSSO DO
SUL BRASIL
EMERGENT OUTBREAK OF VISCERAL LEISHMANIASIS IN MATO GROSSO DO
SUL BRASIL
lix
Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira1 5 Anamaria Mello Miranda Paniago2 5 Maria Elizabeth
Cavalheiros Dorval3 Elisa Teruya Oshiro3 Caacutessia Rejane Leal4 Marcos Sanches2 Rivaldo
Venacircncio da Cunha2 e Maacutercio Neves Boacuteia5
1 Departamento de Pediatria da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo
Grande MS
2 Departamento de Cliacutenica Meacutedica da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul
Campo Grande MS
3 Departamento de Patologia da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo
Grande MS
4 Departamento de Medicina Veterinaacuteria da Universidade Federal de Mato Grosso do
Sul Campo Grande MS
5 Departamento de Medicina Tropical do Instituto Oswaldo Cruz da Fundaccedilatildeo Oswaldo
Cruz Manguinhos Rio de Janeiro RJ
Oacutergatildeo financiador FUNDECTDECIT
Endereccedilo para correspondecircncia
Dra Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira
Rua Rui Barbosa 4273
79002-368 Campo Grande MS
Tel (67) 345-3200
e-mail allyrioninufmsbr
Resumo
Este trabalho realizado a partir de outubro de 2000 ateacute janeiro de 2003 descreve as
caracteriacutesticas cliacutenico-epidemioloacutegicas da leishmaniose visceral (LV) em Trecircs Lagoas Mato
Grosso do Sul Foram confirmados 149 casos da doenccedila com predominacircncia do sexo
masculino (711) A faixa etaacuteria mais acometida foi de 0 a 4 anos (42) Quanto ao quadro
cliacutenico estiveram presente febre (973) esplenomegalia (859) e anemia (758) Em 32
(215) pacientes ocorreu infecccedilatildeo associada predominando a pneumonia Sobre as
lx
alteraccedilotildees laboratoriais observou-se mediana de hemoglobina de 8mgdl e de leucoacutecitos de
3100 ceacutelmm3 O esfregaccedilo de medula foi positivo em 906 Dos 979 de pacientes
tratados 782 utilizaram antimoniato pentavalente Ocorreram 8 de oacutebitos metade deles
portadores de infecccedilatildeo associada O conjunto destes dados sugere mudanccedilas no padratildeo
fisiograacutefico de ocorrecircncia da LV na localidade com expansatildeo e urbanizaccedilatildeo da doenccedila
necessitando atenccedilatildeo para o diagnoacutestico e tratamento precoces
Palavras-chaves Leishmaniose visceral Leishmania (Leishmania) chagasi Epidemiologia
Trecircs Lagoas Mato Grosso do Sul
Abstract
This study carried out from October 2000 to January 2003 describes the clinical
epidemiological characteristics of visceral leishmaniasis (VL) in Trecircs Lagoas Mato Grosso
do Sul State Brazil A total of 149 cases was confirmed with a predominance of the male
sex (711) the principal age group was from 0 to 4 years (42) The clinical picture
included fever (973) esplenomegaly (859) and anemia (758) Associated infections
were seen in 32 patients (215) pneumonia being most common Changes registered in
the laboratory included a median haemoglobin level of 8mgdl and 3100 leucocytesmm3
Bone marrow smears were positive in 906 of patients Of the 979 patients treated
782 used pentavalent antimony Mortalities summed 8 of cases half of these with
associated infection Taken together these data suggest changes in the physiographical
occurrence of VL in the locality with an expansion and urbanization of the disease requiring
greater attention for an early diagnosis and treatment
Key-words Visceral leishmaniasis Leishmania (L) chagasi Epidemiology Trecircs Lagoas
Mato Grosso do Sul State Brazil
lxi
Em todo o mundo estima-se que mais de 350000 novos casos de leishmaniose
visceral (LV) surjam a cada ano sendo esta considerada endecircmica em mais de 72 paiacuteses
Cerca de 90 de todos os casos de LV ocorrem em Bangladesh Iacutendia Nepal Sudatildeo e
Brasil12 41
No Brasil a LV representa um seacuterio problema de sauacutede puacuteblica com expansatildeo da
aacuterea geograacutefica de sua ocorrecircncia observando-se que na regiatildeo Nordeste em 1998
ocorreram 1977 casos e em 2002 3102 casos27 Destaca-se ainda a reemergecircncia da
doenccedila em localidades desta regiatildeo tais como Teresina PI3 9 e Satildeo Luiacutes MA3 A LV tem
sido registrada em 19 estados com meacutedia anual de 3156 casos predominando na regiatildeo
Nordeste com cerca de 77 do total de notificaccedilotildees27 destacando-se os Estados da Bahia
Cearaacute Piauiacute e Maranhatildeo23 39
A primeira descriccedilatildeo de um caso humano supostamente autoacutectone do Continente
Americano comprovado parasitologicamente ocorreu em 1911 em um imigrante italiano
que apoacutes viver treze anos em Santos viajou para a regiatildeo de Porto Esperanccedila Mato
Grosso (hoje Mato Grosso do Sul) onde ficou doente26 Apoacutes este relato satildeo esporaacutedicas
as menccedilotildees sobre a existecircncia da doenccedila na zona rural de outras aacutereas do Estado de Mato
Grosso do Sul4 8 30 Em outras regiotildees do paiacutes destaca-se a pesquisa realizada em 1942 em
Pernambuco Cearaacute e Bahia34 e os focos de Sobral CE1 e Jacobina BA33
A notificaccedilatildeo de casos cliacutenicos de LV em humanos a partir de 1980 no municiacutepio de
Corumbaacute e o encontro de catildees com aspecto sugestivo da doenccedila levaram agrave investigaccedilatildeo
desses animais sendo esta a primeira confirmaccedilatildeo parasitoloacutegica da doenccedila no Estado 29 36
Inicialmente restrita aos municiacutepios de Corumbaacute e Ladaacuterio apoacutes 1995
paulatinamente a LV disseminou-se para outras localidades sendo registrada em 34 dos 78
municiacutepios do Estado28 Observou-se um incremento no nuacutemero de casos diagnosticados e
nos coeficientes de incidecircncia com destaque para os municiacutepios de Trecircs Lagoas e Campo
Grande com taxas de incidecircncia de 17209 e 347 respectivamente demonstrando o
processo de expansatildeo da doenccedila e a sua gravidade em termos de sauacutede puacuteblica tendo em
vista tambeacutem a letalidade meacutedia no Estado de 7828
lxii
Considerando portanto a instalaccedilatildeo recente e a situaccedilatildeo epidecircmica da LV no
municiacutepio de Trecircs Lagoas o presente estudo teve como objetivo caracterizar cliacutenica
laboratorial e epidemiologicamente os casos da parasitose ocorridos nesta localidade no
periacuteodo de outubro de 2000 a janeiro de 2003
Material e Meacutetodos
A cidade de Trecircs Lagoas localiza-se em uma planiacutecie na regiatildeo leste do Estado de Mato Grosso
do Sul fazendo divisa com o Estado de Satildeo Paulo ao leste dista 324 km da capital Campo Grande com
uma aacuterea territorial de 10207 km2 na latitude de 2075o e longitude de 5167o 19 O municiacutepio possui
79059 habitantes com discreto predomiacutenio do sexo feminino (40124) desses habitantes 73669
habitantes residem na aacuterea urbana A densidade demograacutefica eacute de 773habkm2 A sua fonte de renda
principal eacute a pecuaacuteria19 e haacute alguns anos a cidade tem recebido imigrantes devido agrave implantaccedilatildeo de
induacutestrias na regiatildeo com crescimento demograacutefico na localidade
A distribuiccedilatildeo por faixa etaacuteria no municiacutepio eacute de 89 de habitantes entre 0 a 4 anos
de idade 95 de 5 a 9 anos 204 de 10 a 19 anos 173 de 20 a 29 anos 152 de 30
a 39 anos 12 de 40 a 49 anos 77 de 50 a 59 anos e 89 com 60 anos ou mais19
A cidade possui dois hospitais 32 estabelecimentos de ensino fundamental 13
estabelecimentos de ensino meacutedio e dois campus universitaacuterios
O clima do municiacutepio eacute tropical quente e uacutemido com estaccedilatildeo chuvosa no veratildeo e
seca no inverno O total anual de precipitaccedilotildees estaacute compreendido entre 900 e 1400mm O
trimestre mais chuvoso corresponde a novembro dezembro e janeiro A cobertura vegetal
predominante eacute uniforme com campo limpo cerrado e floresta perenifoacutelia19
Apoacutes a aprovaccedilatildeo pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
com seres humanos da Universidade Federal de Mato
Grosso do Sul (UFMS) foram estudados os 149 casos
humanos de LV confirmados pela Secretaria Municipal de
lxiii
Sauacutede de Trecircs Lagoas no periacuteodo de outubro de 2000 a
janeiro de 2003
Foram considerados casos confirmados de LV os pacientes que apresentavam
manifestaccedilotildees cliacutenicas da LV associados com esfregaccedilo de medula oacutessea positivo ou
sorologia pela Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta (RIFI) ge 1 80
Os dados dos pacientes foram coletados a partir da Ficha de Notificaccedilatildeo do
SINANMS (Sistema Nacional de Agravos de NotificaccedilatildeoSecretaria de Estado de
SauacutedeMS) de prontuaacuterio meacutedico do periacuteodo de internaccedilatildeo em dois hospitais da cidade
(Hospital Nossa Senhora Auxiliadora e Hospital da Unimed) e do Hospital Universitaacuterio
Maria Aparecida Pedrossian em Campo Grande que eacute o hospital de referecircncia estadual
para doenccedilas infecciosas e entrevista domiciliar Na ficha de coleta de dados constavam
data e meacutetodo do diagnoacutestico idade sexo sintomatologia exames cliacutenicos laboratoriais e o
endereccedilo Os dados foram armazenados e analisados no programa EpiInfo versatildeo 322
A identificaccedilatildeo da espeacutecie de Leishmania isolada foi realizada pela teacutecnica de
eletroforese de enzimas em gel de agarose empregando protocolo previamente
descrito11 utilizando 12 loci enzimaacuteticos (G6PDH MDH IDHNADP ME 6PGDH GPI
PGM NH1 NH2 PEPD MPI e ACON)
Resultados
A distribuiccedilatildeo anual dos casos foi de dois casos a partir de outubro de 2000 34 em
2001 107 em 2002 e dois ateacute janeiro de 2003 Assim o maior nuacutemero de casos ocorreu no
ano de 2002 sendo que a incidecircncia de LV no municiacutepio foi de 183 casos em 1000
habitantes neste periacuteodo (Tabela 1)
Quanto agrave distribuiccedilatildeo dos casos por bairro observou-se um maior nuacutemero de casos no
Bairro Santa Rita com 101 casos em 1000 habitantes seguido pelo Bairro Vila Nova
(391000) Nossa Senhora Aparecida (231000) e Colinos com 221000 (plt00001)
A maioria dos casos ocorreu em pacientes na faixa etaacuteria de 0 a 4 anos (42282)
lxiv
seguida pela de 30 a 60 anos (41275) conforme a Tabela 1 A Figura 1 compara a
frequumlecircncia de casos de LV e a distribuiccedilatildeo por faixa etaacuteria na populaccedilatildeo total do municiacutepio
Em relaccedilatildeo ao sexo 711 eram do sexo masculino com predomiacutenio no grupo
economicamente produtivo
As principais manifestaccedilotildees cliacutenicas observadas no momento do diagnoacutestico estatildeo
apresentadas na Tabela 2 A febre foi o sinal presente em quase todos os casos (145149) e
o periacuteodo de duraccedilatildeo ateacute o diagnoacutestico da doenccedila variou de 3 a 87 dias com 34 entre 11
e 20 dias 15 entre 30 a 60 dias 14 entre 21 e 30 dias 11 entre 1 a 10 dias e 4 com
mais de 60 dias A esplenomegalia e a anemia tambeacutem foram sinais quase sempre
presentes Infecccedilatildeo associada esteve presente em 32 pacientes (215) sendo a
pneumonia a mais frequumlente com 562 (1832) dos casos
Foram recuperados os exames hematoloacutegicos de 71 pacientes realizados no
momento do diagnoacutestico (Tabela 3) Cento e trinta e oito pacientes foram submetidos ao
aspirado de medula oacutessea para a pesquisa direta do parasito que resultou positiva em
906 (125138) apoacutes leitura de 3 a 5 lacircminas Vinte e seis amostras de sangue medular
foram encaminhadas ao laboratoacuterio de Parasitologia da UFMS para cultivo em meio NNN
Schneiderrsquos medium e 23 apresentaram-se positivas Os parasitos isolados foram
identificados como Leishmania (Leishmania) chagasi
Obteve-se positividade em 813 das 75 amostras submetidas agrave sorologia pela RIFI
Quanto ao tratamento 979 (147149) foram tratados sendo que 782 (115147)
utilizaram o antimoniato de meglumina na posologia e duraccedilatildeo recomendadas 184
(27147) em posologia inadequada e 34 (5147) fizeram uso de Anfotericina B
Dos pacientes tratados 88 (130147) evoluiacuteram para cura 48 (7147)
apresentaram recidiva e 75 (11147) foram a oacutebito Dentre os doze oacutebitos ocorridos no
periacuteodo um paciente recusou tratamento Destes 5 (454) apresentaram doenccedilas
associadas insuficiecircncia renal crocircnica (2) diabetes mellitus (1) cardiopatia (1) e portador do
viacuterus HIV (1) Dentre as complicaccedilotildees adquiridas durante a doenccedila cinco pacientes
cursaram com pneumonia dois evoluiacuteram com insuficiecircncia hepaacutetica dois com insuficiecircncia
lxv
renal aguda e trecircs natildeo tiveram causa definida para o oacutebito Quanto agrave duraccedilatildeo da febre seis
casos (50) foram feitos os diagnoacutesticos entre 11 e 20 dias A taxa de letalidade meacutedia foi
de 75 predominando acima de 60 anos com 23 (313) seguida por aquela de 30 a 60
anos com 14 (641) e abaixo de 4 anos com 71 (342) Quando se observa a taxa de
mortalidade especiacutefica (1279059) o maior nuacutemero permanece sendo acima de 60 anos
(0421000) seguida pela faixa etaacuteria de 0 a 4 anos (0281000)
Discussatildeo
Os primeiros casos de LV no municiacutepio de Trecircs Lagoas foram notificados em 2000 e
assim como em todo o paiacutes a distribuiccedilatildeo da doenccedila apresentou aumento do nuacutemero de
casos com um pico observado em 2002 Isto decorre provavelmente devido a crescente
expansatildeo e urbanizaccedilatildeo da doenccedila no Estado com total desconhecimento da mesma e
consequumlentemente dificuldades em relaccedilatildeo ao seu diagnoacutestico13 24 27
A LV estaacute associada agraves profundas transformaccedilotildees ambientais antroacutepicas que
favorecem a adaptaccedilatildeo e formaccedilatildeo de novos criadouros de flebotomiacuteneos agravadas por
fatores socioeconocircmicos que conduzem um expressivo contingente da populaccedilatildeo rural a
migrar para as periferias urbanas em condiccedilotildees precaacuterias de habitaccedilatildeo e de infra-estrutura
sanitaacuteria aleacutem de baixos niacuteveis nutricionais22 Aleacutem disso a cidade tem apresentado
crescimento demograacutefico decorrente de processos migratoacuterios secundaacuterios ao incremento
industrial na regiatildeo19 fato tambeacutem jaacute observado em outras localidades de ocorrecircncia da
doenccedila como Satildeo Luiacutes do Maranhatildeo25
O Bairro Santa Rita situado na periferia da cidade onde ocorreram vaacuterios casos de
LV eacute habitado por moradores de baixa renda desprovidos de rede de esgoto A localidade
sofreu significativo desmatamento em 2001 permitindo a observaccedilatildeo de animais silvestres
como gambaacutes raposas e tatus circulando pelas ruas o que pode ser um fator de
disseminaccedilatildeo e maior circulaccedilatildeo do parasito7 40
Tais caracteriacutesticas tambeacutem presentes em outras regiotildees da cidade permitem
constatar a urbanizaccedilatildeo da doenccedila com a presenccedila de animais domeacutesticos tais como
catildees cavalos e galinhas Ademais a abundante aacuterea verde com o encontro de grandes
lxvi
terrenos com aacutervores frutiacuteferas e deposiccedilatildeo de mateacuteria orgacircnica no solo propicia a
procriaccedilatildeo e a manutenccedilatildeo de flebotomiacuteneos e favorece a adaptaccedilatildeo destes vetores ao
peridomiciacutelio14 21 22 37
A caracteriacutestica de preferecircncia da LV pela populaccedilatildeo infantil6 16 35 39 tambeacutem foi
observada no presente estudo no qual a parasitose predominou na faixa etaacuteria de 0 a 4
anos com 282 de doentes Ao observar a Tabela 1 que considera a populaccedilatildeo total
infantil e adulta do municiacutepio pode-se constatar que realmente a doenccedila preponderou em
crianccedilas uma vez que a taxa de prevalecircncia na faixa etaacuteria de 0 a 4 anos foi de 593
casos1000 habitantes enquanto na faixa etaacuteria de 30 a 60 anos foi de 148 casos1000
habitantes
Apesar da importacircncia epidemioloacutegica e de natildeo totalmente esclarecido a literatura
aponta o sexo masculino como mais suscetiacutevel agrave parasitose27 31 Em Trecircs Lagoas ocorreu
predomiacutenio do sexo masculino embora com uma similaridade entre os sexos nos dois
extremos de idade como tambeacutem observado em Roraima16 em Minas Gerais20 e em outras
aacutereas de ocorrecircncia da doenccedila onde persiste o maior nuacutemero de casos masculinos e
tambeacutem na populaccedilatildeo acima de 60 anos9 23 39 As manifestaccedilotildees cliacutenicas apresentadas
pelos pacientes estatildeo em consonacircncia com as encontradas na literatura com a
esplenomegalia e as desordens hematoloacutegicas que a acompanham presentes em quase
todos os pacientes2 6 15 18 31 32 35 38 39
A febre foi encontrada em quase todos os pacientes sendo um sinal para que quando
associado com hepatoesplenomegalia se suspeite de LV em pacientes oriundos de aacuterea
endecircmica ou epidecircmica Na maioria dos casos o diagnoacutestico foi feito com 11 a 20 dias de
doenccedila compatiacutevel com revisatildeo realizada em Palermo Itaacutelia6 poreacutem mais precocemente
que em outros estudos realizados no Brasil e em Malta que relatam o tempo meacutedio de 40 a
60 dias15 31 32 35
A linfoadenomegalia achado comum na Iacutendia e Sudatildeo18 41 e que foi vista em 86 dos
pacientes procedentes de Alagoas31 natildeo foi observada nos pacientes estudados assim
como em outros trabalhos realizados no Brasil e na Itaacutelia2 6 16 31 38 39
lxvii
As alteraccedilotildees laboratoriais encontradas natildeo diferem das observadas em pacientes de
outras aacutereas de LV6 31
Quanto ao tratamento observou-se que os pacientes foram sensiacuteveis ao antimoniato
de meglumina fato que natildeo ocorre na Iacutendia e outros paiacuteses daquela regiatildeo que apresentam
60 de resistecircncia ao medicamento1 17 Dentre os casos que apresentaram recidiva 43
haviam feito tratamento de forma inapropriada com dose insuficiente do antimoniato o que
corrobora a eficaacutecia do tempo e dose do medicamento preconizado pelo Ministeacuterio da Sauacutede
e a Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede27
Quanto agrave mortalidade 50 dos pacientes apresentavam patologia de base o que
pode ter contribuiacutedo para o ecircxito letal dos casos de LV Em Trecircs Lagoas o primeiro paciente
veio a oacutebito em 2000 antes mesmo da confirmaccedilatildeo de casos autoacutectones no municiacutepio
Ressalta-se o maior nuacutemero de oacutebitos em 2002 (812) ano de maior incidecircncia da doenccedila
permitindo supor a falta de diagnoacutestico e tratamento precoces assim como ocorrido em Belo
Horizonte onde a maior letalidade foi verificada no iniacutecio da epidemia possivelmente devido
agrave demora no diagnoacutestico5 Por outro lado a constataccedilatildeo da diminuiccedilatildeo do nuacutemero de casos
em Trecircs Lagoas sugere a organizaccedilatildeo do sistema de sauacutede local com vistas agrave resoluccedilatildeo do
problema28
Em relaccedilatildeo agrave idade dos oacutebitos como encontrado em Satildeo Luiacutes38 observa-se que a
maior letalidade ocorreu em indiviacuteduos acima de 60 anos que em sua maioria cursavam
com patologia de base
A crescente expansatildeo e urbanizaccedilatildeo da LV em Mato Grosso do Sul aliada agraves
caracteriacutesticas fisiograacuteficas da regiatildeo que contrastam com as classicamente incriminadas
como aacuterea de ocorrecircncia da LV27 demonstram mais uma vez a mudanccedila do perfil
epidemioloacutegico da doenccedila
Os resultados encontrados em Trecircs Lagoas e conforme preconizado pelo Ministeacuterio
da Sauacutede27 impotildeem aos municiacutepios atingidos pela LV diagnoacutestico e tratamento precoces
bem como a anaacutelise epidemioloacutegica da doenccedila em suas aacutereas de ocorrecircncia a fim de que
medidas de controle apropriadas possam ser rapidamente efetivadas pelos oacutergatildeos
competentes
lxviii
Agradecimentos
As Secretarias Municipais de Sauacutede e de Controle de Vetores de Trecircs Lagoas e a
Secretaria Estadual de Sauacutede pelo apoio logiacutestico e fornecimento de dados
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lxxii
Tabela 1 - Distribuiccedilatildeo por faixa etaacuteria e sexo dos casos
de leishmaniose visceral confirmados no municiacutepio de
Trecircs Lagoas - MS de outubro de 2000 a janeiro de
2003
Faixa etaacuteria
(anos)
Fem
n
Masc
n
Total
n
acumulada
Incidecircncia p
0-4 19 65 23 217 42 282 282 591000 Plt00001
5-9 3 70 8 75 11 074 356 151000
10-19 6 70 24 85 30 081 437 181000
081000
OR=421
20-29 2 116 10 236 12 201 638
30-60 7 163 34 321 41 275 913 141000 OR=399
gt60 6 140 7 66 13 087 1000 181000 OR=321
Total 43 289 106 711 149 1000 1000 1831000
Fem feminino Masc masculino n nuacutemero de casos
OR odds ratio
lxxiii
23
810
34
7
19
3
6
2
7
24
6
0
5
10
15
20
25
30
35
40
0 a 4
5 a 9
10 a 19
20 a 29
30 a 60
gt 60
faixa etaacuteria (anos)
d
e c
aso
s
masculino
feminino
Figura 1 - Distribuiccedilatildeo por faixa etaacuteria e sexo dos casos de leishmaniose visceral
confirmados no municiacutepio de Trecircs Lagoas - MS de outubro de 2000 a janeiro de 2003
lxxiv
Tabela 2 - Frequumlecircncia de manifestaccedilotildees cliacutenicas em 149 pacientes confirmados com
leishmaniose visceral no municiacutepio de Trecircs Lagoas - MS de outubro de 2000 a janeiro de
2003
Manifes
taccedilotildees
cliacutenicas
Casos
No
Febre 145 973
Esplenomegalia 128 859
Anemia 113 758
Hepatomegalia 110 738
Adinamia 101 678
Dor abdominal 92 617
Hiporexia 85 570
Emagrecimento 85 570
Tosse 50 335
Mialgia 45 302
Naacuteuseavocircmito 43 289
Cefaleacuteia 41 275
Diarreacuteia 23 154
Hemorragia 17 114
Edema 15 100
lxxv
Tabela 3 - Resultados dos exames hematoloacutegicos em 71 pacientes confirmados com
leishmaniose visceral no municiacutepio de Trecircs Lagoas - MS 2000 a 2003
Exames
laboratoriais
Miacutenimo Maacuteximo Mediana
Hemoglobina 5mgdl 13 mgdl 8 mgdl
Hematoacutecrito 16 mgdl 41 mgdl 26 mgdl
Leucoacutecitos 1000 ceacutelmm3 29000 ceacutelmm3 3100 ceacutelmm3
Plaquetas 27000 351000 140000
lxxvi
TRABALHO N 3
ldquoInfecccedilatildeo assintomaacutetica por Leishmania chagasi em
aacuterea de instalaccedilatildeo recente da doenccedila Mato Grosso do
Sulrdquo
A ser submetido agrave publicaccedilatildeo
INFECCcedilAtildeO ASSINTOMAacuteTICA POR LEISHMANIA CHAGASI EM AacuteREA DE
INSTALACcedilAtildeO RECENTE DA DOENCcedilA MATO GROSSO DO SUL
lxxvii
ASYMPTOMATIC INFECTION FOR LEISHMANIA CHAGASI IN RECENT
INSTALLATIONrsquoS AREA OF THE ILLNESS MATO GROSSO DO SUL
Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira1 6 Anamaria Mello Miranda Paniago2 Marcos Antocircnio
Sanches2 Maria Elizabeth Cavalheiros Dorval3 Elisa Teruya Oshiro3 Caacutessia Rejane
Brito Leal4 Fernando Henrique de Paula5 Luiacutes Gustavo Pereira5 Rivaldo Venacircncio
da Cunha2 e Maacutercio Neves Boacuteia6 7
1 Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina Dr Heacutelio Mandetta da Universidade
Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS
2 Departamento de Cliacutenica Meacutedica da Faculdade de Medicina Dr Heacutelio Mandetta da
Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS
3 Departamento de Patologia da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo
Grande MS
4 Departamento de Parasitologia da Faculdade de Medicina Veterinaacuteria da Universidade
Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS
5 Acadecircmicos da Faculdade de Medicina Dr Heacutelio Mandetta da Universidade Federal de
Mato Grosso do Sul Campo Grande MS
6 Departamento de Medicina Tropical do Instituto Oswaldo Cruz da Fundaccedilatildeo Oswaldo
Cruz Manguinhos Rio de Janeiro RJ
7 Departamento de Medicina Interna da Faculdade de Ciecircncias Meacutedicas da Universidade
Estadual do Rio de Janeiro Rio de Janeiro RJ
Apoio financeiro Departamento de Ciecircncias e Tecnologia do Ministeacuterio da Sauacutede do
Brasil (DECIT ndash MS)
Endereccedilo para correspondecircncia
Dra Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira
Rua Rui Barbosa 4273
79002-368 Campo Grande MS
Tel (67) 3345-3200 e-mail allyrioninufmsbr
Resumo
O municiacutepio de Trecircs Lagoas - MS foi alvo de uma epidemia de leishmaniose
visceral a partir de 2000 Devido a este incremento de casos estudou-se 46 famiacutelias
que apresentavam um caso de doenccedila para se verificar a prevalecircncia de infecccedilatildeo
assintomaacutetica no periacuteodo de janeiro a julho de 2002 Encontrou-se 341 de
lxxviii
positividade na Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta e 353 no teste
imunoenzimaacutetico ELISA Nenhum caso apresentou doenccedila manifesta A mediana de
idade foi de 21 anos com 52 casos positivos do sexo feminino e 48 do sexo
masculino A faixa etaacuteria mais acometida foi de 10 a 19 anos (23) Quanto agraves
caracteriacutesticas familiares o niacutevel de instruccedilatildeo do chefe da casa mais frequumlente foi o
ensino fundamental incompleto (60) e renda familiar de ateacute dois salaacuterios miacutenimos
(523) A moradia em sua maioria era proacutepria (587) em alvenaria (978) com
infra-estrutura adequada A presenccedila de crianccedilas fora do domiciacutelio ao entardecer foi
encontrada em 822 dos casos O catildeo esteve presente em 56 das moradias
Todas as famiacutelias relataram a presenccedila de provaacutevel flebotomiacuteneo no peridomiciacutelio
Conclui-se que a infecccedilatildeo assintomaacutetica eacute frequumlente ocorrendo em homens e
mulheres independente de faixa etaacuteria
Palavras-chave infecccedilatildeo assintomaacutetica leishmaniose visceral epidemiologia
Abstract
The Brazilian city of Trecircs Lagoas ndash MS has been a site of an urban outbreak
of Visceral Leishmaniasis (VL) since 2000 Due to the rise in the number of cases 46
families that presented a case of VL were studied to check for prevalence of
asymptomatic infection between January and July 2002 A positive result of 341
was found by the Immunofluorescence Indirect Reaction (RIFI) and 353 by the
immunoenzymatic test ELISA There was no case of symptomatic illness The
studied average age was of 21 years old where there were 52 positive cases in
females and 48 in males The 10-19 age group was the most affected one with 23
of positive results As far as the family aspects are concerned the most frequent
house holderrsquos level of schooling was imcomplete 60 of them with primary
education only low family income up to $30000 USD showed in 523 and most of
the houses were family ndash owned brick houses with adequate infrastructure Children
out of home after nighfall was a common fact in 822 cases Dogs were present in
56 of the households evaluated All families have related the presence of probable
sand flies in households It was conclude that the asymptomatic infection is frequent
and it occurs in both men and women independently of the age group
lxxix
Key words asymptomatic infection visceral leishmaniasis epidemiology
Introduccedilatildeo
A leishmaniose visceral americana (LV) eacute distribuiacuteda mundialmente
abrangendo cerca de 65 paiacuteses (16) Nas Ameacutericas eacute uma doenccedila causada por
Leishmania (Leishmania) chagasi um protozoaacuterio intracelular obrigatoacuterio A doenccedila
eacute endecircmica no Brasil em mais de 19 Estados representando um problema de sauacutede
puacuteblica destacando-se Cearaacute Bahia Piauiacute Maranhatildeo Rio Grande do Norte Minas
Gerais e mais recentemente Mato Grosso do Sul e Tocantins (13 24 32)
Vaacuterias medidas de controle tecircm sido empregadas como o combate aos
vetores a eliminaccedilatildeo dos catildees infectados com ou sem manifestaccedilatildeo cliacutenica da
doenccedila o diagnoacutestico e tratamento precoce dos doentes para minimizar a
morbidade e reduzir a letalidade Poreacutem estes cuidados natildeo tecircm sido eficazes e
novos estudos estatildeo sendo feitos com a finalidade de reduzir o nuacutemero de pessoas
com risco de adoecer (12 24)
Do ponto de vista clinico a LV pode ser dividida conforme as caracteriacutesticas
clinicas e laboratoriais apresentadas pelos hospedeiros em trecircs formas a
assintomaacutetica ou infecccedilatildeo sem manifestaccedilotildees cliacutenicas da doenccedila a
oligossintomaacutetica ou subcliacutenica e a claacutessica A forma claacutessica da doenccedila manifesta-
se por febre emagrecimento hepatoesplenomegalia e pancitopenia que quando
natildeo tratada adequadamente pode evoluir para o oacutebito (6 26)
Natildeo se sabe exatamente o porquecirc de alguns casos evoluiacuterem como infecccedilatildeo
assintomaacutetica e outros para doenccedila Fatores do hospedeiro podem determinar essa
susceptibilidade tais como estado nutricional entre eles a deficiecircncia de vitamina A
resposta imune do hospedeiro idade migraccedilotildees e co-infecccedilotildees como HIV (2 10 19
22 26)
Em estudos realizados no Brasil observou-se uma relaccedilatildeo de 181 e 111 de
casos de infecccedilatildeo sem manifestaccedilatildeo cliacutenica para cada caso de doenccedila claacutessica (4
23)
lxxx
A infecccedilatildeo assintomaacutetica eacute a forma clinica mais frequumlente e normalmente estaacute
associada agrave presenccedila de um caso de LV na famiacutelia ou vizinhanccedila sugerindo
exposiccedilatildeo aos mesmos fatores de risco entre eles o risco de infecccedilatildeo dos familiares
a partir dos indiviacuteduos doentes (8 10)
Mediante o exposto realizou-se o presente estudo para se estimar a
prevalecircncia de infecccedilatildeo assintomaacutetica em familiares de pacientes com LV e seus
condicionantes epidemioloacutegicos para adquirirem a infecccedilatildeo em Trecircs Lagoas um
municiacutepio de instalaccedilatildeo recente da doenccedila
Casuiacutestica e Meacutetodos
Foi realizado um estudo epidemioloacutegico transversal em uma aacuterea epidecircmica
para LV na cidade de Trecircs Lagoas no Estado de Mato Grosso do Sul Brasil no
periacuteodo de 01 de janeiro a 30 de julho de 2002
Descriccedilatildeo da aacuterea de estudo
A cidade de Trecircs Lagoas com uma aacuterea territorial de 10207 km2 localiza-se em uma planiacutecie na regiatildeo leste do Estado de Mato Grosso do Sul faz divisa com o Estado de Satildeo Paulo e dista 324 km da capital Campo Grande Suas coordenadas geograacuteficas satildeo latitude 2075o e longitude de 5167 o Possui 79059 habitantes e densidade demograacutefica de 773 habkm2 Sua fonte de renda principal eacute a pecuaacuteria e a implantaccedilatildeo de induacutestrias na regiatildeo promoveu o crescimento demograacutefico na localidade (20)
O clima do municiacutepio eacute tropical quente e uacutemido com estaccedilatildeo chuvosa no
veratildeo e seca no inverno O total anual de precipitaccedilotildees estaacute compreendido entre 900
e 1400 mm O trimestre mais chuvoso corresponde a novembro dezembro e janeiro
A cobertura vegetal predominante eacute uniforme com campo limpo cerrado e floresta
perenifoacutelia (20)
lxxxi
Fig 1 Trecircs Lagoas Mato Grosso do Sul 2006
Populaccedilatildeo de estudo
Foi realizado um estudo em 46 famiacutelias dentre 60 famiacutelias com pacientes com
manifestaccedilatildeo claacutessica de LV ocorridos no periacuteodo de janeiro a julho de 2002
confirmados agrave Secretaria Municipal de Sauacutede de Trecircs Lagoas
Foi aplicado um questionaacuterio aos familiares de pacientes acometidos de LV
no qual constava os dados pessoais de identificaccedilatildeo a sintomatologia e
caracteriacutesticas epidemioloacutegicas como tipo de moradia condiccedilotildees de ocupaccedilatildeo
aspectos gerais do domiciacutelio proximidade com matas presenccedila de animais e
provaacuteveis flebotomiacuteneos no domiciacutelio e peridomiciacutelio destino dos dejetos e lixo
renda familiar grau de escolaridade e a frequumlecircncia das crianccedilas fora da casa
Quanto ao questionamento sobre a presenccedila do flebotomiacuteneo no domiciacutelio ou
peridomiciacutelio foi perguntada a descriccedilatildeo do inseto e somente aceita a resposta como
positiva quando a descriccedilatildeo estava correta
Considerou-se casos confirmados de LV os pacientes que apresentavam
manifestaccedilotildees cliacutenicas da parasitose associadas agrave observaccedilatildeo de formas
amastigotas em esfregaccedilos de aspirado medular corados pelo meacutetodo de Giemsa ou
sorologia pela Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta (RIFI) com tiacutetulo gt 180
Foram excluiacutedas as famiacutelias que recusaram a assinar o termo de
consentimento mudaram de endereccedilo ou natildeo foram localizadas
lxxxii
O trabalho foi aprovado pelo Comitecirc de
Eacutetica em Pesquisa com seres humanos da
Universidade Federal de Mato Grosso do Sul
(UFMS)
Estudo soro-epidemioloacutegico
Foram coletadas amostras de sangue de 220 familiares todas submetidas agrave
RIFI e 181 amostras tambeacutem foram examinadas pelo teste imunoenzimaacutetico
Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA)
A RIFI foi realizada com o kit Biomanguinhos segundo as instruccedilotildees do fabricante
com os soros controle e teste em diluiccedilotildees de 140 e 180 sendo adicionado o conjugado anti-
IgGfluoresceiacutena em diluiccedilatildeo 1100 O teste ELISA foi realizado no Laboratoacuterio de
Ultraestrutura e Biologia Celular do Instituto Oswaldo Cruz da Fiocruz Rio de Janeiro RJ
Como casos assintomaacuteticos considerou-se aqueles com sorologia pela RIFI
com tiacutetulo ge 180 ou o teste ELISA com tiacutetulo acima de 0305 (cut off de 0278)
Os dados foram armazenados e
analisados no programa Epi Info versatildeo 322
Resultados
Todos os entrevistados eram assintomaacuteticos e contactantes dos casos de LV
tendo sido encontrado 341 e 353 de positividade pela RIFI e ELISA
respectivamente (Tabela 1) Estes indiviacuteduos assintomaacuteticos foram acompanhados
por seis meses permanecendo sem sintomatologia
O nuacutemero de contactantes por casa variou de dois a 12 pessoas com
mediana de cinco indiviacuteduos por domiciacutelio A mediana de idade foi 21 anos
Natildeo houve diferenccedila significativa dos casos positivos quanto agrave distribuiccedilatildeo
por sexo e faixa etaacuteria (Tabela 2) Encontrou-se 44 casos positivos (59) do sexo
feminino e 31 (41) do sexo masculino
Quanto agraves caracteriacutesticas sociais e epidemioloacutegicas das famiacutelias observou-se
que em relaccedilatildeo ao niacutevel de instruccedilatildeo do chefe da casa 60 tinham o ensino
lxxxiii
fundamental incompleto e 523 apresentavam renda familiar de ateacute dois salaacuterios
miacutenimos (Quadro 1)
A moradia em sua maioria era proacutepria (587) em alvenaria (978) com
telhas aacutegua encanada e coleta puacuteblica do lixo (978) 957 tinham fossa seacuteptica
e todas tinham luz eleacutetrica Algumas residecircncias possuiacuteam vegetaccedilatildeo no domicilio
(348) e 26 eram proacuteximas de mata
A histoacuteria de crianccedilas fora do domicilio ao entardecer foi encontrada em
822 dos casos Havia catildeo em 560 das moradias e outros animais tambeacutem
relatados foram gatos (195) cavalos (13) e galinhas (13)
A presenccedila de inseto semelhante ao flebotomiacuteneo no peridomiciacutelio foi relatada
em todos os domiciacutelios (Quadro 1)
Discussatildeo
O processo de urbanizaccedilatildeo da LV tem sido objeto de discussatildeo e
programaccedilatildeo de accedilotildees para o seu controle em todo o paiacutes poreacutem ainda apresenta
poucas respostas e baixa eficaacutecia (11) A doenccedila encontra-se em franca expansatildeo
principalmente em aacutereas urbanas da regiatildeo Sudeste e Centro-Oeste (18)
No presente estudo natildeo houve diferenccedila significativa entre os resultados
obtidos pela RIFI e ELISA nas amostras examinadas Observou-se uma
discordacircncia nos resultados das amostras estudadas na faixa etaacuteria abaixo de 4
anos poreacutem sem significado estatiacutestico Moreno et al encontraram divergecircncias
significativas entre os dois meacutetodos soroloacutegicos na regiatildeo de Sabaraacute (25)
Natildeo ocorreu diferenccedila com significado estatiacutestico na prevalecircncia de amostras
positivas em relaccedilatildeo ao sexo e faixas etaacuterias enquanto a prevalecircncia da doenccedila no
mesmo periacuteodo foi duas vezes mais frequumlente no sexo masculino e na faixa etaacuteria
de 0 a 4 anos de idade na mesma localidade (27) Resultados similares foram
encontrados no Estado da Bahia e Minas Gerais (14 25)
O que poderia justificar esta divergecircncia entre indiviacuteduos portadores de LV
nas formas claacutessica ou assintomaacutetica seria o tipo de resposta imune celular do
hospedeiro (1) Outra hipoacutetese seriam fatores geneacuteticos envolvidos no
lxxxiv
desenvolvimento da doenccedila Estudos recentes em modelo murino mostram que
estes fatores poderiam influenciar no desenvolvimento das formas clinicas da LV
apesar de ainda natildeo estarem bem explicados (5 21)
Os iacutendices de positividade encontrados neste trabalho satildeo expressivos e
preocupantes e sugerem que as pessoas expostas agrave infecccedilatildeo ou infectadas podem
ser tatildeo importantes quanto as que adoecem pelo risco destas atuarem como
reservatoacuterios responsaacuteveis pela transmissatildeo do parasito (11 15 28 29)
Quanto agraves caracteriacutesticas sociais e epidemioloacutegicas nos domiciacutelios estudados
em Trecircs Lagoas apesar de se encontrar residecircncias com infra-estrutura adequada
em alvenaria distribuiacutedas em todo municiacutepio observou-se baixa renda salarial
familiar e baixo niacutevel de instruccedilatildeo Em diversos estudos encontrou-se similaridade
quanto agrave renda familiar e grau de instruccedilatildeo poreacutem discordantes quanto a infra-
estrutura da moradia (4 7 14)
Pelos relatos o inseto semelhante ao flebotomiacuteneo esteve presente no
peridomiciacutelio de todas as residecircncias mostrando a importacircncia do vetor na cadeia
de transmissatildeo da parasitose assim como visto em Teresina-PI Sabaraacute-MG e no
Sudatildeo (6 25 33) Corrobora ainda a observaccedilatildeo de Costa et al e Tesh de que o
controle do vetor natildeo tem sido eficaz na reduccedilatildeo da transmissatildeo do parasito e
tambeacutem natildeo evitou novas aacutereas epidecircmicas (12 31)
Uma das provaacuteveis causas da dificuldade do controle da Lutzomyia
longipalpis vetor comprovado de LV eacute que ela frequumlentemente eacute encontrada em
ambiente antroacutepico e em abrigos de animais os quais podem lhe servir como fonte
de alimento e proteccedilatildeo (3 17 30) A presenccedila de crianccedilas ao entardecer fora do
domiciacutelio o catildeo e outros animais domeacutesticos a cobertura vegetal presente no
domicilio ou nas proximidades como visto na localidade estudada podem ter
importacircncia no elo de transmissatildeo da LV como jaacute constatado em aacutereas de
ocorrecircncia da doenccedila (7 9 33)
Conclui-se no presente estudo que a infecccedilatildeo assintomaacutetica eacute frequumlente
ocorrendo indistintamente entre homens e mulheres independente da faixa etaacuteria o
que natildeo sugere exposiccedilatildeo ocupacional Fatores interferentes precisam ser mais bem
estudados para justificar a maior incidecircncia da doenccedila em homens e crianccedilas
jovens assim como o papel destes indiviacuteduos portadores de infecccedilatildeo assintomaacutetica
no elo de transmissatildeo da LV
lxxxv
Agradecimentos Ao Departamento de Ultraestrutura e Biologia Celular da
FIOCRUZ do Instituto Oswaldo Cruz pela realizaccedilatildeo do teste imunoenzimaacutetico
ELISA Aacutes Secretarias Municipais de Sauacutede e de Controle de Vetores de Trecircs
Lagoas e agrave Coordenadoria de Controle de Vetores da Secretaria Estadual de Sauacutede
pelo apoio logiacutestico e fornecimento de dados
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lxxxvi
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lxxxvii
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lxxxviii
Tabela 1 - Distribuiccedilatildeo por faixa etaacuteria e positividade soroloacutegica em contactantes de
leishmaniose visceral no municiacutepio de Trecircs Lagoas MS 2002
Idade Detecccedilatildeo de anticorpos anti-leishmania
(em anos) RIFI ELISA p
n pos n pos
lt 4 27 10 37 23 5 217 023
5 a 9 23 7 304 18 5 278 085
10 a 19 51 23 451 41 20 488 073
20 a 29 38 15 395 30 10 333 060
30 a 59 65 18 277 57 21 368 028
ge 60 16 2 125 12 3 250 072
Total 220 75 341 181 64 353 079
RIFI Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
n ndeg de casos pos positivos p Teste exato de Fischer
Tabela 2 - Distribuiccedilatildeo dos casos positivos por sexo dos contactantes de
leishmaniose visceral no municiacutepio de Trecircs Lagoas MS 2002
Detecccedilatildeo de anticorpos anti-leishmania
Sorologia RIFI
n pos
ELISA
n pos
feminino 115 44 59 91 34 53
lxxxix
masculino 105 31 41 90 30 47
RIFI Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
n ndeg de casos pos positivos
Caracteriacutesticas sociais e epidemioloacutegicas n
Grau de instruccedilatildeo (n= 35)
Fundamental incompleto Fundamental Meacutedio incompleto Meacutedio Superior
21 04 02 06 02
600 114 57 172 57
Renda mensal (salaacuterio) (n= 44)
1 2 3 a 5 gt 5
10 13 11 10
227 296 250 227
Imoacutevel
Proacuteprio Alugado Cedido
27 11 08
587 239 174
Paredes
Tijolo Madeira
45 01
978 22
Piso
Cimento Ceracircmica
22 24
478 522
Cocircmodos
2 a 3 4 a 6 7 a 9 gt 9
04 28 12 02
87 608 260 44
Quartos
1 a 2 3 a 4 gt 4
27 18 01
587 391 22
Telhado
Telhas Laje Amianto
37 03 06
804 65 130
Iluminaccedilatildeo Eletricidade 46 1000
Aacutegua
Encanada Poccedilo
45 01
978 22
Destino do lixo
Peridomiciacutelio Coleta puacuteblica
01 45
22 978
Destino dos dejetos
Fossa seacuteptica Fossa rudimentar
44 02
957 43
Bens
Fogatildeo geladeira FogatildeoTV Fogatildeo TVgeladeira FogatildeoTVgeladeira som
03 04 36 03
65 152 783 65
Peridomiciacutelio
Vegetaccedilatildeo presente (aacutervores ornamentais e frutiacuteferas mata)
28 610
Presenccedila de provaacutevel flebotomiacuteneo
Domiciacutelio Peridomiciacutelio
16 46
348 1000
Animais no domiciacutelio e peridomiciacutelio
Catildeo Galinha
26 06
565 130
Local da crianccedila brincar - fim da tarde
Dentro de casa Fora de casa
04 33
87 717
As famiacutelias que responderam ldquoignoradordquo natildeo entraram no total de casos quanto ao grau de instruccedilatildeo e renda salarial
xc
Quadro 1 - Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas e sociais de 46 familiares contactantes
de leishmaniose visceral no municiacutepio de Trecircs Lagoas ndash MS 2002
TRABALHO N 4
ldquoSevere adverse reactions to meglumine antimoniate in
the treatment of visceral leishmaniasis report of 14
cases Brazilrdquo
A ser submetido agrave publicaccedilatildeo
xci
SEVERE ADVERSE REACTIONS TO MEGLUMINE ANTIMONIATE IN
THE TREATMENT OF VISCERAL LEISHMANIASIS REPORT OF 14
CASES BRAZIL
Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira1 5 Thiago Dias Fernandes4 Maria Elizabeth Cavalheiros
Dorval2 Elisa Teruya Oshiro2 Patriacutecia Moreira Uehara3 Yvone Maia Brustoloni1
Perla Dominga Arguello Vera4 Rivaldo Venacircncio da Cunha3 and Maacutercio Neves Boacuteia5
6
1 Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS 2 Departamento de Patologia da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS 3 Departamento de Cliacutenica Meacutedica da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS 4 Acadecircmicos da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS 5 Departamento de Medicina Tropical do Instituto Oswaldo Cruz da Fundaccedilatildeo Oswaldo Cruz Manguinhos Rio de Janeiro RJ 6 Departamento de Medicina Interna da Faculdade de Ciecircncias Meacutedicas da Universidade Estadual do Rio de Janeiro Rio de Janeiro RJ
Financial support Department of Sciences and Technology of the Ministry Health of
Brazil (DECIT ndash MS)
Correspondence address
Dra Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira
Rua Rui Barbosa 4273
79002-368 Campo Grande MS
Tel (67) 3345-3200
E-mail allyrioninufmsbr
xcii
Abstract
It is known that pentavalent antimonials can present several adverse reactions
including cardiotoxicity myalgia arthralgia and lipase and amylase increase The
clinical epidemiological and laboratorial aspects of patients who presented severe
adverse reactions to antimonials in the University Hospital of the Federal University
of Mato Grosso do Sul Faculty of Medicine (HUUFMS) were analyzed Fourteen
patients were found in the period 2003 to 2004 The age group which most suffered
was 51 to 60 years old (286) with a predominance for males The predominant
side effects presented were renal (571) and hepatic insufficiency (357) and
pancreatitis (357) The appearance of adverse reactions mostly presented
between one and ten days after the onset of treatment (50) with half the cases
evolving to death (50) High lethality demonstrates that this drug should be used
with rigorous laboratorial and clinical control principally in adult patients and reveals
the need for studies with less toxic drugs
Key words visceral leishmaniasis adverse reactions meglumine antimoniate
pancreatitis
xciii
Introduction
Visceral leishmaniasis (VL) is a disease in clear expansion in Brazil occurring
in almost all regions with exception of the Southern Region1 It constitutes an
important public health problem due to the gravity of its clinical manifestations and
high lethality when left untreated It is considered to be a disease neglected by the
large pharmaceutical industries due to the low socioeconomic conditions of those
who are effected2 Thus medications based on antimony continue to be the drug of
choice for the treatment of this pathology in the majority of countries up to the present
time3 4 This drug was first introduced as an effective leishmaniasis treatment in
1912 by Vianna The antimony used in Brazil is meglumine antimoniate which
contains 81 mgSb5 per ml The recognized dose is 20 mgkgday up to a maximum
of three vials by intramuscular or endovenous application1 Comparative studies in
Brazil showed the meglumine antimoniate is less toxic and more efficient than the
sodium estibogluconate BP 88 6 7
The principal known adverse reactions of antimonials are myalgia arthralgia
asthenia nausea vomiting inappetence febrile syndrome anemia leukopenia
renal insufficiency hepatotoxicity cardiotoxicity and pancreatitis8-10 Side effects
occur frequently with the recommendation of kidney liver and pancreas function
monitoring and monitoring of the heart without indication for treatment interruption in
the majority of cases11
It is known that kidney involvement in VL has been the object of numerous
studies and that inappropriate glomerular filtration elevates the systemic level of
antimony increasing its toxicity often without the possibility of reversal even after
suspension of the drug1213
Cardiac alterations are found in the electrocardiogram (ECG) where
repolarization alterations can be observed like a prolonged QT interval and T wave
flattening or inversion which can lead to potentially fatal arrhythmias independent of
subjacent cardiovascular disease14
Reports of pancreatitis have been described mainly in transplant and chronic
renal patients121516
Mato Grosso do Sul State has been an endemic area for VL since 1990 with
clear expansion from 1998 onwards Numerous cases of adverse reactions have
xciv
occurred with some presenting severe forms including evolution to death The
objective of the present research was to study the cases of patients who presented
severe adverse reactions to meglumine antimoniate in the HUUFMS
Patients and Methods
Among 107 VL cases 64 were children up to twelve years old and 43 adults
14 patients who presented severe adverse reactions to meglumine antimoniate in the
HUUFMS were studied between January 2003 and December 2004 Meglumine
antimoniate are administered parenterally at a dose of 20mgkgday for 20 or 40
days with no upper limit on the total daily dose (1215mg) in 101 patients
Assessment of causality was determined by the Naranjo Algorithm which is
recommended by the World Health Organization and the internationally recognized
by research centers It is a reliable instrument when verifying an adverse reaction to
the drug 1718 It is considered as severe adverse reaction events that directly threaten
the life of the patient The medical records were reviewed and clinical
epidemiological and laboratorial data were collected
Confirmation of VL was realized by
observation of the amastigote forms in
medullary blood smears stained by the Giemsa
method in 11 patients Two patients were
conclusively diagnosed by myeloculture and one
by Indirect Immunofluorescence Reaction (RIFI)
with 1160 titers
The study was approved by the UFMS Ethical Committee for Research on
Humans
Results
During the study period 14 patients presented severe adverse reactions to
meglumine antimoniate The adverse reactions occurred mainly in adults (p=00005)
without a predominance statistics between the adults patients (Table I)
xcv
In relation to distribution by gender a predominance for males occurred with
eight cases in a proportion of 571 to 429 with no statistical significance
Regarding the appearance of severe reactions the greatest percentage was
concentrated between days 0 and 10 of treatment (643 ) followed by the period
from days 21 to 30 (215) one case spotted during the 11 to 20 days period (71)
and another one over 30 days period (71)
The principal severe adverse reactions presented by these patients were renal
(571) and hepatic insufficiency (357) and pancreatitis (357) as shown in
Table II
Two patients presented right congestive
cardiac insufficiency due to myocardiopathy
developed during the drug treatment One
patient presented a generalized tonic clonic
convulsive crisis during antimoniate infusion
another presented a cutaneous rash with
vascular purpura and a third presented with
severe cardiac arrhythmia which led to death
The initial levels of creatinine in the
patients varied from 03 mgdl to 16mgdl and
the final levels reached 84 mgdl Urea varied
from 18 mgdl to 127 mgdl reaching a final level
of 222 mgdl In pancreatitis patients initial
amylase varied from 78 UL to 96 UL reaching
254 UL to 4459 UL and lipase varied from 969
UL to 22389 UL (Table II)
In relation to the evolution of the cases presented seven patients (50)
evolved to death (Table II)
Discussion
xcvi
In the present work a predominance of severe adverse reactions was
observed in adult patients coinciding with the findings of Brustoloni et al (data in
publication) who observed a low mortality in children in the same health institution
(HUUFMS) Kafetzis amp Maltezou also observed no adverse reactions in children in a
Greek hospital 19 20
In relation to gender no statistically significant differences were observed
though other works report a predominance for males 21
Regarding the reactions presented by these patients renal and hepatic
insufficiency and pancreatitis were the most frequent In the literature the most
severe adverse effects reported are pancreatitis and renal insufficiency findings in
agreement with this study8 22
In the present casuistic of patients with pancreatitis only one had AIDS the
others were immunocompetent and presented clinical manifestations like nausea
vomiting and classic abdominal pain corroborating other recent studies10 16
According to Gasser et al 70 of patients with elevated amylase and lipase
presented symptoms of acute pancreatitis 23
Numerous cases of pancreatitis have been described in the literature mainly
in patients submitted to kidney transplants and HIV carriers with the majority
asymptomatic15 24-28
Cardiotoxicity a frequently reported adverse reaction principally after the
second week of treatment does not present any hemodynamic repercussions in the
majority of cases29 Fatal arrhythmias can appear at the end of treatment21 30 31 as
observed in the present casuistic where one patient presented a severe arrhythmia
with cardiorespiratory arrest on the 25th day of treatment evolving to death
Two patients presented myocardiopathy followed by congestive cardiac
insufficiency although one case could have been aggravated by severe energetic
proteic denutrition Morais et al in a study of 16 necropsies on VL patients observed
one case of focal myocarditis and others that presented moderate compromise
denominated ldquoreactional myocardiumrdquo considered to be a consequence of VL
wherein they questioned the action of the antimonial though without confirmation of
the causes of their observations In India six cases of severe cardiac insufficiency
were reported with three deaths directly correlated to the toxicity of the drug 32
xcvii
As a consequence of the adverse reactions found with the use of antimonials
the Brazilian Health Ministry created a treatment protocol for severe VL which
determines criteria for the use of this drug for amphotericin B deoxycholate and
liposomal amphotericin B with the free supply of these medications33
The observation of these cases suggests that renal hepatic and pancreatic
function monitoring as well as attendance to patient electrocardiograms while using
antimonials should be obligatory even for outcare patients These findings also show
that studies on less toxic drugs with the aim of improved treatment for patients with
visceral leishmaniasis are indispensable
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ci
Table I ndash Distribution according to age group of 14 cases of severe adverse
reaction during visceral leishmaniasis with meglumine antimoniate treatment
HU-UFMS 2003 ndash 2004
Age group (years) Patients treatment (n) Severe adverse reaction (n)
0 - 10 62 02 322
11 - 20 07 03 4285
21 - 50 25 05 2000
Over 50 07 04 5714
Total 101 14 1000
p 00005
Case Age Gender Co-
morbidities
Initial
laboratorial
exams
Onset of
adverse
reactions
Adverse reactions Final laboratorial exams Evolution
ERS 35 F HIV Cr 10mgdl 32 Acute pancreatitis Cr 12 mgdl Urea 23 Cured
cii
Urea 20mgdl
Amylase 96UL
Lipase 91UL
mgdl Amylase 347UL
Lipase 969UL
SCR 27 F Cr 07 mgdl
Urea 18 mgdl
22 Right cardiac
insufficiency cor
pulmonale
pericardial effusion
Cr 07 mgdl Urea 36
mgdl
Cured
DVS 31 F Cr 05 mgdl
Urea 26mgdl
18 Right cardiac
insufficiency cor
pulmonale acute
myocardiopathy
Cr 08 mgdl Urea
38mgdl
Cured
JJCS 18 M Amylase 84UL
Lipase 195UL
04 Acute pancreatitis Amylase 254UL Lipase
1436UL
Cured
LM 59 M Cr 14mgdl
Urea 59 mgdl
09 Acute renal
insufficiency
extensive cutaneous
rash
Cr 51 mgdl Urea 138
mgdl
Cured
JMS 51 M Cr 16mgdl
Urea 44mgdl
10 Hepatic and acute
renal insufficiency
and pancreatitis
Cr 70mgdl Urea
146mgdl AST 2927UL
ALT 1038UL Amylase
1036 UL
Death
MAM 14 M pneumonia Cr 12mgdl
Urea 37mgdl
03 Gingivorragia
epistaxis renal and
hepatic
insufficiency
Cr 25mgdl Urea
96mgdl AST 1332UL
ALT 216UL
Death
AMFF 02 F pneumonia Cr 06mgdl
Urea 72mgdl
05 Hepatic and acute
renal insufficiency
Cr 34mgdl Urea
222mgdl AST 458UL
ALT 336UL
Death
ER 50 M Cr11mgdl
Urea 46mgdl
04 Acute renal
insufficiency
MMII edema
oliguria hepatitis
and pancreatitis
Cr84 mgdl Urea 205
mgdl
Amylase4450UL
Lipase 22389 UL
AST684 UL
ALT107UL
Death
MBAC 45 F pneumonia Cr 09mgdl
Urea 08mgdl
ECG normal
25 Cardiac arrhythmia
followed by
cardiorespiratory
arrest
Cr 20mgdl Urea
88mgdl
Death
GR 02 M Cr 03 mgdl
Urea 18 mgdl
28 Tonic clonic
convulsive crisis
during antimoniate
infusion
Cr 05 mgdl Urea 25
mgdl
Cured
ESL 14 F Cr 07 mgdl
Urea 29 AST
280UL ALT
157 UL
02 Renal and hepatic
insufficiency
Cr 44 mgdl Urea 104
mgdl AST 581UL
ALT 212UL Bt 153
mgdl BD 116 mgdl
BD 37 mgdl
Death
BJG 55 M Cr 15mgdl
Urea 127mgdl
05 Renal and hepatic
insufficiency
coagulation disorder
Cr 26mgdl Urea
196mgdl AST 174UL
ALT92UL
Death
JAS 33 M Cr 12mgdl
Urea 37mgdl
AST 74 ALT
51 Amylase
78UL Lipase
115UL
03 Transaminases
increase
pancreatitis acute
renal insufficiency
Cr 27mgdl Urea
116mgdl Amylase
427UL Lipase 924UL
AST288UL ALT178U
L
Cured
Amylase (VR = 25 to 115 UL) Lipase (VR = 114 to 286 UL)
Figure I ndash Clinical laboratorial and epidemiological characteristics of 14 cases of adverse reaction to meglumine antimoniate at the HUUFMS from January 2003 to December 2004
7 DISCUSSAtildeO
ciii
O Estado de Mato Grosso do Sul possui uma aacuterea territorial de 358158 km2
com uma populaccedilatildeo de 2198640 habitantes sendo 84 em aacuterea urbana situando-
se na rota de mercados potenciais de toda zona ocidental da Ameacuterica do Sul
fazendo fronteira com as Repuacuteblicas da Boliacutevia e do Paraguai A principal atividade
econocircmica estaacute representada pelo comeacutercio e serviccedilos poreacutem o setor agropecuaacuterio
tem maior peso no processo de desenvolvimento da economia estadual (158)
Ateacute a deacutecada de 50 o calazar foi caracterizado epidemiologicamente como
sendo uma doenccedila esporaacutedica exclusivamente rural ou silvestre atingindo o homem
ou o catildeo quando em contato com ambientes florestais (46) A partir da deacutecada de 80
observa-se a ocorrecircncia da LV em aacutereas urbanas e na deacutecada de 90 a mesma jaacute
encontra-se em franco processo de expansatildeo e urbanizaccedilatildeo no Paiacutes (5)
A LV no Mato Grosso do Sul apresenta duas formas de ocorrecircncia foco
antigo desde 1980 em Corumbaacute com caracteriacutesticas claacutessicas como descritas por
Deane e outro recente com aspecto epidemioloacutegico de urbanizaccedilatildeo iniciando no
ano de 2000 em Trecircs Lagoas e expandindo-se rapidamente ateacute chegar agrave capital do
Estado Campo Grande Atualmente a LV continua em franco processo de
expansatildeo e urbanizaccedilatildeo no Estado permanecendo como grave problema de Sauacutede
Puacuteblica
As cidades de Trecircs Lagoas e Campo Grande as quais vecircm apresentando o
maior coeficiente de incidecircncia no Estado satildeo aquelas com alta densidade
populacional arborizadas (com aacutervores frutiacuteferas nas ruas e avenidas principais)
constituindo ambiente epidemioloacutegico favoraacutevel para o desenvolvimento e
manutenccedilatildeo dos fleboacutetomos contribuindo portanto para a ocorrecircncia da doenccedila
A zona urbana de Trecircs Lagoas apresenta aacutereas com caracteriacutesticas rurais
com imensos terrenos baldios animais pelas ruas (vacas cavalos) e uma imensa
reserva florestal no centro da cidade de onde saem gambaacutes que agrave noite visitam o
peridomiciacutelio das residecircncias Tal fato assume importacircncia tendo em vista que o
gambaacute eacute comprovadamente reservatoacuterio silvestre da LV em outras regiotildees (35 106)
Outro fator de risco para LV que tem sido discutido eacute o crescimento
desordenado das cidades vizinhas agraves matas remanescentes Possivelmente em Trecircs
Lagoas regiatildeo agropastoril a instalaccedilatildeo recente de induacutestrias e o intenso processo
migratoacuterio aliados ao desmatamento influenciaram a expansatildeo da doenccedila
civ
O artigo ldquoLeishmaniose visceral em Mato Grosso do Sul Brasil uma
doenccedila em expansatildeordquo (Trabalho no 1) descreve a introduccedilatildeo da LV no Estado
coincidindo com o relato do primeiro caso da doenccedila nas Ameacutericas (104) A partir
daiacute foram esporaacutedicas as menccedilotildees sobre a existecircncia da parasitose em zona rural
de outras aacutereas do Estado ressaltando a avaliaccedilatildeo de Evandro Chagas que apoacutes
examinar toda a regiatildeo a qualificou como natildeo propicia ao desenvolvimento da LV
(31)
A partir de 1980 surgiram os primeiros casos autoacutectones de LV na regiatildeo de
Corumbaacute tornando-se uma aacuterea endecircmica com as caracteriacutesticas semelhantes a
outras regiotildees do Paiacutes na periferia da cidade em peacutes de serra e bouqueirotildees
acometendo uma populaccedilatildeo de baixo padratildeo socioeconocircmico
A diversidade encontrada nesta regiatildeo foi a presenccedila de Lutzomyia cruzi
incriminada como vetora de L chagasi fato discutiacutevel pela similaridade das fecircmeas
de Lu cruzi e Lu longipalpis mas no periacuteodo natildeo foi encontrado Lu longipalpis na
regiatildeo (153)
Outro fato interessante foi o isolamento de Lchagasi em reservatoacuterio
silvestre a raposa Cerdocyon thous no ano de 1988 como visto em outros
trabalhos brasileiros (102 165 167)
A partir de 1995 a doenccedila comeccedilou a se expandir para municiacutepios
adjacentes Em 2000 na divisa com o Estado de Satildeo Paulo surge a epidemia em
um novo municiacutepio Trecircs Lagoas com caracteriacutesticas de urbanizaccedilatildeo da doenccedila
expandindo-se rapidamente para outras regiotildees A doenccedila chegou em 2002 a
Campo Grande capital do Estado onde provavelmente devido ao adensamento de
pessoas ocorreu grande nuacutemero de casos Os pacientes apresentavam
manifestaccedilotildees precoces da doenccedila e laboratorialmente baixo nuacutemero de parasitos
ao mielograma dificultando o diagnoacutestico e aumentando o iacutendice de letalidade da
doenccedila
Com as medidas de controle implantadas os profissionais de sauacutede foram
alertados e conseguiu-se uma reduccedilatildeo na letalidade
O artigo ldquoFoco emergente de leishmaniose visceral em Mato Grosso do
Sulrdquo (Trabalho no 2) trata-se do primeiro estudo no Estado que descreve as
caracteriacutesticas cliacutenico-epidemioloacutegicas da LV em humanos e foi realizado no
municiacutepio de Trecircs Lagoas aacuterea de introduccedilatildeo recente da doenccedila
cv
O estudo demonstrou que a doenccedila ocorreu predominantemente no sexo
masculino natildeo diferindo do jaacute relatado na literatura (71 163) Ao observar a figura
de distribuiccedilatildeo por faixa etaacuteria e sexo (Fig 1) verifica-se que nos extremos de idade
existiu uma semelhanccedila quanto ao sexo que foi se distanciando com o aumento da
idade e volta a se aproximar apoacutes os 60 anos Estudos relacionados com a atividade
laborativa do indiviacuteduo deveriam ser desenvolvidos assim como com a interferecircncia
hormonal dentre outros para investigar a possibilidade de proteccedilatildeo ligada a
hormocircnios femininos como ocorre em outras doenccedilas infecciosas (137)
Houve maior incidecircncia na faixa etaacuteria de 0 a 4 anos de idade poreacutem do
nuacutemero total de casos (n=149) 66 eram adultos com idade variando de 20 a 87
anos fato encontrado em municiacutepios recentemente autoacutectones para LV
Em relaccedilatildeo agraves manifestaccedilotildees clinicas embora natildeo tenha sido observada
diferenccedila daquelas classicamente descritas para a doenccedila chamou atenccedilatildeo o curto
periacuteodo de surgimento dos sintomas que variou de 11 a 20 dias com exuberacircncia
das manifestaccedilotildees Este fato permitiria o diagnoacutestico e tratamento precoces natildeo
fosse o fato do desconhecimento da doenccedila pelos profissionais de sauacutede aliado agrave
susceptibilidade dos indiviacuteduos agrave doenccedila despreparados imunologicamente pela
exposiccedilatildeo recente agrave L chagasi
Analisando os resultados laboratoriais encontrados e comparando com outras
investigaccedilotildees observou-se que poucos pacientes (n=48) apresentavam dosagem de
proteiacutenas totais e fraccedilotildees que muito auxiliam no diagnoacutestico cliacutenico refletindo a
dificuldade de acesso que os profissionais de sauacutede de pequenos municiacutepios tecircm
em relaccedilatildeo aos meacutetodos laboratoriais que subsidiam a suspeita cliacutenica Os exames
laboratoriais encontrados demonstraram pancitopenia com diagnoacutestico pela
observaccedilatildeo da leishmania em esfregaccedilos de medula oacutessea como descrito em outras
aacutereas (4 133)
Por ser medicamento de escolha para LV o antimoniato de meglumina foi a
droga mais utilizada Os pacientes apresentaram boa resposta ao medicamento
quando tratados na posologia e duraccedilatildeo recomendadas pelo Ministeacuterio da Sauacutede
com evoluccedilatildeo para cura em 88 dos casos Um aspecto relevante observado foi o
tratamento em subdose devido ao erro de interpretaccedilatildeo da bula do medicamento
desencadeando recidivas frequumlentes (43) Tal fato foi comunicado agrave Agecircncia
Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria (ANVISA) que juntamente com o Ministeacuterio da
Sauacutede procedeu agrave revisatildeo da bula desencadeando o correto processo de
cvi
prescriccedilatildeo O abandono de tratamento natildeo foi observado devido agrave efetividade da
busca ativa realizada pela Secretaria de Sauacutede Municipal
Quanto agrave mortalidade como no restante do Paiacutes a maioria dos casos de
oacutebito ocorreu em adultos do sexo masculino poreacutem a taxa de letalidade (75) foi
maior em indiviacuteduos acima de 60 anos Isto se deve provavelmente agrave presenccedila de
doenccedila de base que foi determinante para o ecircxito letal na LV assim como a falta de
diagnoacutestico na introduccedilatildeo da doenccedila natildeo permitindo tratamento precoce como visto
em Minas Gerais (163)
O Bairro Santa Rita aacuterea desmatada onde foi encontrada maior prevalecircncia
da doenccedila apresenta condiccedilotildees semelhantes agraves descritas em Teresina ressaltando
limite da cidade com a mata habitado por moradores de baixa renda permitindo
supor a transiccedilatildeo entre o ciclo silvestre e domeacutestico o que aumenta o contato entre
o reservatoacuterio domeacutestico-vetor e o homem (86)
Foi nesta perspectiva que o proacuteximo estudo investigou a presenccedila de
transmissatildeo ativa de LV em aacuterea urbana a partir de fatores e processos
relacionados aos condicionantes epidemioloacutegicos em contactantes domiciliares dos
casos de doenccedila que contribuem para essa morbidade
O artigo ldquoInfecccedilatildeo assintomaacutetica por Leishmania chagasi em aacuterea de
instalaccedilatildeo recente da doenccedila Trecircs Lagoas Mato Grosso do Sulrdquo (Trabalho n 3)
teve o intuito de verificar a ocorrecircncia desta infecccedilatildeo entre contactantes moradores
do mesmo domiciacutelio de casos de LV nos quais constatou-se alta prevalecircncia
soroloacutegica pelas reaccedilotildees de IFI e ELISA
Um fato interessante foi a similaridade entre os sexos dentre os infectados
natildeo havendo predomiacutenio entre eles como jaacute visto em outros estudos (9) Sabe-se
que as pessoas infectam-se de forma igual poreacutem os homens (711) adoecem
mais que as mulheres como visto no artigo anterior Alguns trabalhos tecircm tentado
correlacionar com marcadores geneacuteticos em modelo animal mas este mecanismo
permanece inexplicado necessitando de estudos mais complexos (16 92)
Natildeo houve predomiacutenio quanto agrave faixa etaacuteria com as pessoas se infectando
de forma semelhante Quando se observa a distribuiccedilatildeo da doenccedila por faixa etaacuteria
no artigo anterior (Tabela 1) nota-se um coeficiente de incidecircncia maior entre as
crianccedilas Diferentes fatores tecircm sido estudados para tentar explicar Sabe-se que
cvii
numa aacuterea de instalaccedilatildeo recente todos os indiviacuteduos encontram-se expostos poreacutem
a distribuiccedilatildeo da doenccedila eacute heterogecircnea nas localidades (29)
A populaccedilatildeo apresenta-se susceptiacutevel agrave L chagasi sem estar apta a uma
resposta imunoloacutegica efetiva contribuindo para o adoecimento das pessoas em
diferentes faixas etaacuterias No entanto no decorrer de processos adaptativos existe
uma tendecircncia de adoecerem somente as crianccedilas associando-se entatildeo a doenccedila
ao estado imunoloacutegico e agraves condiccedilotildees socioeconocircmicas do paciente (41 77 143)
Diversos artigos tecircm sido publicados correlacionando a LV com estado
nutricional comprometido ausecircncia de infra-estrutura tendo sido caracterizados
como fatores de risco para o adoecimento poreacutem natildeo para a infecccedilatildeo (23 41 186)
Na presente casuiacutestica as residecircncias possuiacuteam infra-estrutura adequada
exceto pela rede de esgoto inexistente No entanto a julgar pela literatura
consultada os dados obtidos satildeo discordantes quanto agrave coleta puacuteblica de lixo e
condiccedilotildees de moradia (23 41 113)
Apesar da informaccedilatildeo de coleta puacuteblica do lixo 100 da populaccedilatildeo disseram
conhecer o vetor e relataram a presenccedila do mesmo no domiciacutelio e ou peridomiciacutelio
Vale ressaltar que a abundacircncia de vegetaccedilatildeo (Quadro 1) nos arredores das
residecircncias pode ser responsaacutevel por condiccedilotildees favoraacuteveis ao desenvolvimento do
vetor e tambeacutem por criar microambientes para suas larvas (113)
A presenccedila de crianccedilas no peridomiciacutelio no final da tarde outro fator de risco
observado em Sabaraacute-MG e Teresina-PI (29 113) foi referida por 72 dos
entrevistados
O catildeo domeacutestico tem sido considerado um importante reservatoacuterio de L
chagasi em ambiente urbano e periurbano Desta forma menciona-se que 565
dos contactantes relataram a propriedade ou a permanecircncia desse animal dentro ou
nas imediaccedilotildees das moradias permitindo sugerir assim como em outras aacutereas de
ocorrecircncia da doenccedila a importacircncia desse animal como fonte de alimento e de
infecccedilatildeo para as espeacutecies de flebotomiacuteneos adaptadas agraves aacutereas urbanizadas (10
163)
Embora os fatores de risco para a infecccedilatildeo natildeo tenham sido estudados o
conhecimento de condicionantes epidemioloacutegicos presentes nesta populaccedilatildeo eacute
importante uma vez que estudos dessa natureza realizados no Brasil e Turquia
sugerem o risco de infecccedilatildeo dos familiares a partir dos indiviacuteduos doentes (39 146)
cviii
O artigo ldquoReaccedilotildees adversas graves do antimoniato de meglumina no
tratamento da leishmaniose visceral relato de 14 casos em Campo Grande
(MS) Brasilrdquo (trabalho n 4) refere-se ao tratamento para LV no HUUFMS onde
foram observados diversos casos de reaccedilotildees adversas ao antimoniato de
meglumina medicamento de escolha para a doenccedila Entre estas se destacaram
aquelas que expuseram os pacientes ao risco de morte resultando em oacutebito de sete
pacientes
Devido ao fato da populaccedilatildeo mundial com risco de adoecer por LV ser de
baixo poder aquisitivo a induacutestria farmacecircutica negligencia esta doenccedila e mais uma
vez os resultados demonstram a necessidade de novas opccedilotildees terapecircuticas com
baixa toxicidade e de faacutecil administraccedilatildeo (188)
Os casos descritos no presente trabalho constataram que a pancreatite eacute uma
reaccedilatildeo adversa frequumlente que deve ser pensada e investigada durante o tratamento
e que pode ser causa de aumento da mortalidade na doenccedila Estudos realizados na
Etioacutepia demonstram que em casos de co-infecccedilatildeo HIV L donovani a mortalidade
por pancreatite decorrente do uso do antimonial pentavalente (Stibogluconato de
Soacutedio) chegou a um terccedilo dos pacientes submetidos ao tratamento (3)
Embora a cardiotoxicidade seja frequumlentemente observada durante o
tratamento com antimoniais e monitorada atraveacutes do ECG semanal que permite
detectar precocemente arritmias cardiacuteacas durante o estudo um paciente foi a oacutebito
em decorrecircncia desta complicaccedilatildeo Ainda que a miocardiopatia relacionada agrave LV ou
agrave droga seja pouco descrita o comprometimento do miocaacuterdio foi encontrado em
dois pacientes no presente estudo Estes pacientes eram adultos com mais de 30
anos sem histoacuteria preacutevia de cardiopatia ou hipertensatildeo arterial e desenvolveram a
miocardiopatia apoacutes o vigeacutesimo dia de tratamento necessitando de terapecircutica
especiacutefica para insuficiecircncia cardiacuteaca Estes achados coincidem com os relatos da
literatura sobre o efeito cumulativo da droga (89 140)
O comprometimento renal foi observado associado agrave pancreatite ou
isoladamente O funcionamento insuficiente dos rins altera o metabolismo do
antimonial aumentando mais ainda a sua toxicidade consequumlentemente podendo
cursar com insuficiecircncia hepaacutetica e pancreatite (148)
Estas complicaccedilotildees demonstram que a monitorizaccedilatildeo dos pacientes em
tratamento para LV deve ser rigorosa com acompanhamento da funccedilatildeo renal
pancreaacutetica hepaacutetica e cardiacuteaca sequumlencialmente pois no iniacutecio do tratamento as
cix
alteraccedilotildees predominantes satildeo as insuficiecircncias renal hepaacutetica e pancreaacutetica e
posteriormente no final do tratamento observa-se a cardiotoxicidade
No transcorrer deste estudo observou-se um caso de crise convulsiva tocircnico-
clocircnica generalizada durante a infusatildeo do antimoniato sugerindo discussotildees sobre o
assunto uma vez que natildeo foi encontrada descriccedilatildeo anterior na literatura estudada
Concluindo os dados aqui apresentados permitiram delinear um perfil cliacutenico
e epidemioloacutegico da LV em aacutereas de instalaccedilatildeo recente no Mato Grosso do Sul
reforccedilando sua importacircncia em termos de Sauacutede Puacuteblica e subsidiando os oacutergatildeos
responsaacuteveis pela sauacutede no Estado a fim de definir accedilotildees efetivas para o
diagnoacutestico tratamento e controle contribuindo para minimizar o impacto desta
parasitose
Assim reconhecendo a necessidade de buscar novos conhecimentos sobre a
doenccedila e seus fatores determinantes nesta regiatildeo e considerando o contexto da
criaccedilatildeo da Poacutes-graduaccedilatildeo em Doenccedilas Infecciosas e Parasitaacuterias na Universidade
Federal de Mato Grosso do Sul implementa-se a partir deste trabalho a linha de
pesquisa em Leishmanioses no nosso Estado
8 CONCLUSOtildeES
A leishmaniose visceral eacute uma doenccedila em franca expansatildeo no Mato Grosso
do Sul com caracteriacutesticas de urbanizaccedilatildeo representando importante agravo agrave
sauacutede puacuteblica no Estado com Campo Grande e Trecircs Lagoas apresentando os
maiores coeficientes de incidecircncia
Durante o estudo da leishmaniose visceral (LV) no municiacutepio de Trecircs Lagoas
observou-se que as manifestaccedilotildees cliacutenicas foram precoces tendo ocorrido com
frequumlecircncia infecccedilatildeo associada principalmente a pneumonia Houve predomiacutenio da
doenccedila no sexo masculino com maior incidecircncia em crianccedilas poreacutem com maior
nuacutemero de casos entre os adultos Os pacientes obtiveram boa resposta ao
tratamento com antimoniato de meglumina demonstrando sensibilidade ao
medicamento
A taxa de letalidade foi semelhante agrave encontrada no restante do Paiacutes
cx
Ao estudar a prevalecircncia de infecccedilatildeo assintomaacutetica em contactantes no
municiacutepio de Trecircs Lagoas esta foi elevada demonstrando que as pessoas estatildeo
expostas agrave infecccedilatildeo por L chagasi natildeo havendo diferenccedila quanto ao sexo ou idade
Quanto agraves caracteriacutesticas socioeconocircmicas e epidemioloacutegicas foram
encontradas diferenccedilas quanto ao tipo de moradia que apresentavam boa infra-
estrutura poreacutem os indiviacuteduos apresentavam ensino fundamental incompleto com
renda familiar de ateacute dois salaacuterios miacutenimos A permanecircncia de crianccedilas no
peridomiciacutelio ao entardecer catildees presentes do domiciacutelio ou no peridomiciacutelio e o
relato da presenccedila do fleboacutetomo tambeacutem foi constatado evidenciando os mesmos
fatores de risco encontrados em outras regiotildees do Paiacutes
Quando do estudo do antimoniato de meglumina em tratamentos ocorridos no
HUUFMS concluiu-se que as reaccedilotildees adversas graves ocorreram mais em adultos
acima de 50 anos com predomiacutenio do sexo masculino ressaltando as mais
frequumlentemente encontradas insuficiecircncias renal e hepaacutetica e pancreatite O
surgimento destas em sua maioria foi precoce com alta mortalidade
demonstrando que o antimoniato de meglumina deve ser utilizado com controle
laboratorial e cliacutenico rigorosos principalmente em pacientes adultos
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iv
INSTITUTO OSWALDO CRUZ
Doutorado em Medicina Tropical
AUTOR ANA LUacuteCIA LYRIO DE OLIVEIRA
ESTUDOS CLIacuteNICOS EPIDEMIOLOacuteGICOS E TERAPEcircUTICOS
DA LEISHMANIOSE VISCERAL MATO GROSSO DO SUL BRASIL
2000-2005
ORIENTADOR (ES) Prof Dr Maacutercio Neves Boacuteia
Prof Dr Rivaldo Venacircncio da Cunha
Aprovada em _08___05___2006
EXAMINADORES
Prof Dr Joseacute Rodrigues Coura - Presidente
Prof Dr Luiz Rey
Profordf Drordf Alda Maria da Cruz
Prof Dr Carlos Henrique Nery Costa
Prof Dr Durval Batista Palhares
Rio de Janeiro 08 de maio de 2006
v
Trabalho realizado com apoio financeiro do
Departamento de Ciecircncia e Tecnologia do
Ministeacuterio da Sauacutede (FUNDECTDECITMS)
vi
Eu dedico este trabalho aos meus filhos Joatildeo Pedro
e Michaela pelo amor incondicional que os fez
suportar esta jornada
Aos meus pais Joseacute e Lyria que sempre apoiaram
minhas iniciativas doando amor e carinho
vii
AGRADECIMENTOS ESPECIAIS
Aos meus orientadores Prof Dr Maacutercio Neves
Boacuteia e Prof Dr Rivaldo Venacircncio da Cunha pela
presenccedila e orientaccedilatildeo constantes acompanhadas de
paciecircncia apoio e amizade nos momentos difiacuteceis
desta jornada
`A Profa Maria Elizabeth Cavalheiros Dorval que
pelo entusiasmo e amor ao estudo das leishmanioses
nos inspirou e apoiou durante todo o transcorrer do
estudo
viii
AGRADECIMENTOS
Ao Prof Dr Joseacute Rodrigues Coura que por sua atitude desbravadora e paixatildeo pelas
doenccedilas infecciosas nos ofereceu a oportunidade de seguir a carreira cientiacutefica
Ao Prof Dr Durval Batista Palhares Chefe do Departamento de Pediatria da
Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul (UFMS) por
acreditar e nos incentivar para a formaccedilatildeo acadecircmica e cientiacutefica e pela confianccedila
que nos tem depositado
Ao Diretor do Hospital da Faculdade de MedicinaUFMS Dr Pedro Rippel Salgado
pela liberaccedilatildeo e paciecircncia durante minhas ausecircncias para realizar a poacutes-graduaccedilatildeo
Aos professores do Departamento de Pediatria Profordf Yvone Maia Brustoloni Profordf
Maria Cristina Arrua Sanchez Dr Joel de Freitas Profordf Lourdes Zeacutelia Zanoni
Cocircnsolo Prof Luiz Carlos Tesini Cocircnsolo e Dr Joatildeo Cacircndido Cacircmara Neto de
quem fomos alunos na sua maioria e hoje colegas os quais tiveram papel
fundamental em nossa formaccedilatildeo e dos quais recebemos apoio em momentos
criacuteticos de nossa ausecircncia para que pudeacutessemos nos dedicar agraves exigecircncias do
curso
Agrave amiga e colega de poacutes-graduaccedilatildeo Anamaria Mello Miranda Paniago pelo carinho
e companheirismo durante todo o curso e principalmente pelo apoio durante o
trabalho de campo
Agraves amigas da Disciplina de Parasitologia Profordf Elisa Teruya Oshiro e Profordf
Alessandra Gutierrez de Oliveira pela colaboraccedilatildeo e amizade nos auxiliando com
criacuteticas e sugestotildees
Agrave Profordf Caacutessia Rejane Leal da Disciplina de Parasitologia da Faculdade de
VeterinaacuteriaUFMS pela presteza e dedicaccedilatildeo na realizaccedilatildeo dos exames
laboratoriais
Aos alunos da UFMS Luiz Gustavo Pereira Fernando Henrique de Paula Thiago
Dias Fernandes Alda Urdapilleta e Suelen Castilho que nos auxiliaram no
desenvolvimento destes estudos
Agrave Secretaria de Sauacutede e Coordenaccedilatildeo de Controle de Vetores de Trecircs Lagoas pela
atenccedilatildeo e apoio logiacutestico durante a realizaccedilatildeo do trabalho de campo
ix
Agrave Coordenadoria de Controle de Vetores da Secretaria Estadual de Sauacutede pelo
fornecimento de dados e apoio estrutural para que desenvolvecircssemos o trabalho
Ao Departamento de Vigilacircncia Epidemioloacutegica do Ministeacuterio da Sauacutede em especial
agrave Coordenadora das Leishmanioses Enfordf Ana Nilce Maia Elkhoury pela
competecircncia seriedade e envolvimento no desempenho de suas funccedilotildees
Ao Departamento de Ultraestrutura e Biologia Celular da FIOCRUZ na pessoa do
Prof Dr Renato Porrozzi de Almeida por ter disponibilizado sua estrutura para
realizaccedilatildeo de parte dos exames laboratoriais
Aos colegas da Comissatildeo de Controle de Infecccedilatildeo Hospitalar Enf Olcinei Alves de
Oliveira Maria Raquel Ceacutelia Arauacutejo pela amizade paciecircncia e auxilio durante o
transcorrer do curso
Aos meacutedicos residentes e alunos dos cursos de Medicina da UFMS e da
Universidade para o Desenvolvimento do Pantanal (UNIDERP) pelo incentivo e
carinho
A todos os funcionaacuterios do Hospital Dr Heacutelio MandettaUFMS sem os quais
dificilmente conseguiriacuteamos desenvolver estes estudos
Aos pacientes e familiares que prontamente atenderam nossos pedidos nosso
respeito e amizade
x
ldquoA consciecircncia
sanitaacuteria eacute um conjunto de diferentes fatores
como conhecimento cientiacutefico e geral uniatildeo
da vontade popular de melhorar as
condiccedilotildees patogecircnicas de uma sociedade e
da vontade individual de melhorar a si
mesmo o estilo de vida e o comportamento
pessoal com a proacutepria sauacutede rdquo
G Berlinger
xi
IacuteNDICE
RESUMO xiii
ABSTRACT xiv
LISTA DE ABREVIATURAS xv
1 INTRODUCcedilAtildeO 1
2 FUNDAMENTOS TEOacuteRICOS Leishmaniose Visceral 3
21 Agente etioloacutegico 3
22 O vetor 4
23 O reservatoacuterio 5
24 Mecanismo de transmissatildeo 7
25 Epidemiologia 8
26 Aspectos de fisiopatogenia 9
27 Manifestaccedilotildees cliacutenicas 13
28 Diagnoacutestico 15
29 Tratamento 19
210 Prevenccedilatildeo e controle 24
3 JUSTIFICATIVA 28
4 OBJETIVOS 30
5 PACIENTES E MEacuteTODOS 31
6 RESULTADOS 32
61 ldquoLeishmaniose visceral em Mato Grosso do Sul Brasil uma doenccedila em expansatildeordquo
33
62 ldquoFoco emergente de leishmaniose visceral em Mato Grosso do Sul Brasilrdquo
43
63 ldquoInfecccedilatildeo assintomaacutetica por Leishmania chagasi em aacuterea de instalaccedilatildeo recente da doenccedila Trecircs Lagoas MSrdquo
62
64 ldquoSevere adverse reactions to meglumine antimoniate in the treatment of visceral leishmaniasis report of 14 cases in Campo Grande (MS) Brazilrdquo
77
xii
7 DISCUSSAtildeO 90
8 CONCLUSOtildeES 97
9 REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS 98
xiii
INSTITUTO OSWALDO CRUZ
Estudos cliacutenicos epidemioloacutegicos e terapecircuticos da leishmaniose visceral Mato Grosso do Sul Brasil 2000-2005
RESUMO
TESE DE DOUTORADO
Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira
As caracteriacutesticas cliacutenicas epidemioloacutegicas laboratoriais e terapecircuticas da leishmaniose visceral humana foram estudadas em aacutereas de ocorrecircncia recente da doenccedila no Estado de Mato Grosso do Sul resultando em quatro estudos no periacuteodo de 2000 a 2005 A leishmaniose visceral (LV) eacute uma doenccedila em franca expansatildeo no Mato Grosso do Sul com caracteriacutesticas de urbanizaccedilatildeo apresentando maior coeficiente de incidecircncia nos municiacutepios de Campo Grande e Trecircs Lagoas representando importante agravo agrave sauacutede puacuteblica no Estado No municiacutepio de Trecircs Lagoas a doenccedila predominou no sexo masculino com maior incidecircncia de 0 a 4 anos poreacutem com maior nuacutemero de casos entre os adultos As manifestaccedilotildees cliacutenicas foram precoces e os achados mais frequumlentes foram febre esplenomegalia anemia e hepatomegalia A pneumonia foi a infecccedilatildeo associada mais encontrada O diagnoacutestico em 906 dos casos foi feito por pesquisa direta da leishmania em medula oacutessea sendo o parasito isolado caracterizado como Leishmania (L) chagasi Os pacientes foram tratados adequadamente com antimoniato de meglumina em 782 dos casos com boa resposta A letalidade foi maior acima de 60 anos com uma taxa de 75 e 50 dos oacutebitos apresentou infecccedilatildeo associadaA prevalecircncia de infecccedilatildeo assintomaacutetica no mesmo municiacutepio foi de 341 na Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta e 353 no teste imunoenzimaacutetico ELISA sem diferenccedila quanto ao sexo ou idade As caracteriacutesticas socioeconocircmicas e epidemioloacutegicas mais observadas foram ensino fundamental incompleto renda familiar de ateacute dois salaacuterios miacutenimos e moradias com infra-estrutura adequada A permanecircncia de crianccedilas no peridomiciacutelio ao entardecer catildees presentes do domiciacutelio ou no peridomiciacutelio e o relato da presenccedila do fleboacutetomo tambeacutem foi constatado Quanto ao tratamento com antimoniato de meglumina no Hospital UniversitaacuterioUFMS observou-se que as reaccedilotildees adversas graves mais frequumlentes foram a insuficiecircncia renal e hepaacutetica e a pancreatite Ocorreram mais em adultos acima de 50 anos com predomiacutenio do sexo masculino Dois pacientes cursaram com miocardiopatia e um apresentou crise convulsiva tocircnico-clocircnica generalizada Metade dos casos evoluiu para o oacutebito Concluindo os dados aqui apresentados permitiram delinear um perfil cliacutenico e epidemioloacutegico da LV em aacutereas de instalaccedilatildeo recente no Mato Grosso do Sul reforccedilando sua importacircncia em termos de Sauacutede Puacuteblica e subsidiando os oacutergatildeos responsaacuteveis pela sauacutede no Estado a fim de definir accedilotildees efetivas para o diagnoacutestico tratamento e controle contribuindo para minimizar o impacto desta parasitose
xiv
INSTITUTO OSWALDO CRUZ
The clinical epidemiological and therapeutical studies of leishmaniasis visceral (LV) Mato Grosso do Sul State 2000-2005
ABSTRACT
Thesis
Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira
Visceral Leishmaniasisrsquos (VL) clinical epidemical laboratory and therapeutic aspects were studied in areas where recent cases occurred in Mato Grosso do Sul leading to four studies from 2000 to 2005VL is a spreading disease in Mato Grosso do Sul with urban characteristics occurring mostly in the cities of Campo Grande and Trecircs Lagoas representing a severe problem to the state health care systemIn the city of Trecircs Lagoas this disease caused more victims among male the majority of cases reported between ages 0 ndash 4 most cases happened in adults The symptoms were precocious and the most frequent were fever esplenomegaly anemia and hepatomegaly The most common side infection found was pneumonia The diagnosis in 906 of the cases was made by smearing the bone marrow and isolating the parasite being classified as Leishmania chagasi The patients were properly treated with pentavalent antimony achieving a 782 rate of response Death rate was higher in patients over 60 years old with a 75 rate and 50 of the deceased presented side infectionsThe percentage of asymptomatic infections in the same city was of 341 in the Imunofluorescence Indirect Reaction and 353 in the ELISA test no differences were found regarding sex or age The social economical and epidemical characteristics found were elementary school level not completed family incomes up to two minimum wages and house masonry properly built Children spending evenings outside home dogs within the houses or nearby them and phlebotomy were also noticedRegarding the treatment with pentavalent antimony that was held by the University Hospital of UFMS it follows that the most common severe side effects were kidney and liver failure and pancreatitis These effects were more common among male over 50 years old Two patients presented myocardiopathy and another one presented a tonic clonic convulsion Half of the cases lead to death Concluding the presented data here had allowed to delineate a clinical profile and epidemiologic LV in areas of recent installation in the Mato Grosso do Sul being strengthened its importance in terms of Public Health and subsidizing the responsible agencies for the health in the State in order to define action effective for the diagnosis treatment and control contributing to minimize the impact of this parasitism
xv
LISTA DE ABREVIATURAS
LV Leishmaniose visceral
L chagasi L (L) chagasi Leishmania (Leishmania) chagasi
L donovani Leishmania (Leishmania) donovani
L infantum L (L) infantum Leishmania infantum
L (V) braziliensis Leishmania (Viannia) braziliensis
L (L) mexicana Leishmania (Leishmania) mexicana
L tropica Leishmania tropica
L (L) amazonensis Leishmania (Leishmania) amazonensis
L longipalpis Lutzomyia longipalpis
L cruzi Lutzomyia cruzi
INF Interferon gama
IL Interleucina
Th Linfoacutecitos T auxiliadores
NNN Novy-MacNeal-Nicole
LIT Liver Infusion Tryptose
RIFI Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta
ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
DAT Teste de Aglutinaccedilatildeo Direta
TRALd Teste Raacutepido Anticorpo Leishmania donovani
PCR Reaccedilatildeo em Cadeia da Polimerase
xvi
1 INTRODUCcedilAtildeO
11 As Leishmanioses
As leishmanioses satildeo enfermidades que acometem o homem e diferentes
espeacutecies de mamiacuteferos silvestres e domeacutesticos das regiotildees tropicais e subtropicais
com diferentes vetores e reservatoacuterios fazendo parte das mais importantes doenccedilas
do planeta para a Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede (123)
As formas cliacutenicas descritas satildeo tegumentar e visceral A forma tegumentar eacute
mais prevalente e se caracteriza por lesotildees cutacircneas com a lesatildeo primaacuteria
geralmente ocorrendo no local da picada do inseto vetor sendo portanto mais
frequumlente em aacutereas expostas do corpo (70) Esta pode apresentar diversas formas
cliacutenicas tais como cutacircnea localizada disseminada difusa e mucosa (70 107 114)
Jaacute a leishmaniose visceral (LV) tambeacutem denominada calazar pelo aspecto
escurecido que confere agrave pele no Velho Mundo eacute uma doenccedila que acomete meio
milhatildeo de pessoas a cada ano (49 114) A LV tem sido caracterizada pelas
manifestaccedilotildees claacutessicas determinadas pela interaccedilatildeo do agente etioloacutegico com o
sistema fagociacutetico-mononuclear do hospedeiro sendo manifestada por febre
hepatoesplenomegalia anemia leucopenia emagrecimento progressivo que
quando natildeo tratada precocemente pode evoluir para o oacutebito (8 69)
A emergecircncia das leishmanioses em aacutereas urbanas de paiacuteses desenvolvidos
e a sua contribuiccedilatildeo para avanccedilos no estudo da resposta imune de patoacutegenos
intracelulares tecircm aumentado o interesse por estas doenccedilas (74)
No Estado de Mato Grosso do Sul a LV tem sido relatada desde 1911
ocorrendo esporadicamente ateacute 1980 quando o municiacutepio de Corumbaacute tornou-se
aacuterea endecircmica sendo incriminado como vetor da doenccedila a Lutzomyia cruzi (153) A
LV permaneceu restrita a esta aacuterea ateacute 1995 Neste periacuteodo iniciou lentamente sua
expansatildeo para municiacutepios adjacentes apresentando atualmente casos autoacutectones
em 34 dos 77 municiacutepios do Estado (157)
xvii
A partir de 1998 com o primeiro relato de catildeo parasitado no municiacutepio de
Campo Grande capital do Estado com 734 mil habitantes iniciou-se a busca de Lu
longipalpis no municiacutepio com o encontro desta e de Lu cruzi em 1999 (119 120)
Em outubro de 2000 o municiacutepio de Trecircs Lagoas teve confirmado a autocnia
da doenccedila na cidade com expansatildeo raacutepida e de difiacutecil controle
No ano de 2005 ocorreram 261 casos novos com 23 oacutebitos no Estado sendo
140 casos em Campo Grande demonstrando a pouca efetividade das accedilotildees de
controle o que justifica seu estudo associado agrave necessidade urgente de se conhecer
as caracteriacutesticas cliacutenicas laboratoriais epidemioloacutegicas e terapecircuticas da LV no
Mato Grosso do Sul
xviii
2 FUNDAMENTOS TEOacuteRICOS
Leishmaniose Visceral
21 Agente etioloacutegico
A LV eacute uma zoonose causada por espeacutecies do complexo Leishmania
donovani protozoaacuterios intracelulares obrigatoacuterios que se reproduzem dentro do
sistema fagociacutetico mononuclear do hospedeiro susceptiacutevel A Leishmania donovani
foi primeiro identificada na Iacutendia por Leishman em 1903 ao visualizar formas
amastigotas em material obtido por necropsia de um paciente proveniente de Dum-
Dum e por Donovan no mesmo ano em material obtido de punccedilatildeo esplecircnica de
uma jovem (53 90)
No Brasil a primeira descriccedilatildeo foi em 1911 em necropsia de um imigrante
italiano procedente do distrito de Porto Esperanccedila municiacutepio de Corumbaacute no antigo
Estado de Mato Grosso hoje Mato Grosso do Sul por Migone em Assunccedilatildeo no
Paraguai (104) Em 1934 Penna ao realizar viscerotomia poacutes-morte para
determinaccedilatildeo anatomopatoloacutegica de febre amarela encontrou formas amastigotas
em cortes histoloacutegicos de fiacutegado de 41 indiviacuteduos (129)
As leishmanias da famiacutelia Trypanosomatidae filo Sarcomastigophora ordem
Kinetoplastida (128) apresentam duas formas uma promastigota encontrada no
tubo digestivo do flebotomiacuteneo e outra amastigota nos tecidos dos vertebrados (106
138) As formas amastigotas satildeo arredondadas sem flagelo exterior medindo de 2
a 5 de comprimento multiplicando-se por divisatildeo binaacuteria no interior dos
fagossomos de ceacutelulas do sistema mononuclear fagocitaacuterio (macroacutefagos e
monoacutecitos) A forma promastigota eacute encontrada no tubo digestivo do vetor ou em
meios de cultura apropriados Esta forma apresenta-se como uma estrutura
alongada de 10 a 15 com um longo flagelo na extremidade de 15 a 28 que
emerge da base bastante moacutevel impulsionando o parasito para frente A
promastigota eacute considerada a forma infectante possuindo mais moleacuteculas de
superfiacutecie que se ligariam aos receptores das ceacutelulas do hospedeiro (8 131)
xix
As espeacutecies responsaacuteveis pela LV no Velho Mundo satildeo Leishmania
(Leishmania) donovani ocorrendo em Bangladesh Sudatildeo Iacutendia Paquistatildeo e Nepal
e Leishmania (Leishmania) infantum no Mediterracircneo na Aacutesia na China e norte da
Aacutefrica (70 95) e nas Ameacutericas a Leishmania (Leishmania) chagasi (83 138) Com o
desenvolvimento de teacutecnicas moleculares descobriu-se que a L (L) chagasi e a L
(L) infantum satildeo indistinguiacuteveis bioquiacutemica e antigenicamente sendo consideradas
atualmente o mesmo microrganismo (99 177)
Esporadicamente existem relatos de visceralizaccedilatildeo da leishmaniose
tegumentar ou quadro claacutessico de LV por L (V) braziliensis L (L) amazonensis L
tropica e L (L) mexicana em pacientes imunocompetentes e principalmente em
pacientes imunossuprimidos (11 70 73 74 118 135 150 164 171)
22 O vetor
A doenccedila eacute transmitida por meio da picada de insetos dos gecircneros
Phlebotomus e Lutzomyia no Velho e Novo Mundo respectivamente (48) Existem
mais de 30 espeacutecies vetoras entre elas destacam-se Lutzomyia longipalpis nas
Ameacutericas (169 182) e Phlebotomus spp no Velho Mundo (74) No final da deacutecada de
90 Lutzomyia cruzi foi incriminada como vetor no municiacutepio de Corumbaacute Estado de
Mato Grosso do Sul (153)
A Lu longipalpis eacute considerada um complexo de espeacutecies que produzem
colocircnias de formas variadas com alteraccedilotildees geneacuteticas epidemioloacutegicas e
ecoloacutegicas distintas natildeo bem esclarecidas (88 93 169 182) Esta espeacutecie recebeu
inuacutemeras denominaccedilotildees de acordo com a regiatildeo onde foi encontrada no Paiacutes tais
como mosquito palha cangalha cangalhinha tatuquira entre outros e eacute conhecida
genericamente por flebotomiacuteneo (106)
No Brasil Lu longipalpis estaacute em expansatildeo com ampla distribuiccedilatildeo em
quatro regiotildees Norte Nordeste Sudeste e Centro-Oeste sendo primordialmente
uma espeacutecie silvestre encontrada em peacutes de serra boqueirotildees vales e rios e
atualmente adaptada ao ambiente urbano no peri intradomiciacutelio e em abrigos de
animais domeacutesticos (86 106 119)
xx
O flebotomiacuteneo eacute um inseto pequeno holometaboacutelico medindo de 1 a 3 mm
de comprimento com cor clara e corpo coberto de pecirclos O seu vocirco eacute curto e baixo
saltitante apresentando dispersatildeo de ateacute 200 metros Seu ciclo bioloacutegico apresenta
quatro fases de desenvolvimento ovo larva pupa e adulto (79) Somente as fecircmeas
satildeo hematoacutefagas necessitando da alimentaccedilatildeo sanguumliacutenea para a maturaccedilatildeo dos
ovos podendo realizar o repasto sanguumliacuteneo em vaacuterias espeacutecies de animais
vertebrados inclusive no homem (106)
As fecircmeas iniciam suas atividades ao anoitecer e repousam em lugares
escuros e uacutemidos com capacidade de adaptar-se a baixos graus de umidade e
elevadas temperaturas (74) Estas satildeo capturadas durante o ano todo poreacutem
durante periacuteodos de seca satildeo mais encontradas no intra e peridomiciacutelio (160)
23 O Reservatoacuterio
A LV possui dois tipos de reservatoacuterio o domeacutestico e o silvestre O catildeo (Canis
familiaris) eacute o principal reservatoacuterio no ciclo domeacutestico da LV devido ao seu intenso
parasitismo cutacircneo e agrave preferecircncia antropofiacutelica de Lu longipalpis (51 160 162)
Os reservatoacuterios silvestres descritos satildeo as raposas e os marsupiais que possuem
haacutebitos sinantroacutepicos podendo fazer o elo entre o ciclo urbano e o silvestre (45 167
180) Eventualmente hospedeiros acidentais podem albergar parasitos poreacutem sem
relevacircncia (7)
A primeira descriccedilatildeo de formas amastigotas em caniacutedeos domeacutesticos foi na
Tuniacutesia em 1908 (117) No ciclo domeacutestico diversos estudos demonstram que a
infecccedilatildeo canina precede a infecccedilatildeo humana confirmando a importacircncia do catildeo
como reservatoacuterio da LV em aacutereas urbanas (15 46 65 110)
A doenccedila no catildeo eacute sistecircmica e crocircnica poreacutem alguns podem ter
manifestaccedilatildeo aguda e grave podendo levar o animal a oacutebito em poucas semanas A
forma assintomaacutetica eacute encontrada em 40 a 60 da populaccedilatildeo canina que apresenta
sorologia positiva (106) A variaccedilatildeo cliacutenica da LV canina vai de assintomaacutetica
oligossintomaacutetica ateacute estaacutegios graves da doenccedila (67) Estudos observaram que os
flebotomiacuteneos infectam-se mais intensamente quando o catildeo apresenta cliacutenica
xxi
evidente da doenccedila (51160 181) As manifestaccedilotildees cliacutenicas mais comuns no catildeo
doente satildeo emagrecimento lesotildees de pele (uacutelceras descamaccedilatildeo alopeacutecia entre
outros) e onicogrifose Linfadenomegalia esplenomegalia e hepatomegalia satildeo
achados menos frequumlentes (2 36) Laboratorialmente semelhantes ao homem
apresentam hiperproteinemia com hipoalbuminemia e aumento de gamaglobulina
Na Iacutendia a LV jaacute eacute considerada uma antroponose sendo transmitida homem-
vetor-homem poreacutem nas Ameacutericas existe a necessidade de estudos mais
aprofundados acerca do potencial de transmissatildeo do ser humano Acredita-se que
exista a possibilidade de que crianccedilas desnutridas venham em alguns casos a ser
reservatoacuterio da doenccedila (37 67)
No ciclo silvestre dois gecircneros de raposa foram encontrados infectados
Lycalopex vetulus no Cearaacute e Cerdocyon thous no Paraacute em Minas Gerais e no
Mato Grosso do Sul (46 84 102 165) As raposas satildeo consideradas importantes
reservatoacuterios por serem facilmente infectadas e possuiacuterem haacutebitos migratoacuterios
Quanto aos marsupiais sobretudo o Didelphis albiventris vem sendo encontrados
com alta prevalecircncia de infecccedilatildeo na aacuterea de Guaratiba ndash RJ (20 67 162) Estudos
realizados na Colocircmbia sugeriram que o roedor Proechimys canicollis possa ser
reservatoacuterio da L chagasi poreacutem no Paraacute natildeo conseguiram reproduzir a infecccedilatildeo
(85 180)
24 Mecanismo de transmissatildeo
Nas Ameacutericas a forma de transmissatildeo da LV eacute zoonoacutetica (131) O
flebotomiacuteneo durante o repasto sanguumliacuteneo das fecircmeas ingere o sangue dos
mamiacuteferos infectados deglutindo macroacutefagos parasitados por formas amastigotas de
L chagasi Apoacutes o rompimento da ceacutelula transformam-se em promastigotas no tubo
digestivo do inseto e apoacutes inuacutemeras multiplicaccedilotildees diferenciam-se em formas
flageladas denominadas promastigotas metaciacuteclicas que satildeo as formas infectantes
xxii
com capacidade de migrar ateacute a proboacutescida do inseto Quando este flebotomiacuteneo
realiza novo repasto sanguumliacuteneo em um novo hospedeiro vertebrado estes
regurgitam estas formas juntamente com a saliva (145)
No hospedeiro as ceacutelulas do sistema monociacutetico fagocitaacuterio englobam as
promastigotas metaciacuteclicas onde estas se diferenciam em amastigotas resistindo agraves
enzimas fagolisossomais multiplicam-se e atingindo dezenas de parasitos em uacutenica
ceacutelula ateacute destruiacute-la (74) Estes protozoaacuterios circulantes dentro dos monoacutecitos satildeo
novamente fagocitados pelo flebotomiacuteneo fechando o ciclo bioloacutegico (123)
O crescente nuacutemero de casos de co-infecccedilatildeo com o viacuterus HIV levou ao
aparecimento de nova forma de transmissatildeo devido ao compartilhamento de agulhas
contaminadas com instalaccedilatildeo do ciclo antroponoacutetico artificial (67) Outras formas de
transmissatildeo descritas satildeo congecircnita transplante de oacutergatildeos transfusatildeo sanguumliacutenea
acidentes de laboratoacuterio poreacutem com pouco significado epidemioloacutegico (13 17 74
75 100)
Uma das hipoacuteteses para o desenvolvimento da doenccedila apoacutes a infecccedilatildeo estaacute
diretamente relacionada ao tamanho do inoacuteculo parasitaacuterio (56) com isso o contato
prolongado com o vetor seria necessaacuterio para a instalaccedilatildeo do quadro (95)
Em 1987 Ribeiro descobriu que a saliva do flebotomiacuteneo possui uma
variedade enorme de substacircncias responsaacuteveis pelo sucesso da infecccedilatildeo e desde
entatildeo vem sendo objeto de estudo para criaccedilatildeo de vacinas (141 142 179) Estes
componentes incluem peptiacutedeos vasodilatadores antiinflamatoacuterios anti-
histamiacutenicos os quais alteram a homeostasia como a maxadila que minimiza a
percepccedilatildeo do hospedeiro vertebrado favorecendo a disseminaccedilatildeo do agente
etioloacutegico (91)
25 Epidemiologia
Em todo o Mundo estima-se que mais de 500000 novos casos de LV surjam
a cada ano sendo esta considerada endecircmica em mais de 62 paiacuteses resultando em
41000 mortes no ano de 2000 Pode ser encontrada em aacutereas tropicais e
xxiii
subtropicais com cerca de 90 de todos os casos ocorrendo em Bangladesh Iacutendia
Nepal Sudatildeo e Brasil (49 123) Nas duas uacuteltimas deacutecadas tem ocorrido aumento
recorde nas aacutereas geograacuteficas afetadas com aacutereas endecircmicas apresentando
crescimento de ateacute 500 entre 1993 e 2000 (143)
No Brasil a LV representa um seacuterio problema de sauacutede puacuteblica com
expansatildeo da aacuterea geograacutefica de sua ocorrecircncia observando-se que na regiatildeo
Nordeste em 1998 ocorreram 1840 casos e em 2002 6000 casos (49)
destacando-se ainda a reemergecircncia da doenccedila em localidades desta regiatildeo tais
como Teresina ndash PI (5 38) e Satildeo Luiacutes ndash MA (5 161)
A LV tem sido registrada em 20 Estados com uma meacutedia anual nos uacuteltimos
dez anos de 3156 casos predominando na regiatildeo Nordeste responsaacutevel por cerca
de 77 do total de notificaccedilotildees Nesta regiatildeo destacam-se os Estados da Bahia do
Cearaacute do Piauiacute e do Maranhatildeo (57 106 161)
Com a mudanccedila do perfil da LV nas uacuteltimas deacutecadas tecircm ocorrido epidemias
em diversas aacutereas do Paiacutes como no Rio de Janeiro (RJ) Belo Horizonte (MG)
Araccedilatuba (SP) Trecircs Lagoas (MS) Campo Grande (MS) e Palmas (TO) (24 98
106 163)
A LV anteriormente considerada doenccedila de ambiente rural ocorrendo em
aacutereas com baixo iacutendice pluviomeacutetrico em regiotildees de peacute de serra e boqueirotildees
deslocou-se para a periferia das grandes cidades O homem ocupando de forma
desorganizada a aacuterea situada no limite da cidade com a mata (denominada franja)
veio a favorecer o contato do animal domeacutestico o catildeo e o flebotomiacuteneo com o
reservatoacuterio silvestre e atualmente estaacute adaptada aos centros urbanos de meacutedio e
grande porte com alta densidade populacional contribuindo para o aumento da
doenccedila (30 59 86 138)
Diversas causas satildeo citadas para essas mudanccedilas no padratildeo de
transmissatildeo principalmente a migraccedilatildeo resultando em adensamento da populaccedilatildeo
em grandes centros urbanos a guerra a fome o grande nuacutemero de catildees infectados
o teacutermino do programa de desinsetizaccedilatildeo para o controle da malaacuteria a oferta
abundante de alimento para os flebotomiacuteneos a arborizaccedilatildeo e na regiatildeo do
Mediterracircneo a cliacutenica de imunossupressatildeo pela expansatildeo do viacuterus HIV (42 49 70
187)
xxiv
A implantaccedilatildeo de projetos agroindustriais com desmatamentos no Velho e
Novo Mundo levando ao deslocamento dos flebotomiacuteneos para as aacutereas urbanas
com adaptaccedilatildeo e aumento consideraacutevel dos mesmos tendo em vista o encontro de
condiccedilotildees ambientais propiacutecias para a manutenccedilatildeo do seu ciclo de vida tambeacutem
contribuiu para esta mudanccedila no padratildeo de transmissatildeo (23 75)
A doenccedila acomete adultos e crianccedilas na Aacutefrica e Iacutendia e nas Ameacutericas e
regiatildeo do Mediterracircneo haacute um predomiacutenio em crianccedilas jovens principalmente em
aacutereas endecircmicas (72 74 124) Na regiatildeo nordeste da Iacutendia (particularmente o
Estado de Bihar) tecircm ocorrido epidemias antroponoacuteticas por L donovani desde a
deacutecada de 70 O Sudatildeo convive com a LV desde o iniacutecio do seacuteculo XX sendo a
regiatildeo endecircmica para a infecccedilatildeo pela L donovani (190) Devido agrave guerra civil neste
Paiacutes acarretando difiacutecil acesso aos alimentos e aos medicamentos morreram
centenas de milhares de pessoas com LV na deacutecada de 80 (156)
26 Aspectos de fisiopatogenia
As leishmanioses tecircm sido usadas como modelos para estudos da resposta
imune a patoacutegenos intracelulares Os avanccedilos nos estudos de imunomodulaccedilatildeo na
doenccedila tecircm trazido progressos na aacuterea de diagnoacutestico tratamento e prevenccedilatildeo da
infecccedilatildeo (74)
O parasito Leishmania spp eacute um protozoaacuterio intracelular obrigatoacuterio dentro de
macroacutefagos onde assume a forma de amastigota resistindo agraves enzimas
fagolisossomais devido a modificaccedilotildees bioquiacutemicas na camada glicopeptiacutedica do
parasito que permite que ele sobreviva ao sistema complemento do hospedeiro
(143)
Apoacutes a infecccedilatildeo pela L chagasi a forma cliacutenica e a gravidade que o
hospedeiro humano vai manifestar dependem da imunorregulaccedilatildeo A resposta
imune baseia-se entre outros nos fenoacutetipos tipo 1 ou tipo 2 No modelo
experimental claacutessico de infecccedilatildeo por L major quando o animal consegue elaborar
uma resposta celular efetiva observa-se aumento de INF IL2 e IL12 podendo levar
a resposta imune tipo 1 a qual confere resistecircncia caso haja predomiacutenio de IL4 IL5
xxv
IL6 e IL10 com ativaccedilatildeo policlonal de linfoacutecitos B espera-se a resposta imune Tipo
2 conferindo susceptibilidade (1 68) A presenccedila de IL10 e IL4 em associaccedilatildeo com
doenccedila por LV contribui para progressatildeo da doenccedila (176)
Segundo Carvalho et al (26) as alteraccedilotildees na resposta imune encontradas na
LV foram
Depressatildeo da atividade linfocitaacuteria frente aos antiacutegenos de Leishmania
Ausecircncia de produccedilatildeo de IL2 e INF por mononucleares quando
estimulados pelas leishmanias
Ativaccedilatildeo policlonal de linfoacutecitos B com altos niacuteveis de imunoglobulinas
Presenccedila de imunossupressor seacuterico
Diminuiccedilatildeo do nuacutemero de neutroacutefilos
Outros fatores associados agrave manifestaccedilatildeo da doenccedila satildeo sexo masculino
fato pouco explicado na literatura (38 163) e faixa etaacuteria abaixo de dez anos o que
pode ser justificado pela resposta imune incompleta desnutriccedilatildeo geneacutetica entre
outras (12)
Estudos recentes tecircm demonstrado que a
saliva do flebotomiacuteneo possui componentes que
potencializam a accedilatildeo da promastigota e
aumentam a sua virulecircncia induzindo a
ativaccedilatildeo do fator de crescimento e IL10
citocinas com propriedades inativadoras de
macroacutefago (75)
261 Achados Anaacutetomo-Patoloacutegicos
xxvi
Baccedilo
A esplenomegalia estaacute presente em quase todos os casos de LV Este
aumento ocorre devido agrave intensa hipertrofia e agrave hiperplasia do sistema
retiacuteculoendotelial O oacutergatildeo encontra-se com aumento acentuado de volume
congesto com aacutereas de infarto e caacutepsula espessada A polpa branca encontra-se
atrofiada com ceacutelulas plasmaacuteticas e macroacutefagos parasitados com formas
amastigotas A polpa vermelha tambeacutem se encontra infiltrada por macroacutefagos
parasitados ainda apresenta congestatildeo dos sinusoacuteides e os cordotildees de Bilroth
evidenciam importante plasmocitose (190)
Fiacutegado
O tamanho do fiacutegado eacute usualmente aumentado na LV Microscopicamente
observa-se hipertrofia e hiperplasia difusa das ceacutelulas de Kupffer com vaacuterias
ceacutelulas apresentando numerosas formas amastigotas Uma moderada expansatildeo
do espaccedilo porta por ceacutelulas mononucleares tambeacutem eacute frequumlente Os hepatoacutecitos
encontram-se discretamente intumescidos com esteatose variaacutevel Alguns
pacientes podem apresentar insuficiecircncia hepaacutetica necrose de ceacutelulas isoladas e
retenccedilatildeo biliar (54)
Alguns pacientes tecircm a forma nodular no fiacutegado que representa uma
resposta do hospedeiro mais eficaz frente ao parasito Esta eacute caracterizada pela
presenccedila de agregados de linfoacutecitos T e B macroacutefagos e plasmoacutecitos nos loacutebulos
hepaacuteticos e nos espaccedilos portais (8)
Na forma terminal da doenccedila os sinusoacuteides hepaacuteticos podem estar
dilatados e em alguns pacientes podem ocorrer depoacutesitos de colaacutegeno
intralobular e intercelular tornando-os isolados quase de cada ceacutelula hepaacutetica
denominada fibrose leishmanioacutetica do tipo Rogers (131) Haacute relatos de
comprometimento grave do fiacutegado na LV com hepatite aguda como primeira
manifestaccedilatildeo da doenccedila
Pulmatildeo
A hemorragia pulmonar eacute um achado comum no exame de oacutergatildeos obtidos
por necropsia de pacientes com LV (55) Esta pode apresentar um quadro
xxvii
respiratoacuterio caracterizado por tosse seca denominado pneumonite intersticial
muitas vezes confundido com pneumonia viral ou broncopneumonia O exame
histopatoloacutegico dos pulmotildees demonstra septos interalveolares espessados por
infiltrado inflamatoacuterio constituiacutedo de macroacutefagos linfoacutecitos e plasmoacutecitos leve
grau de edema ceacutelulas intersticiais aumentadas com vacuacuteolos de gordura e
congestatildeo dos capilares septais (8)
Medula Oacutessea
Na medula oacutessea encontra-se hiperplasia funcional com intensa atividade
hematopoeacutetica Os macroacutefagos estatildeo aumentados em nuacutemero e volume a
maioria parasitada por amastigotas Os eosinoacutefilos satildeo raros ou ausentes A
anemia eacute frequumlente ocorrendo em decorrecircncia do sequumlestro esplecircnico da
hemoacutelise imune e do bloqueio medular O encontro de formas amastigotas eacute
comum em 70 a 80 dos casos A linhagem megacariociacutetica mostra-se hipo ou
normocelular (8 131)
Coraccedilatildeo
No coraccedilatildeo foram encontradas alteraccedilotildees agudas denominadas
reatividade inespeciacutefica do coraccedilatildeo que consistiram em edema leve infiltrado
linfocitaacuterio distribuiacutedos ao longo do endocaacuterdio No miocaacuterdio observou-se
resposta inflamatoacuteria (linfoacutecitos e neutroacutefilos esparsamente distribuiacutedos) leve ou
moderada com edema e hiperplasia de ceacutelulas de Anitschkow Natildeo foram
observadas leishmanias ou seus antiacutegenos (112) Existem relatos do iniacutecio do
seacuteculo passado do encontro de poucos parasitos dentro dos histioacutecitos e ceacutelulas
endoteliais e de leucoacutecitos (18 101)
Outros oacutergatildeos
Outros oacutergatildeos satildeo pouco comprometidos na LV nas Ameacutericas tais como
linfonodos onde se observa discreto aumento dos foliacuteculos linfoacuteides com
reatividade dos seios marginais intermediaacuterios e medulares rins que
demonstram alteraccedilotildees da funccedilatildeo renal com proteinuacuteria assintomaacutetica
hematuacuteria nefrite intersticial e insuficiecircncia renal aguda com aumento da ureacuteia e
creatinina no soro levando a uma diminuiccedilatildeo do clearance de creatinina (148)
trato digestoacuterio que apresenta macroacutefagos densamente parasitados em toda
xxviii
lacircmina proacutepria do intestino delgado e grosso tendo sido descritos quadros de
maacute-absorccedilatildeo o que contribuiria para a hipoproteinemia encontrada na forma
claacutessica da doenccedila (190)
Alteraccedilotildees patoloacutegicas na co-infecccedilatildeo
com o HIV
No paciente com HIV associado os achados satildeo semelhantes aos da LV
claacutessica poreacutem com intenso parasitismo dos oacutergatildeos do sistema fagociacutetico
mononuclear Foram observados macroacutefagos parasitados na luz de pequenos
vasos em vaacuterios tecidos em amostras de lesotildees de pele aspirados de
linfonodos liacutequido sinovial duodeno coacutelon envolvimento inflamatoacuterio do
pericaacuterdio miocardite focal comprometimento de adrenais rins pulmatildeo e
ceacuterebro (126 134)
27 Manifestaccedilotildees cliacutenicas
O periacuteodo de incubaccedilatildeo da LV humana varia de 10 dias a 24 meses com
meacutedia de 2 a 6 meses Apoacutes a infecccedilatildeo o hospedeiro pode evoluir para cura forma
oligossintomaacutetica ou doenccedila propriamente dita (116) Quando natildeo haacute evidecircncia
cliacutenica e o exame soroloacutegico eacute positivo tem-se a chamada infecccedilatildeo assintomaacutetica
Geralmente os tiacutetulos soroloacutegicos satildeo baixos Nos exames laboratoriais natildeo se
encontram alteraccedilotildees Sabe-se que em aacutereas endecircmicas as pessoas podem ser
infectadas com o parasito e natildeo desenvolver as manifestaccedilotildees claacutessicas da doenccedila
(22) Diversos estudos tecircm sido realizados para esclarecer o porquecirc do
adoecimento embora vaacuterios fatores sejam citados como determinantes do
desenvolvimento da doenccedila como extremos de idade desnutriccedilatildeo baixa produccedilatildeo
de INF resposta linfocitaacuteria precaacuteria entre outros (9 22 25)
A forma oligossintomaacutetica daacute-se quando as manifestaccedilotildees cliacutenicas da
doenccedila satildeo discretas Os sinais e sintomas satildeo inespeciacuteficos incluem febre baixa
diarreacuteia tosse seca adinamia discreta hepatoesplenomegalia curto periacuteodo de
evoluccedilatildeo e frequumlentemente os indiviacuteduos evoluem para a cura espontacircnea
xxix
Laboratorialmente observa-se anemia discreta predomiacutenio de linfoacutecitos elevaccedilatildeo
das gamaglobulinas e no exame direto de ceacutelulas da medula frequumlentemente natildeo se
encontra o parasito (106)
O periacuteodo inicial da doenccedila pode ser chamado tambeacutem de forma aguda Na
maioria dos casos os pacientes apresentam febre haacute menos de um mecircs palidez
cutacircneo-mucosa hepatoesplenomegalia discreta (menor que 5 cm) podendo ou natildeo
vir acompanhada de diarreacuteia e tosse seca (76)
A LV claacutessica ou periacuteodo de estado caracteriza-se por febre irregular de
longa duraccedilatildeo esplenomegalia hepatomegalia perda de peso progressiva
adinamia prostraccedilatildeo e palidez cutacircneo-mucosa O esfregaccedilo de sangue medular eacute
positivo em 70 a 80 das vezes A doenccedila cursa com anemia leucopenia com
linfocitose relativa trombocitopenia hipergamaglobulinemia hipoalbuminemia e
elevaccedilatildeo da velocidade de hemossedimentaccedilatildeo (4 28 124)
Caso o paciente com manifestaccedilotildees de LV claacutessicas natildeo seja tratado poderaacute
evoluir para caquexia desnutriccedilatildeo proteacuteico-caloacuterica grave edema de membros
inferiores e apresentar manifestaccedilotildees hemorraacutegicas tais como epistaxes
gengivorragia e peteacutequias tornando-se susceptiacutevel a infecccedilotildees e podendo evoluir
rapidamente para o oacutebito (34 106 132)
As infecccedilotildees bacterianas e as hemorragias satildeo as complicaccedilotildees mais
frequumlentes que ocorrem na LV que junto com anemia grave febre por mais de 60
dias e diarreacuteia satildeo considerados sinais de mau prognoacutestico (185)
Outras manifestaccedilotildees cliacutenicas que ocasionalmente satildeo relacionadas com a
LV satildeo puacuterpura trombocitopecircnica glomerulopatia assintomaacutetica siacutendrome
hemofagociacutetica hepatite colecistite e Siacutendrome Guillain-Barreacute (62 80 148)
A leishmaniose deacutermica poacutes-calazar eacute uma entidade que ocorre na Iacutendia
causada pela L donovani que pode ser considerada como recidiva ou falha no
tratamento manifestando-se por lesotildees de pele inicialmente na face podendo
acometer mucosas servindo de reservatoacuterio para infecccedilatildeo (190)
A LV em pacientes com sorologia positiva para HIV eacute uma doenccedila
oportuniacutestica tendo sido incluiacuteda como um dos criteacuterios definidores de AIDS Pode
ser reativaccedilatildeo de uma infecccedilatildeo anterior ou ter sido adquirida recentemente (75) A
xxx
resposta ao tratamento bem como a evoluccedilatildeo e o prognoacutestico estatildeo diretamente
associados agrave condiccedilatildeo imunoloacutegica do paciente (107) Pacientes com co-infecccedilatildeo e
depleccedilatildeo de linfoacutecitos CD4 podem apresentar dificuldade no diagnoacutestico cliacutenico maacute
resposta ao tratamento e recidivas frequumlentes (70 126)
As manifestaccedilotildees cliacutenicas na co-infecccedilatildeo podem ser semelhantes agrave LV
claacutessica poreacutem o paciente pode desenvolver rapidamente um quadro grave da
doenccedila A esplenomegalia pode estar ausente devido agrave depleccedilatildeo dos macroacutefagos
responsaacuteveis pelo crescimento do baccedilo Outras manifestaccedilotildees satildeo disseminaccedilatildeo
cutacircnea sistecircmica parasito em lesotildees do Sarcoma de Kaposi siacutendrome de maacute-
absorccedilatildeo e anemia aplaacutesica (109 134)
A infecccedilatildeo pode estar presente na pele nas viacutesceras e em outros oacutergatildeos
Podem ocorrer lesotildees nodulares e ulcerativas na liacutengua esocircfago reto laringe e
pulmotildees A LV facilita a instalaccedilatildeo de doenccedilas oportuniacutesticas e diminui a expectativa
de vida de pessoas HIV positivas (123)
28 Diagnoacutestico
O diagnoacutestico da LV em humanos eacute baseado em manifestaccedilotildees cliacutenicas
claacutessicas epidemiologia compatiacutevel associados agrave identificaccedilatildeo de amastigotas em
esfregaccedilo ou teste soroloacutegico positivo (29 67 74) O diagnoacutestico laboratorial pode
ser inespeciacutefico e especiacutefico Entre os especiacuteficos encontram-se os meacutetodos
parasitoloacutegico imunoloacutegico e molecular
Diagnoacutestico laboratorial inespeciacutefico
O hemograma apresenta depleccedilatildeo de todas as linhagens celulares com
anemia que conforme a evoluccedilatildeo da doenccedila vai se acentuando aleacutem de
leucopenia com predomiacutenio de ceacutelulas linfomononucleares e trombocitopenia A
velocidade de hemossedimentaccedilatildeo encontra-se elevada (106)
xxxi
No exame bioquiacutemico observa-se que as proteiacutenas totais e fraccedilotildees
apresentam inversatildeo da relaccedilatildeo albuminaglobulina com hipergamaglobulinemia
podendo ocorrer aumento discreto das aminotransferases das bilirrubinas da ureacuteia
e da creatinina (97)
Diagnoacutestico parasitoloacutegico
O diagnoacutestico parasitoloacutegico eacute feito em material obtido por bioacutepsia ou por
punccedilatildeo aspirativa do baccedilo fiacutegado medula oacutessea e linfonodos (175) O material eacute
utilizado para realizaccedilatildeo de esfregaccedilo impressatildeo em lacircminas anaacutelise histoloacutegica
isolamento em meios de cultura ou inoculaccedilatildeo em animais de laboratoacuterio (67) Estes
procedimentos necessitam de ambiente apropriado por serem invasivos com isto
natildeo satildeo utilizados em estudos epidemioloacutegicos (67)
As teacutecnicas parasitoloacutegicas apresentam 100 de especificidade mas a
sensibilidade varia em funccedilatildeo do tipo de material bioloacutegico coletado da carga
parasitaacuteria existente e da teacutecnica de diagnoacutestico parasitoloacutegico utilizada (58 123) A
punccedilatildeo aspirativa esplecircnica eacute a mais sensiacutevel variando de 90 a 95 de
positividade poreacutem a punccedilatildeo medular eacute considerada a teacutecnica de escolha devido
ao menor risco de complicaccedilotildees e simplicidade na sua execuccedilatildeo (74 106) As
coloraccedilotildees utilizadas para visualizaccedilatildeo das formas amastigotas no exame
microscoacutepico direto podem ser Giemsa Leishman e Panoacuteptico A sensibilidade
desse exame eacute variaacutevel (70 a 966) dependendo da densidade parasitaacuteria do
tempo de visualizaccedilatildeo da lacircmina e da experiecircncia do observador (8 166)
O isolamento em meio de cultura aumenta a probabilidade de detecccedilatildeo do
parasito (123) Esta teacutecnica apresenta positividade superior a 60 (8) O meio mais
empregado para cultivo eacute o meio NNN Pode ser utilizado tambeacutem o LIT ou de
Schneider Eles aumentam e aceleram a positividade da cultura Os tubos semeados
necessitam ser mantidos agrave temperatura de 22oC por 1 a 4 semanas mas
geralmente os parasitos satildeo detectados na primeira semana (106)
A inoculaccedilatildeo em animais susceptiacuteveis eacute usualmente realizada em
hamsters (Mesocricetus auratus) Apoacutes um periacuteodo de 30 a 90 dias estes exibem
xxxii
sinais de leishmaniose visceral com encontro dos parasitos no baccedilo e fiacutegado (8)
Esta teacutecnica eacute pouco utilizada por ser cara trabalhosa e demorada (14)
Diagnoacutestico imunoloacutegico
Diversos meacutetodos de imunodiagnoacutestico para mensurar anticorpos tecircm sido
desenvolvidos para o diagnoacutestico da LV Estes testes satildeo pouco invasivos poreacutem
apresentam restriccedilotildees que limitam o seu uso (190) Os testes diferem em sua
sensibilidade e especificidade podendo permanecer positivos por longo periacuteodo
apoacutes o tratamento e em vigecircncia somente de infecccedilatildeo assintomaacutetica Os resultados
devem ser interpretados associados com as manifestaccedilotildees cliacutenicas lembrando que
podem ocorrer reaccedilotildees cruzadas com outras doenccedilas principalmente leishmaniose
tegumentar doenccedila de Chagas malaacuteria esquistossomose e tuberculose pulmonar
(67)
Os testes mais utilizados no Brasil satildeo o de Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia
Indireta (RIFI) e o ensaio imunoenzimaacutetico Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
(ELISA) A RIFI eacute um meacutetodo soroloacutegico muito utilizado em estudos sobre
leishmanioses e pode auxiliar no diagnoacutestico laboratorial sobretudo em casos nos
quais natildeo eacute possiacutevel encontrar o protozoaacuterio (32 103) O meacutetodo apresenta
especificidade superior a 70 necessitando de pessoa treinada para realizaacute-lo O
resultado eacute normalmente expresso em diluiccedilotildees sendo considerados positivos
tiacutetulos acima de 180 (106 183)
O ensaio imunoenzimaacutetico em geral apresenta maior sensibilidade (90 a
100) e especificidade (85 a 94) do que a RIFI que apresenta sensibilidade
superior a 90 (183) O meacutetodo ELISA possibilita o processamento de um grande
nuacutemero de amostras em curto intervalo de tempo e pode propiciar a possibilidade de
uso em condiccedilotildees de campo sendo poreacutem considerado pouco menos especiacutefico
Utiliza antiacutegenos de promastigotas lisados ou intactos e o resultado eacute lido por
densidade oacuteptica mensurada Eacute expresso em unidades de absorvacircncia a um raio de
luz (106) Atualmente haacute uma tendecircncia de utilizaccedilatildeo de antiacutegenos purificados ou
recombinantes que assegurem maior sensibilidade e especificidade aos testes
Antiacutegenos purificados (glicoproteiacutenas de membrana do parasito) e recombinantes
como o rK39 tecircm sido utilizados no teste ELISA com bons resultados (155191)
xxxiii
O Teste de Aglutinaccedilatildeo Direta (DAT) apresenta alta sensibilidade (91 a 100)
e boa especificidade (72 a 100) natildeo necessitando de equipamentos
especializados A limitaccedilatildeo do teste eacute o longo periacuteodo de incubaccedilatildeo (18 horas) os
problemas com o controle da qualidade do antiacutegeno e a baixa reprodutibilidade do
teste (67 190)
O Teste Raacutepido Anticorpo Leishmania donovani (TRALd) eacute um teste
imunocromatograacutefico que utiliza o antiacutegeno rk39 fixado em papel para detecccedilatildeo de
anticorpos circulantes no soro e no sangue podendo ser usado para monitorar
resposta ao tratamento (168) Eacute o antiacutegeno mais promissor para o diagnoacutestico da LV
O TRALd eacute um teste de leitura raacutepida geralmente 10 minutos apoacutes a execuccedilatildeo o
que agilizaria o diagnoacutestico podendo ser usado em trabalhos epidemioloacutegicos Este
teste demonstrou alta sensibilidade (90 a 100) em pacientes sintomaacuteticos e
especificidade variaacutevel de acordo com a regiatildeo geograacutefica (114)
Diagnoacutestico molecular
O diagnoacutestico molecular eacute baseado na detecccedilatildeo e anaacutelise dos aacutecidos
nucleacuteicos do parasito com amplificaccedilatildeo de regiotildees do DNA do cinetoplasto sendo
denominado Reaccedilatildeo em Cadeia da Polimerase (PCR) O material pode ser obtido de
vaacuterios tipos de espeacutecimes como medula oacutessea aspirado de linfonodo sangue entre
outros A PCR tem sido utilizada principalmente em pesquisas por ser um exame
dispendioso necessitando de laboratoacuterio especiacutefico para a realizaccedilatildeo do exame
(170)
xxxiv
A PCR eacute uma teacutecnica altamente sensiacutevel e especiacutefica entretanto os
resultados podem variar em funccedilatildeo do meacutetodo de extraccedilatildeo de DNA
aplicado e do DNA alvo utilizado para amplificaccedilatildeo tendo em vista
que meacutetodos utilizam primers para amplificaccedilatildeo do DNA
mitocondrial parecem ser mais sensiacuteveis que os que utilizam DNA
genocircmico (81)
Teste de imunidade celular
A Intradermorreaccedilatildeo de Montenegro eacute uma reaccedilatildeo que avalia a
hipersensibilidade tardia aos antiacutegenos de leishmania na qual injeta-se extrato
soluacutevel de parasitos mortos na face interna do antebraccedilo e procede-se a leitura apoacutes
24 a 48 horas Natildeo eacute utilizada na LV porque em geral eacute negativa durante a forma
claacutessica da doenccedila tornando-se positiva somente apoacutes a cura cliacutenica do paciente
(107)
29 Tratamento
Avanccedilos significativos tecircm surgido no tratamento da LV Ateacute o iniacutecio da
deacutecada de 90 o tratamento se limitava aos antimoniais pentavalentes A partir de
entatildeo estudos cliacutenicos com novas opccedilotildees terapecircuticas tecircm sido desenvolvidos
incluindo drogas orais drogas endovenosas tratadas por curto periacuteodo menos
toacutexicas com bons resultados mas natildeo existe ateacute o momento nenhuma que substitua
com vantagens o antimonial (115)
Antimoniais pentavalentes
Gaspar Vianna em 1913 usou sal do antimonial trivalente para o tratamento
de leishmaniose tegumentar (184) Os derivados pentavalentes foram introduzidos
na deacutecada de 40 e desde entatildeo tecircm sido a droga de escolha no tratamento da LV
xxxv
Estes foram utilizados no mundo todo para o tratamento das leishmanioses com alta
eficaacutecia sendo recomendado pela Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede (63)
Existem atualmente duas apresentaccedilotildees dos antimoniais o Stibogluconato
de soacutedio e o antimoniato de N-metil-glucamina O antimocircnio utilizado no Brasil eacute
o antimoniato de meglumina que conteacutem 81 mgSb5 por ml A dose preconizada eacute 20
mgkgdia ateacute o maacuteximo de trecircs ampolas podendo ser usada via endovenosa ou
intramuscular por um periacuteodo de 20 a 40 dias (106) A droga apresenta atividade
leishmanicida atuando nas formas amastigotas do parasito inibindo sua atividade
glicoliacutetica e a via oxidativa de aacutecidos graxos (63 106) Estudos comparativos no
Brasil demonstraram que o antimoniato de meglumina eacute menos toacutexico e mais eficaz
do que o estibogluconato de soacutedio BP88 (47 147)
Estes antimoniais apresentam reaccedilotildees adversas que podem se manifestar de
forma leve a grave podendo ser ateacute fatal principalmente com pacientes
imunossuprimidos (121 149 151) As reaccedilotildees adversas mais frequumlentemente
apresentadas satildeo febre mialgia artralgia cefaleacuteia hiporexia naacuteuseas vocircmitos e
cardiotoxicidade Poreacutem relatos de pancreatite e insuficiecircncia renal tecircm sido cada dia
mais evidenciados (64 87) A cardiotoxicidade dos antimoniais se manifesta por
alteraccedilotildees eletrocardiograacuteficas (ECG) onde se observam prolongamento do
intervalo QT alteraccedilotildees inespeciacuteficas de repolarizaccedilatildeo (achatamento ou inversatildeo de
onda T) e podem ser fatais independente de doenccedila cardiovascular subjacente
(121 140) No Brasil o tratamento da LV em gestantes com antimoniais natildeo eacute
recomendado pela possibilidade de efeitos teratogecircnicos e toxicidade para o feto A
droga atravessa a barreira placentaacuteria e pode impregnar o sistema nervoso central
do feto levando a variados graus de retardo mental (21 60)
A resistecircncia aos antimoniatos pentavalentes tem ocorrido principalmente na
regiatildeo de Bihar na Iacutendia onde 60 dos doentes natildeo respondem agrave droga Estudos
tecircm demonstrado que o tipo de resposta ao tratamento depende de diversos fatores
como variaccedilotildees da sensibilidade do parasito podendo ser interespeciacutefica ou
intraespeciacutefica e do estado imunoloacutegico do hospedeiro que iraacute receber o tratamento
(63) Estas diferenccedilas satildeo observadas principalmente com a L donovani
apresentando um ciclo de transmissatildeo antroponoacutetico quando comparada com a L
infantum ou L chagasi com o seu ciclo zoonoacutetico (44)
xxxvi
Anfotericina B
A anfotericina B considerada a segunda opccedilatildeo no tratamento da LV eacute a
droga mais efetiva nos pacientes que natildeo respondem aos antimoniais poreacutem seu
uso eacute limitado por se tratar de uma droga toacutexica e pela necessidade de infusatildeo
endovenosa lenta por quatro horas A sua accedilatildeo se daacute por meio da ligaccedilatildeo com
ergosterol presente na membrana plasmaacutetica da ceacutelula ocasionando poros que
alteram o seu balanccedilo iocircnico resultando em morte celular (44 50)
A anfotericina B utilizada atualmente eacute o desoxicolato de anfotericina B
com posologia habitual de 05 a 1 mgkgdia ateacute o maacuteximo de 3g de dose total para
os adultos e nas crianccedilas de 15 a 25mgkg de peso dose total em dias alternados
(105) Vaacuterios estudos demonstraram que este medicamento pode ser utilizado em
doses menores sem prejuiacutezo da efetividade com menor toxicidade (27 178) Um
estudo de caso-controle realizado em Teresina demonstrou que na ausecircncia de
resposta aos antimoniais e necessidade de se utilizar a Anfotericina B os fatores
preditores foram crianccedilas abaixo de um ano de idade pacientes que tinham co-
infecccedilatildeo ou faziam uso de antibioacuteticos (152)
Segundo dados do Ministeacuterio da Sauacutede quando o paciente for gestante ou
apresentar sinais de gravidade o desoxicolato de anfotericina B deve ser a droga de
primeira escolha com o intuito de reduzir a letalidade por LV (105) Os sinais de
gravidade satildeo idade inferior a seis meses ou superior a 65 anos desnutriccedilatildeo grave
co-morbidades incluindo infecccedilotildees bacterianas fenocircmenos hemorraacutegicos edema
generalizado e sinais de toxemia
As reaccedilotildees adversas causadas pela anfotericina B podem ocorrer durante a
infusatildeo como febre alta calafrios cefaleacuteia vocircmitos hipotensatildeo e mialgia ou serem
decorrentes de toxicidade da droga como cardiotoxicidade hipocalemia insuficiecircncia
renal com poliuacuteria e acidose metaboacutelica Existem relatos de hemoacutelise e toxicidade na
medula oacutessea levando a anemia A tromboflebite eacute frequumlentemente relatada devido agrave
lesatildeo do epiteacutelio endotelial (190)
As formulaccedilotildees lipiacutedicas agrave base de anfotericina B satildeo os mais recentes
avanccedilos no tratamento da LV As formulaccedilotildees disponiacuteveis comercialmente satildeo
xxxvii
anfotericina B lipossomal e anfotericina B dispersatildeo coloidal A droga que
apresentou o melhor iacutendice de eficaacuteciainocuidade foi a anfotericina lipossomal (50)
A anfotericina B lipossomal eacute facilmente tolerada com baixa concentraccedilatildeo renal o
que minimiza a nefrotoxicidade Esta apresenta uma meia-vida plasmaacutetica longa
sendo possiacutevel administrar uma dose maior de anfotericina e tratar o paciente em
curto periacuteodo de tempo com eficaacutecia proacutexima de 100 (174) A mesma eacute utilizada
na dose de 3mgkgdia por 5 a 7 dias pela via endovenosa em dose uacutenica diaacuteria
por 30 a 60 minutos (105) Estatildeo disponiacuteveis comercialmente poreacutem o alto custo eacute o
fator limitante para a utilizaccedilatildeo em larga escala O Ministeacuterio da Sauacutede do Brasil tem
disponibilizado a formulaccedilatildeo lipiacutedica da anfotericina B de forma restrita A droga eacute
recomendada quando o paciente apresenta falha terapecircutica ou toxicidade ao
desoxicolato de anfotericina B em pacientes transplantados renais ou com
insuficiecircncia renal (105)
Pentamidina
A pentamidina eacute usada como droga de terceira escolha nos casos de falecircncia
ao tratamento com antimoniais A droga foi utilizada em grande escala na Iacutendia na
dose de 4mgkgdia por 20 a 30 dias A eficaacutecia da pentamidina tem declinado (70)
e a grave toxicidade apresentada como o diabetes mellitus insulino-dependente
ocorrendo em 4-12 dos casos e o seu alto custo tecircm limitado a sua utilizaccedilatildeo (108
174)
Paromomicina (aminosidina)
A paromomicina eacute um antibioacutetico aminoglicosiacutedeo que tem sido usado
combinado ou isoladamente com antimoniais no tratamento da LV na Iacutendia com
bons resultados e baixa toxicidade (174) Este eacute usado por via intramuscular na
dose de 16 a 21mgkdia por 21 dias variando de 93 a 97 de efetividade em
regiotildees de alta resistecircncia aos antimoniais (115) Embora natildeo tenham sido descritas
toxicidades renal ou hepaacutetica haacute relatos de distuacuterbios auditivos (122)
xxxviii
Miltefosina
Originalmente desenvolvido como droga antineoplaacutesica o miltefosina tem
demonstrado atividade leishmanicida Eacute uma droga que ainda estaacute em fase
experimental no Brasil mas jaacute liberada na Iacutendia A sua apresentaccedilatildeo eacute oral com
eficaacutecia de 100 Seis estudos sobre o esquema terapecircutico adequado foram
preconizados sendo 100mgkgdia por 28 dias o esquema proposto onde se
observou maior efetividade (173) Embora a sua liberaccedilatildeo esteja sendo muita
esperada devido a consequumlente reduccedilatildeo das internaccedilotildees esta droga eacute teratogecircnica
natildeo podendo ser usada durante o periacuteodo gestacional o que complicaria o seu uso
em mulheres adolescentes e adultas (122)
As reaccedilotildees adversas apresentadas foram efeitos gastrintestinais como
vocircmitos naacuteusea e diarreacuteia toxicidade hepaacutetica e renal (19 122 173) Os riscos de
toxicidade e uso irregular da medicaccedilatildeo por ser de administraccedilatildeo oral e domiciliar
satildeo fatores limitantes ao sucesso desta terapecircutica (122)
Outras drogas em estudo
A sitamaquina (WR6026) eacute um anaacutelogo da primaquina tambeacutem de uso oral
Esta apresenta diversos efeitos colaterais como metaemoglobinemia nefropatias e
ateacute o momento tem demonstrado baixa eficaacutecia (52 115)
Os azoacuteis como o cetoconazol triazoacuteis itraconazol e o fluconazol tecircm efeito na
leishmacircnia bloqueando a siacutentese de ergosterol Entretanto estes necessitam de
mais estudos para comprovar a efetividade no tratamento da LV (44)
O interferon gama como coadjuvante dos antimoniais pode acelerar ou
melhorar a resposta ao tratamento desde que natildeo haja resistecircncia aos antimoniais
(74)
Criteacuterios de cura
Considera-se o paciente curado quando apresenta melhora cliacutenica evidente e
regressatildeo das alteraccedilotildees laboratoriais apoacutes o tratamento independente do controle
xxxix
parasitoloacutegico O desaparecimento da febre o que geralmente ocorre ateacute o quinto
dia e haacute reduccedilatildeo do volume do baccedilo e do fiacutegado durante as primeiras semanas de
tratamento consideram-se sinais de boa resposta terapecircutica A normalizaccedilatildeo dos
exames laboratoriais pode demorar meses O paciente deve ser acompanhado
durante doze meses Apoacutes este periacuteodo seraacute considerado curado Caso ocorra
manifestaccedilatildeo da LV antes de um ano o caso eacute considerado como recidiva da
doenccedila (106)
210 Prevenccedilatildeo e Controle da Doenccedila
As atividades de controle da LV no paiacutes envolvem os trecircs elos da cadeia de
transmissatildeo o vetor o reservatoacuterio domeacutestico e o homem Estas atividades
envolvem a aplicaccedilatildeo de inseticidas de accedilatildeo residual diagnoacutestico e eliminaccedilatildeo dos
catildees sorologicamente positivos para LV diagnoacutestico precoce e tratamento adequado
dos casos humanos e accedilotildees de educaccedilatildeo em sauacutede dirigidas agrave equipe e agrave
populaccedilatildeo (106) Dificuldades teacutecnicas como resistecircncia e toxicidade das drogas
anti-leishmanicidas resistecircncia ao inseticida limitaccedilotildees financeiras e dificuldades
operacionais tecircm impedido o progresso efetivo do controle da LV (33) A primeira
campanha para o controle da leishmaniose visceral foi criada em 1953 pela Divisatildeo
de Organizaccedilatildeo Sanitaacuteria do Departamento Nacional de Sauacutede pertencente ao
Ministeacuterio da Educaccedilatildeo e Sauacutede e coordenada pelo meacutedico sanitarista Dr Joaquim
Eduardo de Alencar Esta Campanha foi implantada devido agrave epidemia de LV em
Sobral no Cearaacute e mantida com relativo sucesso ateacute a deacutecada de 60 quando satildeo
interrompidas as medidas preconizadas (144) Estas medidas tinham como objetivo
quebrar os elos epidemioloacutegicos da cadeia de transmissatildeo da doenccedila A partir de
1980 comeccedilam a aumentar o nuacutemero de casos e surgir novas aacutereas autoacutectones
(111)
Para diminuir o risco de transmissatildeo devem ser incentivadas as medidas de
proteccedilatildeo individual tais como o uso de repelentes telas em portas e janelas
mosquiteiros com malha fina e evitar exposiccedilatildeo de aacutereas corpoacutereas no crepuacutesculo e
agrave noite (106) Em paiacuteses em desenvolvimento o uso de repelentes e mosquiteiros de
xl
malha fina reduziu significativamente os casos de LV principalmente onde o ciclo de
transmissatildeo eacute antroponoacutetico (49 75 114)
A adequada limpeza de quintais ruas praccedilas puacuteblicas e destino adequado do
lixo evitam o estabelecimento de criadouros de formas imaturas do vetor (106)
Outra medida preconizada para a populaccedilatildeo canina eacute o recolhimento de catildees
errantes O controle do vetor recai sobre o uso de inseticidas Utilizou-se o DDT por
muitos anos com consideraacutevel sucesso devido ao seu baixo custo alta eficaacutecia e
accedilatildeo residual poreacutem eacute toacutexico com consequumlecircncias ao meio ambiente e ao ser
humano O uso dos piretroacuteides por aspersatildeo espacial ou por aplicaccedilatildeo residual eacute
feito quando se confirma um caso humano de LV em aacuterea de instalaccedilatildeo recente da
doenccedila aumento da incidecircncia ou incidecircncia cumulativa maior que 5 casos por 100
mil habitantes (40) Os estudos sobre o controle bioloacutegico de Lu longipalpis estatildeo
em andamento O uso da gregarina para reduzir a longevidade a produccedilatildeo de ovos
e a destruiccedilatildeo de colocircnias de Lu longipalpis em laboratoacuterio foi efetivo poreacutem deve-
se aprofundar as pesquisas sobre a efetividade desta substacircncia (86)
No Brasil uma das recomendaccedilotildees para controle da LV eacute a eliminaccedilatildeo de
catildees que satildeo soropositivos para Leishmania (L) chagasi assim como em regiotildees
endecircmicas do Mediterracircneo e China (6) Esta estrateacutegia eacute controversa considerada
inaceitaacutevel socialmente com muitos aspectos relacionados agrave infecccedilatildeo canina
desconhecidos (125 127 177) Alguns estudos tecircm demonstrado que a eliminaccedilatildeo
de catildees como controle da LV natildeo tem sido eficaz como visto no Espiacuterito Santo (51)
O tratamento de catildees natildeo eacute permitido em alguns paiacuteses entre eles o Brasil e
a Venezuela e mesmo quando realizado em outros paiacuteses sua resposta eacute
insatisfatoacuteria apesar da resistecircncia dos donos dos catildees e dos meacutedicos veterinaacuterios
(7 139 189)
Quanto agraves medidas preventivas preconizadas para o reservatoacuterio canino a
coleira impregnada com deltametrina a 4 protege o catildeo dos insetos por seis meses
em ateacute 85 dos casos (78 96) Em estudo recente no Brasil deduziram que o
impacto na reduccedilatildeo da infecccedilatildeo canina com o uso da coleira seria de 64 em cinco
anos o que seria mais eficaz do que a eutanaacutesia no catildeo que reduz a infecccedilatildeo
canina em 45 (136) As coleiras com inseticidas satildeo efetivas poreacutem inviaacuteveis em
larga escala servindo como proteccedilatildeo individual do catildeo (106)
xli
Recentemente pesquisadores da
Universidade Federal do Rio de Janeiro
desenvolveram uma vacina constituiacuteda de uma
fraccedilatildeo glico-proteica (Fucose-Manose-Ligand)
de L donovani (154) A vacina que recebeu o
nome de Leishmune estaacute sendo
comercializada com autorizaccedilatildeo do Ministeacuterio
da Agricultura Pecuaacuteria e Abastecimento
desde janeiro de 2004 Entretanto como natildeo
foram realizados estudos com relaccedilatildeo ao
impacto na incidecircncia humana e canina nem
estudos de custoefetividade e custobenefiacutecio
o Ministeacuterio da Sauacutede determinou a natildeo
utilizaccedilatildeo da vacina como medida de controle
de LV no Brasil (67 107)
Para que ocorra o adequado tratamento dos casos humanos de LV o
Ministeacuterio da Sauacutede tem investido em capacitaccedilatildeo dos recursos humanos que iratildeo
atender e realizar os exames laboratoriais no atendimento primaacuterio e secundaacuterio do
Sistema Uacutenico de Sauacutede aleacutem de suprir as Unidades com materiais para
diagnoacutestico cliacutenico laboratorial e fornecer os medicamentos para o tratamento
visando melhorar a resolutividade contribuir para o diagnoacutestico e tratamento
precoce reduzindo assim a letalidade (106)
Quanto agrave utilizaccedilatildeo de vacinas para proteccedilatildeo em massa de populaccedilotildees sob
risco muitos estudos tecircm sido realizados com parasitos inteiros mortos ou atenuados
e tambeacutem com proteiacutenas antiacutegenos de membrana (glicoproteiacutenas 63 e 64
lipofosfoglicano) e fraccedilotildees purificadas de Leishmania ldquoin vitrordquo ou em modelos
murinos entre outras com o objetivo de se obter uma vacina protetora contra a LV
em humanos Entretanto em virtude dos resultados apresentados ateacute o momento
natildeo serem conclusivos a utilizaccedilatildeo de vacina no Brasil e em outras aacutereas
endecircmicas no mundo estaacute condicionada agrave demonstraccedilatildeo da eficaacutecia pelas
pesquisas em andamento (43 66 163 172)
xlii
Muitas criacuteticas tecircm sido feitas quanto agrave eficaacutecia da eliminaccedilatildeo dos catildees
comprovadamente infectados devido ao grande nuacutemero de catildees errantes infectados
sem diagnoacutestico A falha deste meacutetodo resultou numa expectativa maior em relaccedilatildeo
ao controle do vetor buscando inseticidas mais eficazes poreacutem menos nocivos ao
meio ambiente e ao homem (86) O controle da LV adequado depende do
surgimento de vacinas eficazes e convenientes associados a drogas natildeo toacutexicas
(33)
3 JUSTIFICATIVA
A Leishmaniose visceral americana era
considerada uma zooantroponose restrita a
aacutereas rurais e periurbanas Com a emergecircncia
de focos da doenccedila em aacutereas urbanas a LV
xliii
vem assumindo um importante papel na sauacutede
puacuteblica do Brasil (94 98)
Esta entidade cliacutenica estaacute entre as patologias de maior impacto mundial
sendo uma das doenccedilas negligenciadas pela induacutestria farmacecircutica posto que seu
tratamento estaacute mantido haacute quase 100 anos (188) A LV encontra-se atualmente em
franco processo de expansatildeo e urbanizaccedilatildeo sendo registrada em 20 dos 27
estados brasileiros (57)
Vaacuterios focos epidecircmicos desta doenccedila vecircm sendo registrados em diversas
aacutereas urbanas do Paiacutes tais como Teresina (PI) Satildeo Luis (MA) Fortaleza (CE) Natal
(RN) Aracaju (SE) Belo Horizonte (MG) Santareacutem (PA) e Corumbaacute (MS) com
meacutedia anual de aproximadamente 3156 casos nos uacuteltimos dez anos (106) O
coeficiente de incidecircncia da LV tem alcanccedilado 204100 mil habitantes em algumas
localidades de Estados nordestinos como Piauiacute Maranhatildeo e Bahia (61) O Estado
de Mato Grosso do Sul apesar de relatos esporaacutedicos no iniacutecio do seacuteculo passado
apresenta autoctonia haacute 25 anos na regiatildeo de Corumbaacute Desde entatildeo diversos
trabalhos foram feitos estudando-se a fauna flebotomiacutenea e o reservatoacuterio canino
poreacutem estudos na populaccedilatildeo humana sua evoluccedilatildeo e a urbanizaccedilatildeo da LV natildeo
haviam sido descritos
No Mato Grosso do Sul tem-se verificado o aumento do nuacutemero de casos da
doenccedila com ampliaccedilatildeo de sua aacuterea de ocorrecircncia A doenccedila que era observada
numa frequumlecircncia de 12 casos para cada 100000 habitantes em 2000 assumiu
proporccedilotildees preocupantes com um coeficiente de incidecircncia de 105 casos para
cada 100000 habitantes em 2005 e uma taxa de letalidade de 10 (157) O
municiacutepio de Trecircs Lagoas que se localiza em uma planiacutecie na regiatildeo leste do
Estado de Mato Grosso do Sul fazendo divisa com o Estado de Satildeo Paulo
presenciou no final de 2000 a introduccedilatildeo da LV de forma abrupta expandindo-se
por toda a cidade sem poupar domiciacutelios com infra-estrutura adequada com
manifestaccedilotildees cliacutenicas graves surgindo rapidamente muitas vezes evoluindo para o
ecircxito letal Simultaneamente em pacientes do Hospital Universitaacuterio da
Universidade Federal de Mato Grosso do Sul em Campo Grande reaccedilotildees adversas
ao tratamento com antimonial foram observadas em graus variaacuteveis de gravidade
resultando algumas vezes em oacutebitos por consequumlecircncia da droga
xliv
Em face do problema e da necessidade urgente de conhecer as
caracteriacutesticas cliacutenicas laboratoriais e epidemioloacutegicas da LV em Mato Grosso do
Sul os resultados obtidos neste trabalho poderatildeo auxiliar os oacutergatildeos responsaacuteveis
pelas accedilotildees de sauacutede nas poliacuteticas de intervenccedilatildeo necessaacuterias ao controle da
leishmaniose visceral em territoacuterio sul-matogrossense a fim de fornecer subsiacutedios
aos profissionais de sauacutede para realizaccedilatildeo de diagnoacutestico e tratamento precoces
com riscos menores contribuindo assim para a prevenccedilatildeo e reduccedilatildeo da letalidade
por este agravo
4 OBJETIVOS
41 Geral
xlv
Estudar as caracteriacutesticas cliacutenicas epidemioloacutegicas laboratoriais e terapecircuticas
da leishmaniose visceral humana em aacutereas de ocorrecircncia recente da doenccedila no
Estado de Mato Grosso do Sul no periacuteodo de 2000 a 2005
42 Especiacuteficos
421 Descrever a expansatildeo da LV no Estado de Mato Grosso do Sul
422 Caracterizar cliacutenica laboratorial e epidemiologicamente os casos de LV
ocorridos no municiacutepio de Trecircs Lagoas Mato Grosso do Sul
423 Estudar a prevalecircncia das formas assintomaacutetica da LV humana em indiviacuteduos
moradores no mesmo domiciacutelio de pacientes com a doenccedila manifesta durante a
epidemia ocorrida no municiacutepio de Trecircs Lagoas e identificar condiccedilotildees
socioeconocircmicas e epidemioloacutegicas dos mesmos
424 Estudar clinica e laboratorialmente as reaccedilotildees adversas graves ao antimoniato
de meglumina no Hospital Universitaacuterio da Universidade Federal de Mato Grosso do
Sul Campo Grande ndash MS
5 CASUIacuteSTICA E MEacuteTODOS
A casuiacutestica trabalhada bem como as metodologias empregadas encontram-
se descritas nos respectivos artigos cientiacuteficos os quais satildeo apresentados a seguir
xlvi
6 RESULTADOS
61 Trabalho 1 - ldquoLeishmaniose visceral em Mato Grosso do Sul Brasil uma
doenccedila em expansatildeordquo (Submetido agrave publicaccedilatildeo na Revista da Sociedade
Brasileira de Medicina Tropical)
xlvii
62 Trabalho 2 - ldquoFoco emergente de leishmaniose visceral em Mato Grosso
do Sul Brasilrdquo (Aceito para publicaccedilatildeo na Revista da Sociedade Brasileira de
Medicina Tropical)
63 Trabalho 3 - ldquoInfecccedilatildeo assintomaacutetica por Leishmania chagasi em aacuterea
de instalaccedilatildeo recente da doenccedila Trecircs Lagoas MSrdquo (A ser submetido agrave
publicaccedilatildeo)
64 Trabalho 4 - ldquoSevere adverse reactions to meglumine antimoniate in the
treatment of visceral leishmaniasis report of 14 cases in Campo Grande (MS)
Brazilrdquo (Submetido agrave publicaccedilatildeo na Revista Journal of Infection)
TRABALHO N 1
xlviii
ldquoLeishmaniose visceral em Mato Grosso do Sul
Brasil uma doenccedila em expansatildeordquo
Submetido para publicaccedilatildeo na Revista da Sociedade Brasileira de Medicina
Tropical
LEISHMANIOSE VISCERAL EM MATO GROSSO DO SUL BRASIL UMA
DOENCcedilA EM EXPANSAtildeO
VISCERAL LEISHMANIASIS IN THE MATO GROSSO DO SUL STATE BRAZIL A
DISEASE IN EXPANSION
Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira1 4 Maria Elizabeth Cavalheiros Dorval2 Elisa Teruya
Oshiro2 Yvone Maia Brustoloni1 Rivaldo Venacircncio da Cunha3 e Maacutercio Neves Boacuteia4
Resumo
A leishmaniose visceral (LV) tem sido relatada no Mato Grosso do Sul desde 1911
ocorrendo esporadicamente ateacute 1980 quando o municiacutepio de Corumbaacute tornou-se
aacuterea endecircmica sendo incriminado como vetor da doenccedila a Lutzomyia cruzi A LV
permaneceu restrita a esta aacuterea ateacute 1995 Neste periacuteodo iniciou lentamente sua
xlix
expansatildeo para municiacutepios adjacentes apresentando atualmente casos autoacutectones
em 34 dos 77 municiacutepios do Estado poreacutem com reduccedilatildeo da letalidade de 125
para 74
Palavras-chaves Leishmaniose visceral Epidemiologia Mato Grosso do Sul
Abstract
Visceral leishmaniasis (LV) has been reported in Mato Grosso do Sul since 1911
and it occurred sporadically until 1980 when Corumbaacute (a municipal district) became
endemic area Lutzomyia cruzi was considered as a vector of this disease The LV
remained restrict to this area until 1995 Since that its expansion has spread slowly
to the neighbouring districts presenting now autochthonous cases in 34 of the 77
districts of Mato Grosso do Sul however the lethality decreased of 125 to 74
Key-words Visceral leishmaniasis Epidemiology Mato Grosso do Sul
1 Departamento de Pediatria da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul
Campo Grande MS
2 Departamento de Patologia da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul
Campo Grande MS
3 Departamento de Cliacutenica Meacutedica da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul
Campo Grande MS
4 Departamento de Medicina Tropical do Instituto Oswaldo Cruz da Fundaccedilatildeo
Oswaldo Cruz Manguinhos Rio de Janeiro RJ
Endereccedilo para correspondecircncia
Dra Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira
Rua Rui Barbosa 4273
79002-368 Campo Grande MS
Tel (67) 3345-3200
e-mail allyrioninufmsbr
A leishmaniose visceral (LV) constitui seacuterio problema de sauacutede puacuteblica no
Brasil e no mundo pela alta letalidade na ausecircncia de tratamento como visto na
epidemia do Sudatildeo na deacutecada passada21 A mudanccedila observada em seu perfil
l
epidemioloacutegico eacute motivo de preocupaccedilatildeo tanto nas aacutereas de ocorrecircncia da
parasitose como naquelas ainda indenes devido ao seu franco processo de
expansatildeo e urbanizaccedilatildeo no Brasil1 6 9
O Estado de Mato Grosso do Sul possui uma aacuterea territorial de 358158 km2
com uma populaccedilatildeo de 2198640 habitantes sendo 84 em aacuterea urbana Ele situa-
se na rota de mercados potenciais de toda zona ocidental da Ameacuterica do Sul
fazendo fronteira com as Repuacuteblicas da Boliacutevia e do Paraguai A principal atividade
econocircmica estaacute representada pelo comeacutercio e serviccedilos poreacutem o setor agropecuaacuterio
tem maior peso no processo de desenvolvimento da economia estadual com o
maior rebanho bovino do Brasil com mais de 20 milhotildees de cabeccedilas22
Antecedentes histoacutericos da LV no Mato Grosso do Sul
A primeira referecircncia sobre a ocorrecircncia de LV no Estado coincide com o
primeiro relato desta doenccedila no Paiacutes O fato ocorreu em 1911 quando um imigrante
italiano que residia em Porto Esperanccedila municiacutepio de Corumbaacute regiatildeo oeste do
Estado foi encaminhado para tratamento no Paraguai e teve confirmaccedilatildeo
diagnoacutestica por viscerotomia poacutes-mortem11
Trecircs casos esporaacutedicos foram relatados na deacutecada de 30 e 40 em aacutereas
rurais poreacutem sem avanccedilo da doenccedila2 3 16
Ressalta-se que Evandro Chagas em 1937 ao visitar a regiatildeo de Camapuatilde
para confirmaccedilatildeo do diagnoacutestico de uma crianccedila de 9 anos16 e natildeo confirmando
nenhum outro caso caracterizou a doenccedila como de transmissatildeo silvestre com o
encontro de poucos flebotomiacuteneos descrevendo a aacuterea como natildeo propiacutecia ao
desenvolvimento da LV3
Apoacutes trecircs deacutecadas sem referecircncia de LV no Estado surgiram em 1980 em
Corumbaacute os primeiros casos humanos da doenccedila e em 1982 a notificaccedilatildeo de catildees
infectados no municiacutepio e a constataccedilatildeo da presenccedila de Leishmania chagasi na
regiatildeo15 19 Nesse periacuteodo houve tambeacutem o encontro de uma raposa (Cerdocyon
thous) infectada por esta espeacutecie de parasito10
No periacuteodo de 1984 a 1986 em estudos da fauna flebotomiacutenea na aacuterea
urbana de Corumbaacute natildeo se encontrou Lutzomyia longipalpis e verificou-se que 90
dos espeacutecimes do centro da cidade eram Lu cruzi e na periferia Lu forattinni 8 Em
1998 Santos e cols relatam o encontro de Lu cruzi infectada por Leishmania
chagasi 20
li
O tratamento dos casos humanos dedetizaccedilatildeo do intra e peridomiciacutelio com
casos da doenccedila diagnoacutestico e eliminaccedilatildeo de catildees soropositivos foram medidas
adotadas no periacuteodo com relativo controle da doenccedila
A LV permaneceu restrita a esta aacuterea ateacute 1995 quando iniciou lentamente a
sua expansatildeo para Miranda Aquidauana e outros municiacutepios adjacentes7
A LV como problema de sauacutede puacuteblica
O primeiro relato de catildeo parasitado no municiacutepio de Campo Grande capital
do Estado com 734 mil habitantes foi em 199823 A partir deste encontro Oliveira e
cols iniciaram a busca de Lu longipalpis no municiacutepio com o encontro desta e de
Lu cruzi em 199917 18 Na mesma eacutepoca observou-se 23 de positividade em catildees
na regiatildeo da Serra de Bodoquena municiacutepio de Bonito em um assentamento do
INCRA com niacutetido predomiacutenio de Lu longipalpis no peridomiciacutelio e abrigo de
animais14
A partir de 2001 houve franca expansatildeo da doenccedila com 34 dos 77
municiacutepios do Estado apresentando casos autoacutectones da LV (Fig 1)
Estudos que vecircm sendo realizados em aacutereas de ocorrecircncia da parasitose
demonstram a alta prevalecircncia da infecccedilatildeo canina e a ampla distribuiccedilatildeo das
espeacutecies Lu longipalpis e Lu cruzi as quais podem ser incriminadas como
transmissoras de L chagasi no Estado4 13 18
A doenccedila apresenta caracteriacutesticas de urbanizaccedilatildeo ocorrendo em vaacuterias
aacutereas das cidades sem poupar domiciacutelios de meacutedio e alto padratildeo socioeconocircmico
com adoecimento de pessoas desnutridas ou natildeo apresentando baixa carga
parasitaacuteria e inicio precoce das manifestaccedilotildees cliacutenicas contrariando as
caracteriacutesticas claacutessicas descritas por Deane5
Assim como em outras regiotildees o desmatamento devido agrave implantaccedilatildeo de
projetos agropecuaacuterios o assentamento de trabalhadores rurais sem-terra sem
infra-estrutura adequada e o incremento no Estado dos agronegoacutecios com reduccedilatildeo
da populaccedilatildeo rural que se desloca para a periferia das cidades podem justificar a
extensa distribuiccedilatildeo da doenccedila1 17
Um plano de intensificaccedilatildeo das accedilotildees de controle da LV em Mato Grosso do
Sul foi elaborado e desenvolvido desde julho de 2003 tendo como meta a reduccedilatildeo
das taxas de letalidade para 5 e 3 no primeiro e segundo ano respectivamente
Para isso entre outras accedilotildees foram classificados os municiacutepios quanto ao tipo de
transmissatildeo de acordo com a normatizaccedilatildeo adotada pelo Ministeacuterio da Sauacutede12
lii
elaborado um plano de capacitaccedilatildeo em Entomologia capacitaccedilatildeo de meacutedicos em
diagnoacutestico e tratamento e aperfeiccediloamento de profissionais para o diagnoacutestico
canino campanhas publicitaacuterias e criaccedilatildeo de um boletim informativo na paacutegina
eletrocircnica do governo estadual13
Observou-se discreto aumento do nuacutemero de casos de LV poreacutem com
reduccedilatildeo na letalidade que apesar de alta caiu de 126 em 2003 para 74 em
2005 refletindo a eficiecircncia das medidas adotadas (Fig 2)
A doenccedila que era observada numa frequumlecircncia de 12 casos para cada
100000 habitantes em 2000 assumiu proporccedilotildees preocupantes com um coeficiente
de incidecircncia de 105 casos para cada 100000 habitantes no ano de 2005 Como
assinalado anteriormente Campo Grande concentra um terccedilo da populaccedilatildeo do
Estado mas eacute responsaacutevel por aproximadamente 50 dos casos de LV
Novos estudos estatildeo sendo realizados para
que se possa entender os mecanismos que
levam agrave manutenccedilatildeo do quadro e propor
estrateacutegias efetivas de controle da doenccedila
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10 Mello DDA Rego Jr FA Oshiro E Nunes VLB Cerdocyon thous (L) Carnivora
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11 Migone LE Um cas de kala-azar agrave Assuncion (Paraguay) Bulletin de la Socieacuteteacute
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12 Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Vigilacircncia em Sauacutede Departamento de
Vigilacircncia Epidemioloacutegica Manual de vigilacircncia e controle da leishmaniose visceral
Seacuterie A Normas e Manuais Teacutecnicos Brasiacutelia 2003
13 Ministeacuterio da Sauacutede
httpwwwsaudemsgovbrSaudeDestaquesLeishmaniose visceralAmericanahtm
2004
14 Nunes VLB Galati EAB Nunes DB Zinezzi RO Savani ESMM Ishikawa E
Camargo MCGO DacuteAuria SRN Cristaldo G Rocha HC Ocorrecircncia de leishmaniose
visceral canina em assentamento agriacutecola no Estado de Mato Grosso do Sul Brasil
Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 34301-302 2001
15 Nunes VLB Yamamoto YY Rego Jr FA Dorval MEC Galati EAB Oshiro ET
Rodrigues M Aspectos epidemioloacutegicos da leishmaniose visceral em catildees de
Corumbaacute Mato Grosso do Sul Pesquisa Veterinaacuteria Brasileira 817-21 1988
16 Oliveira AC Um caso de leishmaniose visceral americana O Hospital 13465-
470 1938
17 Oliveira AG Andrade Filho JD Falcatildeo AL Brazil RP Estudo de flebotomiacuteneos
(Diptera Psychodidae Phlebotominae) na zona urbana da cidade de Campo
liv
Grande Mato Grosso do Sul Brasil 1999-2000 Cadernos de Sauacutede Puacuteblica
19933-944 2003
18 Oliveira AG Falcatildeo AL Brazil RP Primeiro encontro de Lutzomyia longipalpis
(Lutz amp Neiva 1912) na aacuterea urbana de Campo Grande MS Brasil Revista de
Sauacutede Puacuteblica 34654-655 2000
19 Rego Jr FA Nunes VLB Pereira MJS Cavalheiros MEM Silva RP Barros E
Ocorrecircncia de casos de leishmaniose em catildees no municiacutepio de Corumbaacute-MS In
Resumos do VIII Congresso da Sociedade Brasileira de Parasitologia Satildeo Paulo
p2 1983
20 Santos SO Arias J Ribeiro AA Hoffmann MP Freitas RA Malacco MAF
Incrimination of Lutzomyia cruzi as a vector of American Visceral Leishmaniasis
Medical and Veterinary Entomology 12315-3171998
21 Seaman J Mercer AJ Sondorp E The epidemic of visceral leishmaniasis in
Western Upper Nile Southern Sudan course and impact from 1984 to 1994
International Journal of Epidemiology 25862-871 1996
22 Secretaria de Planejamento de Ciecircncia e Tecnologia
httpwwwsecplantmsgovbr 2000
23 Silva ES De Carvalho FG Silva EA Fiozi E Oliveira AG Brazil RP Primeiro
relato de leishmaniose visceral canina em aacuterea urbana do Municiacutepio de Campo
Grande Mato Grosso do Sul Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical
33318-319 2000
lv
Figura 1 - Distribuiccedilatildeo da leishmaniose visceral no Estado de Mato Grosso do Sul de
acordo com o periacuteodo de ocorrecircncia 1992 a 2005
lvi
Dados parciais ateacute outubro de 2005
Figura 2 ndash Distribuiccedilatildeo por ano dos casos e oacutebitos por leishmaniose visceral no
Estado de Mato Grosso do Sul no periacuteodo de 1999 a 2005
lvii
61
253
52
8
157
16
191
24
202
15
261
19
0
50
100
150
200
250
300
1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005
casos LV
oacutebitos LV
Dados parciais ateacute outubro de 2005
TRABALHO N 2
lviii
ldquoFoco emergente de leishmaniose visceral em Mato
Grosso do Sul Brasilrdquo
Aceito para publicaccedilatildeo na Revista da Sociedade Brasileira de Medicina
Tropical
FOCO EMERGENTE DE LEISHMANIOSE VISCERAL EM MATO GROSSO DO
SUL BRASIL
EMERGENT OUTBREAK OF VISCERAL LEISHMANIASIS IN MATO GROSSO DO
SUL BRASIL
lix
Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira1 5 Anamaria Mello Miranda Paniago2 5 Maria Elizabeth
Cavalheiros Dorval3 Elisa Teruya Oshiro3 Caacutessia Rejane Leal4 Marcos Sanches2 Rivaldo
Venacircncio da Cunha2 e Maacutercio Neves Boacuteia5
1 Departamento de Pediatria da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo
Grande MS
2 Departamento de Cliacutenica Meacutedica da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul
Campo Grande MS
3 Departamento de Patologia da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo
Grande MS
4 Departamento de Medicina Veterinaacuteria da Universidade Federal de Mato Grosso do
Sul Campo Grande MS
5 Departamento de Medicina Tropical do Instituto Oswaldo Cruz da Fundaccedilatildeo Oswaldo
Cruz Manguinhos Rio de Janeiro RJ
Oacutergatildeo financiador FUNDECTDECIT
Endereccedilo para correspondecircncia
Dra Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira
Rua Rui Barbosa 4273
79002-368 Campo Grande MS
Tel (67) 345-3200
e-mail allyrioninufmsbr
Resumo
Este trabalho realizado a partir de outubro de 2000 ateacute janeiro de 2003 descreve as
caracteriacutesticas cliacutenico-epidemioloacutegicas da leishmaniose visceral (LV) em Trecircs Lagoas Mato
Grosso do Sul Foram confirmados 149 casos da doenccedila com predominacircncia do sexo
masculino (711) A faixa etaacuteria mais acometida foi de 0 a 4 anos (42) Quanto ao quadro
cliacutenico estiveram presente febre (973) esplenomegalia (859) e anemia (758) Em 32
(215) pacientes ocorreu infecccedilatildeo associada predominando a pneumonia Sobre as
lx
alteraccedilotildees laboratoriais observou-se mediana de hemoglobina de 8mgdl e de leucoacutecitos de
3100 ceacutelmm3 O esfregaccedilo de medula foi positivo em 906 Dos 979 de pacientes
tratados 782 utilizaram antimoniato pentavalente Ocorreram 8 de oacutebitos metade deles
portadores de infecccedilatildeo associada O conjunto destes dados sugere mudanccedilas no padratildeo
fisiograacutefico de ocorrecircncia da LV na localidade com expansatildeo e urbanizaccedilatildeo da doenccedila
necessitando atenccedilatildeo para o diagnoacutestico e tratamento precoces
Palavras-chaves Leishmaniose visceral Leishmania (Leishmania) chagasi Epidemiologia
Trecircs Lagoas Mato Grosso do Sul
Abstract
This study carried out from October 2000 to January 2003 describes the clinical
epidemiological characteristics of visceral leishmaniasis (VL) in Trecircs Lagoas Mato Grosso
do Sul State Brazil A total of 149 cases was confirmed with a predominance of the male
sex (711) the principal age group was from 0 to 4 years (42) The clinical picture
included fever (973) esplenomegaly (859) and anemia (758) Associated infections
were seen in 32 patients (215) pneumonia being most common Changes registered in
the laboratory included a median haemoglobin level of 8mgdl and 3100 leucocytesmm3
Bone marrow smears were positive in 906 of patients Of the 979 patients treated
782 used pentavalent antimony Mortalities summed 8 of cases half of these with
associated infection Taken together these data suggest changes in the physiographical
occurrence of VL in the locality with an expansion and urbanization of the disease requiring
greater attention for an early diagnosis and treatment
Key-words Visceral leishmaniasis Leishmania (L) chagasi Epidemiology Trecircs Lagoas
Mato Grosso do Sul State Brazil
lxi
Em todo o mundo estima-se que mais de 350000 novos casos de leishmaniose
visceral (LV) surjam a cada ano sendo esta considerada endecircmica em mais de 72 paiacuteses
Cerca de 90 de todos os casos de LV ocorrem em Bangladesh Iacutendia Nepal Sudatildeo e
Brasil12 41
No Brasil a LV representa um seacuterio problema de sauacutede puacuteblica com expansatildeo da
aacuterea geograacutefica de sua ocorrecircncia observando-se que na regiatildeo Nordeste em 1998
ocorreram 1977 casos e em 2002 3102 casos27 Destaca-se ainda a reemergecircncia da
doenccedila em localidades desta regiatildeo tais como Teresina PI3 9 e Satildeo Luiacutes MA3 A LV tem
sido registrada em 19 estados com meacutedia anual de 3156 casos predominando na regiatildeo
Nordeste com cerca de 77 do total de notificaccedilotildees27 destacando-se os Estados da Bahia
Cearaacute Piauiacute e Maranhatildeo23 39
A primeira descriccedilatildeo de um caso humano supostamente autoacutectone do Continente
Americano comprovado parasitologicamente ocorreu em 1911 em um imigrante italiano
que apoacutes viver treze anos em Santos viajou para a regiatildeo de Porto Esperanccedila Mato
Grosso (hoje Mato Grosso do Sul) onde ficou doente26 Apoacutes este relato satildeo esporaacutedicas
as menccedilotildees sobre a existecircncia da doenccedila na zona rural de outras aacutereas do Estado de Mato
Grosso do Sul4 8 30 Em outras regiotildees do paiacutes destaca-se a pesquisa realizada em 1942 em
Pernambuco Cearaacute e Bahia34 e os focos de Sobral CE1 e Jacobina BA33
A notificaccedilatildeo de casos cliacutenicos de LV em humanos a partir de 1980 no municiacutepio de
Corumbaacute e o encontro de catildees com aspecto sugestivo da doenccedila levaram agrave investigaccedilatildeo
desses animais sendo esta a primeira confirmaccedilatildeo parasitoloacutegica da doenccedila no Estado 29 36
Inicialmente restrita aos municiacutepios de Corumbaacute e Ladaacuterio apoacutes 1995
paulatinamente a LV disseminou-se para outras localidades sendo registrada em 34 dos 78
municiacutepios do Estado28 Observou-se um incremento no nuacutemero de casos diagnosticados e
nos coeficientes de incidecircncia com destaque para os municiacutepios de Trecircs Lagoas e Campo
Grande com taxas de incidecircncia de 17209 e 347 respectivamente demonstrando o
processo de expansatildeo da doenccedila e a sua gravidade em termos de sauacutede puacuteblica tendo em
vista tambeacutem a letalidade meacutedia no Estado de 7828
lxii
Considerando portanto a instalaccedilatildeo recente e a situaccedilatildeo epidecircmica da LV no
municiacutepio de Trecircs Lagoas o presente estudo teve como objetivo caracterizar cliacutenica
laboratorial e epidemiologicamente os casos da parasitose ocorridos nesta localidade no
periacuteodo de outubro de 2000 a janeiro de 2003
Material e Meacutetodos
A cidade de Trecircs Lagoas localiza-se em uma planiacutecie na regiatildeo leste do Estado de Mato Grosso
do Sul fazendo divisa com o Estado de Satildeo Paulo ao leste dista 324 km da capital Campo Grande com
uma aacuterea territorial de 10207 km2 na latitude de 2075o e longitude de 5167o 19 O municiacutepio possui
79059 habitantes com discreto predomiacutenio do sexo feminino (40124) desses habitantes 73669
habitantes residem na aacuterea urbana A densidade demograacutefica eacute de 773habkm2 A sua fonte de renda
principal eacute a pecuaacuteria19 e haacute alguns anos a cidade tem recebido imigrantes devido agrave implantaccedilatildeo de
induacutestrias na regiatildeo com crescimento demograacutefico na localidade
A distribuiccedilatildeo por faixa etaacuteria no municiacutepio eacute de 89 de habitantes entre 0 a 4 anos
de idade 95 de 5 a 9 anos 204 de 10 a 19 anos 173 de 20 a 29 anos 152 de 30
a 39 anos 12 de 40 a 49 anos 77 de 50 a 59 anos e 89 com 60 anos ou mais19
A cidade possui dois hospitais 32 estabelecimentos de ensino fundamental 13
estabelecimentos de ensino meacutedio e dois campus universitaacuterios
O clima do municiacutepio eacute tropical quente e uacutemido com estaccedilatildeo chuvosa no veratildeo e
seca no inverno O total anual de precipitaccedilotildees estaacute compreendido entre 900 e 1400mm O
trimestre mais chuvoso corresponde a novembro dezembro e janeiro A cobertura vegetal
predominante eacute uniforme com campo limpo cerrado e floresta perenifoacutelia19
Apoacutes a aprovaccedilatildeo pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
com seres humanos da Universidade Federal de Mato
Grosso do Sul (UFMS) foram estudados os 149 casos
humanos de LV confirmados pela Secretaria Municipal de
lxiii
Sauacutede de Trecircs Lagoas no periacuteodo de outubro de 2000 a
janeiro de 2003
Foram considerados casos confirmados de LV os pacientes que apresentavam
manifestaccedilotildees cliacutenicas da LV associados com esfregaccedilo de medula oacutessea positivo ou
sorologia pela Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta (RIFI) ge 1 80
Os dados dos pacientes foram coletados a partir da Ficha de Notificaccedilatildeo do
SINANMS (Sistema Nacional de Agravos de NotificaccedilatildeoSecretaria de Estado de
SauacutedeMS) de prontuaacuterio meacutedico do periacuteodo de internaccedilatildeo em dois hospitais da cidade
(Hospital Nossa Senhora Auxiliadora e Hospital da Unimed) e do Hospital Universitaacuterio
Maria Aparecida Pedrossian em Campo Grande que eacute o hospital de referecircncia estadual
para doenccedilas infecciosas e entrevista domiciliar Na ficha de coleta de dados constavam
data e meacutetodo do diagnoacutestico idade sexo sintomatologia exames cliacutenicos laboratoriais e o
endereccedilo Os dados foram armazenados e analisados no programa EpiInfo versatildeo 322
A identificaccedilatildeo da espeacutecie de Leishmania isolada foi realizada pela teacutecnica de
eletroforese de enzimas em gel de agarose empregando protocolo previamente
descrito11 utilizando 12 loci enzimaacuteticos (G6PDH MDH IDHNADP ME 6PGDH GPI
PGM NH1 NH2 PEPD MPI e ACON)
Resultados
A distribuiccedilatildeo anual dos casos foi de dois casos a partir de outubro de 2000 34 em
2001 107 em 2002 e dois ateacute janeiro de 2003 Assim o maior nuacutemero de casos ocorreu no
ano de 2002 sendo que a incidecircncia de LV no municiacutepio foi de 183 casos em 1000
habitantes neste periacuteodo (Tabela 1)
Quanto agrave distribuiccedilatildeo dos casos por bairro observou-se um maior nuacutemero de casos no
Bairro Santa Rita com 101 casos em 1000 habitantes seguido pelo Bairro Vila Nova
(391000) Nossa Senhora Aparecida (231000) e Colinos com 221000 (plt00001)
A maioria dos casos ocorreu em pacientes na faixa etaacuteria de 0 a 4 anos (42282)
lxiv
seguida pela de 30 a 60 anos (41275) conforme a Tabela 1 A Figura 1 compara a
frequumlecircncia de casos de LV e a distribuiccedilatildeo por faixa etaacuteria na populaccedilatildeo total do municiacutepio
Em relaccedilatildeo ao sexo 711 eram do sexo masculino com predomiacutenio no grupo
economicamente produtivo
As principais manifestaccedilotildees cliacutenicas observadas no momento do diagnoacutestico estatildeo
apresentadas na Tabela 2 A febre foi o sinal presente em quase todos os casos (145149) e
o periacuteodo de duraccedilatildeo ateacute o diagnoacutestico da doenccedila variou de 3 a 87 dias com 34 entre 11
e 20 dias 15 entre 30 a 60 dias 14 entre 21 e 30 dias 11 entre 1 a 10 dias e 4 com
mais de 60 dias A esplenomegalia e a anemia tambeacutem foram sinais quase sempre
presentes Infecccedilatildeo associada esteve presente em 32 pacientes (215) sendo a
pneumonia a mais frequumlente com 562 (1832) dos casos
Foram recuperados os exames hematoloacutegicos de 71 pacientes realizados no
momento do diagnoacutestico (Tabela 3) Cento e trinta e oito pacientes foram submetidos ao
aspirado de medula oacutessea para a pesquisa direta do parasito que resultou positiva em
906 (125138) apoacutes leitura de 3 a 5 lacircminas Vinte e seis amostras de sangue medular
foram encaminhadas ao laboratoacuterio de Parasitologia da UFMS para cultivo em meio NNN
Schneiderrsquos medium e 23 apresentaram-se positivas Os parasitos isolados foram
identificados como Leishmania (Leishmania) chagasi
Obteve-se positividade em 813 das 75 amostras submetidas agrave sorologia pela RIFI
Quanto ao tratamento 979 (147149) foram tratados sendo que 782 (115147)
utilizaram o antimoniato de meglumina na posologia e duraccedilatildeo recomendadas 184
(27147) em posologia inadequada e 34 (5147) fizeram uso de Anfotericina B
Dos pacientes tratados 88 (130147) evoluiacuteram para cura 48 (7147)
apresentaram recidiva e 75 (11147) foram a oacutebito Dentre os doze oacutebitos ocorridos no
periacuteodo um paciente recusou tratamento Destes 5 (454) apresentaram doenccedilas
associadas insuficiecircncia renal crocircnica (2) diabetes mellitus (1) cardiopatia (1) e portador do
viacuterus HIV (1) Dentre as complicaccedilotildees adquiridas durante a doenccedila cinco pacientes
cursaram com pneumonia dois evoluiacuteram com insuficiecircncia hepaacutetica dois com insuficiecircncia
lxv
renal aguda e trecircs natildeo tiveram causa definida para o oacutebito Quanto agrave duraccedilatildeo da febre seis
casos (50) foram feitos os diagnoacutesticos entre 11 e 20 dias A taxa de letalidade meacutedia foi
de 75 predominando acima de 60 anos com 23 (313) seguida por aquela de 30 a 60
anos com 14 (641) e abaixo de 4 anos com 71 (342) Quando se observa a taxa de
mortalidade especiacutefica (1279059) o maior nuacutemero permanece sendo acima de 60 anos
(0421000) seguida pela faixa etaacuteria de 0 a 4 anos (0281000)
Discussatildeo
Os primeiros casos de LV no municiacutepio de Trecircs Lagoas foram notificados em 2000 e
assim como em todo o paiacutes a distribuiccedilatildeo da doenccedila apresentou aumento do nuacutemero de
casos com um pico observado em 2002 Isto decorre provavelmente devido a crescente
expansatildeo e urbanizaccedilatildeo da doenccedila no Estado com total desconhecimento da mesma e
consequumlentemente dificuldades em relaccedilatildeo ao seu diagnoacutestico13 24 27
A LV estaacute associada agraves profundas transformaccedilotildees ambientais antroacutepicas que
favorecem a adaptaccedilatildeo e formaccedilatildeo de novos criadouros de flebotomiacuteneos agravadas por
fatores socioeconocircmicos que conduzem um expressivo contingente da populaccedilatildeo rural a
migrar para as periferias urbanas em condiccedilotildees precaacuterias de habitaccedilatildeo e de infra-estrutura
sanitaacuteria aleacutem de baixos niacuteveis nutricionais22 Aleacutem disso a cidade tem apresentado
crescimento demograacutefico decorrente de processos migratoacuterios secundaacuterios ao incremento
industrial na regiatildeo19 fato tambeacutem jaacute observado em outras localidades de ocorrecircncia da
doenccedila como Satildeo Luiacutes do Maranhatildeo25
O Bairro Santa Rita situado na periferia da cidade onde ocorreram vaacuterios casos de
LV eacute habitado por moradores de baixa renda desprovidos de rede de esgoto A localidade
sofreu significativo desmatamento em 2001 permitindo a observaccedilatildeo de animais silvestres
como gambaacutes raposas e tatus circulando pelas ruas o que pode ser um fator de
disseminaccedilatildeo e maior circulaccedilatildeo do parasito7 40
Tais caracteriacutesticas tambeacutem presentes em outras regiotildees da cidade permitem
constatar a urbanizaccedilatildeo da doenccedila com a presenccedila de animais domeacutesticos tais como
catildees cavalos e galinhas Ademais a abundante aacuterea verde com o encontro de grandes
lxvi
terrenos com aacutervores frutiacuteferas e deposiccedilatildeo de mateacuteria orgacircnica no solo propicia a
procriaccedilatildeo e a manutenccedilatildeo de flebotomiacuteneos e favorece a adaptaccedilatildeo destes vetores ao
peridomiciacutelio14 21 22 37
A caracteriacutestica de preferecircncia da LV pela populaccedilatildeo infantil6 16 35 39 tambeacutem foi
observada no presente estudo no qual a parasitose predominou na faixa etaacuteria de 0 a 4
anos com 282 de doentes Ao observar a Tabela 1 que considera a populaccedilatildeo total
infantil e adulta do municiacutepio pode-se constatar que realmente a doenccedila preponderou em
crianccedilas uma vez que a taxa de prevalecircncia na faixa etaacuteria de 0 a 4 anos foi de 593
casos1000 habitantes enquanto na faixa etaacuteria de 30 a 60 anos foi de 148 casos1000
habitantes
Apesar da importacircncia epidemioloacutegica e de natildeo totalmente esclarecido a literatura
aponta o sexo masculino como mais suscetiacutevel agrave parasitose27 31 Em Trecircs Lagoas ocorreu
predomiacutenio do sexo masculino embora com uma similaridade entre os sexos nos dois
extremos de idade como tambeacutem observado em Roraima16 em Minas Gerais20 e em outras
aacutereas de ocorrecircncia da doenccedila onde persiste o maior nuacutemero de casos masculinos e
tambeacutem na populaccedilatildeo acima de 60 anos9 23 39 As manifestaccedilotildees cliacutenicas apresentadas
pelos pacientes estatildeo em consonacircncia com as encontradas na literatura com a
esplenomegalia e as desordens hematoloacutegicas que a acompanham presentes em quase
todos os pacientes2 6 15 18 31 32 35 38 39
A febre foi encontrada em quase todos os pacientes sendo um sinal para que quando
associado com hepatoesplenomegalia se suspeite de LV em pacientes oriundos de aacuterea
endecircmica ou epidecircmica Na maioria dos casos o diagnoacutestico foi feito com 11 a 20 dias de
doenccedila compatiacutevel com revisatildeo realizada em Palermo Itaacutelia6 poreacutem mais precocemente
que em outros estudos realizados no Brasil e em Malta que relatam o tempo meacutedio de 40 a
60 dias15 31 32 35
A linfoadenomegalia achado comum na Iacutendia e Sudatildeo18 41 e que foi vista em 86 dos
pacientes procedentes de Alagoas31 natildeo foi observada nos pacientes estudados assim
como em outros trabalhos realizados no Brasil e na Itaacutelia2 6 16 31 38 39
lxvii
As alteraccedilotildees laboratoriais encontradas natildeo diferem das observadas em pacientes de
outras aacutereas de LV6 31
Quanto ao tratamento observou-se que os pacientes foram sensiacuteveis ao antimoniato
de meglumina fato que natildeo ocorre na Iacutendia e outros paiacuteses daquela regiatildeo que apresentam
60 de resistecircncia ao medicamento1 17 Dentre os casos que apresentaram recidiva 43
haviam feito tratamento de forma inapropriada com dose insuficiente do antimoniato o que
corrobora a eficaacutecia do tempo e dose do medicamento preconizado pelo Ministeacuterio da Sauacutede
e a Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede27
Quanto agrave mortalidade 50 dos pacientes apresentavam patologia de base o que
pode ter contribuiacutedo para o ecircxito letal dos casos de LV Em Trecircs Lagoas o primeiro paciente
veio a oacutebito em 2000 antes mesmo da confirmaccedilatildeo de casos autoacutectones no municiacutepio
Ressalta-se o maior nuacutemero de oacutebitos em 2002 (812) ano de maior incidecircncia da doenccedila
permitindo supor a falta de diagnoacutestico e tratamento precoces assim como ocorrido em Belo
Horizonte onde a maior letalidade foi verificada no iniacutecio da epidemia possivelmente devido
agrave demora no diagnoacutestico5 Por outro lado a constataccedilatildeo da diminuiccedilatildeo do nuacutemero de casos
em Trecircs Lagoas sugere a organizaccedilatildeo do sistema de sauacutede local com vistas agrave resoluccedilatildeo do
problema28
Em relaccedilatildeo agrave idade dos oacutebitos como encontrado em Satildeo Luiacutes38 observa-se que a
maior letalidade ocorreu em indiviacuteduos acima de 60 anos que em sua maioria cursavam
com patologia de base
A crescente expansatildeo e urbanizaccedilatildeo da LV em Mato Grosso do Sul aliada agraves
caracteriacutesticas fisiograacuteficas da regiatildeo que contrastam com as classicamente incriminadas
como aacuterea de ocorrecircncia da LV27 demonstram mais uma vez a mudanccedila do perfil
epidemioloacutegico da doenccedila
Os resultados encontrados em Trecircs Lagoas e conforme preconizado pelo Ministeacuterio
da Sauacutede27 impotildeem aos municiacutepios atingidos pela LV diagnoacutestico e tratamento precoces
bem como a anaacutelise epidemioloacutegica da doenccedila em suas aacutereas de ocorrecircncia a fim de que
medidas de controle apropriadas possam ser rapidamente efetivadas pelos oacutergatildeos
competentes
lxviii
Agradecimentos
As Secretarias Municipais de Sauacutede e de Controle de Vetores de Trecircs Lagoas e a
Secretaria Estadual de Sauacutede pelo apoio logiacutestico e fornecimento de dados
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lxxii
Tabela 1 - Distribuiccedilatildeo por faixa etaacuteria e sexo dos casos
de leishmaniose visceral confirmados no municiacutepio de
Trecircs Lagoas - MS de outubro de 2000 a janeiro de
2003
Faixa etaacuteria
(anos)
Fem
n
Masc
n
Total
n
acumulada
Incidecircncia p
0-4 19 65 23 217 42 282 282 591000 Plt00001
5-9 3 70 8 75 11 074 356 151000
10-19 6 70 24 85 30 081 437 181000
081000
OR=421
20-29 2 116 10 236 12 201 638
30-60 7 163 34 321 41 275 913 141000 OR=399
gt60 6 140 7 66 13 087 1000 181000 OR=321
Total 43 289 106 711 149 1000 1000 1831000
Fem feminino Masc masculino n nuacutemero de casos
OR odds ratio
lxxiii
23
810
34
7
19
3
6
2
7
24
6
0
5
10
15
20
25
30
35
40
0 a 4
5 a 9
10 a 19
20 a 29
30 a 60
gt 60
faixa etaacuteria (anos)
d
e c
aso
s
masculino
feminino
Figura 1 - Distribuiccedilatildeo por faixa etaacuteria e sexo dos casos de leishmaniose visceral
confirmados no municiacutepio de Trecircs Lagoas - MS de outubro de 2000 a janeiro de 2003
lxxiv
Tabela 2 - Frequumlecircncia de manifestaccedilotildees cliacutenicas em 149 pacientes confirmados com
leishmaniose visceral no municiacutepio de Trecircs Lagoas - MS de outubro de 2000 a janeiro de
2003
Manifes
taccedilotildees
cliacutenicas
Casos
No
Febre 145 973
Esplenomegalia 128 859
Anemia 113 758
Hepatomegalia 110 738
Adinamia 101 678
Dor abdominal 92 617
Hiporexia 85 570
Emagrecimento 85 570
Tosse 50 335
Mialgia 45 302
Naacuteuseavocircmito 43 289
Cefaleacuteia 41 275
Diarreacuteia 23 154
Hemorragia 17 114
Edema 15 100
lxxv
Tabela 3 - Resultados dos exames hematoloacutegicos em 71 pacientes confirmados com
leishmaniose visceral no municiacutepio de Trecircs Lagoas - MS 2000 a 2003
Exames
laboratoriais
Miacutenimo Maacuteximo Mediana
Hemoglobina 5mgdl 13 mgdl 8 mgdl
Hematoacutecrito 16 mgdl 41 mgdl 26 mgdl
Leucoacutecitos 1000 ceacutelmm3 29000 ceacutelmm3 3100 ceacutelmm3
Plaquetas 27000 351000 140000
lxxvi
TRABALHO N 3
ldquoInfecccedilatildeo assintomaacutetica por Leishmania chagasi em
aacuterea de instalaccedilatildeo recente da doenccedila Mato Grosso do
Sulrdquo
A ser submetido agrave publicaccedilatildeo
INFECCcedilAtildeO ASSINTOMAacuteTICA POR LEISHMANIA CHAGASI EM AacuteREA DE
INSTALACcedilAtildeO RECENTE DA DOENCcedilA MATO GROSSO DO SUL
lxxvii
ASYMPTOMATIC INFECTION FOR LEISHMANIA CHAGASI IN RECENT
INSTALLATIONrsquoS AREA OF THE ILLNESS MATO GROSSO DO SUL
Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira1 6 Anamaria Mello Miranda Paniago2 Marcos Antocircnio
Sanches2 Maria Elizabeth Cavalheiros Dorval3 Elisa Teruya Oshiro3 Caacutessia Rejane
Brito Leal4 Fernando Henrique de Paula5 Luiacutes Gustavo Pereira5 Rivaldo Venacircncio
da Cunha2 e Maacutercio Neves Boacuteia6 7
1 Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina Dr Heacutelio Mandetta da Universidade
Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS
2 Departamento de Cliacutenica Meacutedica da Faculdade de Medicina Dr Heacutelio Mandetta da
Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS
3 Departamento de Patologia da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo
Grande MS
4 Departamento de Parasitologia da Faculdade de Medicina Veterinaacuteria da Universidade
Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS
5 Acadecircmicos da Faculdade de Medicina Dr Heacutelio Mandetta da Universidade Federal de
Mato Grosso do Sul Campo Grande MS
6 Departamento de Medicina Tropical do Instituto Oswaldo Cruz da Fundaccedilatildeo Oswaldo
Cruz Manguinhos Rio de Janeiro RJ
7 Departamento de Medicina Interna da Faculdade de Ciecircncias Meacutedicas da Universidade
Estadual do Rio de Janeiro Rio de Janeiro RJ
Apoio financeiro Departamento de Ciecircncias e Tecnologia do Ministeacuterio da Sauacutede do
Brasil (DECIT ndash MS)
Endereccedilo para correspondecircncia
Dra Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira
Rua Rui Barbosa 4273
79002-368 Campo Grande MS
Tel (67) 3345-3200 e-mail allyrioninufmsbr
Resumo
O municiacutepio de Trecircs Lagoas - MS foi alvo de uma epidemia de leishmaniose
visceral a partir de 2000 Devido a este incremento de casos estudou-se 46 famiacutelias
que apresentavam um caso de doenccedila para se verificar a prevalecircncia de infecccedilatildeo
assintomaacutetica no periacuteodo de janeiro a julho de 2002 Encontrou-se 341 de
lxxviii
positividade na Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta e 353 no teste
imunoenzimaacutetico ELISA Nenhum caso apresentou doenccedila manifesta A mediana de
idade foi de 21 anos com 52 casos positivos do sexo feminino e 48 do sexo
masculino A faixa etaacuteria mais acometida foi de 10 a 19 anos (23) Quanto agraves
caracteriacutesticas familiares o niacutevel de instruccedilatildeo do chefe da casa mais frequumlente foi o
ensino fundamental incompleto (60) e renda familiar de ateacute dois salaacuterios miacutenimos
(523) A moradia em sua maioria era proacutepria (587) em alvenaria (978) com
infra-estrutura adequada A presenccedila de crianccedilas fora do domiciacutelio ao entardecer foi
encontrada em 822 dos casos O catildeo esteve presente em 56 das moradias
Todas as famiacutelias relataram a presenccedila de provaacutevel flebotomiacuteneo no peridomiciacutelio
Conclui-se que a infecccedilatildeo assintomaacutetica eacute frequumlente ocorrendo em homens e
mulheres independente de faixa etaacuteria
Palavras-chave infecccedilatildeo assintomaacutetica leishmaniose visceral epidemiologia
Abstract
The Brazilian city of Trecircs Lagoas ndash MS has been a site of an urban outbreak
of Visceral Leishmaniasis (VL) since 2000 Due to the rise in the number of cases 46
families that presented a case of VL were studied to check for prevalence of
asymptomatic infection between January and July 2002 A positive result of 341
was found by the Immunofluorescence Indirect Reaction (RIFI) and 353 by the
immunoenzymatic test ELISA There was no case of symptomatic illness The
studied average age was of 21 years old where there were 52 positive cases in
females and 48 in males The 10-19 age group was the most affected one with 23
of positive results As far as the family aspects are concerned the most frequent
house holderrsquos level of schooling was imcomplete 60 of them with primary
education only low family income up to $30000 USD showed in 523 and most of
the houses were family ndash owned brick houses with adequate infrastructure Children
out of home after nighfall was a common fact in 822 cases Dogs were present in
56 of the households evaluated All families have related the presence of probable
sand flies in households It was conclude that the asymptomatic infection is frequent
and it occurs in both men and women independently of the age group
lxxix
Key words asymptomatic infection visceral leishmaniasis epidemiology
Introduccedilatildeo
A leishmaniose visceral americana (LV) eacute distribuiacuteda mundialmente
abrangendo cerca de 65 paiacuteses (16) Nas Ameacutericas eacute uma doenccedila causada por
Leishmania (Leishmania) chagasi um protozoaacuterio intracelular obrigatoacuterio A doenccedila
eacute endecircmica no Brasil em mais de 19 Estados representando um problema de sauacutede
puacuteblica destacando-se Cearaacute Bahia Piauiacute Maranhatildeo Rio Grande do Norte Minas
Gerais e mais recentemente Mato Grosso do Sul e Tocantins (13 24 32)
Vaacuterias medidas de controle tecircm sido empregadas como o combate aos
vetores a eliminaccedilatildeo dos catildees infectados com ou sem manifestaccedilatildeo cliacutenica da
doenccedila o diagnoacutestico e tratamento precoce dos doentes para minimizar a
morbidade e reduzir a letalidade Poreacutem estes cuidados natildeo tecircm sido eficazes e
novos estudos estatildeo sendo feitos com a finalidade de reduzir o nuacutemero de pessoas
com risco de adoecer (12 24)
Do ponto de vista clinico a LV pode ser dividida conforme as caracteriacutesticas
clinicas e laboratoriais apresentadas pelos hospedeiros em trecircs formas a
assintomaacutetica ou infecccedilatildeo sem manifestaccedilotildees cliacutenicas da doenccedila a
oligossintomaacutetica ou subcliacutenica e a claacutessica A forma claacutessica da doenccedila manifesta-
se por febre emagrecimento hepatoesplenomegalia e pancitopenia que quando
natildeo tratada adequadamente pode evoluir para o oacutebito (6 26)
Natildeo se sabe exatamente o porquecirc de alguns casos evoluiacuterem como infecccedilatildeo
assintomaacutetica e outros para doenccedila Fatores do hospedeiro podem determinar essa
susceptibilidade tais como estado nutricional entre eles a deficiecircncia de vitamina A
resposta imune do hospedeiro idade migraccedilotildees e co-infecccedilotildees como HIV (2 10 19
22 26)
Em estudos realizados no Brasil observou-se uma relaccedilatildeo de 181 e 111 de
casos de infecccedilatildeo sem manifestaccedilatildeo cliacutenica para cada caso de doenccedila claacutessica (4
23)
lxxx
A infecccedilatildeo assintomaacutetica eacute a forma clinica mais frequumlente e normalmente estaacute
associada agrave presenccedila de um caso de LV na famiacutelia ou vizinhanccedila sugerindo
exposiccedilatildeo aos mesmos fatores de risco entre eles o risco de infecccedilatildeo dos familiares
a partir dos indiviacuteduos doentes (8 10)
Mediante o exposto realizou-se o presente estudo para se estimar a
prevalecircncia de infecccedilatildeo assintomaacutetica em familiares de pacientes com LV e seus
condicionantes epidemioloacutegicos para adquirirem a infecccedilatildeo em Trecircs Lagoas um
municiacutepio de instalaccedilatildeo recente da doenccedila
Casuiacutestica e Meacutetodos
Foi realizado um estudo epidemioloacutegico transversal em uma aacuterea epidecircmica
para LV na cidade de Trecircs Lagoas no Estado de Mato Grosso do Sul Brasil no
periacuteodo de 01 de janeiro a 30 de julho de 2002
Descriccedilatildeo da aacuterea de estudo
A cidade de Trecircs Lagoas com uma aacuterea territorial de 10207 km2 localiza-se em uma planiacutecie na regiatildeo leste do Estado de Mato Grosso do Sul faz divisa com o Estado de Satildeo Paulo e dista 324 km da capital Campo Grande Suas coordenadas geograacuteficas satildeo latitude 2075o e longitude de 5167 o Possui 79059 habitantes e densidade demograacutefica de 773 habkm2 Sua fonte de renda principal eacute a pecuaacuteria e a implantaccedilatildeo de induacutestrias na regiatildeo promoveu o crescimento demograacutefico na localidade (20)
O clima do municiacutepio eacute tropical quente e uacutemido com estaccedilatildeo chuvosa no
veratildeo e seca no inverno O total anual de precipitaccedilotildees estaacute compreendido entre 900
e 1400 mm O trimestre mais chuvoso corresponde a novembro dezembro e janeiro
A cobertura vegetal predominante eacute uniforme com campo limpo cerrado e floresta
perenifoacutelia (20)
lxxxi
Fig 1 Trecircs Lagoas Mato Grosso do Sul 2006
Populaccedilatildeo de estudo
Foi realizado um estudo em 46 famiacutelias dentre 60 famiacutelias com pacientes com
manifestaccedilatildeo claacutessica de LV ocorridos no periacuteodo de janeiro a julho de 2002
confirmados agrave Secretaria Municipal de Sauacutede de Trecircs Lagoas
Foi aplicado um questionaacuterio aos familiares de pacientes acometidos de LV
no qual constava os dados pessoais de identificaccedilatildeo a sintomatologia e
caracteriacutesticas epidemioloacutegicas como tipo de moradia condiccedilotildees de ocupaccedilatildeo
aspectos gerais do domiciacutelio proximidade com matas presenccedila de animais e
provaacuteveis flebotomiacuteneos no domiciacutelio e peridomiciacutelio destino dos dejetos e lixo
renda familiar grau de escolaridade e a frequumlecircncia das crianccedilas fora da casa
Quanto ao questionamento sobre a presenccedila do flebotomiacuteneo no domiciacutelio ou
peridomiciacutelio foi perguntada a descriccedilatildeo do inseto e somente aceita a resposta como
positiva quando a descriccedilatildeo estava correta
Considerou-se casos confirmados de LV os pacientes que apresentavam
manifestaccedilotildees cliacutenicas da parasitose associadas agrave observaccedilatildeo de formas
amastigotas em esfregaccedilos de aspirado medular corados pelo meacutetodo de Giemsa ou
sorologia pela Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta (RIFI) com tiacutetulo gt 180
Foram excluiacutedas as famiacutelias que recusaram a assinar o termo de
consentimento mudaram de endereccedilo ou natildeo foram localizadas
lxxxii
O trabalho foi aprovado pelo Comitecirc de
Eacutetica em Pesquisa com seres humanos da
Universidade Federal de Mato Grosso do Sul
(UFMS)
Estudo soro-epidemioloacutegico
Foram coletadas amostras de sangue de 220 familiares todas submetidas agrave
RIFI e 181 amostras tambeacutem foram examinadas pelo teste imunoenzimaacutetico
Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA)
A RIFI foi realizada com o kit Biomanguinhos segundo as instruccedilotildees do fabricante
com os soros controle e teste em diluiccedilotildees de 140 e 180 sendo adicionado o conjugado anti-
IgGfluoresceiacutena em diluiccedilatildeo 1100 O teste ELISA foi realizado no Laboratoacuterio de
Ultraestrutura e Biologia Celular do Instituto Oswaldo Cruz da Fiocruz Rio de Janeiro RJ
Como casos assintomaacuteticos considerou-se aqueles com sorologia pela RIFI
com tiacutetulo ge 180 ou o teste ELISA com tiacutetulo acima de 0305 (cut off de 0278)
Os dados foram armazenados e
analisados no programa Epi Info versatildeo 322
Resultados
Todos os entrevistados eram assintomaacuteticos e contactantes dos casos de LV
tendo sido encontrado 341 e 353 de positividade pela RIFI e ELISA
respectivamente (Tabela 1) Estes indiviacuteduos assintomaacuteticos foram acompanhados
por seis meses permanecendo sem sintomatologia
O nuacutemero de contactantes por casa variou de dois a 12 pessoas com
mediana de cinco indiviacuteduos por domiciacutelio A mediana de idade foi 21 anos
Natildeo houve diferenccedila significativa dos casos positivos quanto agrave distribuiccedilatildeo
por sexo e faixa etaacuteria (Tabela 2) Encontrou-se 44 casos positivos (59) do sexo
feminino e 31 (41) do sexo masculino
Quanto agraves caracteriacutesticas sociais e epidemioloacutegicas das famiacutelias observou-se
que em relaccedilatildeo ao niacutevel de instruccedilatildeo do chefe da casa 60 tinham o ensino
lxxxiii
fundamental incompleto e 523 apresentavam renda familiar de ateacute dois salaacuterios
miacutenimos (Quadro 1)
A moradia em sua maioria era proacutepria (587) em alvenaria (978) com
telhas aacutegua encanada e coleta puacuteblica do lixo (978) 957 tinham fossa seacuteptica
e todas tinham luz eleacutetrica Algumas residecircncias possuiacuteam vegetaccedilatildeo no domicilio
(348) e 26 eram proacuteximas de mata
A histoacuteria de crianccedilas fora do domicilio ao entardecer foi encontrada em
822 dos casos Havia catildeo em 560 das moradias e outros animais tambeacutem
relatados foram gatos (195) cavalos (13) e galinhas (13)
A presenccedila de inseto semelhante ao flebotomiacuteneo no peridomiciacutelio foi relatada
em todos os domiciacutelios (Quadro 1)
Discussatildeo
O processo de urbanizaccedilatildeo da LV tem sido objeto de discussatildeo e
programaccedilatildeo de accedilotildees para o seu controle em todo o paiacutes poreacutem ainda apresenta
poucas respostas e baixa eficaacutecia (11) A doenccedila encontra-se em franca expansatildeo
principalmente em aacutereas urbanas da regiatildeo Sudeste e Centro-Oeste (18)
No presente estudo natildeo houve diferenccedila significativa entre os resultados
obtidos pela RIFI e ELISA nas amostras examinadas Observou-se uma
discordacircncia nos resultados das amostras estudadas na faixa etaacuteria abaixo de 4
anos poreacutem sem significado estatiacutestico Moreno et al encontraram divergecircncias
significativas entre os dois meacutetodos soroloacutegicos na regiatildeo de Sabaraacute (25)
Natildeo ocorreu diferenccedila com significado estatiacutestico na prevalecircncia de amostras
positivas em relaccedilatildeo ao sexo e faixas etaacuterias enquanto a prevalecircncia da doenccedila no
mesmo periacuteodo foi duas vezes mais frequumlente no sexo masculino e na faixa etaacuteria
de 0 a 4 anos de idade na mesma localidade (27) Resultados similares foram
encontrados no Estado da Bahia e Minas Gerais (14 25)
O que poderia justificar esta divergecircncia entre indiviacuteduos portadores de LV
nas formas claacutessica ou assintomaacutetica seria o tipo de resposta imune celular do
hospedeiro (1) Outra hipoacutetese seriam fatores geneacuteticos envolvidos no
lxxxiv
desenvolvimento da doenccedila Estudos recentes em modelo murino mostram que
estes fatores poderiam influenciar no desenvolvimento das formas clinicas da LV
apesar de ainda natildeo estarem bem explicados (5 21)
Os iacutendices de positividade encontrados neste trabalho satildeo expressivos e
preocupantes e sugerem que as pessoas expostas agrave infecccedilatildeo ou infectadas podem
ser tatildeo importantes quanto as que adoecem pelo risco destas atuarem como
reservatoacuterios responsaacuteveis pela transmissatildeo do parasito (11 15 28 29)
Quanto agraves caracteriacutesticas sociais e epidemioloacutegicas nos domiciacutelios estudados
em Trecircs Lagoas apesar de se encontrar residecircncias com infra-estrutura adequada
em alvenaria distribuiacutedas em todo municiacutepio observou-se baixa renda salarial
familiar e baixo niacutevel de instruccedilatildeo Em diversos estudos encontrou-se similaridade
quanto agrave renda familiar e grau de instruccedilatildeo poreacutem discordantes quanto a infra-
estrutura da moradia (4 7 14)
Pelos relatos o inseto semelhante ao flebotomiacuteneo esteve presente no
peridomiciacutelio de todas as residecircncias mostrando a importacircncia do vetor na cadeia
de transmissatildeo da parasitose assim como visto em Teresina-PI Sabaraacute-MG e no
Sudatildeo (6 25 33) Corrobora ainda a observaccedilatildeo de Costa et al e Tesh de que o
controle do vetor natildeo tem sido eficaz na reduccedilatildeo da transmissatildeo do parasito e
tambeacutem natildeo evitou novas aacutereas epidecircmicas (12 31)
Uma das provaacuteveis causas da dificuldade do controle da Lutzomyia
longipalpis vetor comprovado de LV eacute que ela frequumlentemente eacute encontrada em
ambiente antroacutepico e em abrigos de animais os quais podem lhe servir como fonte
de alimento e proteccedilatildeo (3 17 30) A presenccedila de crianccedilas ao entardecer fora do
domiciacutelio o catildeo e outros animais domeacutesticos a cobertura vegetal presente no
domicilio ou nas proximidades como visto na localidade estudada podem ter
importacircncia no elo de transmissatildeo da LV como jaacute constatado em aacutereas de
ocorrecircncia da doenccedila (7 9 33)
Conclui-se no presente estudo que a infecccedilatildeo assintomaacutetica eacute frequumlente
ocorrendo indistintamente entre homens e mulheres independente da faixa etaacuteria o
que natildeo sugere exposiccedilatildeo ocupacional Fatores interferentes precisam ser mais bem
estudados para justificar a maior incidecircncia da doenccedila em homens e crianccedilas
jovens assim como o papel destes indiviacuteduos portadores de infecccedilatildeo assintomaacutetica
no elo de transmissatildeo da LV
lxxxv
Agradecimentos Ao Departamento de Ultraestrutura e Biologia Celular da
FIOCRUZ do Instituto Oswaldo Cruz pela realizaccedilatildeo do teste imunoenzimaacutetico
ELISA Aacutes Secretarias Municipais de Sauacutede e de Controle de Vetores de Trecircs
Lagoas e agrave Coordenadoria de Controle de Vetores da Secretaria Estadual de Sauacutede
pelo apoio logiacutestico e fornecimento de dados
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lxxxviii
Tabela 1 - Distribuiccedilatildeo por faixa etaacuteria e positividade soroloacutegica em contactantes de
leishmaniose visceral no municiacutepio de Trecircs Lagoas MS 2002
Idade Detecccedilatildeo de anticorpos anti-leishmania
(em anos) RIFI ELISA p
n pos n pos
lt 4 27 10 37 23 5 217 023
5 a 9 23 7 304 18 5 278 085
10 a 19 51 23 451 41 20 488 073
20 a 29 38 15 395 30 10 333 060
30 a 59 65 18 277 57 21 368 028
ge 60 16 2 125 12 3 250 072
Total 220 75 341 181 64 353 079
RIFI Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
n ndeg de casos pos positivos p Teste exato de Fischer
Tabela 2 - Distribuiccedilatildeo dos casos positivos por sexo dos contactantes de
leishmaniose visceral no municiacutepio de Trecircs Lagoas MS 2002
Detecccedilatildeo de anticorpos anti-leishmania
Sorologia RIFI
n pos
ELISA
n pos
feminino 115 44 59 91 34 53
lxxxix
masculino 105 31 41 90 30 47
RIFI Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
n ndeg de casos pos positivos
Caracteriacutesticas sociais e epidemioloacutegicas n
Grau de instruccedilatildeo (n= 35)
Fundamental incompleto Fundamental Meacutedio incompleto Meacutedio Superior
21 04 02 06 02
600 114 57 172 57
Renda mensal (salaacuterio) (n= 44)
1 2 3 a 5 gt 5
10 13 11 10
227 296 250 227
Imoacutevel
Proacuteprio Alugado Cedido
27 11 08
587 239 174
Paredes
Tijolo Madeira
45 01
978 22
Piso
Cimento Ceracircmica
22 24
478 522
Cocircmodos
2 a 3 4 a 6 7 a 9 gt 9
04 28 12 02
87 608 260 44
Quartos
1 a 2 3 a 4 gt 4
27 18 01
587 391 22
Telhado
Telhas Laje Amianto
37 03 06
804 65 130
Iluminaccedilatildeo Eletricidade 46 1000
Aacutegua
Encanada Poccedilo
45 01
978 22
Destino do lixo
Peridomiciacutelio Coleta puacuteblica
01 45
22 978
Destino dos dejetos
Fossa seacuteptica Fossa rudimentar
44 02
957 43
Bens
Fogatildeo geladeira FogatildeoTV Fogatildeo TVgeladeira FogatildeoTVgeladeira som
03 04 36 03
65 152 783 65
Peridomiciacutelio
Vegetaccedilatildeo presente (aacutervores ornamentais e frutiacuteferas mata)
28 610
Presenccedila de provaacutevel flebotomiacuteneo
Domiciacutelio Peridomiciacutelio
16 46
348 1000
Animais no domiciacutelio e peridomiciacutelio
Catildeo Galinha
26 06
565 130
Local da crianccedila brincar - fim da tarde
Dentro de casa Fora de casa
04 33
87 717
As famiacutelias que responderam ldquoignoradordquo natildeo entraram no total de casos quanto ao grau de instruccedilatildeo e renda salarial
xc
Quadro 1 - Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas e sociais de 46 familiares contactantes
de leishmaniose visceral no municiacutepio de Trecircs Lagoas ndash MS 2002
TRABALHO N 4
ldquoSevere adverse reactions to meglumine antimoniate in
the treatment of visceral leishmaniasis report of 14
cases Brazilrdquo
A ser submetido agrave publicaccedilatildeo
xci
SEVERE ADVERSE REACTIONS TO MEGLUMINE ANTIMONIATE IN
THE TREATMENT OF VISCERAL LEISHMANIASIS REPORT OF 14
CASES BRAZIL
Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira1 5 Thiago Dias Fernandes4 Maria Elizabeth Cavalheiros
Dorval2 Elisa Teruya Oshiro2 Patriacutecia Moreira Uehara3 Yvone Maia Brustoloni1
Perla Dominga Arguello Vera4 Rivaldo Venacircncio da Cunha3 and Maacutercio Neves Boacuteia5
6
1 Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS 2 Departamento de Patologia da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS 3 Departamento de Cliacutenica Meacutedica da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS 4 Acadecircmicos da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS 5 Departamento de Medicina Tropical do Instituto Oswaldo Cruz da Fundaccedilatildeo Oswaldo Cruz Manguinhos Rio de Janeiro RJ 6 Departamento de Medicina Interna da Faculdade de Ciecircncias Meacutedicas da Universidade Estadual do Rio de Janeiro Rio de Janeiro RJ
Financial support Department of Sciences and Technology of the Ministry Health of
Brazil (DECIT ndash MS)
Correspondence address
Dra Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira
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E-mail allyrioninufmsbr
xcii
Abstract
It is known that pentavalent antimonials can present several adverse reactions
including cardiotoxicity myalgia arthralgia and lipase and amylase increase The
clinical epidemiological and laboratorial aspects of patients who presented severe
adverse reactions to antimonials in the University Hospital of the Federal University
of Mato Grosso do Sul Faculty of Medicine (HUUFMS) were analyzed Fourteen
patients were found in the period 2003 to 2004 The age group which most suffered
was 51 to 60 years old (286) with a predominance for males The predominant
side effects presented were renal (571) and hepatic insufficiency (357) and
pancreatitis (357) The appearance of adverse reactions mostly presented
between one and ten days after the onset of treatment (50) with half the cases
evolving to death (50) High lethality demonstrates that this drug should be used
with rigorous laboratorial and clinical control principally in adult patients and reveals
the need for studies with less toxic drugs
Key words visceral leishmaniasis adverse reactions meglumine antimoniate
pancreatitis
xciii
Introduction
Visceral leishmaniasis (VL) is a disease in clear expansion in Brazil occurring
in almost all regions with exception of the Southern Region1 It constitutes an
important public health problem due to the gravity of its clinical manifestations and
high lethality when left untreated It is considered to be a disease neglected by the
large pharmaceutical industries due to the low socioeconomic conditions of those
who are effected2 Thus medications based on antimony continue to be the drug of
choice for the treatment of this pathology in the majority of countries up to the present
time3 4 This drug was first introduced as an effective leishmaniasis treatment in
1912 by Vianna The antimony used in Brazil is meglumine antimoniate which
contains 81 mgSb5 per ml The recognized dose is 20 mgkgday up to a maximum
of three vials by intramuscular or endovenous application1 Comparative studies in
Brazil showed the meglumine antimoniate is less toxic and more efficient than the
sodium estibogluconate BP 88 6 7
The principal known adverse reactions of antimonials are myalgia arthralgia
asthenia nausea vomiting inappetence febrile syndrome anemia leukopenia
renal insufficiency hepatotoxicity cardiotoxicity and pancreatitis8-10 Side effects
occur frequently with the recommendation of kidney liver and pancreas function
monitoring and monitoring of the heart without indication for treatment interruption in
the majority of cases11
It is known that kidney involvement in VL has been the object of numerous
studies and that inappropriate glomerular filtration elevates the systemic level of
antimony increasing its toxicity often without the possibility of reversal even after
suspension of the drug1213
Cardiac alterations are found in the electrocardiogram (ECG) where
repolarization alterations can be observed like a prolonged QT interval and T wave
flattening or inversion which can lead to potentially fatal arrhythmias independent of
subjacent cardiovascular disease14
Reports of pancreatitis have been described mainly in transplant and chronic
renal patients121516
Mato Grosso do Sul State has been an endemic area for VL since 1990 with
clear expansion from 1998 onwards Numerous cases of adverse reactions have
xciv
occurred with some presenting severe forms including evolution to death The
objective of the present research was to study the cases of patients who presented
severe adverse reactions to meglumine antimoniate in the HUUFMS
Patients and Methods
Among 107 VL cases 64 were children up to twelve years old and 43 adults
14 patients who presented severe adverse reactions to meglumine antimoniate in the
HUUFMS were studied between January 2003 and December 2004 Meglumine
antimoniate are administered parenterally at a dose of 20mgkgday for 20 or 40
days with no upper limit on the total daily dose (1215mg) in 101 patients
Assessment of causality was determined by the Naranjo Algorithm which is
recommended by the World Health Organization and the internationally recognized
by research centers It is a reliable instrument when verifying an adverse reaction to
the drug 1718 It is considered as severe adverse reaction events that directly threaten
the life of the patient The medical records were reviewed and clinical
epidemiological and laboratorial data were collected
Confirmation of VL was realized by
observation of the amastigote forms in
medullary blood smears stained by the Giemsa
method in 11 patients Two patients were
conclusively diagnosed by myeloculture and one
by Indirect Immunofluorescence Reaction (RIFI)
with 1160 titers
The study was approved by the UFMS Ethical Committee for Research on
Humans
Results
During the study period 14 patients presented severe adverse reactions to
meglumine antimoniate The adverse reactions occurred mainly in adults (p=00005)
without a predominance statistics between the adults patients (Table I)
xcv
In relation to distribution by gender a predominance for males occurred with
eight cases in a proportion of 571 to 429 with no statistical significance
Regarding the appearance of severe reactions the greatest percentage was
concentrated between days 0 and 10 of treatment (643 ) followed by the period
from days 21 to 30 (215) one case spotted during the 11 to 20 days period (71)
and another one over 30 days period (71)
The principal severe adverse reactions presented by these patients were renal
(571) and hepatic insufficiency (357) and pancreatitis (357) as shown in
Table II
Two patients presented right congestive
cardiac insufficiency due to myocardiopathy
developed during the drug treatment One
patient presented a generalized tonic clonic
convulsive crisis during antimoniate infusion
another presented a cutaneous rash with
vascular purpura and a third presented with
severe cardiac arrhythmia which led to death
The initial levels of creatinine in the
patients varied from 03 mgdl to 16mgdl and
the final levels reached 84 mgdl Urea varied
from 18 mgdl to 127 mgdl reaching a final level
of 222 mgdl In pancreatitis patients initial
amylase varied from 78 UL to 96 UL reaching
254 UL to 4459 UL and lipase varied from 969
UL to 22389 UL (Table II)
In relation to the evolution of the cases presented seven patients (50)
evolved to death (Table II)
Discussion
xcvi
In the present work a predominance of severe adverse reactions was
observed in adult patients coinciding with the findings of Brustoloni et al (data in
publication) who observed a low mortality in children in the same health institution
(HUUFMS) Kafetzis amp Maltezou also observed no adverse reactions in children in a
Greek hospital 19 20
In relation to gender no statistically significant differences were observed
though other works report a predominance for males 21
Regarding the reactions presented by these patients renal and hepatic
insufficiency and pancreatitis were the most frequent In the literature the most
severe adverse effects reported are pancreatitis and renal insufficiency findings in
agreement with this study8 22
In the present casuistic of patients with pancreatitis only one had AIDS the
others were immunocompetent and presented clinical manifestations like nausea
vomiting and classic abdominal pain corroborating other recent studies10 16
According to Gasser et al 70 of patients with elevated amylase and lipase
presented symptoms of acute pancreatitis 23
Numerous cases of pancreatitis have been described in the literature mainly
in patients submitted to kidney transplants and HIV carriers with the majority
asymptomatic15 24-28
Cardiotoxicity a frequently reported adverse reaction principally after the
second week of treatment does not present any hemodynamic repercussions in the
majority of cases29 Fatal arrhythmias can appear at the end of treatment21 30 31 as
observed in the present casuistic where one patient presented a severe arrhythmia
with cardiorespiratory arrest on the 25th day of treatment evolving to death
Two patients presented myocardiopathy followed by congestive cardiac
insufficiency although one case could have been aggravated by severe energetic
proteic denutrition Morais et al in a study of 16 necropsies on VL patients observed
one case of focal myocarditis and others that presented moderate compromise
denominated ldquoreactional myocardiumrdquo considered to be a consequence of VL
wherein they questioned the action of the antimonial though without confirmation of
the causes of their observations In India six cases of severe cardiac insufficiency
were reported with three deaths directly correlated to the toxicity of the drug 32
xcvii
As a consequence of the adverse reactions found with the use of antimonials
the Brazilian Health Ministry created a treatment protocol for severe VL which
determines criteria for the use of this drug for amphotericin B deoxycholate and
liposomal amphotericin B with the free supply of these medications33
The observation of these cases suggests that renal hepatic and pancreatic
function monitoring as well as attendance to patient electrocardiograms while using
antimonials should be obligatory even for outcare patients These findings also show
that studies on less toxic drugs with the aim of improved treatment for patients with
visceral leishmaniasis are indispensable
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ci
Table I ndash Distribution according to age group of 14 cases of severe adverse
reaction during visceral leishmaniasis with meglumine antimoniate treatment
HU-UFMS 2003 ndash 2004
Age group (years) Patients treatment (n) Severe adverse reaction (n)
0 - 10 62 02 322
11 - 20 07 03 4285
21 - 50 25 05 2000
Over 50 07 04 5714
Total 101 14 1000
p 00005
Case Age Gender Co-
morbidities
Initial
laboratorial
exams
Onset of
adverse
reactions
Adverse reactions Final laboratorial exams Evolution
ERS 35 F HIV Cr 10mgdl 32 Acute pancreatitis Cr 12 mgdl Urea 23 Cured
cii
Urea 20mgdl
Amylase 96UL
Lipase 91UL
mgdl Amylase 347UL
Lipase 969UL
SCR 27 F Cr 07 mgdl
Urea 18 mgdl
22 Right cardiac
insufficiency cor
pulmonale
pericardial effusion
Cr 07 mgdl Urea 36
mgdl
Cured
DVS 31 F Cr 05 mgdl
Urea 26mgdl
18 Right cardiac
insufficiency cor
pulmonale acute
myocardiopathy
Cr 08 mgdl Urea
38mgdl
Cured
JJCS 18 M Amylase 84UL
Lipase 195UL
04 Acute pancreatitis Amylase 254UL Lipase
1436UL
Cured
LM 59 M Cr 14mgdl
Urea 59 mgdl
09 Acute renal
insufficiency
extensive cutaneous
rash
Cr 51 mgdl Urea 138
mgdl
Cured
JMS 51 M Cr 16mgdl
Urea 44mgdl
10 Hepatic and acute
renal insufficiency
and pancreatitis
Cr 70mgdl Urea
146mgdl AST 2927UL
ALT 1038UL Amylase
1036 UL
Death
MAM 14 M pneumonia Cr 12mgdl
Urea 37mgdl
03 Gingivorragia
epistaxis renal and
hepatic
insufficiency
Cr 25mgdl Urea
96mgdl AST 1332UL
ALT 216UL
Death
AMFF 02 F pneumonia Cr 06mgdl
Urea 72mgdl
05 Hepatic and acute
renal insufficiency
Cr 34mgdl Urea
222mgdl AST 458UL
ALT 336UL
Death
ER 50 M Cr11mgdl
Urea 46mgdl
04 Acute renal
insufficiency
MMII edema
oliguria hepatitis
and pancreatitis
Cr84 mgdl Urea 205
mgdl
Amylase4450UL
Lipase 22389 UL
AST684 UL
ALT107UL
Death
MBAC 45 F pneumonia Cr 09mgdl
Urea 08mgdl
ECG normal
25 Cardiac arrhythmia
followed by
cardiorespiratory
arrest
Cr 20mgdl Urea
88mgdl
Death
GR 02 M Cr 03 mgdl
Urea 18 mgdl
28 Tonic clonic
convulsive crisis
during antimoniate
infusion
Cr 05 mgdl Urea 25
mgdl
Cured
ESL 14 F Cr 07 mgdl
Urea 29 AST
280UL ALT
157 UL
02 Renal and hepatic
insufficiency
Cr 44 mgdl Urea 104
mgdl AST 581UL
ALT 212UL Bt 153
mgdl BD 116 mgdl
BD 37 mgdl
Death
BJG 55 M Cr 15mgdl
Urea 127mgdl
05 Renal and hepatic
insufficiency
coagulation disorder
Cr 26mgdl Urea
196mgdl AST 174UL
ALT92UL
Death
JAS 33 M Cr 12mgdl
Urea 37mgdl
AST 74 ALT
51 Amylase
78UL Lipase
115UL
03 Transaminases
increase
pancreatitis acute
renal insufficiency
Cr 27mgdl Urea
116mgdl Amylase
427UL Lipase 924UL
AST288UL ALT178U
L
Cured
Amylase (VR = 25 to 115 UL) Lipase (VR = 114 to 286 UL)
Figure I ndash Clinical laboratorial and epidemiological characteristics of 14 cases of adverse reaction to meglumine antimoniate at the HUUFMS from January 2003 to December 2004
7 DISCUSSAtildeO
ciii
O Estado de Mato Grosso do Sul possui uma aacuterea territorial de 358158 km2
com uma populaccedilatildeo de 2198640 habitantes sendo 84 em aacuterea urbana situando-
se na rota de mercados potenciais de toda zona ocidental da Ameacuterica do Sul
fazendo fronteira com as Repuacuteblicas da Boliacutevia e do Paraguai A principal atividade
econocircmica estaacute representada pelo comeacutercio e serviccedilos poreacutem o setor agropecuaacuterio
tem maior peso no processo de desenvolvimento da economia estadual (158)
Ateacute a deacutecada de 50 o calazar foi caracterizado epidemiologicamente como
sendo uma doenccedila esporaacutedica exclusivamente rural ou silvestre atingindo o homem
ou o catildeo quando em contato com ambientes florestais (46) A partir da deacutecada de 80
observa-se a ocorrecircncia da LV em aacutereas urbanas e na deacutecada de 90 a mesma jaacute
encontra-se em franco processo de expansatildeo e urbanizaccedilatildeo no Paiacutes (5)
A LV no Mato Grosso do Sul apresenta duas formas de ocorrecircncia foco
antigo desde 1980 em Corumbaacute com caracteriacutesticas claacutessicas como descritas por
Deane e outro recente com aspecto epidemioloacutegico de urbanizaccedilatildeo iniciando no
ano de 2000 em Trecircs Lagoas e expandindo-se rapidamente ateacute chegar agrave capital do
Estado Campo Grande Atualmente a LV continua em franco processo de
expansatildeo e urbanizaccedilatildeo no Estado permanecendo como grave problema de Sauacutede
Puacuteblica
As cidades de Trecircs Lagoas e Campo Grande as quais vecircm apresentando o
maior coeficiente de incidecircncia no Estado satildeo aquelas com alta densidade
populacional arborizadas (com aacutervores frutiacuteferas nas ruas e avenidas principais)
constituindo ambiente epidemioloacutegico favoraacutevel para o desenvolvimento e
manutenccedilatildeo dos fleboacutetomos contribuindo portanto para a ocorrecircncia da doenccedila
A zona urbana de Trecircs Lagoas apresenta aacutereas com caracteriacutesticas rurais
com imensos terrenos baldios animais pelas ruas (vacas cavalos) e uma imensa
reserva florestal no centro da cidade de onde saem gambaacutes que agrave noite visitam o
peridomiciacutelio das residecircncias Tal fato assume importacircncia tendo em vista que o
gambaacute eacute comprovadamente reservatoacuterio silvestre da LV em outras regiotildees (35 106)
Outro fator de risco para LV que tem sido discutido eacute o crescimento
desordenado das cidades vizinhas agraves matas remanescentes Possivelmente em Trecircs
Lagoas regiatildeo agropastoril a instalaccedilatildeo recente de induacutestrias e o intenso processo
migratoacuterio aliados ao desmatamento influenciaram a expansatildeo da doenccedila
civ
O artigo ldquoLeishmaniose visceral em Mato Grosso do Sul Brasil uma
doenccedila em expansatildeordquo (Trabalho no 1) descreve a introduccedilatildeo da LV no Estado
coincidindo com o relato do primeiro caso da doenccedila nas Ameacutericas (104) A partir
daiacute foram esporaacutedicas as menccedilotildees sobre a existecircncia da parasitose em zona rural
de outras aacutereas do Estado ressaltando a avaliaccedilatildeo de Evandro Chagas que apoacutes
examinar toda a regiatildeo a qualificou como natildeo propicia ao desenvolvimento da LV
(31)
A partir de 1980 surgiram os primeiros casos autoacutectones de LV na regiatildeo de
Corumbaacute tornando-se uma aacuterea endecircmica com as caracteriacutesticas semelhantes a
outras regiotildees do Paiacutes na periferia da cidade em peacutes de serra e bouqueirotildees
acometendo uma populaccedilatildeo de baixo padratildeo socioeconocircmico
A diversidade encontrada nesta regiatildeo foi a presenccedila de Lutzomyia cruzi
incriminada como vetora de L chagasi fato discutiacutevel pela similaridade das fecircmeas
de Lu cruzi e Lu longipalpis mas no periacuteodo natildeo foi encontrado Lu longipalpis na
regiatildeo (153)
Outro fato interessante foi o isolamento de Lchagasi em reservatoacuterio
silvestre a raposa Cerdocyon thous no ano de 1988 como visto em outros
trabalhos brasileiros (102 165 167)
A partir de 1995 a doenccedila comeccedilou a se expandir para municiacutepios
adjacentes Em 2000 na divisa com o Estado de Satildeo Paulo surge a epidemia em
um novo municiacutepio Trecircs Lagoas com caracteriacutesticas de urbanizaccedilatildeo da doenccedila
expandindo-se rapidamente para outras regiotildees A doenccedila chegou em 2002 a
Campo Grande capital do Estado onde provavelmente devido ao adensamento de
pessoas ocorreu grande nuacutemero de casos Os pacientes apresentavam
manifestaccedilotildees precoces da doenccedila e laboratorialmente baixo nuacutemero de parasitos
ao mielograma dificultando o diagnoacutestico e aumentando o iacutendice de letalidade da
doenccedila
Com as medidas de controle implantadas os profissionais de sauacutede foram
alertados e conseguiu-se uma reduccedilatildeo na letalidade
O artigo ldquoFoco emergente de leishmaniose visceral em Mato Grosso do
Sulrdquo (Trabalho no 2) trata-se do primeiro estudo no Estado que descreve as
caracteriacutesticas cliacutenico-epidemioloacutegicas da LV em humanos e foi realizado no
municiacutepio de Trecircs Lagoas aacuterea de introduccedilatildeo recente da doenccedila
cv
O estudo demonstrou que a doenccedila ocorreu predominantemente no sexo
masculino natildeo diferindo do jaacute relatado na literatura (71 163) Ao observar a figura
de distribuiccedilatildeo por faixa etaacuteria e sexo (Fig 1) verifica-se que nos extremos de idade
existiu uma semelhanccedila quanto ao sexo que foi se distanciando com o aumento da
idade e volta a se aproximar apoacutes os 60 anos Estudos relacionados com a atividade
laborativa do indiviacuteduo deveriam ser desenvolvidos assim como com a interferecircncia
hormonal dentre outros para investigar a possibilidade de proteccedilatildeo ligada a
hormocircnios femininos como ocorre em outras doenccedilas infecciosas (137)
Houve maior incidecircncia na faixa etaacuteria de 0 a 4 anos de idade poreacutem do
nuacutemero total de casos (n=149) 66 eram adultos com idade variando de 20 a 87
anos fato encontrado em municiacutepios recentemente autoacutectones para LV
Em relaccedilatildeo agraves manifestaccedilotildees clinicas embora natildeo tenha sido observada
diferenccedila daquelas classicamente descritas para a doenccedila chamou atenccedilatildeo o curto
periacuteodo de surgimento dos sintomas que variou de 11 a 20 dias com exuberacircncia
das manifestaccedilotildees Este fato permitiria o diagnoacutestico e tratamento precoces natildeo
fosse o fato do desconhecimento da doenccedila pelos profissionais de sauacutede aliado agrave
susceptibilidade dos indiviacuteduos agrave doenccedila despreparados imunologicamente pela
exposiccedilatildeo recente agrave L chagasi
Analisando os resultados laboratoriais encontrados e comparando com outras
investigaccedilotildees observou-se que poucos pacientes (n=48) apresentavam dosagem de
proteiacutenas totais e fraccedilotildees que muito auxiliam no diagnoacutestico cliacutenico refletindo a
dificuldade de acesso que os profissionais de sauacutede de pequenos municiacutepios tecircm
em relaccedilatildeo aos meacutetodos laboratoriais que subsidiam a suspeita cliacutenica Os exames
laboratoriais encontrados demonstraram pancitopenia com diagnoacutestico pela
observaccedilatildeo da leishmania em esfregaccedilos de medula oacutessea como descrito em outras
aacutereas (4 133)
Por ser medicamento de escolha para LV o antimoniato de meglumina foi a
droga mais utilizada Os pacientes apresentaram boa resposta ao medicamento
quando tratados na posologia e duraccedilatildeo recomendadas pelo Ministeacuterio da Sauacutede
com evoluccedilatildeo para cura em 88 dos casos Um aspecto relevante observado foi o
tratamento em subdose devido ao erro de interpretaccedilatildeo da bula do medicamento
desencadeando recidivas frequumlentes (43) Tal fato foi comunicado agrave Agecircncia
Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria (ANVISA) que juntamente com o Ministeacuterio da
Sauacutede procedeu agrave revisatildeo da bula desencadeando o correto processo de
cvi
prescriccedilatildeo O abandono de tratamento natildeo foi observado devido agrave efetividade da
busca ativa realizada pela Secretaria de Sauacutede Municipal
Quanto agrave mortalidade como no restante do Paiacutes a maioria dos casos de
oacutebito ocorreu em adultos do sexo masculino poreacutem a taxa de letalidade (75) foi
maior em indiviacuteduos acima de 60 anos Isto se deve provavelmente agrave presenccedila de
doenccedila de base que foi determinante para o ecircxito letal na LV assim como a falta de
diagnoacutestico na introduccedilatildeo da doenccedila natildeo permitindo tratamento precoce como visto
em Minas Gerais (163)
O Bairro Santa Rita aacuterea desmatada onde foi encontrada maior prevalecircncia
da doenccedila apresenta condiccedilotildees semelhantes agraves descritas em Teresina ressaltando
limite da cidade com a mata habitado por moradores de baixa renda permitindo
supor a transiccedilatildeo entre o ciclo silvestre e domeacutestico o que aumenta o contato entre
o reservatoacuterio domeacutestico-vetor e o homem (86)
Foi nesta perspectiva que o proacuteximo estudo investigou a presenccedila de
transmissatildeo ativa de LV em aacuterea urbana a partir de fatores e processos
relacionados aos condicionantes epidemioloacutegicos em contactantes domiciliares dos
casos de doenccedila que contribuem para essa morbidade
O artigo ldquoInfecccedilatildeo assintomaacutetica por Leishmania chagasi em aacuterea de
instalaccedilatildeo recente da doenccedila Trecircs Lagoas Mato Grosso do Sulrdquo (Trabalho n 3)
teve o intuito de verificar a ocorrecircncia desta infecccedilatildeo entre contactantes moradores
do mesmo domiciacutelio de casos de LV nos quais constatou-se alta prevalecircncia
soroloacutegica pelas reaccedilotildees de IFI e ELISA
Um fato interessante foi a similaridade entre os sexos dentre os infectados
natildeo havendo predomiacutenio entre eles como jaacute visto em outros estudos (9) Sabe-se
que as pessoas infectam-se de forma igual poreacutem os homens (711) adoecem
mais que as mulheres como visto no artigo anterior Alguns trabalhos tecircm tentado
correlacionar com marcadores geneacuteticos em modelo animal mas este mecanismo
permanece inexplicado necessitando de estudos mais complexos (16 92)
Natildeo houve predomiacutenio quanto agrave faixa etaacuteria com as pessoas se infectando
de forma semelhante Quando se observa a distribuiccedilatildeo da doenccedila por faixa etaacuteria
no artigo anterior (Tabela 1) nota-se um coeficiente de incidecircncia maior entre as
crianccedilas Diferentes fatores tecircm sido estudados para tentar explicar Sabe-se que
cvii
numa aacuterea de instalaccedilatildeo recente todos os indiviacuteduos encontram-se expostos poreacutem
a distribuiccedilatildeo da doenccedila eacute heterogecircnea nas localidades (29)
A populaccedilatildeo apresenta-se susceptiacutevel agrave L chagasi sem estar apta a uma
resposta imunoloacutegica efetiva contribuindo para o adoecimento das pessoas em
diferentes faixas etaacuterias No entanto no decorrer de processos adaptativos existe
uma tendecircncia de adoecerem somente as crianccedilas associando-se entatildeo a doenccedila
ao estado imunoloacutegico e agraves condiccedilotildees socioeconocircmicas do paciente (41 77 143)
Diversos artigos tecircm sido publicados correlacionando a LV com estado
nutricional comprometido ausecircncia de infra-estrutura tendo sido caracterizados
como fatores de risco para o adoecimento poreacutem natildeo para a infecccedilatildeo (23 41 186)
Na presente casuiacutestica as residecircncias possuiacuteam infra-estrutura adequada
exceto pela rede de esgoto inexistente No entanto a julgar pela literatura
consultada os dados obtidos satildeo discordantes quanto agrave coleta puacuteblica de lixo e
condiccedilotildees de moradia (23 41 113)
Apesar da informaccedilatildeo de coleta puacuteblica do lixo 100 da populaccedilatildeo disseram
conhecer o vetor e relataram a presenccedila do mesmo no domiciacutelio e ou peridomiciacutelio
Vale ressaltar que a abundacircncia de vegetaccedilatildeo (Quadro 1) nos arredores das
residecircncias pode ser responsaacutevel por condiccedilotildees favoraacuteveis ao desenvolvimento do
vetor e tambeacutem por criar microambientes para suas larvas (113)
A presenccedila de crianccedilas no peridomiciacutelio no final da tarde outro fator de risco
observado em Sabaraacute-MG e Teresina-PI (29 113) foi referida por 72 dos
entrevistados
O catildeo domeacutestico tem sido considerado um importante reservatoacuterio de L
chagasi em ambiente urbano e periurbano Desta forma menciona-se que 565
dos contactantes relataram a propriedade ou a permanecircncia desse animal dentro ou
nas imediaccedilotildees das moradias permitindo sugerir assim como em outras aacutereas de
ocorrecircncia da doenccedila a importacircncia desse animal como fonte de alimento e de
infecccedilatildeo para as espeacutecies de flebotomiacuteneos adaptadas agraves aacutereas urbanizadas (10
163)
Embora os fatores de risco para a infecccedilatildeo natildeo tenham sido estudados o
conhecimento de condicionantes epidemioloacutegicos presentes nesta populaccedilatildeo eacute
importante uma vez que estudos dessa natureza realizados no Brasil e Turquia
sugerem o risco de infecccedilatildeo dos familiares a partir dos indiviacuteduos doentes (39 146)
cviii
O artigo ldquoReaccedilotildees adversas graves do antimoniato de meglumina no
tratamento da leishmaniose visceral relato de 14 casos em Campo Grande
(MS) Brasilrdquo (trabalho n 4) refere-se ao tratamento para LV no HUUFMS onde
foram observados diversos casos de reaccedilotildees adversas ao antimoniato de
meglumina medicamento de escolha para a doenccedila Entre estas se destacaram
aquelas que expuseram os pacientes ao risco de morte resultando em oacutebito de sete
pacientes
Devido ao fato da populaccedilatildeo mundial com risco de adoecer por LV ser de
baixo poder aquisitivo a induacutestria farmacecircutica negligencia esta doenccedila e mais uma
vez os resultados demonstram a necessidade de novas opccedilotildees terapecircuticas com
baixa toxicidade e de faacutecil administraccedilatildeo (188)
Os casos descritos no presente trabalho constataram que a pancreatite eacute uma
reaccedilatildeo adversa frequumlente que deve ser pensada e investigada durante o tratamento
e que pode ser causa de aumento da mortalidade na doenccedila Estudos realizados na
Etioacutepia demonstram que em casos de co-infecccedilatildeo HIV L donovani a mortalidade
por pancreatite decorrente do uso do antimonial pentavalente (Stibogluconato de
Soacutedio) chegou a um terccedilo dos pacientes submetidos ao tratamento (3)
Embora a cardiotoxicidade seja frequumlentemente observada durante o
tratamento com antimoniais e monitorada atraveacutes do ECG semanal que permite
detectar precocemente arritmias cardiacuteacas durante o estudo um paciente foi a oacutebito
em decorrecircncia desta complicaccedilatildeo Ainda que a miocardiopatia relacionada agrave LV ou
agrave droga seja pouco descrita o comprometimento do miocaacuterdio foi encontrado em
dois pacientes no presente estudo Estes pacientes eram adultos com mais de 30
anos sem histoacuteria preacutevia de cardiopatia ou hipertensatildeo arterial e desenvolveram a
miocardiopatia apoacutes o vigeacutesimo dia de tratamento necessitando de terapecircutica
especiacutefica para insuficiecircncia cardiacuteaca Estes achados coincidem com os relatos da
literatura sobre o efeito cumulativo da droga (89 140)
O comprometimento renal foi observado associado agrave pancreatite ou
isoladamente O funcionamento insuficiente dos rins altera o metabolismo do
antimonial aumentando mais ainda a sua toxicidade consequumlentemente podendo
cursar com insuficiecircncia hepaacutetica e pancreatite (148)
Estas complicaccedilotildees demonstram que a monitorizaccedilatildeo dos pacientes em
tratamento para LV deve ser rigorosa com acompanhamento da funccedilatildeo renal
pancreaacutetica hepaacutetica e cardiacuteaca sequumlencialmente pois no iniacutecio do tratamento as
cix
alteraccedilotildees predominantes satildeo as insuficiecircncias renal hepaacutetica e pancreaacutetica e
posteriormente no final do tratamento observa-se a cardiotoxicidade
No transcorrer deste estudo observou-se um caso de crise convulsiva tocircnico-
clocircnica generalizada durante a infusatildeo do antimoniato sugerindo discussotildees sobre o
assunto uma vez que natildeo foi encontrada descriccedilatildeo anterior na literatura estudada
Concluindo os dados aqui apresentados permitiram delinear um perfil cliacutenico
e epidemioloacutegico da LV em aacutereas de instalaccedilatildeo recente no Mato Grosso do Sul
reforccedilando sua importacircncia em termos de Sauacutede Puacuteblica e subsidiando os oacutergatildeos
responsaacuteveis pela sauacutede no Estado a fim de definir accedilotildees efetivas para o
diagnoacutestico tratamento e controle contribuindo para minimizar o impacto desta
parasitose
Assim reconhecendo a necessidade de buscar novos conhecimentos sobre a
doenccedila e seus fatores determinantes nesta regiatildeo e considerando o contexto da
criaccedilatildeo da Poacutes-graduaccedilatildeo em Doenccedilas Infecciosas e Parasitaacuterias na Universidade
Federal de Mato Grosso do Sul implementa-se a partir deste trabalho a linha de
pesquisa em Leishmanioses no nosso Estado
8 CONCLUSOtildeES
A leishmaniose visceral eacute uma doenccedila em franca expansatildeo no Mato Grosso
do Sul com caracteriacutesticas de urbanizaccedilatildeo representando importante agravo agrave
sauacutede puacuteblica no Estado com Campo Grande e Trecircs Lagoas apresentando os
maiores coeficientes de incidecircncia
Durante o estudo da leishmaniose visceral (LV) no municiacutepio de Trecircs Lagoas
observou-se que as manifestaccedilotildees cliacutenicas foram precoces tendo ocorrido com
frequumlecircncia infecccedilatildeo associada principalmente a pneumonia Houve predomiacutenio da
doenccedila no sexo masculino com maior incidecircncia em crianccedilas poreacutem com maior
nuacutemero de casos entre os adultos Os pacientes obtiveram boa resposta ao
tratamento com antimoniato de meglumina demonstrando sensibilidade ao
medicamento
A taxa de letalidade foi semelhante agrave encontrada no restante do Paiacutes
cx
Ao estudar a prevalecircncia de infecccedilatildeo assintomaacutetica em contactantes no
municiacutepio de Trecircs Lagoas esta foi elevada demonstrando que as pessoas estatildeo
expostas agrave infecccedilatildeo por L chagasi natildeo havendo diferenccedila quanto ao sexo ou idade
Quanto agraves caracteriacutesticas socioeconocircmicas e epidemioloacutegicas foram
encontradas diferenccedilas quanto ao tipo de moradia que apresentavam boa infra-
estrutura poreacutem os indiviacuteduos apresentavam ensino fundamental incompleto com
renda familiar de ateacute dois salaacuterios miacutenimos A permanecircncia de crianccedilas no
peridomiciacutelio ao entardecer catildees presentes do domiciacutelio ou no peridomiciacutelio e o
relato da presenccedila do fleboacutetomo tambeacutem foi constatado evidenciando os mesmos
fatores de risco encontrados em outras regiotildees do Paiacutes
Quando do estudo do antimoniato de meglumina em tratamentos ocorridos no
HUUFMS concluiu-se que as reaccedilotildees adversas graves ocorreram mais em adultos
acima de 50 anos com predomiacutenio do sexo masculino ressaltando as mais
frequumlentemente encontradas insuficiecircncias renal e hepaacutetica e pancreatite O
surgimento destas em sua maioria foi precoce com alta mortalidade
demonstrando que o antimoniato de meglumina deve ser utilizado com controle
laboratorial e cliacutenico rigorosos principalmente em pacientes adultos
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v
Trabalho realizado com apoio financeiro do
Departamento de Ciecircncia e Tecnologia do
Ministeacuterio da Sauacutede (FUNDECTDECITMS)
vi
Eu dedico este trabalho aos meus filhos Joatildeo Pedro
e Michaela pelo amor incondicional que os fez
suportar esta jornada
Aos meus pais Joseacute e Lyria que sempre apoiaram
minhas iniciativas doando amor e carinho
vii
AGRADECIMENTOS ESPECIAIS
Aos meus orientadores Prof Dr Maacutercio Neves
Boacuteia e Prof Dr Rivaldo Venacircncio da Cunha pela
presenccedila e orientaccedilatildeo constantes acompanhadas de
paciecircncia apoio e amizade nos momentos difiacuteceis
desta jornada
`A Profa Maria Elizabeth Cavalheiros Dorval que
pelo entusiasmo e amor ao estudo das leishmanioses
nos inspirou e apoiou durante todo o transcorrer do
estudo
viii
AGRADECIMENTOS
Ao Prof Dr Joseacute Rodrigues Coura que por sua atitude desbravadora e paixatildeo pelas
doenccedilas infecciosas nos ofereceu a oportunidade de seguir a carreira cientiacutefica
Ao Prof Dr Durval Batista Palhares Chefe do Departamento de Pediatria da
Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul (UFMS) por
acreditar e nos incentivar para a formaccedilatildeo acadecircmica e cientiacutefica e pela confianccedila
que nos tem depositado
Ao Diretor do Hospital da Faculdade de MedicinaUFMS Dr Pedro Rippel Salgado
pela liberaccedilatildeo e paciecircncia durante minhas ausecircncias para realizar a poacutes-graduaccedilatildeo
Aos professores do Departamento de Pediatria Profordf Yvone Maia Brustoloni Profordf
Maria Cristina Arrua Sanchez Dr Joel de Freitas Profordf Lourdes Zeacutelia Zanoni
Cocircnsolo Prof Luiz Carlos Tesini Cocircnsolo e Dr Joatildeo Cacircndido Cacircmara Neto de
quem fomos alunos na sua maioria e hoje colegas os quais tiveram papel
fundamental em nossa formaccedilatildeo e dos quais recebemos apoio em momentos
criacuteticos de nossa ausecircncia para que pudeacutessemos nos dedicar agraves exigecircncias do
curso
Agrave amiga e colega de poacutes-graduaccedilatildeo Anamaria Mello Miranda Paniago pelo carinho
e companheirismo durante todo o curso e principalmente pelo apoio durante o
trabalho de campo
Agraves amigas da Disciplina de Parasitologia Profordf Elisa Teruya Oshiro e Profordf
Alessandra Gutierrez de Oliveira pela colaboraccedilatildeo e amizade nos auxiliando com
criacuteticas e sugestotildees
Agrave Profordf Caacutessia Rejane Leal da Disciplina de Parasitologia da Faculdade de
VeterinaacuteriaUFMS pela presteza e dedicaccedilatildeo na realizaccedilatildeo dos exames
laboratoriais
Aos alunos da UFMS Luiz Gustavo Pereira Fernando Henrique de Paula Thiago
Dias Fernandes Alda Urdapilleta e Suelen Castilho que nos auxiliaram no
desenvolvimento destes estudos
Agrave Secretaria de Sauacutede e Coordenaccedilatildeo de Controle de Vetores de Trecircs Lagoas pela
atenccedilatildeo e apoio logiacutestico durante a realizaccedilatildeo do trabalho de campo
ix
Agrave Coordenadoria de Controle de Vetores da Secretaria Estadual de Sauacutede pelo
fornecimento de dados e apoio estrutural para que desenvolvecircssemos o trabalho
Ao Departamento de Vigilacircncia Epidemioloacutegica do Ministeacuterio da Sauacutede em especial
agrave Coordenadora das Leishmanioses Enfordf Ana Nilce Maia Elkhoury pela
competecircncia seriedade e envolvimento no desempenho de suas funccedilotildees
Ao Departamento de Ultraestrutura e Biologia Celular da FIOCRUZ na pessoa do
Prof Dr Renato Porrozzi de Almeida por ter disponibilizado sua estrutura para
realizaccedilatildeo de parte dos exames laboratoriais
Aos colegas da Comissatildeo de Controle de Infecccedilatildeo Hospitalar Enf Olcinei Alves de
Oliveira Maria Raquel Ceacutelia Arauacutejo pela amizade paciecircncia e auxilio durante o
transcorrer do curso
Aos meacutedicos residentes e alunos dos cursos de Medicina da UFMS e da
Universidade para o Desenvolvimento do Pantanal (UNIDERP) pelo incentivo e
carinho
A todos os funcionaacuterios do Hospital Dr Heacutelio MandettaUFMS sem os quais
dificilmente conseguiriacuteamos desenvolver estes estudos
Aos pacientes e familiares que prontamente atenderam nossos pedidos nosso
respeito e amizade
x
ldquoA consciecircncia
sanitaacuteria eacute um conjunto de diferentes fatores
como conhecimento cientiacutefico e geral uniatildeo
da vontade popular de melhorar as
condiccedilotildees patogecircnicas de uma sociedade e
da vontade individual de melhorar a si
mesmo o estilo de vida e o comportamento
pessoal com a proacutepria sauacutede rdquo
G Berlinger
xi
IacuteNDICE
RESUMO xiii
ABSTRACT xiv
LISTA DE ABREVIATURAS xv
1 INTRODUCcedilAtildeO 1
2 FUNDAMENTOS TEOacuteRICOS Leishmaniose Visceral 3
21 Agente etioloacutegico 3
22 O vetor 4
23 O reservatoacuterio 5
24 Mecanismo de transmissatildeo 7
25 Epidemiologia 8
26 Aspectos de fisiopatogenia 9
27 Manifestaccedilotildees cliacutenicas 13
28 Diagnoacutestico 15
29 Tratamento 19
210 Prevenccedilatildeo e controle 24
3 JUSTIFICATIVA 28
4 OBJETIVOS 30
5 PACIENTES E MEacuteTODOS 31
6 RESULTADOS 32
61 ldquoLeishmaniose visceral em Mato Grosso do Sul Brasil uma doenccedila em expansatildeordquo
33
62 ldquoFoco emergente de leishmaniose visceral em Mato Grosso do Sul Brasilrdquo
43
63 ldquoInfecccedilatildeo assintomaacutetica por Leishmania chagasi em aacuterea de instalaccedilatildeo recente da doenccedila Trecircs Lagoas MSrdquo
62
64 ldquoSevere adverse reactions to meglumine antimoniate in the treatment of visceral leishmaniasis report of 14 cases in Campo Grande (MS) Brazilrdquo
77
xii
7 DISCUSSAtildeO 90
8 CONCLUSOtildeES 97
9 REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS 98
xiii
INSTITUTO OSWALDO CRUZ
Estudos cliacutenicos epidemioloacutegicos e terapecircuticos da leishmaniose visceral Mato Grosso do Sul Brasil 2000-2005
RESUMO
TESE DE DOUTORADO
Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira
As caracteriacutesticas cliacutenicas epidemioloacutegicas laboratoriais e terapecircuticas da leishmaniose visceral humana foram estudadas em aacutereas de ocorrecircncia recente da doenccedila no Estado de Mato Grosso do Sul resultando em quatro estudos no periacuteodo de 2000 a 2005 A leishmaniose visceral (LV) eacute uma doenccedila em franca expansatildeo no Mato Grosso do Sul com caracteriacutesticas de urbanizaccedilatildeo apresentando maior coeficiente de incidecircncia nos municiacutepios de Campo Grande e Trecircs Lagoas representando importante agravo agrave sauacutede puacuteblica no Estado No municiacutepio de Trecircs Lagoas a doenccedila predominou no sexo masculino com maior incidecircncia de 0 a 4 anos poreacutem com maior nuacutemero de casos entre os adultos As manifestaccedilotildees cliacutenicas foram precoces e os achados mais frequumlentes foram febre esplenomegalia anemia e hepatomegalia A pneumonia foi a infecccedilatildeo associada mais encontrada O diagnoacutestico em 906 dos casos foi feito por pesquisa direta da leishmania em medula oacutessea sendo o parasito isolado caracterizado como Leishmania (L) chagasi Os pacientes foram tratados adequadamente com antimoniato de meglumina em 782 dos casos com boa resposta A letalidade foi maior acima de 60 anos com uma taxa de 75 e 50 dos oacutebitos apresentou infecccedilatildeo associadaA prevalecircncia de infecccedilatildeo assintomaacutetica no mesmo municiacutepio foi de 341 na Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta e 353 no teste imunoenzimaacutetico ELISA sem diferenccedila quanto ao sexo ou idade As caracteriacutesticas socioeconocircmicas e epidemioloacutegicas mais observadas foram ensino fundamental incompleto renda familiar de ateacute dois salaacuterios miacutenimos e moradias com infra-estrutura adequada A permanecircncia de crianccedilas no peridomiciacutelio ao entardecer catildees presentes do domiciacutelio ou no peridomiciacutelio e o relato da presenccedila do fleboacutetomo tambeacutem foi constatado Quanto ao tratamento com antimoniato de meglumina no Hospital UniversitaacuterioUFMS observou-se que as reaccedilotildees adversas graves mais frequumlentes foram a insuficiecircncia renal e hepaacutetica e a pancreatite Ocorreram mais em adultos acima de 50 anos com predomiacutenio do sexo masculino Dois pacientes cursaram com miocardiopatia e um apresentou crise convulsiva tocircnico-clocircnica generalizada Metade dos casos evoluiu para o oacutebito Concluindo os dados aqui apresentados permitiram delinear um perfil cliacutenico e epidemioloacutegico da LV em aacutereas de instalaccedilatildeo recente no Mato Grosso do Sul reforccedilando sua importacircncia em termos de Sauacutede Puacuteblica e subsidiando os oacutergatildeos responsaacuteveis pela sauacutede no Estado a fim de definir accedilotildees efetivas para o diagnoacutestico tratamento e controle contribuindo para minimizar o impacto desta parasitose
xiv
INSTITUTO OSWALDO CRUZ
The clinical epidemiological and therapeutical studies of leishmaniasis visceral (LV) Mato Grosso do Sul State 2000-2005
ABSTRACT
Thesis
Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira
Visceral Leishmaniasisrsquos (VL) clinical epidemical laboratory and therapeutic aspects were studied in areas where recent cases occurred in Mato Grosso do Sul leading to four studies from 2000 to 2005VL is a spreading disease in Mato Grosso do Sul with urban characteristics occurring mostly in the cities of Campo Grande and Trecircs Lagoas representing a severe problem to the state health care systemIn the city of Trecircs Lagoas this disease caused more victims among male the majority of cases reported between ages 0 ndash 4 most cases happened in adults The symptoms were precocious and the most frequent were fever esplenomegaly anemia and hepatomegaly The most common side infection found was pneumonia The diagnosis in 906 of the cases was made by smearing the bone marrow and isolating the parasite being classified as Leishmania chagasi The patients were properly treated with pentavalent antimony achieving a 782 rate of response Death rate was higher in patients over 60 years old with a 75 rate and 50 of the deceased presented side infectionsThe percentage of asymptomatic infections in the same city was of 341 in the Imunofluorescence Indirect Reaction and 353 in the ELISA test no differences were found regarding sex or age The social economical and epidemical characteristics found were elementary school level not completed family incomes up to two minimum wages and house masonry properly built Children spending evenings outside home dogs within the houses or nearby them and phlebotomy were also noticedRegarding the treatment with pentavalent antimony that was held by the University Hospital of UFMS it follows that the most common severe side effects were kidney and liver failure and pancreatitis These effects were more common among male over 50 years old Two patients presented myocardiopathy and another one presented a tonic clonic convulsion Half of the cases lead to death Concluding the presented data here had allowed to delineate a clinical profile and epidemiologic LV in areas of recent installation in the Mato Grosso do Sul being strengthened its importance in terms of Public Health and subsidizing the responsible agencies for the health in the State in order to define action effective for the diagnosis treatment and control contributing to minimize the impact of this parasitism
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LISTA DE ABREVIATURAS
LV Leishmaniose visceral
L chagasi L (L) chagasi Leishmania (Leishmania) chagasi
L donovani Leishmania (Leishmania) donovani
L infantum L (L) infantum Leishmania infantum
L (V) braziliensis Leishmania (Viannia) braziliensis
L (L) mexicana Leishmania (Leishmania) mexicana
L tropica Leishmania tropica
L (L) amazonensis Leishmania (Leishmania) amazonensis
L longipalpis Lutzomyia longipalpis
L cruzi Lutzomyia cruzi
INF Interferon gama
IL Interleucina
Th Linfoacutecitos T auxiliadores
NNN Novy-MacNeal-Nicole
LIT Liver Infusion Tryptose
RIFI Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta
ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
DAT Teste de Aglutinaccedilatildeo Direta
TRALd Teste Raacutepido Anticorpo Leishmania donovani
PCR Reaccedilatildeo em Cadeia da Polimerase
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1 INTRODUCcedilAtildeO
11 As Leishmanioses
As leishmanioses satildeo enfermidades que acometem o homem e diferentes
espeacutecies de mamiacuteferos silvestres e domeacutesticos das regiotildees tropicais e subtropicais
com diferentes vetores e reservatoacuterios fazendo parte das mais importantes doenccedilas
do planeta para a Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede (123)
As formas cliacutenicas descritas satildeo tegumentar e visceral A forma tegumentar eacute
mais prevalente e se caracteriza por lesotildees cutacircneas com a lesatildeo primaacuteria
geralmente ocorrendo no local da picada do inseto vetor sendo portanto mais
frequumlente em aacutereas expostas do corpo (70) Esta pode apresentar diversas formas
cliacutenicas tais como cutacircnea localizada disseminada difusa e mucosa (70 107 114)
Jaacute a leishmaniose visceral (LV) tambeacutem denominada calazar pelo aspecto
escurecido que confere agrave pele no Velho Mundo eacute uma doenccedila que acomete meio
milhatildeo de pessoas a cada ano (49 114) A LV tem sido caracterizada pelas
manifestaccedilotildees claacutessicas determinadas pela interaccedilatildeo do agente etioloacutegico com o
sistema fagociacutetico-mononuclear do hospedeiro sendo manifestada por febre
hepatoesplenomegalia anemia leucopenia emagrecimento progressivo que
quando natildeo tratada precocemente pode evoluir para o oacutebito (8 69)
A emergecircncia das leishmanioses em aacutereas urbanas de paiacuteses desenvolvidos
e a sua contribuiccedilatildeo para avanccedilos no estudo da resposta imune de patoacutegenos
intracelulares tecircm aumentado o interesse por estas doenccedilas (74)
No Estado de Mato Grosso do Sul a LV tem sido relatada desde 1911
ocorrendo esporadicamente ateacute 1980 quando o municiacutepio de Corumbaacute tornou-se
aacuterea endecircmica sendo incriminado como vetor da doenccedila a Lutzomyia cruzi (153) A
LV permaneceu restrita a esta aacuterea ateacute 1995 Neste periacuteodo iniciou lentamente sua
expansatildeo para municiacutepios adjacentes apresentando atualmente casos autoacutectones
em 34 dos 77 municiacutepios do Estado (157)
xvii
A partir de 1998 com o primeiro relato de catildeo parasitado no municiacutepio de
Campo Grande capital do Estado com 734 mil habitantes iniciou-se a busca de Lu
longipalpis no municiacutepio com o encontro desta e de Lu cruzi em 1999 (119 120)
Em outubro de 2000 o municiacutepio de Trecircs Lagoas teve confirmado a autocnia
da doenccedila na cidade com expansatildeo raacutepida e de difiacutecil controle
No ano de 2005 ocorreram 261 casos novos com 23 oacutebitos no Estado sendo
140 casos em Campo Grande demonstrando a pouca efetividade das accedilotildees de
controle o que justifica seu estudo associado agrave necessidade urgente de se conhecer
as caracteriacutesticas cliacutenicas laboratoriais epidemioloacutegicas e terapecircuticas da LV no
Mato Grosso do Sul
xviii
2 FUNDAMENTOS TEOacuteRICOS
Leishmaniose Visceral
21 Agente etioloacutegico
A LV eacute uma zoonose causada por espeacutecies do complexo Leishmania
donovani protozoaacuterios intracelulares obrigatoacuterios que se reproduzem dentro do
sistema fagociacutetico mononuclear do hospedeiro susceptiacutevel A Leishmania donovani
foi primeiro identificada na Iacutendia por Leishman em 1903 ao visualizar formas
amastigotas em material obtido por necropsia de um paciente proveniente de Dum-
Dum e por Donovan no mesmo ano em material obtido de punccedilatildeo esplecircnica de
uma jovem (53 90)
No Brasil a primeira descriccedilatildeo foi em 1911 em necropsia de um imigrante
italiano procedente do distrito de Porto Esperanccedila municiacutepio de Corumbaacute no antigo
Estado de Mato Grosso hoje Mato Grosso do Sul por Migone em Assunccedilatildeo no
Paraguai (104) Em 1934 Penna ao realizar viscerotomia poacutes-morte para
determinaccedilatildeo anatomopatoloacutegica de febre amarela encontrou formas amastigotas
em cortes histoloacutegicos de fiacutegado de 41 indiviacuteduos (129)
As leishmanias da famiacutelia Trypanosomatidae filo Sarcomastigophora ordem
Kinetoplastida (128) apresentam duas formas uma promastigota encontrada no
tubo digestivo do flebotomiacuteneo e outra amastigota nos tecidos dos vertebrados (106
138) As formas amastigotas satildeo arredondadas sem flagelo exterior medindo de 2
a 5 de comprimento multiplicando-se por divisatildeo binaacuteria no interior dos
fagossomos de ceacutelulas do sistema mononuclear fagocitaacuterio (macroacutefagos e
monoacutecitos) A forma promastigota eacute encontrada no tubo digestivo do vetor ou em
meios de cultura apropriados Esta forma apresenta-se como uma estrutura
alongada de 10 a 15 com um longo flagelo na extremidade de 15 a 28 que
emerge da base bastante moacutevel impulsionando o parasito para frente A
promastigota eacute considerada a forma infectante possuindo mais moleacuteculas de
superfiacutecie que se ligariam aos receptores das ceacutelulas do hospedeiro (8 131)
xix
As espeacutecies responsaacuteveis pela LV no Velho Mundo satildeo Leishmania
(Leishmania) donovani ocorrendo em Bangladesh Sudatildeo Iacutendia Paquistatildeo e Nepal
e Leishmania (Leishmania) infantum no Mediterracircneo na Aacutesia na China e norte da
Aacutefrica (70 95) e nas Ameacutericas a Leishmania (Leishmania) chagasi (83 138) Com o
desenvolvimento de teacutecnicas moleculares descobriu-se que a L (L) chagasi e a L
(L) infantum satildeo indistinguiacuteveis bioquiacutemica e antigenicamente sendo consideradas
atualmente o mesmo microrganismo (99 177)
Esporadicamente existem relatos de visceralizaccedilatildeo da leishmaniose
tegumentar ou quadro claacutessico de LV por L (V) braziliensis L (L) amazonensis L
tropica e L (L) mexicana em pacientes imunocompetentes e principalmente em
pacientes imunossuprimidos (11 70 73 74 118 135 150 164 171)
22 O vetor
A doenccedila eacute transmitida por meio da picada de insetos dos gecircneros
Phlebotomus e Lutzomyia no Velho e Novo Mundo respectivamente (48) Existem
mais de 30 espeacutecies vetoras entre elas destacam-se Lutzomyia longipalpis nas
Ameacutericas (169 182) e Phlebotomus spp no Velho Mundo (74) No final da deacutecada de
90 Lutzomyia cruzi foi incriminada como vetor no municiacutepio de Corumbaacute Estado de
Mato Grosso do Sul (153)
A Lu longipalpis eacute considerada um complexo de espeacutecies que produzem
colocircnias de formas variadas com alteraccedilotildees geneacuteticas epidemioloacutegicas e
ecoloacutegicas distintas natildeo bem esclarecidas (88 93 169 182) Esta espeacutecie recebeu
inuacutemeras denominaccedilotildees de acordo com a regiatildeo onde foi encontrada no Paiacutes tais
como mosquito palha cangalha cangalhinha tatuquira entre outros e eacute conhecida
genericamente por flebotomiacuteneo (106)
No Brasil Lu longipalpis estaacute em expansatildeo com ampla distribuiccedilatildeo em
quatro regiotildees Norte Nordeste Sudeste e Centro-Oeste sendo primordialmente
uma espeacutecie silvestre encontrada em peacutes de serra boqueirotildees vales e rios e
atualmente adaptada ao ambiente urbano no peri intradomiciacutelio e em abrigos de
animais domeacutesticos (86 106 119)
xx
O flebotomiacuteneo eacute um inseto pequeno holometaboacutelico medindo de 1 a 3 mm
de comprimento com cor clara e corpo coberto de pecirclos O seu vocirco eacute curto e baixo
saltitante apresentando dispersatildeo de ateacute 200 metros Seu ciclo bioloacutegico apresenta
quatro fases de desenvolvimento ovo larva pupa e adulto (79) Somente as fecircmeas
satildeo hematoacutefagas necessitando da alimentaccedilatildeo sanguumliacutenea para a maturaccedilatildeo dos
ovos podendo realizar o repasto sanguumliacuteneo em vaacuterias espeacutecies de animais
vertebrados inclusive no homem (106)
As fecircmeas iniciam suas atividades ao anoitecer e repousam em lugares
escuros e uacutemidos com capacidade de adaptar-se a baixos graus de umidade e
elevadas temperaturas (74) Estas satildeo capturadas durante o ano todo poreacutem
durante periacuteodos de seca satildeo mais encontradas no intra e peridomiciacutelio (160)
23 O Reservatoacuterio
A LV possui dois tipos de reservatoacuterio o domeacutestico e o silvestre O catildeo (Canis
familiaris) eacute o principal reservatoacuterio no ciclo domeacutestico da LV devido ao seu intenso
parasitismo cutacircneo e agrave preferecircncia antropofiacutelica de Lu longipalpis (51 160 162)
Os reservatoacuterios silvestres descritos satildeo as raposas e os marsupiais que possuem
haacutebitos sinantroacutepicos podendo fazer o elo entre o ciclo urbano e o silvestre (45 167
180) Eventualmente hospedeiros acidentais podem albergar parasitos poreacutem sem
relevacircncia (7)
A primeira descriccedilatildeo de formas amastigotas em caniacutedeos domeacutesticos foi na
Tuniacutesia em 1908 (117) No ciclo domeacutestico diversos estudos demonstram que a
infecccedilatildeo canina precede a infecccedilatildeo humana confirmando a importacircncia do catildeo
como reservatoacuterio da LV em aacutereas urbanas (15 46 65 110)
A doenccedila no catildeo eacute sistecircmica e crocircnica poreacutem alguns podem ter
manifestaccedilatildeo aguda e grave podendo levar o animal a oacutebito em poucas semanas A
forma assintomaacutetica eacute encontrada em 40 a 60 da populaccedilatildeo canina que apresenta
sorologia positiva (106) A variaccedilatildeo cliacutenica da LV canina vai de assintomaacutetica
oligossintomaacutetica ateacute estaacutegios graves da doenccedila (67) Estudos observaram que os
flebotomiacuteneos infectam-se mais intensamente quando o catildeo apresenta cliacutenica
xxi
evidente da doenccedila (51160 181) As manifestaccedilotildees cliacutenicas mais comuns no catildeo
doente satildeo emagrecimento lesotildees de pele (uacutelceras descamaccedilatildeo alopeacutecia entre
outros) e onicogrifose Linfadenomegalia esplenomegalia e hepatomegalia satildeo
achados menos frequumlentes (2 36) Laboratorialmente semelhantes ao homem
apresentam hiperproteinemia com hipoalbuminemia e aumento de gamaglobulina
Na Iacutendia a LV jaacute eacute considerada uma antroponose sendo transmitida homem-
vetor-homem poreacutem nas Ameacutericas existe a necessidade de estudos mais
aprofundados acerca do potencial de transmissatildeo do ser humano Acredita-se que
exista a possibilidade de que crianccedilas desnutridas venham em alguns casos a ser
reservatoacuterio da doenccedila (37 67)
No ciclo silvestre dois gecircneros de raposa foram encontrados infectados
Lycalopex vetulus no Cearaacute e Cerdocyon thous no Paraacute em Minas Gerais e no
Mato Grosso do Sul (46 84 102 165) As raposas satildeo consideradas importantes
reservatoacuterios por serem facilmente infectadas e possuiacuterem haacutebitos migratoacuterios
Quanto aos marsupiais sobretudo o Didelphis albiventris vem sendo encontrados
com alta prevalecircncia de infecccedilatildeo na aacuterea de Guaratiba ndash RJ (20 67 162) Estudos
realizados na Colocircmbia sugeriram que o roedor Proechimys canicollis possa ser
reservatoacuterio da L chagasi poreacutem no Paraacute natildeo conseguiram reproduzir a infecccedilatildeo
(85 180)
24 Mecanismo de transmissatildeo
Nas Ameacutericas a forma de transmissatildeo da LV eacute zoonoacutetica (131) O
flebotomiacuteneo durante o repasto sanguumliacuteneo das fecircmeas ingere o sangue dos
mamiacuteferos infectados deglutindo macroacutefagos parasitados por formas amastigotas de
L chagasi Apoacutes o rompimento da ceacutelula transformam-se em promastigotas no tubo
digestivo do inseto e apoacutes inuacutemeras multiplicaccedilotildees diferenciam-se em formas
flageladas denominadas promastigotas metaciacuteclicas que satildeo as formas infectantes
xxii
com capacidade de migrar ateacute a proboacutescida do inseto Quando este flebotomiacuteneo
realiza novo repasto sanguumliacuteneo em um novo hospedeiro vertebrado estes
regurgitam estas formas juntamente com a saliva (145)
No hospedeiro as ceacutelulas do sistema monociacutetico fagocitaacuterio englobam as
promastigotas metaciacuteclicas onde estas se diferenciam em amastigotas resistindo agraves
enzimas fagolisossomais multiplicam-se e atingindo dezenas de parasitos em uacutenica
ceacutelula ateacute destruiacute-la (74) Estes protozoaacuterios circulantes dentro dos monoacutecitos satildeo
novamente fagocitados pelo flebotomiacuteneo fechando o ciclo bioloacutegico (123)
O crescente nuacutemero de casos de co-infecccedilatildeo com o viacuterus HIV levou ao
aparecimento de nova forma de transmissatildeo devido ao compartilhamento de agulhas
contaminadas com instalaccedilatildeo do ciclo antroponoacutetico artificial (67) Outras formas de
transmissatildeo descritas satildeo congecircnita transplante de oacutergatildeos transfusatildeo sanguumliacutenea
acidentes de laboratoacuterio poreacutem com pouco significado epidemioloacutegico (13 17 74
75 100)
Uma das hipoacuteteses para o desenvolvimento da doenccedila apoacutes a infecccedilatildeo estaacute
diretamente relacionada ao tamanho do inoacuteculo parasitaacuterio (56) com isso o contato
prolongado com o vetor seria necessaacuterio para a instalaccedilatildeo do quadro (95)
Em 1987 Ribeiro descobriu que a saliva do flebotomiacuteneo possui uma
variedade enorme de substacircncias responsaacuteveis pelo sucesso da infecccedilatildeo e desde
entatildeo vem sendo objeto de estudo para criaccedilatildeo de vacinas (141 142 179) Estes
componentes incluem peptiacutedeos vasodilatadores antiinflamatoacuterios anti-
histamiacutenicos os quais alteram a homeostasia como a maxadila que minimiza a
percepccedilatildeo do hospedeiro vertebrado favorecendo a disseminaccedilatildeo do agente
etioloacutegico (91)
25 Epidemiologia
Em todo o Mundo estima-se que mais de 500000 novos casos de LV surjam
a cada ano sendo esta considerada endecircmica em mais de 62 paiacuteses resultando em
41000 mortes no ano de 2000 Pode ser encontrada em aacutereas tropicais e
xxiii
subtropicais com cerca de 90 de todos os casos ocorrendo em Bangladesh Iacutendia
Nepal Sudatildeo e Brasil (49 123) Nas duas uacuteltimas deacutecadas tem ocorrido aumento
recorde nas aacutereas geograacuteficas afetadas com aacutereas endecircmicas apresentando
crescimento de ateacute 500 entre 1993 e 2000 (143)
No Brasil a LV representa um seacuterio problema de sauacutede puacuteblica com
expansatildeo da aacuterea geograacutefica de sua ocorrecircncia observando-se que na regiatildeo
Nordeste em 1998 ocorreram 1840 casos e em 2002 6000 casos (49)
destacando-se ainda a reemergecircncia da doenccedila em localidades desta regiatildeo tais
como Teresina ndash PI (5 38) e Satildeo Luiacutes ndash MA (5 161)
A LV tem sido registrada em 20 Estados com uma meacutedia anual nos uacuteltimos
dez anos de 3156 casos predominando na regiatildeo Nordeste responsaacutevel por cerca
de 77 do total de notificaccedilotildees Nesta regiatildeo destacam-se os Estados da Bahia do
Cearaacute do Piauiacute e do Maranhatildeo (57 106 161)
Com a mudanccedila do perfil da LV nas uacuteltimas deacutecadas tecircm ocorrido epidemias
em diversas aacutereas do Paiacutes como no Rio de Janeiro (RJ) Belo Horizonte (MG)
Araccedilatuba (SP) Trecircs Lagoas (MS) Campo Grande (MS) e Palmas (TO) (24 98
106 163)
A LV anteriormente considerada doenccedila de ambiente rural ocorrendo em
aacutereas com baixo iacutendice pluviomeacutetrico em regiotildees de peacute de serra e boqueirotildees
deslocou-se para a periferia das grandes cidades O homem ocupando de forma
desorganizada a aacuterea situada no limite da cidade com a mata (denominada franja)
veio a favorecer o contato do animal domeacutestico o catildeo e o flebotomiacuteneo com o
reservatoacuterio silvestre e atualmente estaacute adaptada aos centros urbanos de meacutedio e
grande porte com alta densidade populacional contribuindo para o aumento da
doenccedila (30 59 86 138)
Diversas causas satildeo citadas para essas mudanccedilas no padratildeo de
transmissatildeo principalmente a migraccedilatildeo resultando em adensamento da populaccedilatildeo
em grandes centros urbanos a guerra a fome o grande nuacutemero de catildees infectados
o teacutermino do programa de desinsetizaccedilatildeo para o controle da malaacuteria a oferta
abundante de alimento para os flebotomiacuteneos a arborizaccedilatildeo e na regiatildeo do
Mediterracircneo a cliacutenica de imunossupressatildeo pela expansatildeo do viacuterus HIV (42 49 70
187)
xxiv
A implantaccedilatildeo de projetos agroindustriais com desmatamentos no Velho e
Novo Mundo levando ao deslocamento dos flebotomiacuteneos para as aacutereas urbanas
com adaptaccedilatildeo e aumento consideraacutevel dos mesmos tendo em vista o encontro de
condiccedilotildees ambientais propiacutecias para a manutenccedilatildeo do seu ciclo de vida tambeacutem
contribuiu para esta mudanccedila no padratildeo de transmissatildeo (23 75)
A doenccedila acomete adultos e crianccedilas na Aacutefrica e Iacutendia e nas Ameacutericas e
regiatildeo do Mediterracircneo haacute um predomiacutenio em crianccedilas jovens principalmente em
aacutereas endecircmicas (72 74 124) Na regiatildeo nordeste da Iacutendia (particularmente o
Estado de Bihar) tecircm ocorrido epidemias antroponoacuteticas por L donovani desde a
deacutecada de 70 O Sudatildeo convive com a LV desde o iniacutecio do seacuteculo XX sendo a
regiatildeo endecircmica para a infecccedilatildeo pela L donovani (190) Devido agrave guerra civil neste
Paiacutes acarretando difiacutecil acesso aos alimentos e aos medicamentos morreram
centenas de milhares de pessoas com LV na deacutecada de 80 (156)
26 Aspectos de fisiopatogenia
As leishmanioses tecircm sido usadas como modelos para estudos da resposta
imune a patoacutegenos intracelulares Os avanccedilos nos estudos de imunomodulaccedilatildeo na
doenccedila tecircm trazido progressos na aacuterea de diagnoacutestico tratamento e prevenccedilatildeo da
infecccedilatildeo (74)
O parasito Leishmania spp eacute um protozoaacuterio intracelular obrigatoacuterio dentro de
macroacutefagos onde assume a forma de amastigota resistindo agraves enzimas
fagolisossomais devido a modificaccedilotildees bioquiacutemicas na camada glicopeptiacutedica do
parasito que permite que ele sobreviva ao sistema complemento do hospedeiro
(143)
Apoacutes a infecccedilatildeo pela L chagasi a forma cliacutenica e a gravidade que o
hospedeiro humano vai manifestar dependem da imunorregulaccedilatildeo A resposta
imune baseia-se entre outros nos fenoacutetipos tipo 1 ou tipo 2 No modelo
experimental claacutessico de infecccedilatildeo por L major quando o animal consegue elaborar
uma resposta celular efetiva observa-se aumento de INF IL2 e IL12 podendo levar
a resposta imune tipo 1 a qual confere resistecircncia caso haja predomiacutenio de IL4 IL5
xxv
IL6 e IL10 com ativaccedilatildeo policlonal de linfoacutecitos B espera-se a resposta imune Tipo
2 conferindo susceptibilidade (1 68) A presenccedila de IL10 e IL4 em associaccedilatildeo com
doenccedila por LV contribui para progressatildeo da doenccedila (176)
Segundo Carvalho et al (26) as alteraccedilotildees na resposta imune encontradas na
LV foram
Depressatildeo da atividade linfocitaacuteria frente aos antiacutegenos de Leishmania
Ausecircncia de produccedilatildeo de IL2 e INF por mononucleares quando
estimulados pelas leishmanias
Ativaccedilatildeo policlonal de linfoacutecitos B com altos niacuteveis de imunoglobulinas
Presenccedila de imunossupressor seacuterico
Diminuiccedilatildeo do nuacutemero de neutroacutefilos
Outros fatores associados agrave manifestaccedilatildeo da doenccedila satildeo sexo masculino
fato pouco explicado na literatura (38 163) e faixa etaacuteria abaixo de dez anos o que
pode ser justificado pela resposta imune incompleta desnutriccedilatildeo geneacutetica entre
outras (12)
Estudos recentes tecircm demonstrado que a
saliva do flebotomiacuteneo possui componentes que
potencializam a accedilatildeo da promastigota e
aumentam a sua virulecircncia induzindo a
ativaccedilatildeo do fator de crescimento e IL10
citocinas com propriedades inativadoras de
macroacutefago (75)
261 Achados Anaacutetomo-Patoloacutegicos
xxvi
Baccedilo
A esplenomegalia estaacute presente em quase todos os casos de LV Este
aumento ocorre devido agrave intensa hipertrofia e agrave hiperplasia do sistema
retiacuteculoendotelial O oacutergatildeo encontra-se com aumento acentuado de volume
congesto com aacutereas de infarto e caacutepsula espessada A polpa branca encontra-se
atrofiada com ceacutelulas plasmaacuteticas e macroacutefagos parasitados com formas
amastigotas A polpa vermelha tambeacutem se encontra infiltrada por macroacutefagos
parasitados ainda apresenta congestatildeo dos sinusoacuteides e os cordotildees de Bilroth
evidenciam importante plasmocitose (190)
Fiacutegado
O tamanho do fiacutegado eacute usualmente aumentado na LV Microscopicamente
observa-se hipertrofia e hiperplasia difusa das ceacutelulas de Kupffer com vaacuterias
ceacutelulas apresentando numerosas formas amastigotas Uma moderada expansatildeo
do espaccedilo porta por ceacutelulas mononucleares tambeacutem eacute frequumlente Os hepatoacutecitos
encontram-se discretamente intumescidos com esteatose variaacutevel Alguns
pacientes podem apresentar insuficiecircncia hepaacutetica necrose de ceacutelulas isoladas e
retenccedilatildeo biliar (54)
Alguns pacientes tecircm a forma nodular no fiacutegado que representa uma
resposta do hospedeiro mais eficaz frente ao parasito Esta eacute caracterizada pela
presenccedila de agregados de linfoacutecitos T e B macroacutefagos e plasmoacutecitos nos loacutebulos
hepaacuteticos e nos espaccedilos portais (8)
Na forma terminal da doenccedila os sinusoacuteides hepaacuteticos podem estar
dilatados e em alguns pacientes podem ocorrer depoacutesitos de colaacutegeno
intralobular e intercelular tornando-os isolados quase de cada ceacutelula hepaacutetica
denominada fibrose leishmanioacutetica do tipo Rogers (131) Haacute relatos de
comprometimento grave do fiacutegado na LV com hepatite aguda como primeira
manifestaccedilatildeo da doenccedila
Pulmatildeo
A hemorragia pulmonar eacute um achado comum no exame de oacutergatildeos obtidos
por necropsia de pacientes com LV (55) Esta pode apresentar um quadro
xxvii
respiratoacuterio caracterizado por tosse seca denominado pneumonite intersticial
muitas vezes confundido com pneumonia viral ou broncopneumonia O exame
histopatoloacutegico dos pulmotildees demonstra septos interalveolares espessados por
infiltrado inflamatoacuterio constituiacutedo de macroacutefagos linfoacutecitos e plasmoacutecitos leve
grau de edema ceacutelulas intersticiais aumentadas com vacuacuteolos de gordura e
congestatildeo dos capilares septais (8)
Medula Oacutessea
Na medula oacutessea encontra-se hiperplasia funcional com intensa atividade
hematopoeacutetica Os macroacutefagos estatildeo aumentados em nuacutemero e volume a
maioria parasitada por amastigotas Os eosinoacutefilos satildeo raros ou ausentes A
anemia eacute frequumlente ocorrendo em decorrecircncia do sequumlestro esplecircnico da
hemoacutelise imune e do bloqueio medular O encontro de formas amastigotas eacute
comum em 70 a 80 dos casos A linhagem megacariociacutetica mostra-se hipo ou
normocelular (8 131)
Coraccedilatildeo
No coraccedilatildeo foram encontradas alteraccedilotildees agudas denominadas
reatividade inespeciacutefica do coraccedilatildeo que consistiram em edema leve infiltrado
linfocitaacuterio distribuiacutedos ao longo do endocaacuterdio No miocaacuterdio observou-se
resposta inflamatoacuteria (linfoacutecitos e neutroacutefilos esparsamente distribuiacutedos) leve ou
moderada com edema e hiperplasia de ceacutelulas de Anitschkow Natildeo foram
observadas leishmanias ou seus antiacutegenos (112) Existem relatos do iniacutecio do
seacuteculo passado do encontro de poucos parasitos dentro dos histioacutecitos e ceacutelulas
endoteliais e de leucoacutecitos (18 101)
Outros oacutergatildeos
Outros oacutergatildeos satildeo pouco comprometidos na LV nas Ameacutericas tais como
linfonodos onde se observa discreto aumento dos foliacuteculos linfoacuteides com
reatividade dos seios marginais intermediaacuterios e medulares rins que
demonstram alteraccedilotildees da funccedilatildeo renal com proteinuacuteria assintomaacutetica
hematuacuteria nefrite intersticial e insuficiecircncia renal aguda com aumento da ureacuteia e
creatinina no soro levando a uma diminuiccedilatildeo do clearance de creatinina (148)
trato digestoacuterio que apresenta macroacutefagos densamente parasitados em toda
xxviii
lacircmina proacutepria do intestino delgado e grosso tendo sido descritos quadros de
maacute-absorccedilatildeo o que contribuiria para a hipoproteinemia encontrada na forma
claacutessica da doenccedila (190)
Alteraccedilotildees patoloacutegicas na co-infecccedilatildeo
com o HIV
No paciente com HIV associado os achados satildeo semelhantes aos da LV
claacutessica poreacutem com intenso parasitismo dos oacutergatildeos do sistema fagociacutetico
mononuclear Foram observados macroacutefagos parasitados na luz de pequenos
vasos em vaacuterios tecidos em amostras de lesotildees de pele aspirados de
linfonodos liacutequido sinovial duodeno coacutelon envolvimento inflamatoacuterio do
pericaacuterdio miocardite focal comprometimento de adrenais rins pulmatildeo e
ceacuterebro (126 134)
27 Manifestaccedilotildees cliacutenicas
O periacuteodo de incubaccedilatildeo da LV humana varia de 10 dias a 24 meses com
meacutedia de 2 a 6 meses Apoacutes a infecccedilatildeo o hospedeiro pode evoluir para cura forma
oligossintomaacutetica ou doenccedila propriamente dita (116) Quando natildeo haacute evidecircncia
cliacutenica e o exame soroloacutegico eacute positivo tem-se a chamada infecccedilatildeo assintomaacutetica
Geralmente os tiacutetulos soroloacutegicos satildeo baixos Nos exames laboratoriais natildeo se
encontram alteraccedilotildees Sabe-se que em aacutereas endecircmicas as pessoas podem ser
infectadas com o parasito e natildeo desenvolver as manifestaccedilotildees claacutessicas da doenccedila
(22) Diversos estudos tecircm sido realizados para esclarecer o porquecirc do
adoecimento embora vaacuterios fatores sejam citados como determinantes do
desenvolvimento da doenccedila como extremos de idade desnutriccedilatildeo baixa produccedilatildeo
de INF resposta linfocitaacuteria precaacuteria entre outros (9 22 25)
A forma oligossintomaacutetica daacute-se quando as manifestaccedilotildees cliacutenicas da
doenccedila satildeo discretas Os sinais e sintomas satildeo inespeciacuteficos incluem febre baixa
diarreacuteia tosse seca adinamia discreta hepatoesplenomegalia curto periacuteodo de
evoluccedilatildeo e frequumlentemente os indiviacuteduos evoluem para a cura espontacircnea
xxix
Laboratorialmente observa-se anemia discreta predomiacutenio de linfoacutecitos elevaccedilatildeo
das gamaglobulinas e no exame direto de ceacutelulas da medula frequumlentemente natildeo se
encontra o parasito (106)
O periacuteodo inicial da doenccedila pode ser chamado tambeacutem de forma aguda Na
maioria dos casos os pacientes apresentam febre haacute menos de um mecircs palidez
cutacircneo-mucosa hepatoesplenomegalia discreta (menor que 5 cm) podendo ou natildeo
vir acompanhada de diarreacuteia e tosse seca (76)
A LV claacutessica ou periacuteodo de estado caracteriza-se por febre irregular de
longa duraccedilatildeo esplenomegalia hepatomegalia perda de peso progressiva
adinamia prostraccedilatildeo e palidez cutacircneo-mucosa O esfregaccedilo de sangue medular eacute
positivo em 70 a 80 das vezes A doenccedila cursa com anemia leucopenia com
linfocitose relativa trombocitopenia hipergamaglobulinemia hipoalbuminemia e
elevaccedilatildeo da velocidade de hemossedimentaccedilatildeo (4 28 124)
Caso o paciente com manifestaccedilotildees de LV claacutessicas natildeo seja tratado poderaacute
evoluir para caquexia desnutriccedilatildeo proteacuteico-caloacuterica grave edema de membros
inferiores e apresentar manifestaccedilotildees hemorraacutegicas tais como epistaxes
gengivorragia e peteacutequias tornando-se susceptiacutevel a infecccedilotildees e podendo evoluir
rapidamente para o oacutebito (34 106 132)
As infecccedilotildees bacterianas e as hemorragias satildeo as complicaccedilotildees mais
frequumlentes que ocorrem na LV que junto com anemia grave febre por mais de 60
dias e diarreacuteia satildeo considerados sinais de mau prognoacutestico (185)
Outras manifestaccedilotildees cliacutenicas que ocasionalmente satildeo relacionadas com a
LV satildeo puacuterpura trombocitopecircnica glomerulopatia assintomaacutetica siacutendrome
hemofagociacutetica hepatite colecistite e Siacutendrome Guillain-Barreacute (62 80 148)
A leishmaniose deacutermica poacutes-calazar eacute uma entidade que ocorre na Iacutendia
causada pela L donovani que pode ser considerada como recidiva ou falha no
tratamento manifestando-se por lesotildees de pele inicialmente na face podendo
acometer mucosas servindo de reservatoacuterio para infecccedilatildeo (190)
A LV em pacientes com sorologia positiva para HIV eacute uma doenccedila
oportuniacutestica tendo sido incluiacuteda como um dos criteacuterios definidores de AIDS Pode
ser reativaccedilatildeo de uma infecccedilatildeo anterior ou ter sido adquirida recentemente (75) A
xxx
resposta ao tratamento bem como a evoluccedilatildeo e o prognoacutestico estatildeo diretamente
associados agrave condiccedilatildeo imunoloacutegica do paciente (107) Pacientes com co-infecccedilatildeo e
depleccedilatildeo de linfoacutecitos CD4 podem apresentar dificuldade no diagnoacutestico cliacutenico maacute
resposta ao tratamento e recidivas frequumlentes (70 126)
As manifestaccedilotildees cliacutenicas na co-infecccedilatildeo podem ser semelhantes agrave LV
claacutessica poreacutem o paciente pode desenvolver rapidamente um quadro grave da
doenccedila A esplenomegalia pode estar ausente devido agrave depleccedilatildeo dos macroacutefagos
responsaacuteveis pelo crescimento do baccedilo Outras manifestaccedilotildees satildeo disseminaccedilatildeo
cutacircnea sistecircmica parasito em lesotildees do Sarcoma de Kaposi siacutendrome de maacute-
absorccedilatildeo e anemia aplaacutesica (109 134)
A infecccedilatildeo pode estar presente na pele nas viacutesceras e em outros oacutergatildeos
Podem ocorrer lesotildees nodulares e ulcerativas na liacutengua esocircfago reto laringe e
pulmotildees A LV facilita a instalaccedilatildeo de doenccedilas oportuniacutesticas e diminui a expectativa
de vida de pessoas HIV positivas (123)
28 Diagnoacutestico
O diagnoacutestico da LV em humanos eacute baseado em manifestaccedilotildees cliacutenicas
claacutessicas epidemiologia compatiacutevel associados agrave identificaccedilatildeo de amastigotas em
esfregaccedilo ou teste soroloacutegico positivo (29 67 74) O diagnoacutestico laboratorial pode
ser inespeciacutefico e especiacutefico Entre os especiacuteficos encontram-se os meacutetodos
parasitoloacutegico imunoloacutegico e molecular
Diagnoacutestico laboratorial inespeciacutefico
O hemograma apresenta depleccedilatildeo de todas as linhagens celulares com
anemia que conforme a evoluccedilatildeo da doenccedila vai se acentuando aleacutem de
leucopenia com predomiacutenio de ceacutelulas linfomononucleares e trombocitopenia A
velocidade de hemossedimentaccedilatildeo encontra-se elevada (106)
xxxi
No exame bioquiacutemico observa-se que as proteiacutenas totais e fraccedilotildees
apresentam inversatildeo da relaccedilatildeo albuminaglobulina com hipergamaglobulinemia
podendo ocorrer aumento discreto das aminotransferases das bilirrubinas da ureacuteia
e da creatinina (97)
Diagnoacutestico parasitoloacutegico
O diagnoacutestico parasitoloacutegico eacute feito em material obtido por bioacutepsia ou por
punccedilatildeo aspirativa do baccedilo fiacutegado medula oacutessea e linfonodos (175) O material eacute
utilizado para realizaccedilatildeo de esfregaccedilo impressatildeo em lacircminas anaacutelise histoloacutegica
isolamento em meios de cultura ou inoculaccedilatildeo em animais de laboratoacuterio (67) Estes
procedimentos necessitam de ambiente apropriado por serem invasivos com isto
natildeo satildeo utilizados em estudos epidemioloacutegicos (67)
As teacutecnicas parasitoloacutegicas apresentam 100 de especificidade mas a
sensibilidade varia em funccedilatildeo do tipo de material bioloacutegico coletado da carga
parasitaacuteria existente e da teacutecnica de diagnoacutestico parasitoloacutegico utilizada (58 123) A
punccedilatildeo aspirativa esplecircnica eacute a mais sensiacutevel variando de 90 a 95 de
positividade poreacutem a punccedilatildeo medular eacute considerada a teacutecnica de escolha devido
ao menor risco de complicaccedilotildees e simplicidade na sua execuccedilatildeo (74 106) As
coloraccedilotildees utilizadas para visualizaccedilatildeo das formas amastigotas no exame
microscoacutepico direto podem ser Giemsa Leishman e Panoacuteptico A sensibilidade
desse exame eacute variaacutevel (70 a 966) dependendo da densidade parasitaacuteria do
tempo de visualizaccedilatildeo da lacircmina e da experiecircncia do observador (8 166)
O isolamento em meio de cultura aumenta a probabilidade de detecccedilatildeo do
parasito (123) Esta teacutecnica apresenta positividade superior a 60 (8) O meio mais
empregado para cultivo eacute o meio NNN Pode ser utilizado tambeacutem o LIT ou de
Schneider Eles aumentam e aceleram a positividade da cultura Os tubos semeados
necessitam ser mantidos agrave temperatura de 22oC por 1 a 4 semanas mas
geralmente os parasitos satildeo detectados na primeira semana (106)
A inoculaccedilatildeo em animais susceptiacuteveis eacute usualmente realizada em
hamsters (Mesocricetus auratus) Apoacutes um periacuteodo de 30 a 90 dias estes exibem
xxxii
sinais de leishmaniose visceral com encontro dos parasitos no baccedilo e fiacutegado (8)
Esta teacutecnica eacute pouco utilizada por ser cara trabalhosa e demorada (14)
Diagnoacutestico imunoloacutegico
Diversos meacutetodos de imunodiagnoacutestico para mensurar anticorpos tecircm sido
desenvolvidos para o diagnoacutestico da LV Estes testes satildeo pouco invasivos poreacutem
apresentam restriccedilotildees que limitam o seu uso (190) Os testes diferem em sua
sensibilidade e especificidade podendo permanecer positivos por longo periacuteodo
apoacutes o tratamento e em vigecircncia somente de infecccedilatildeo assintomaacutetica Os resultados
devem ser interpretados associados com as manifestaccedilotildees cliacutenicas lembrando que
podem ocorrer reaccedilotildees cruzadas com outras doenccedilas principalmente leishmaniose
tegumentar doenccedila de Chagas malaacuteria esquistossomose e tuberculose pulmonar
(67)
Os testes mais utilizados no Brasil satildeo o de Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia
Indireta (RIFI) e o ensaio imunoenzimaacutetico Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
(ELISA) A RIFI eacute um meacutetodo soroloacutegico muito utilizado em estudos sobre
leishmanioses e pode auxiliar no diagnoacutestico laboratorial sobretudo em casos nos
quais natildeo eacute possiacutevel encontrar o protozoaacuterio (32 103) O meacutetodo apresenta
especificidade superior a 70 necessitando de pessoa treinada para realizaacute-lo O
resultado eacute normalmente expresso em diluiccedilotildees sendo considerados positivos
tiacutetulos acima de 180 (106 183)
O ensaio imunoenzimaacutetico em geral apresenta maior sensibilidade (90 a
100) e especificidade (85 a 94) do que a RIFI que apresenta sensibilidade
superior a 90 (183) O meacutetodo ELISA possibilita o processamento de um grande
nuacutemero de amostras em curto intervalo de tempo e pode propiciar a possibilidade de
uso em condiccedilotildees de campo sendo poreacutem considerado pouco menos especiacutefico
Utiliza antiacutegenos de promastigotas lisados ou intactos e o resultado eacute lido por
densidade oacuteptica mensurada Eacute expresso em unidades de absorvacircncia a um raio de
luz (106) Atualmente haacute uma tendecircncia de utilizaccedilatildeo de antiacutegenos purificados ou
recombinantes que assegurem maior sensibilidade e especificidade aos testes
Antiacutegenos purificados (glicoproteiacutenas de membrana do parasito) e recombinantes
como o rK39 tecircm sido utilizados no teste ELISA com bons resultados (155191)
xxxiii
O Teste de Aglutinaccedilatildeo Direta (DAT) apresenta alta sensibilidade (91 a 100)
e boa especificidade (72 a 100) natildeo necessitando de equipamentos
especializados A limitaccedilatildeo do teste eacute o longo periacuteodo de incubaccedilatildeo (18 horas) os
problemas com o controle da qualidade do antiacutegeno e a baixa reprodutibilidade do
teste (67 190)
O Teste Raacutepido Anticorpo Leishmania donovani (TRALd) eacute um teste
imunocromatograacutefico que utiliza o antiacutegeno rk39 fixado em papel para detecccedilatildeo de
anticorpos circulantes no soro e no sangue podendo ser usado para monitorar
resposta ao tratamento (168) Eacute o antiacutegeno mais promissor para o diagnoacutestico da LV
O TRALd eacute um teste de leitura raacutepida geralmente 10 minutos apoacutes a execuccedilatildeo o
que agilizaria o diagnoacutestico podendo ser usado em trabalhos epidemioloacutegicos Este
teste demonstrou alta sensibilidade (90 a 100) em pacientes sintomaacuteticos e
especificidade variaacutevel de acordo com a regiatildeo geograacutefica (114)
Diagnoacutestico molecular
O diagnoacutestico molecular eacute baseado na detecccedilatildeo e anaacutelise dos aacutecidos
nucleacuteicos do parasito com amplificaccedilatildeo de regiotildees do DNA do cinetoplasto sendo
denominado Reaccedilatildeo em Cadeia da Polimerase (PCR) O material pode ser obtido de
vaacuterios tipos de espeacutecimes como medula oacutessea aspirado de linfonodo sangue entre
outros A PCR tem sido utilizada principalmente em pesquisas por ser um exame
dispendioso necessitando de laboratoacuterio especiacutefico para a realizaccedilatildeo do exame
(170)
xxxiv
A PCR eacute uma teacutecnica altamente sensiacutevel e especiacutefica entretanto os
resultados podem variar em funccedilatildeo do meacutetodo de extraccedilatildeo de DNA
aplicado e do DNA alvo utilizado para amplificaccedilatildeo tendo em vista
que meacutetodos utilizam primers para amplificaccedilatildeo do DNA
mitocondrial parecem ser mais sensiacuteveis que os que utilizam DNA
genocircmico (81)
Teste de imunidade celular
A Intradermorreaccedilatildeo de Montenegro eacute uma reaccedilatildeo que avalia a
hipersensibilidade tardia aos antiacutegenos de leishmania na qual injeta-se extrato
soluacutevel de parasitos mortos na face interna do antebraccedilo e procede-se a leitura apoacutes
24 a 48 horas Natildeo eacute utilizada na LV porque em geral eacute negativa durante a forma
claacutessica da doenccedila tornando-se positiva somente apoacutes a cura cliacutenica do paciente
(107)
29 Tratamento
Avanccedilos significativos tecircm surgido no tratamento da LV Ateacute o iniacutecio da
deacutecada de 90 o tratamento se limitava aos antimoniais pentavalentes A partir de
entatildeo estudos cliacutenicos com novas opccedilotildees terapecircuticas tecircm sido desenvolvidos
incluindo drogas orais drogas endovenosas tratadas por curto periacuteodo menos
toacutexicas com bons resultados mas natildeo existe ateacute o momento nenhuma que substitua
com vantagens o antimonial (115)
Antimoniais pentavalentes
Gaspar Vianna em 1913 usou sal do antimonial trivalente para o tratamento
de leishmaniose tegumentar (184) Os derivados pentavalentes foram introduzidos
na deacutecada de 40 e desde entatildeo tecircm sido a droga de escolha no tratamento da LV
xxxv
Estes foram utilizados no mundo todo para o tratamento das leishmanioses com alta
eficaacutecia sendo recomendado pela Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede (63)
Existem atualmente duas apresentaccedilotildees dos antimoniais o Stibogluconato
de soacutedio e o antimoniato de N-metil-glucamina O antimocircnio utilizado no Brasil eacute
o antimoniato de meglumina que conteacutem 81 mgSb5 por ml A dose preconizada eacute 20
mgkgdia ateacute o maacuteximo de trecircs ampolas podendo ser usada via endovenosa ou
intramuscular por um periacuteodo de 20 a 40 dias (106) A droga apresenta atividade
leishmanicida atuando nas formas amastigotas do parasito inibindo sua atividade
glicoliacutetica e a via oxidativa de aacutecidos graxos (63 106) Estudos comparativos no
Brasil demonstraram que o antimoniato de meglumina eacute menos toacutexico e mais eficaz
do que o estibogluconato de soacutedio BP88 (47 147)
Estes antimoniais apresentam reaccedilotildees adversas que podem se manifestar de
forma leve a grave podendo ser ateacute fatal principalmente com pacientes
imunossuprimidos (121 149 151) As reaccedilotildees adversas mais frequumlentemente
apresentadas satildeo febre mialgia artralgia cefaleacuteia hiporexia naacuteuseas vocircmitos e
cardiotoxicidade Poreacutem relatos de pancreatite e insuficiecircncia renal tecircm sido cada dia
mais evidenciados (64 87) A cardiotoxicidade dos antimoniais se manifesta por
alteraccedilotildees eletrocardiograacuteficas (ECG) onde se observam prolongamento do
intervalo QT alteraccedilotildees inespeciacuteficas de repolarizaccedilatildeo (achatamento ou inversatildeo de
onda T) e podem ser fatais independente de doenccedila cardiovascular subjacente
(121 140) No Brasil o tratamento da LV em gestantes com antimoniais natildeo eacute
recomendado pela possibilidade de efeitos teratogecircnicos e toxicidade para o feto A
droga atravessa a barreira placentaacuteria e pode impregnar o sistema nervoso central
do feto levando a variados graus de retardo mental (21 60)
A resistecircncia aos antimoniatos pentavalentes tem ocorrido principalmente na
regiatildeo de Bihar na Iacutendia onde 60 dos doentes natildeo respondem agrave droga Estudos
tecircm demonstrado que o tipo de resposta ao tratamento depende de diversos fatores
como variaccedilotildees da sensibilidade do parasito podendo ser interespeciacutefica ou
intraespeciacutefica e do estado imunoloacutegico do hospedeiro que iraacute receber o tratamento
(63) Estas diferenccedilas satildeo observadas principalmente com a L donovani
apresentando um ciclo de transmissatildeo antroponoacutetico quando comparada com a L
infantum ou L chagasi com o seu ciclo zoonoacutetico (44)
xxxvi
Anfotericina B
A anfotericina B considerada a segunda opccedilatildeo no tratamento da LV eacute a
droga mais efetiva nos pacientes que natildeo respondem aos antimoniais poreacutem seu
uso eacute limitado por se tratar de uma droga toacutexica e pela necessidade de infusatildeo
endovenosa lenta por quatro horas A sua accedilatildeo se daacute por meio da ligaccedilatildeo com
ergosterol presente na membrana plasmaacutetica da ceacutelula ocasionando poros que
alteram o seu balanccedilo iocircnico resultando em morte celular (44 50)
A anfotericina B utilizada atualmente eacute o desoxicolato de anfotericina B
com posologia habitual de 05 a 1 mgkgdia ateacute o maacuteximo de 3g de dose total para
os adultos e nas crianccedilas de 15 a 25mgkg de peso dose total em dias alternados
(105) Vaacuterios estudos demonstraram que este medicamento pode ser utilizado em
doses menores sem prejuiacutezo da efetividade com menor toxicidade (27 178) Um
estudo de caso-controle realizado em Teresina demonstrou que na ausecircncia de
resposta aos antimoniais e necessidade de se utilizar a Anfotericina B os fatores
preditores foram crianccedilas abaixo de um ano de idade pacientes que tinham co-
infecccedilatildeo ou faziam uso de antibioacuteticos (152)
Segundo dados do Ministeacuterio da Sauacutede quando o paciente for gestante ou
apresentar sinais de gravidade o desoxicolato de anfotericina B deve ser a droga de
primeira escolha com o intuito de reduzir a letalidade por LV (105) Os sinais de
gravidade satildeo idade inferior a seis meses ou superior a 65 anos desnutriccedilatildeo grave
co-morbidades incluindo infecccedilotildees bacterianas fenocircmenos hemorraacutegicos edema
generalizado e sinais de toxemia
As reaccedilotildees adversas causadas pela anfotericina B podem ocorrer durante a
infusatildeo como febre alta calafrios cefaleacuteia vocircmitos hipotensatildeo e mialgia ou serem
decorrentes de toxicidade da droga como cardiotoxicidade hipocalemia insuficiecircncia
renal com poliuacuteria e acidose metaboacutelica Existem relatos de hemoacutelise e toxicidade na
medula oacutessea levando a anemia A tromboflebite eacute frequumlentemente relatada devido agrave
lesatildeo do epiteacutelio endotelial (190)
As formulaccedilotildees lipiacutedicas agrave base de anfotericina B satildeo os mais recentes
avanccedilos no tratamento da LV As formulaccedilotildees disponiacuteveis comercialmente satildeo
xxxvii
anfotericina B lipossomal e anfotericina B dispersatildeo coloidal A droga que
apresentou o melhor iacutendice de eficaacuteciainocuidade foi a anfotericina lipossomal (50)
A anfotericina B lipossomal eacute facilmente tolerada com baixa concentraccedilatildeo renal o
que minimiza a nefrotoxicidade Esta apresenta uma meia-vida plasmaacutetica longa
sendo possiacutevel administrar uma dose maior de anfotericina e tratar o paciente em
curto periacuteodo de tempo com eficaacutecia proacutexima de 100 (174) A mesma eacute utilizada
na dose de 3mgkgdia por 5 a 7 dias pela via endovenosa em dose uacutenica diaacuteria
por 30 a 60 minutos (105) Estatildeo disponiacuteveis comercialmente poreacutem o alto custo eacute o
fator limitante para a utilizaccedilatildeo em larga escala O Ministeacuterio da Sauacutede do Brasil tem
disponibilizado a formulaccedilatildeo lipiacutedica da anfotericina B de forma restrita A droga eacute
recomendada quando o paciente apresenta falha terapecircutica ou toxicidade ao
desoxicolato de anfotericina B em pacientes transplantados renais ou com
insuficiecircncia renal (105)
Pentamidina
A pentamidina eacute usada como droga de terceira escolha nos casos de falecircncia
ao tratamento com antimoniais A droga foi utilizada em grande escala na Iacutendia na
dose de 4mgkgdia por 20 a 30 dias A eficaacutecia da pentamidina tem declinado (70)
e a grave toxicidade apresentada como o diabetes mellitus insulino-dependente
ocorrendo em 4-12 dos casos e o seu alto custo tecircm limitado a sua utilizaccedilatildeo (108
174)
Paromomicina (aminosidina)
A paromomicina eacute um antibioacutetico aminoglicosiacutedeo que tem sido usado
combinado ou isoladamente com antimoniais no tratamento da LV na Iacutendia com
bons resultados e baixa toxicidade (174) Este eacute usado por via intramuscular na
dose de 16 a 21mgkdia por 21 dias variando de 93 a 97 de efetividade em
regiotildees de alta resistecircncia aos antimoniais (115) Embora natildeo tenham sido descritas
toxicidades renal ou hepaacutetica haacute relatos de distuacuterbios auditivos (122)
xxxviii
Miltefosina
Originalmente desenvolvido como droga antineoplaacutesica o miltefosina tem
demonstrado atividade leishmanicida Eacute uma droga que ainda estaacute em fase
experimental no Brasil mas jaacute liberada na Iacutendia A sua apresentaccedilatildeo eacute oral com
eficaacutecia de 100 Seis estudos sobre o esquema terapecircutico adequado foram
preconizados sendo 100mgkgdia por 28 dias o esquema proposto onde se
observou maior efetividade (173) Embora a sua liberaccedilatildeo esteja sendo muita
esperada devido a consequumlente reduccedilatildeo das internaccedilotildees esta droga eacute teratogecircnica
natildeo podendo ser usada durante o periacuteodo gestacional o que complicaria o seu uso
em mulheres adolescentes e adultas (122)
As reaccedilotildees adversas apresentadas foram efeitos gastrintestinais como
vocircmitos naacuteusea e diarreacuteia toxicidade hepaacutetica e renal (19 122 173) Os riscos de
toxicidade e uso irregular da medicaccedilatildeo por ser de administraccedilatildeo oral e domiciliar
satildeo fatores limitantes ao sucesso desta terapecircutica (122)
Outras drogas em estudo
A sitamaquina (WR6026) eacute um anaacutelogo da primaquina tambeacutem de uso oral
Esta apresenta diversos efeitos colaterais como metaemoglobinemia nefropatias e
ateacute o momento tem demonstrado baixa eficaacutecia (52 115)
Os azoacuteis como o cetoconazol triazoacuteis itraconazol e o fluconazol tecircm efeito na
leishmacircnia bloqueando a siacutentese de ergosterol Entretanto estes necessitam de
mais estudos para comprovar a efetividade no tratamento da LV (44)
O interferon gama como coadjuvante dos antimoniais pode acelerar ou
melhorar a resposta ao tratamento desde que natildeo haja resistecircncia aos antimoniais
(74)
Criteacuterios de cura
Considera-se o paciente curado quando apresenta melhora cliacutenica evidente e
regressatildeo das alteraccedilotildees laboratoriais apoacutes o tratamento independente do controle
xxxix
parasitoloacutegico O desaparecimento da febre o que geralmente ocorre ateacute o quinto
dia e haacute reduccedilatildeo do volume do baccedilo e do fiacutegado durante as primeiras semanas de
tratamento consideram-se sinais de boa resposta terapecircutica A normalizaccedilatildeo dos
exames laboratoriais pode demorar meses O paciente deve ser acompanhado
durante doze meses Apoacutes este periacuteodo seraacute considerado curado Caso ocorra
manifestaccedilatildeo da LV antes de um ano o caso eacute considerado como recidiva da
doenccedila (106)
210 Prevenccedilatildeo e Controle da Doenccedila
As atividades de controle da LV no paiacutes envolvem os trecircs elos da cadeia de
transmissatildeo o vetor o reservatoacuterio domeacutestico e o homem Estas atividades
envolvem a aplicaccedilatildeo de inseticidas de accedilatildeo residual diagnoacutestico e eliminaccedilatildeo dos
catildees sorologicamente positivos para LV diagnoacutestico precoce e tratamento adequado
dos casos humanos e accedilotildees de educaccedilatildeo em sauacutede dirigidas agrave equipe e agrave
populaccedilatildeo (106) Dificuldades teacutecnicas como resistecircncia e toxicidade das drogas
anti-leishmanicidas resistecircncia ao inseticida limitaccedilotildees financeiras e dificuldades
operacionais tecircm impedido o progresso efetivo do controle da LV (33) A primeira
campanha para o controle da leishmaniose visceral foi criada em 1953 pela Divisatildeo
de Organizaccedilatildeo Sanitaacuteria do Departamento Nacional de Sauacutede pertencente ao
Ministeacuterio da Educaccedilatildeo e Sauacutede e coordenada pelo meacutedico sanitarista Dr Joaquim
Eduardo de Alencar Esta Campanha foi implantada devido agrave epidemia de LV em
Sobral no Cearaacute e mantida com relativo sucesso ateacute a deacutecada de 60 quando satildeo
interrompidas as medidas preconizadas (144) Estas medidas tinham como objetivo
quebrar os elos epidemioloacutegicos da cadeia de transmissatildeo da doenccedila A partir de
1980 comeccedilam a aumentar o nuacutemero de casos e surgir novas aacutereas autoacutectones
(111)
Para diminuir o risco de transmissatildeo devem ser incentivadas as medidas de
proteccedilatildeo individual tais como o uso de repelentes telas em portas e janelas
mosquiteiros com malha fina e evitar exposiccedilatildeo de aacutereas corpoacutereas no crepuacutesculo e
agrave noite (106) Em paiacuteses em desenvolvimento o uso de repelentes e mosquiteiros de
xl
malha fina reduziu significativamente os casos de LV principalmente onde o ciclo de
transmissatildeo eacute antroponoacutetico (49 75 114)
A adequada limpeza de quintais ruas praccedilas puacuteblicas e destino adequado do
lixo evitam o estabelecimento de criadouros de formas imaturas do vetor (106)
Outra medida preconizada para a populaccedilatildeo canina eacute o recolhimento de catildees
errantes O controle do vetor recai sobre o uso de inseticidas Utilizou-se o DDT por
muitos anos com consideraacutevel sucesso devido ao seu baixo custo alta eficaacutecia e
accedilatildeo residual poreacutem eacute toacutexico com consequumlecircncias ao meio ambiente e ao ser
humano O uso dos piretroacuteides por aspersatildeo espacial ou por aplicaccedilatildeo residual eacute
feito quando se confirma um caso humano de LV em aacuterea de instalaccedilatildeo recente da
doenccedila aumento da incidecircncia ou incidecircncia cumulativa maior que 5 casos por 100
mil habitantes (40) Os estudos sobre o controle bioloacutegico de Lu longipalpis estatildeo
em andamento O uso da gregarina para reduzir a longevidade a produccedilatildeo de ovos
e a destruiccedilatildeo de colocircnias de Lu longipalpis em laboratoacuterio foi efetivo poreacutem deve-
se aprofundar as pesquisas sobre a efetividade desta substacircncia (86)
No Brasil uma das recomendaccedilotildees para controle da LV eacute a eliminaccedilatildeo de
catildees que satildeo soropositivos para Leishmania (L) chagasi assim como em regiotildees
endecircmicas do Mediterracircneo e China (6) Esta estrateacutegia eacute controversa considerada
inaceitaacutevel socialmente com muitos aspectos relacionados agrave infecccedilatildeo canina
desconhecidos (125 127 177) Alguns estudos tecircm demonstrado que a eliminaccedilatildeo
de catildees como controle da LV natildeo tem sido eficaz como visto no Espiacuterito Santo (51)
O tratamento de catildees natildeo eacute permitido em alguns paiacuteses entre eles o Brasil e
a Venezuela e mesmo quando realizado em outros paiacuteses sua resposta eacute
insatisfatoacuteria apesar da resistecircncia dos donos dos catildees e dos meacutedicos veterinaacuterios
(7 139 189)
Quanto agraves medidas preventivas preconizadas para o reservatoacuterio canino a
coleira impregnada com deltametrina a 4 protege o catildeo dos insetos por seis meses
em ateacute 85 dos casos (78 96) Em estudo recente no Brasil deduziram que o
impacto na reduccedilatildeo da infecccedilatildeo canina com o uso da coleira seria de 64 em cinco
anos o que seria mais eficaz do que a eutanaacutesia no catildeo que reduz a infecccedilatildeo
canina em 45 (136) As coleiras com inseticidas satildeo efetivas poreacutem inviaacuteveis em
larga escala servindo como proteccedilatildeo individual do catildeo (106)
xli
Recentemente pesquisadores da
Universidade Federal do Rio de Janeiro
desenvolveram uma vacina constituiacuteda de uma
fraccedilatildeo glico-proteica (Fucose-Manose-Ligand)
de L donovani (154) A vacina que recebeu o
nome de Leishmune estaacute sendo
comercializada com autorizaccedilatildeo do Ministeacuterio
da Agricultura Pecuaacuteria e Abastecimento
desde janeiro de 2004 Entretanto como natildeo
foram realizados estudos com relaccedilatildeo ao
impacto na incidecircncia humana e canina nem
estudos de custoefetividade e custobenefiacutecio
o Ministeacuterio da Sauacutede determinou a natildeo
utilizaccedilatildeo da vacina como medida de controle
de LV no Brasil (67 107)
Para que ocorra o adequado tratamento dos casos humanos de LV o
Ministeacuterio da Sauacutede tem investido em capacitaccedilatildeo dos recursos humanos que iratildeo
atender e realizar os exames laboratoriais no atendimento primaacuterio e secundaacuterio do
Sistema Uacutenico de Sauacutede aleacutem de suprir as Unidades com materiais para
diagnoacutestico cliacutenico laboratorial e fornecer os medicamentos para o tratamento
visando melhorar a resolutividade contribuir para o diagnoacutestico e tratamento
precoce reduzindo assim a letalidade (106)
Quanto agrave utilizaccedilatildeo de vacinas para proteccedilatildeo em massa de populaccedilotildees sob
risco muitos estudos tecircm sido realizados com parasitos inteiros mortos ou atenuados
e tambeacutem com proteiacutenas antiacutegenos de membrana (glicoproteiacutenas 63 e 64
lipofosfoglicano) e fraccedilotildees purificadas de Leishmania ldquoin vitrordquo ou em modelos
murinos entre outras com o objetivo de se obter uma vacina protetora contra a LV
em humanos Entretanto em virtude dos resultados apresentados ateacute o momento
natildeo serem conclusivos a utilizaccedilatildeo de vacina no Brasil e em outras aacutereas
endecircmicas no mundo estaacute condicionada agrave demonstraccedilatildeo da eficaacutecia pelas
pesquisas em andamento (43 66 163 172)
xlii
Muitas criacuteticas tecircm sido feitas quanto agrave eficaacutecia da eliminaccedilatildeo dos catildees
comprovadamente infectados devido ao grande nuacutemero de catildees errantes infectados
sem diagnoacutestico A falha deste meacutetodo resultou numa expectativa maior em relaccedilatildeo
ao controle do vetor buscando inseticidas mais eficazes poreacutem menos nocivos ao
meio ambiente e ao homem (86) O controle da LV adequado depende do
surgimento de vacinas eficazes e convenientes associados a drogas natildeo toacutexicas
(33)
3 JUSTIFICATIVA
A Leishmaniose visceral americana era
considerada uma zooantroponose restrita a
aacutereas rurais e periurbanas Com a emergecircncia
de focos da doenccedila em aacutereas urbanas a LV
xliii
vem assumindo um importante papel na sauacutede
puacuteblica do Brasil (94 98)
Esta entidade cliacutenica estaacute entre as patologias de maior impacto mundial
sendo uma das doenccedilas negligenciadas pela induacutestria farmacecircutica posto que seu
tratamento estaacute mantido haacute quase 100 anos (188) A LV encontra-se atualmente em
franco processo de expansatildeo e urbanizaccedilatildeo sendo registrada em 20 dos 27
estados brasileiros (57)
Vaacuterios focos epidecircmicos desta doenccedila vecircm sendo registrados em diversas
aacutereas urbanas do Paiacutes tais como Teresina (PI) Satildeo Luis (MA) Fortaleza (CE) Natal
(RN) Aracaju (SE) Belo Horizonte (MG) Santareacutem (PA) e Corumbaacute (MS) com
meacutedia anual de aproximadamente 3156 casos nos uacuteltimos dez anos (106) O
coeficiente de incidecircncia da LV tem alcanccedilado 204100 mil habitantes em algumas
localidades de Estados nordestinos como Piauiacute Maranhatildeo e Bahia (61) O Estado
de Mato Grosso do Sul apesar de relatos esporaacutedicos no iniacutecio do seacuteculo passado
apresenta autoctonia haacute 25 anos na regiatildeo de Corumbaacute Desde entatildeo diversos
trabalhos foram feitos estudando-se a fauna flebotomiacutenea e o reservatoacuterio canino
poreacutem estudos na populaccedilatildeo humana sua evoluccedilatildeo e a urbanizaccedilatildeo da LV natildeo
haviam sido descritos
No Mato Grosso do Sul tem-se verificado o aumento do nuacutemero de casos da
doenccedila com ampliaccedilatildeo de sua aacuterea de ocorrecircncia A doenccedila que era observada
numa frequumlecircncia de 12 casos para cada 100000 habitantes em 2000 assumiu
proporccedilotildees preocupantes com um coeficiente de incidecircncia de 105 casos para
cada 100000 habitantes em 2005 e uma taxa de letalidade de 10 (157) O
municiacutepio de Trecircs Lagoas que se localiza em uma planiacutecie na regiatildeo leste do
Estado de Mato Grosso do Sul fazendo divisa com o Estado de Satildeo Paulo
presenciou no final de 2000 a introduccedilatildeo da LV de forma abrupta expandindo-se
por toda a cidade sem poupar domiciacutelios com infra-estrutura adequada com
manifestaccedilotildees cliacutenicas graves surgindo rapidamente muitas vezes evoluindo para o
ecircxito letal Simultaneamente em pacientes do Hospital Universitaacuterio da
Universidade Federal de Mato Grosso do Sul em Campo Grande reaccedilotildees adversas
ao tratamento com antimonial foram observadas em graus variaacuteveis de gravidade
resultando algumas vezes em oacutebitos por consequumlecircncia da droga
xliv
Em face do problema e da necessidade urgente de conhecer as
caracteriacutesticas cliacutenicas laboratoriais e epidemioloacutegicas da LV em Mato Grosso do
Sul os resultados obtidos neste trabalho poderatildeo auxiliar os oacutergatildeos responsaacuteveis
pelas accedilotildees de sauacutede nas poliacuteticas de intervenccedilatildeo necessaacuterias ao controle da
leishmaniose visceral em territoacuterio sul-matogrossense a fim de fornecer subsiacutedios
aos profissionais de sauacutede para realizaccedilatildeo de diagnoacutestico e tratamento precoces
com riscos menores contribuindo assim para a prevenccedilatildeo e reduccedilatildeo da letalidade
por este agravo
4 OBJETIVOS
41 Geral
xlv
Estudar as caracteriacutesticas cliacutenicas epidemioloacutegicas laboratoriais e terapecircuticas
da leishmaniose visceral humana em aacutereas de ocorrecircncia recente da doenccedila no
Estado de Mato Grosso do Sul no periacuteodo de 2000 a 2005
42 Especiacuteficos
421 Descrever a expansatildeo da LV no Estado de Mato Grosso do Sul
422 Caracterizar cliacutenica laboratorial e epidemiologicamente os casos de LV
ocorridos no municiacutepio de Trecircs Lagoas Mato Grosso do Sul
423 Estudar a prevalecircncia das formas assintomaacutetica da LV humana em indiviacuteduos
moradores no mesmo domiciacutelio de pacientes com a doenccedila manifesta durante a
epidemia ocorrida no municiacutepio de Trecircs Lagoas e identificar condiccedilotildees
socioeconocircmicas e epidemioloacutegicas dos mesmos
424 Estudar clinica e laboratorialmente as reaccedilotildees adversas graves ao antimoniato
de meglumina no Hospital Universitaacuterio da Universidade Federal de Mato Grosso do
Sul Campo Grande ndash MS
5 CASUIacuteSTICA E MEacuteTODOS
A casuiacutestica trabalhada bem como as metodologias empregadas encontram-
se descritas nos respectivos artigos cientiacuteficos os quais satildeo apresentados a seguir
xlvi
6 RESULTADOS
61 Trabalho 1 - ldquoLeishmaniose visceral em Mato Grosso do Sul Brasil uma
doenccedila em expansatildeordquo (Submetido agrave publicaccedilatildeo na Revista da Sociedade
Brasileira de Medicina Tropical)
xlvii
62 Trabalho 2 - ldquoFoco emergente de leishmaniose visceral em Mato Grosso
do Sul Brasilrdquo (Aceito para publicaccedilatildeo na Revista da Sociedade Brasileira de
Medicina Tropical)
63 Trabalho 3 - ldquoInfecccedilatildeo assintomaacutetica por Leishmania chagasi em aacuterea
de instalaccedilatildeo recente da doenccedila Trecircs Lagoas MSrdquo (A ser submetido agrave
publicaccedilatildeo)
64 Trabalho 4 - ldquoSevere adverse reactions to meglumine antimoniate in the
treatment of visceral leishmaniasis report of 14 cases in Campo Grande (MS)
Brazilrdquo (Submetido agrave publicaccedilatildeo na Revista Journal of Infection)
TRABALHO N 1
xlviii
ldquoLeishmaniose visceral em Mato Grosso do Sul
Brasil uma doenccedila em expansatildeordquo
Submetido para publicaccedilatildeo na Revista da Sociedade Brasileira de Medicina
Tropical
LEISHMANIOSE VISCERAL EM MATO GROSSO DO SUL BRASIL UMA
DOENCcedilA EM EXPANSAtildeO
VISCERAL LEISHMANIASIS IN THE MATO GROSSO DO SUL STATE BRAZIL A
DISEASE IN EXPANSION
Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira1 4 Maria Elizabeth Cavalheiros Dorval2 Elisa Teruya
Oshiro2 Yvone Maia Brustoloni1 Rivaldo Venacircncio da Cunha3 e Maacutercio Neves Boacuteia4
Resumo
A leishmaniose visceral (LV) tem sido relatada no Mato Grosso do Sul desde 1911
ocorrendo esporadicamente ateacute 1980 quando o municiacutepio de Corumbaacute tornou-se
aacuterea endecircmica sendo incriminado como vetor da doenccedila a Lutzomyia cruzi A LV
permaneceu restrita a esta aacuterea ateacute 1995 Neste periacuteodo iniciou lentamente sua
xlix
expansatildeo para municiacutepios adjacentes apresentando atualmente casos autoacutectones
em 34 dos 77 municiacutepios do Estado poreacutem com reduccedilatildeo da letalidade de 125
para 74
Palavras-chaves Leishmaniose visceral Epidemiologia Mato Grosso do Sul
Abstract
Visceral leishmaniasis (LV) has been reported in Mato Grosso do Sul since 1911
and it occurred sporadically until 1980 when Corumbaacute (a municipal district) became
endemic area Lutzomyia cruzi was considered as a vector of this disease The LV
remained restrict to this area until 1995 Since that its expansion has spread slowly
to the neighbouring districts presenting now autochthonous cases in 34 of the 77
districts of Mato Grosso do Sul however the lethality decreased of 125 to 74
Key-words Visceral leishmaniasis Epidemiology Mato Grosso do Sul
1 Departamento de Pediatria da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul
Campo Grande MS
2 Departamento de Patologia da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul
Campo Grande MS
3 Departamento de Cliacutenica Meacutedica da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul
Campo Grande MS
4 Departamento de Medicina Tropical do Instituto Oswaldo Cruz da Fundaccedilatildeo
Oswaldo Cruz Manguinhos Rio de Janeiro RJ
Endereccedilo para correspondecircncia
Dra Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira
Rua Rui Barbosa 4273
79002-368 Campo Grande MS
Tel (67) 3345-3200
e-mail allyrioninufmsbr
A leishmaniose visceral (LV) constitui seacuterio problema de sauacutede puacuteblica no
Brasil e no mundo pela alta letalidade na ausecircncia de tratamento como visto na
epidemia do Sudatildeo na deacutecada passada21 A mudanccedila observada em seu perfil
l
epidemioloacutegico eacute motivo de preocupaccedilatildeo tanto nas aacutereas de ocorrecircncia da
parasitose como naquelas ainda indenes devido ao seu franco processo de
expansatildeo e urbanizaccedilatildeo no Brasil1 6 9
O Estado de Mato Grosso do Sul possui uma aacuterea territorial de 358158 km2
com uma populaccedilatildeo de 2198640 habitantes sendo 84 em aacuterea urbana Ele situa-
se na rota de mercados potenciais de toda zona ocidental da Ameacuterica do Sul
fazendo fronteira com as Repuacuteblicas da Boliacutevia e do Paraguai A principal atividade
econocircmica estaacute representada pelo comeacutercio e serviccedilos poreacutem o setor agropecuaacuterio
tem maior peso no processo de desenvolvimento da economia estadual com o
maior rebanho bovino do Brasil com mais de 20 milhotildees de cabeccedilas22
Antecedentes histoacutericos da LV no Mato Grosso do Sul
A primeira referecircncia sobre a ocorrecircncia de LV no Estado coincide com o
primeiro relato desta doenccedila no Paiacutes O fato ocorreu em 1911 quando um imigrante
italiano que residia em Porto Esperanccedila municiacutepio de Corumbaacute regiatildeo oeste do
Estado foi encaminhado para tratamento no Paraguai e teve confirmaccedilatildeo
diagnoacutestica por viscerotomia poacutes-mortem11
Trecircs casos esporaacutedicos foram relatados na deacutecada de 30 e 40 em aacutereas
rurais poreacutem sem avanccedilo da doenccedila2 3 16
Ressalta-se que Evandro Chagas em 1937 ao visitar a regiatildeo de Camapuatilde
para confirmaccedilatildeo do diagnoacutestico de uma crianccedila de 9 anos16 e natildeo confirmando
nenhum outro caso caracterizou a doenccedila como de transmissatildeo silvestre com o
encontro de poucos flebotomiacuteneos descrevendo a aacuterea como natildeo propiacutecia ao
desenvolvimento da LV3
Apoacutes trecircs deacutecadas sem referecircncia de LV no Estado surgiram em 1980 em
Corumbaacute os primeiros casos humanos da doenccedila e em 1982 a notificaccedilatildeo de catildees
infectados no municiacutepio e a constataccedilatildeo da presenccedila de Leishmania chagasi na
regiatildeo15 19 Nesse periacuteodo houve tambeacutem o encontro de uma raposa (Cerdocyon
thous) infectada por esta espeacutecie de parasito10
No periacuteodo de 1984 a 1986 em estudos da fauna flebotomiacutenea na aacuterea
urbana de Corumbaacute natildeo se encontrou Lutzomyia longipalpis e verificou-se que 90
dos espeacutecimes do centro da cidade eram Lu cruzi e na periferia Lu forattinni 8 Em
1998 Santos e cols relatam o encontro de Lu cruzi infectada por Leishmania
chagasi 20
li
O tratamento dos casos humanos dedetizaccedilatildeo do intra e peridomiciacutelio com
casos da doenccedila diagnoacutestico e eliminaccedilatildeo de catildees soropositivos foram medidas
adotadas no periacuteodo com relativo controle da doenccedila
A LV permaneceu restrita a esta aacuterea ateacute 1995 quando iniciou lentamente a
sua expansatildeo para Miranda Aquidauana e outros municiacutepios adjacentes7
A LV como problema de sauacutede puacuteblica
O primeiro relato de catildeo parasitado no municiacutepio de Campo Grande capital
do Estado com 734 mil habitantes foi em 199823 A partir deste encontro Oliveira e
cols iniciaram a busca de Lu longipalpis no municiacutepio com o encontro desta e de
Lu cruzi em 199917 18 Na mesma eacutepoca observou-se 23 de positividade em catildees
na regiatildeo da Serra de Bodoquena municiacutepio de Bonito em um assentamento do
INCRA com niacutetido predomiacutenio de Lu longipalpis no peridomiciacutelio e abrigo de
animais14
A partir de 2001 houve franca expansatildeo da doenccedila com 34 dos 77
municiacutepios do Estado apresentando casos autoacutectones da LV (Fig 1)
Estudos que vecircm sendo realizados em aacutereas de ocorrecircncia da parasitose
demonstram a alta prevalecircncia da infecccedilatildeo canina e a ampla distribuiccedilatildeo das
espeacutecies Lu longipalpis e Lu cruzi as quais podem ser incriminadas como
transmissoras de L chagasi no Estado4 13 18
A doenccedila apresenta caracteriacutesticas de urbanizaccedilatildeo ocorrendo em vaacuterias
aacutereas das cidades sem poupar domiciacutelios de meacutedio e alto padratildeo socioeconocircmico
com adoecimento de pessoas desnutridas ou natildeo apresentando baixa carga
parasitaacuteria e inicio precoce das manifestaccedilotildees cliacutenicas contrariando as
caracteriacutesticas claacutessicas descritas por Deane5
Assim como em outras regiotildees o desmatamento devido agrave implantaccedilatildeo de
projetos agropecuaacuterios o assentamento de trabalhadores rurais sem-terra sem
infra-estrutura adequada e o incremento no Estado dos agronegoacutecios com reduccedilatildeo
da populaccedilatildeo rural que se desloca para a periferia das cidades podem justificar a
extensa distribuiccedilatildeo da doenccedila1 17
Um plano de intensificaccedilatildeo das accedilotildees de controle da LV em Mato Grosso do
Sul foi elaborado e desenvolvido desde julho de 2003 tendo como meta a reduccedilatildeo
das taxas de letalidade para 5 e 3 no primeiro e segundo ano respectivamente
Para isso entre outras accedilotildees foram classificados os municiacutepios quanto ao tipo de
transmissatildeo de acordo com a normatizaccedilatildeo adotada pelo Ministeacuterio da Sauacutede12
lii
elaborado um plano de capacitaccedilatildeo em Entomologia capacitaccedilatildeo de meacutedicos em
diagnoacutestico e tratamento e aperfeiccediloamento de profissionais para o diagnoacutestico
canino campanhas publicitaacuterias e criaccedilatildeo de um boletim informativo na paacutegina
eletrocircnica do governo estadual13
Observou-se discreto aumento do nuacutemero de casos de LV poreacutem com
reduccedilatildeo na letalidade que apesar de alta caiu de 126 em 2003 para 74 em
2005 refletindo a eficiecircncia das medidas adotadas (Fig 2)
A doenccedila que era observada numa frequumlecircncia de 12 casos para cada
100000 habitantes em 2000 assumiu proporccedilotildees preocupantes com um coeficiente
de incidecircncia de 105 casos para cada 100000 habitantes no ano de 2005 Como
assinalado anteriormente Campo Grande concentra um terccedilo da populaccedilatildeo do
Estado mas eacute responsaacutevel por aproximadamente 50 dos casos de LV
Novos estudos estatildeo sendo realizados para
que se possa entender os mecanismos que
levam agrave manutenccedilatildeo do quadro e propor
estrateacutegias efetivas de controle da doenccedila
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lv
Figura 1 - Distribuiccedilatildeo da leishmaniose visceral no Estado de Mato Grosso do Sul de
acordo com o periacuteodo de ocorrecircncia 1992 a 2005
lvi
Dados parciais ateacute outubro de 2005
Figura 2 ndash Distribuiccedilatildeo por ano dos casos e oacutebitos por leishmaniose visceral no
Estado de Mato Grosso do Sul no periacuteodo de 1999 a 2005
lvii
61
253
52
8
157
16
191
24
202
15
261
19
0
50
100
150
200
250
300
1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005
casos LV
oacutebitos LV
Dados parciais ateacute outubro de 2005
TRABALHO N 2
lviii
ldquoFoco emergente de leishmaniose visceral em Mato
Grosso do Sul Brasilrdquo
Aceito para publicaccedilatildeo na Revista da Sociedade Brasileira de Medicina
Tropical
FOCO EMERGENTE DE LEISHMANIOSE VISCERAL EM MATO GROSSO DO
SUL BRASIL
EMERGENT OUTBREAK OF VISCERAL LEISHMANIASIS IN MATO GROSSO DO
SUL BRASIL
lix
Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira1 5 Anamaria Mello Miranda Paniago2 5 Maria Elizabeth
Cavalheiros Dorval3 Elisa Teruya Oshiro3 Caacutessia Rejane Leal4 Marcos Sanches2 Rivaldo
Venacircncio da Cunha2 e Maacutercio Neves Boacuteia5
1 Departamento de Pediatria da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo
Grande MS
2 Departamento de Cliacutenica Meacutedica da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul
Campo Grande MS
3 Departamento de Patologia da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo
Grande MS
4 Departamento de Medicina Veterinaacuteria da Universidade Federal de Mato Grosso do
Sul Campo Grande MS
5 Departamento de Medicina Tropical do Instituto Oswaldo Cruz da Fundaccedilatildeo Oswaldo
Cruz Manguinhos Rio de Janeiro RJ
Oacutergatildeo financiador FUNDECTDECIT
Endereccedilo para correspondecircncia
Dra Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira
Rua Rui Barbosa 4273
79002-368 Campo Grande MS
Tel (67) 345-3200
e-mail allyrioninufmsbr
Resumo
Este trabalho realizado a partir de outubro de 2000 ateacute janeiro de 2003 descreve as
caracteriacutesticas cliacutenico-epidemioloacutegicas da leishmaniose visceral (LV) em Trecircs Lagoas Mato
Grosso do Sul Foram confirmados 149 casos da doenccedila com predominacircncia do sexo
masculino (711) A faixa etaacuteria mais acometida foi de 0 a 4 anos (42) Quanto ao quadro
cliacutenico estiveram presente febre (973) esplenomegalia (859) e anemia (758) Em 32
(215) pacientes ocorreu infecccedilatildeo associada predominando a pneumonia Sobre as
lx
alteraccedilotildees laboratoriais observou-se mediana de hemoglobina de 8mgdl e de leucoacutecitos de
3100 ceacutelmm3 O esfregaccedilo de medula foi positivo em 906 Dos 979 de pacientes
tratados 782 utilizaram antimoniato pentavalente Ocorreram 8 de oacutebitos metade deles
portadores de infecccedilatildeo associada O conjunto destes dados sugere mudanccedilas no padratildeo
fisiograacutefico de ocorrecircncia da LV na localidade com expansatildeo e urbanizaccedilatildeo da doenccedila
necessitando atenccedilatildeo para o diagnoacutestico e tratamento precoces
Palavras-chaves Leishmaniose visceral Leishmania (Leishmania) chagasi Epidemiologia
Trecircs Lagoas Mato Grosso do Sul
Abstract
This study carried out from October 2000 to January 2003 describes the clinical
epidemiological characteristics of visceral leishmaniasis (VL) in Trecircs Lagoas Mato Grosso
do Sul State Brazil A total of 149 cases was confirmed with a predominance of the male
sex (711) the principal age group was from 0 to 4 years (42) The clinical picture
included fever (973) esplenomegaly (859) and anemia (758) Associated infections
were seen in 32 patients (215) pneumonia being most common Changes registered in
the laboratory included a median haemoglobin level of 8mgdl and 3100 leucocytesmm3
Bone marrow smears were positive in 906 of patients Of the 979 patients treated
782 used pentavalent antimony Mortalities summed 8 of cases half of these with
associated infection Taken together these data suggest changes in the physiographical
occurrence of VL in the locality with an expansion and urbanization of the disease requiring
greater attention for an early diagnosis and treatment
Key-words Visceral leishmaniasis Leishmania (L) chagasi Epidemiology Trecircs Lagoas
Mato Grosso do Sul State Brazil
lxi
Em todo o mundo estima-se que mais de 350000 novos casos de leishmaniose
visceral (LV) surjam a cada ano sendo esta considerada endecircmica em mais de 72 paiacuteses
Cerca de 90 de todos os casos de LV ocorrem em Bangladesh Iacutendia Nepal Sudatildeo e
Brasil12 41
No Brasil a LV representa um seacuterio problema de sauacutede puacuteblica com expansatildeo da
aacuterea geograacutefica de sua ocorrecircncia observando-se que na regiatildeo Nordeste em 1998
ocorreram 1977 casos e em 2002 3102 casos27 Destaca-se ainda a reemergecircncia da
doenccedila em localidades desta regiatildeo tais como Teresina PI3 9 e Satildeo Luiacutes MA3 A LV tem
sido registrada em 19 estados com meacutedia anual de 3156 casos predominando na regiatildeo
Nordeste com cerca de 77 do total de notificaccedilotildees27 destacando-se os Estados da Bahia
Cearaacute Piauiacute e Maranhatildeo23 39
A primeira descriccedilatildeo de um caso humano supostamente autoacutectone do Continente
Americano comprovado parasitologicamente ocorreu em 1911 em um imigrante italiano
que apoacutes viver treze anos em Santos viajou para a regiatildeo de Porto Esperanccedila Mato
Grosso (hoje Mato Grosso do Sul) onde ficou doente26 Apoacutes este relato satildeo esporaacutedicas
as menccedilotildees sobre a existecircncia da doenccedila na zona rural de outras aacutereas do Estado de Mato
Grosso do Sul4 8 30 Em outras regiotildees do paiacutes destaca-se a pesquisa realizada em 1942 em
Pernambuco Cearaacute e Bahia34 e os focos de Sobral CE1 e Jacobina BA33
A notificaccedilatildeo de casos cliacutenicos de LV em humanos a partir de 1980 no municiacutepio de
Corumbaacute e o encontro de catildees com aspecto sugestivo da doenccedila levaram agrave investigaccedilatildeo
desses animais sendo esta a primeira confirmaccedilatildeo parasitoloacutegica da doenccedila no Estado 29 36
Inicialmente restrita aos municiacutepios de Corumbaacute e Ladaacuterio apoacutes 1995
paulatinamente a LV disseminou-se para outras localidades sendo registrada em 34 dos 78
municiacutepios do Estado28 Observou-se um incremento no nuacutemero de casos diagnosticados e
nos coeficientes de incidecircncia com destaque para os municiacutepios de Trecircs Lagoas e Campo
Grande com taxas de incidecircncia de 17209 e 347 respectivamente demonstrando o
processo de expansatildeo da doenccedila e a sua gravidade em termos de sauacutede puacuteblica tendo em
vista tambeacutem a letalidade meacutedia no Estado de 7828
lxii
Considerando portanto a instalaccedilatildeo recente e a situaccedilatildeo epidecircmica da LV no
municiacutepio de Trecircs Lagoas o presente estudo teve como objetivo caracterizar cliacutenica
laboratorial e epidemiologicamente os casos da parasitose ocorridos nesta localidade no
periacuteodo de outubro de 2000 a janeiro de 2003
Material e Meacutetodos
A cidade de Trecircs Lagoas localiza-se em uma planiacutecie na regiatildeo leste do Estado de Mato Grosso
do Sul fazendo divisa com o Estado de Satildeo Paulo ao leste dista 324 km da capital Campo Grande com
uma aacuterea territorial de 10207 km2 na latitude de 2075o e longitude de 5167o 19 O municiacutepio possui
79059 habitantes com discreto predomiacutenio do sexo feminino (40124) desses habitantes 73669
habitantes residem na aacuterea urbana A densidade demograacutefica eacute de 773habkm2 A sua fonte de renda
principal eacute a pecuaacuteria19 e haacute alguns anos a cidade tem recebido imigrantes devido agrave implantaccedilatildeo de
induacutestrias na regiatildeo com crescimento demograacutefico na localidade
A distribuiccedilatildeo por faixa etaacuteria no municiacutepio eacute de 89 de habitantes entre 0 a 4 anos
de idade 95 de 5 a 9 anos 204 de 10 a 19 anos 173 de 20 a 29 anos 152 de 30
a 39 anos 12 de 40 a 49 anos 77 de 50 a 59 anos e 89 com 60 anos ou mais19
A cidade possui dois hospitais 32 estabelecimentos de ensino fundamental 13
estabelecimentos de ensino meacutedio e dois campus universitaacuterios
O clima do municiacutepio eacute tropical quente e uacutemido com estaccedilatildeo chuvosa no veratildeo e
seca no inverno O total anual de precipitaccedilotildees estaacute compreendido entre 900 e 1400mm O
trimestre mais chuvoso corresponde a novembro dezembro e janeiro A cobertura vegetal
predominante eacute uniforme com campo limpo cerrado e floresta perenifoacutelia19
Apoacutes a aprovaccedilatildeo pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
com seres humanos da Universidade Federal de Mato
Grosso do Sul (UFMS) foram estudados os 149 casos
humanos de LV confirmados pela Secretaria Municipal de
lxiii
Sauacutede de Trecircs Lagoas no periacuteodo de outubro de 2000 a
janeiro de 2003
Foram considerados casos confirmados de LV os pacientes que apresentavam
manifestaccedilotildees cliacutenicas da LV associados com esfregaccedilo de medula oacutessea positivo ou
sorologia pela Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta (RIFI) ge 1 80
Os dados dos pacientes foram coletados a partir da Ficha de Notificaccedilatildeo do
SINANMS (Sistema Nacional de Agravos de NotificaccedilatildeoSecretaria de Estado de
SauacutedeMS) de prontuaacuterio meacutedico do periacuteodo de internaccedilatildeo em dois hospitais da cidade
(Hospital Nossa Senhora Auxiliadora e Hospital da Unimed) e do Hospital Universitaacuterio
Maria Aparecida Pedrossian em Campo Grande que eacute o hospital de referecircncia estadual
para doenccedilas infecciosas e entrevista domiciliar Na ficha de coleta de dados constavam
data e meacutetodo do diagnoacutestico idade sexo sintomatologia exames cliacutenicos laboratoriais e o
endereccedilo Os dados foram armazenados e analisados no programa EpiInfo versatildeo 322
A identificaccedilatildeo da espeacutecie de Leishmania isolada foi realizada pela teacutecnica de
eletroforese de enzimas em gel de agarose empregando protocolo previamente
descrito11 utilizando 12 loci enzimaacuteticos (G6PDH MDH IDHNADP ME 6PGDH GPI
PGM NH1 NH2 PEPD MPI e ACON)
Resultados
A distribuiccedilatildeo anual dos casos foi de dois casos a partir de outubro de 2000 34 em
2001 107 em 2002 e dois ateacute janeiro de 2003 Assim o maior nuacutemero de casos ocorreu no
ano de 2002 sendo que a incidecircncia de LV no municiacutepio foi de 183 casos em 1000
habitantes neste periacuteodo (Tabela 1)
Quanto agrave distribuiccedilatildeo dos casos por bairro observou-se um maior nuacutemero de casos no
Bairro Santa Rita com 101 casos em 1000 habitantes seguido pelo Bairro Vila Nova
(391000) Nossa Senhora Aparecida (231000) e Colinos com 221000 (plt00001)
A maioria dos casos ocorreu em pacientes na faixa etaacuteria de 0 a 4 anos (42282)
lxiv
seguida pela de 30 a 60 anos (41275) conforme a Tabela 1 A Figura 1 compara a
frequumlecircncia de casos de LV e a distribuiccedilatildeo por faixa etaacuteria na populaccedilatildeo total do municiacutepio
Em relaccedilatildeo ao sexo 711 eram do sexo masculino com predomiacutenio no grupo
economicamente produtivo
As principais manifestaccedilotildees cliacutenicas observadas no momento do diagnoacutestico estatildeo
apresentadas na Tabela 2 A febre foi o sinal presente em quase todos os casos (145149) e
o periacuteodo de duraccedilatildeo ateacute o diagnoacutestico da doenccedila variou de 3 a 87 dias com 34 entre 11
e 20 dias 15 entre 30 a 60 dias 14 entre 21 e 30 dias 11 entre 1 a 10 dias e 4 com
mais de 60 dias A esplenomegalia e a anemia tambeacutem foram sinais quase sempre
presentes Infecccedilatildeo associada esteve presente em 32 pacientes (215) sendo a
pneumonia a mais frequumlente com 562 (1832) dos casos
Foram recuperados os exames hematoloacutegicos de 71 pacientes realizados no
momento do diagnoacutestico (Tabela 3) Cento e trinta e oito pacientes foram submetidos ao
aspirado de medula oacutessea para a pesquisa direta do parasito que resultou positiva em
906 (125138) apoacutes leitura de 3 a 5 lacircminas Vinte e seis amostras de sangue medular
foram encaminhadas ao laboratoacuterio de Parasitologia da UFMS para cultivo em meio NNN
Schneiderrsquos medium e 23 apresentaram-se positivas Os parasitos isolados foram
identificados como Leishmania (Leishmania) chagasi
Obteve-se positividade em 813 das 75 amostras submetidas agrave sorologia pela RIFI
Quanto ao tratamento 979 (147149) foram tratados sendo que 782 (115147)
utilizaram o antimoniato de meglumina na posologia e duraccedilatildeo recomendadas 184
(27147) em posologia inadequada e 34 (5147) fizeram uso de Anfotericina B
Dos pacientes tratados 88 (130147) evoluiacuteram para cura 48 (7147)
apresentaram recidiva e 75 (11147) foram a oacutebito Dentre os doze oacutebitos ocorridos no
periacuteodo um paciente recusou tratamento Destes 5 (454) apresentaram doenccedilas
associadas insuficiecircncia renal crocircnica (2) diabetes mellitus (1) cardiopatia (1) e portador do
viacuterus HIV (1) Dentre as complicaccedilotildees adquiridas durante a doenccedila cinco pacientes
cursaram com pneumonia dois evoluiacuteram com insuficiecircncia hepaacutetica dois com insuficiecircncia
lxv
renal aguda e trecircs natildeo tiveram causa definida para o oacutebito Quanto agrave duraccedilatildeo da febre seis
casos (50) foram feitos os diagnoacutesticos entre 11 e 20 dias A taxa de letalidade meacutedia foi
de 75 predominando acima de 60 anos com 23 (313) seguida por aquela de 30 a 60
anos com 14 (641) e abaixo de 4 anos com 71 (342) Quando se observa a taxa de
mortalidade especiacutefica (1279059) o maior nuacutemero permanece sendo acima de 60 anos
(0421000) seguida pela faixa etaacuteria de 0 a 4 anos (0281000)
Discussatildeo
Os primeiros casos de LV no municiacutepio de Trecircs Lagoas foram notificados em 2000 e
assim como em todo o paiacutes a distribuiccedilatildeo da doenccedila apresentou aumento do nuacutemero de
casos com um pico observado em 2002 Isto decorre provavelmente devido a crescente
expansatildeo e urbanizaccedilatildeo da doenccedila no Estado com total desconhecimento da mesma e
consequumlentemente dificuldades em relaccedilatildeo ao seu diagnoacutestico13 24 27
A LV estaacute associada agraves profundas transformaccedilotildees ambientais antroacutepicas que
favorecem a adaptaccedilatildeo e formaccedilatildeo de novos criadouros de flebotomiacuteneos agravadas por
fatores socioeconocircmicos que conduzem um expressivo contingente da populaccedilatildeo rural a
migrar para as periferias urbanas em condiccedilotildees precaacuterias de habitaccedilatildeo e de infra-estrutura
sanitaacuteria aleacutem de baixos niacuteveis nutricionais22 Aleacutem disso a cidade tem apresentado
crescimento demograacutefico decorrente de processos migratoacuterios secundaacuterios ao incremento
industrial na regiatildeo19 fato tambeacutem jaacute observado em outras localidades de ocorrecircncia da
doenccedila como Satildeo Luiacutes do Maranhatildeo25
O Bairro Santa Rita situado na periferia da cidade onde ocorreram vaacuterios casos de
LV eacute habitado por moradores de baixa renda desprovidos de rede de esgoto A localidade
sofreu significativo desmatamento em 2001 permitindo a observaccedilatildeo de animais silvestres
como gambaacutes raposas e tatus circulando pelas ruas o que pode ser um fator de
disseminaccedilatildeo e maior circulaccedilatildeo do parasito7 40
Tais caracteriacutesticas tambeacutem presentes em outras regiotildees da cidade permitem
constatar a urbanizaccedilatildeo da doenccedila com a presenccedila de animais domeacutesticos tais como
catildees cavalos e galinhas Ademais a abundante aacuterea verde com o encontro de grandes
lxvi
terrenos com aacutervores frutiacuteferas e deposiccedilatildeo de mateacuteria orgacircnica no solo propicia a
procriaccedilatildeo e a manutenccedilatildeo de flebotomiacuteneos e favorece a adaptaccedilatildeo destes vetores ao
peridomiciacutelio14 21 22 37
A caracteriacutestica de preferecircncia da LV pela populaccedilatildeo infantil6 16 35 39 tambeacutem foi
observada no presente estudo no qual a parasitose predominou na faixa etaacuteria de 0 a 4
anos com 282 de doentes Ao observar a Tabela 1 que considera a populaccedilatildeo total
infantil e adulta do municiacutepio pode-se constatar que realmente a doenccedila preponderou em
crianccedilas uma vez que a taxa de prevalecircncia na faixa etaacuteria de 0 a 4 anos foi de 593
casos1000 habitantes enquanto na faixa etaacuteria de 30 a 60 anos foi de 148 casos1000
habitantes
Apesar da importacircncia epidemioloacutegica e de natildeo totalmente esclarecido a literatura
aponta o sexo masculino como mais suscetiacutevel agrave parasitose27 31 Em Trecircs Lagoas ocorreu
predomiacutenio do sexo masculino embora com uma similaridade entre os sexos nos dois
extremos de idade como tambeacutem observado em Roraima16 em Minas Gerais20 e em outras
aacutereas de ocorrecircncia da doenccedila onde persiste o maior nuacutemero de casos masculinos e
tambeacutem na populaccedilatildeo acima de 60 anos9 23 39 As manifestaccedilotildees cliacutenicas apresentadas
pelos pacientes estatildeo em consonacircncia com as encontradas na literatura com a
esplenomegalia e as desordens hematoloacutegicas que a acompanham presentes em quase
todos os pacientes2 6 15 18 31 32 35 38 39
A febre foi encontrada em quase todos os pacientes sendo um sinal para que quando
associado com hepatoesplenomegalia se suspeite de LV em pacientes oriundos de aacuterea
endecircmica ou epidecircmica Na maioria dos casos o diagnoacutestico foi feito com 11 a 20 dias de
doenccedila compatiacutevel com revisatildeo realizada em Palermo Itaacutelia6 poreacutem mais precocemente
que em outros estudos realizados no Brasil e em Malta que relatam o tempo meacutedio de 40 a
60 dias15 31 32 35
A linfoadenomegalia achado comum na Iacutendia e Sudatildeo18 41 e que foi vista em 86 dos
pacientes procedentes de Alagoas31 natildeo foi observada nos pacientes estudados assim
como em outros trabalhos realizados no Brasil e na Itaacutelia2 6 16 31 38 39
lxvii
As alteraccedilotildees laboratoriais encontradas natildeo diferem das observadas em pacientes de
outras aacutereas de LV6 31
Quanto ao tratamento observou-se que os pacientes foram sensiacuteveis ao antimoniato
de meglumina fato que natildeo ocorre na Iacutendia e outros paiacuteses daquela regiatildeo que apresentam
60 de resistecircncia ao medicamento1 17 Dentre os casos que apresentaram recidiva 43
haviam feito tratamento de forma inapropriada com dose insuficiente do antimoniato o que
corrobora a eficaacutecia do tempo e dose do medicamento preconizado pelo Ministeacuterio da Sauacutede
e a Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede27
Quanto agrave mortalidade 50 dos pacientes apresentavam patologia de base o que
pode ter contribuiacutedo para o ecircxito letal dos casos de LV Em Trecircs Lagoas o primeiro paciente
veio a oacutebito em 2000 antes mesmo da confirmaccedilatildeo de casos autoacutectones no municiacutepio
Ressalta-se o maior nuacutemero de oacutebitos em 2002 (812) ano de maior incidecircncia da doenccedila
permitindo supor a falta de diagnoacutestico e tratamento precoces assim como ocorrido em Belo
Horizonte onde a maior letalidade foi verificada no iniacutecio da epidemia possivelmente devido
agrave demora no diagnoacutestico5 Por outro lado a constataccedilatildeo da diminuiccedilatildeo do nuacutemero de casos
em Trecircs Lagoas sugere a organizaccedilatildeo do sistema de sauacutede local com vistas agrave resoluccedilatildeo do
problema28
Em relaccedilatildeo agrave idade dos oacutebitos como encontrado em Satildeo Luiacutes38 observa-se que a
maior letalidade ocorreu em indiviacuteduos acima de 60 anos que em sua maioria cursavam
com patologia de base
A crescente expansatildeo e urbanizaccedilatildeo da LV em Mato Grosso do Sul aliada agraves
caracteriacutesticas fisiograacuteficas da regiatildeo que contrastam com as classicamente incriminadas
como aacuterea de ocorrecircncia da LV27 demonstram mais uma vez a mudanccedila do perfil
epidemioloacutegico da doenccedila
Os resultados encontrados em Trecircs Lagoas e conforme preconizado pelo Ministeacuterio
da Sauacutede27 impotildeem aos municiacutepios atingidos pela LV diagnoacutestico e tratamento precoces
bem como a anaacutelise epidemioloacutegica da doenccedila em suas aacutereas de ocorrecircncia a fim de que
medidas de controle apropriadas possam ser rapidamente efetivadas pelos oacutergatildeos
competentes
lxviii
Agradecimentos
As Secretarias Municipais de Sauacutede e de Controle de Vetores de Trecircs Lagoas e a
Secretaria Estadual de Sauacutede pelo apoio logiacutestico e fornecimento de dados
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Tabela 1 - Distribuiccedilatildeo por faixa etaacuteria e sexo dos casos
de leishmaniose visceral confirmados no municiacutepio de
Trecircs Lagoas - MS de outubro de 2000 a janeiro de
2003
Faixa etaacuteria
(anos)
Fem
n
Masc
n
Total
n
acumulada
Incidecircncia p
0-4 19 65 23 217 42 282 282 591000 Plt00001
5-9 3 70 8 75 11 074 356 151000
10-19 6 70 24 85 30 081 437 181000
081000
OR=421
20-29 2 116 10 236 12 201 638
30-60 7 163 34 321 41 275 913 141000 OR=399
gt60 6 140 7 66 13 087 1000 181000 OR=321
Total 43 289 106 711 149 1000 1000 1831000
Fem feminino Masc masculino n nuacutemero de casos
OR odds ratio
lxxiii
23
810
34
7
19
3
6
2
7
24
6
0
5
10
15
20
25
30
35
40
0 a 4
5 a 9
10 a 19
20 a 29
30 a 60
gt 60
faixa etaacuteria (anos)
d
e c
aso
s
masculino
feminino
Figura 1 - Distribuiccedilatildeo por faixa etaacuteria e sexo dos casos de leishmaniose visceral
confirmados no municiacutepio de Trecircs Lagoas - MS de outubro de 2000 a janeiro de 2003
lxxiv
Tabela 2 - Frequumlecircncia de manifestaccedilotildees cliacutenicas em 149 pacientes confirmados com
leishmaniose visceral no municiacutepio de Trecircs Lagoas - MS de outubro de 2000 a janeiro de
2003
Manifes
taccedilotildees
cliacutenicas
Casos
No
Febre 145 973
Esplenomegalia 128 859
Anemia 113 758
Hepatomegalia 110 738
Adinamia 101 678
Dor abdominal 92 617
Hiporexia 85 570
Emagrecimento 85 570
Tosse 50 335
Mialgia 45 302
Naacuteuseavocircmito 43 289
Cefaleacuteia 41 275
Diarreacuteia 23 154
Hemorragia 17 114
Edema 15 100
lxxv
Tabela 3 - Resultados dos exames hematoloacutegicos em 71 pacientes confirmados com
leishmaniose visceral no municiacutepio de Trecircs Lagoas - MS 2000 a 2003
Exames
laboratoriais
Miacutenimo Maacuteximo Mediana
Hemoglobina 5mgdl 13 mgdl 8 mgdl
Hematoacutecrito 16 mgdl 41 mgdl 26 mgdl
Leucoacutecitos 1000 ceacutelmm3 29000 ceacutelmm3 3100 ceacutelmm3
Plaquetas 27000 351000 140000
lxxvi
TRABALHO N 3
ldquoInfecccedilatildeo assintomaacutetica por Leishmania chagasi em
aacuterea de instalaccedilatildeo recente da doenccedila Mato Grosso do
Sulrdquo
A ser submetido agrave publicaccedilatildeo
INFECCcedilAtildeO ASSINTOMAacuteTICA POR LEISHMANIA CHAGASI EM AacuteREA DE
INSTALACcedilAtildeO RECENTE DA DOENCcedilA MATO GROSSO DO SUL
lxxvii
ASYMPTOMATIC INFECTION FOR LEISHMANIA CHAGASI IN RECENT
INSTALLATIONrsquoS AREA OF THE ILLNESS MATO GROSSO DO SUL
Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira1 6 Anamaria Mello Miranda Paniago2 Marcos Antocircnio
Sanches2 Maria Elizabeth Cavalheiros Dorval3 Elisa Teruya Oshiro3 Caacutessia Rejane
Brito Leal4 Fernando Henrique de Paula5 Luiacutes Gustavo Pereira5 Rivaldo Venacircncio
da Cunha2 e Maacutercio Neves Boacuteia6 7
1 Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina Dr Heacutelio Mandetta da Universidade
Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS
2 Departamento de Cliacutenica Meacutedica da Faculdade de Medicina Dr Heacutelio Mandetta da
Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS
3 Departamento de Patologia da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo
Grande MS
4 Departamento de Parasitologia da Faculdade de Medicina Veterinaacuteria da Universidade
Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS
5 Acadecircmicos da Faculdade de Medicina Dr Heacutelio Mandetta da Universidade Federal de
Mato Grosso do Sul Campo Grande MS
6 Departamento de Medicina Tropical do Instituto Oswaldo Cruz da Fundaccedilatildeo Oswaldo
Cruz Manguinhos Rio de Janeiro RJ
7 Departamento de Medicina Interna da Faculdade de Ciecircncias Meacutedicas da Universidade
Estadual do Rio de Janeiro Rio de Janeiro RJ
Apoio financeiro Departamento de Ciecircncias e Tecnologia do Ministeacuterio da Sauacutede do
Brasil (DECIT ndash MS)
Endereccedilo para correspondecircncia
Dra Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira
Rua Rui Barbosa 4273
79002-368 Campo Grande MS
Tel (67) 3345-3200 e-mail allyrioninufmsbr
Resumo
O municiacutepio de Trecircs Lagoas - MS foi alvo de uma epidemia de leishmaniose
visceral a partir de 2000 Devido a este incremento de casos estudou-se 46 famiacutelias
que apresentavam um caso de doenccedila para se verificar a prevalecircncia de infecccedilatildeo
assintomaacutetica no periacuteodo de janeiro a julho de 2002 Encontrou-se 341 de
lxxviii
positividade na Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta e 353 no teste
imunoenzimaacutetico ELISA Nenhum caso apresentou doenccedila manifesta A mediana de
idade foi de 21 anos com 52 casos positivos do sexo feminino e 48 do sexo
masculino A faixa etaacuteria mais acometida foi de 10 a 19 anos (23) Quanto agraves
caracteriacutesticas familiares o niacutevel de instruccedilatildeo do chefe da casa mais frequumlente foi o
ensino fundamental incompleto (60) e renda familiar de ateacute dois salaacuterios miacutenimos
(523) A moradia em sua maioria era proacutepria (587) em alvenaria (978) com
infra-estrutura adequada A presenccedila de crianccedilas fora do domiciacutelio ao entardecer foi
encontrada em 822 dos casos O catildeo esteve presente em 56 das moradias
Todas as famiacutelias relataram a presenccedila de provaacutevel flebotomiacuteneo no peridomiciacutelio
Conclui-se que a infecccedilatildeo assintomaacutetica eacute frequumlente ocorrendo em homens e
mulheres independente de faixa etaacuteria
Palavras-chave infecccedilatildeo assintomaacutetica leishmaniose visceral epidemiologia
Abstract
The Brazilian city of Trecircs Lagoas ndash MS has been a site of an urban outbreak
of Visceral Leishmaniasis (VL) since 2000 Due to the rise in the number of cases 46
families that presented a case of VL were studied to check for prevalence of
asymptomatic infection between January and July 2002 A positive result of 341
was found by the Immunofluorescence Indirect Reaction (RIFI) and 353 by the
immunoenzymatic test ELISA There was no case of symptomatic illness The
studied average age was of 21 years old where there were 52 positive cases in
females and 48 in males The 10-19 age group was the most affected one with 23
of positive results As far as the family aspects are concerned the most frequent
house holderrsquos level of schooling was imcomplete 60 of them with primary
education only low family income up to $30000 USD showed in 523 and most of
the houses were family ndash owned brick houses with adequate infrastructure Children
out of home after nighfall was a common fact in 822 cases Dogs were present in
56 of the households evaluated All families have related the presence of probable
sand flies in households It was conclude that the asymptomatic infection is frequent
and it occurs in both men and women independently of the age group
lxxix
Key words asymptomatic infection visceral leishmaniasis epidemiology
Introduccedilatildeo
A leishmaniose visceral americana (LV) eacute distribuiacuteda mundialmente
abrangendo cerca de 65 paiacuteses (16) Nas Ameacutericas eacute uma doenccedila causada por
Leishmania (Leishmania) chagasi um protozoaacuterio intracelular obrigatoacuterio A doenccedila
eacute endecircmica no Brasil em mais de 19 Estados representando um problema de sauacutede
puacuteblica destacando-se Cearaacute Bahia Piauiacute Maranhatildeo Rio Grande do Norte Minas
Gerais e mais recentemente Mato Grosso do Sul e Tocantins (13 24 32)
Vaacuterias medidas de controle tecircm sido empregadas como o combate aos
vetores a eliminaccedilatildeo dos catildees infectados com ou sem manifestaccedilatildeo cliacutenica da
doenccedila o diagnoacutestico e tratamento precoce dos doentes para minimizar a
morbidade e reduzir a letalidade Poreacutem estes cuidados natildeo tecircm sido eficazes e
novos estudos estatildeo sendo feitos com a finalidade de reduzir o nuacutemero de pessoas
com risco de adoecer (12 24)
Do ponto de vista clinico a LV pode ser dividida conforme as caracteriacutesticas
clinicas e laboratoriais apresentadas pelos hospedeiros em trecircs formas a
assintomaacutetica ou infecccedilatildeo sem manifestaccedilotildees cliacutenicas da doenccedila a
oligossintomaacutetica ou subcliacutenica e a claacutessica A forma claacutessica da doenccedila manifesta-
se por febre emagrecimento hepatoesplenomegalia e pancitopenia que quando
natildeo tratada adequadamente pode evoluir para o oacutebito (6 26)
Natildeo se sabe exatamente o porquecirc de alguns casos evoluiacuterem como infecccedilatildeo
assintomaacutetica e outros para doenccedila Fatores do hospedeiro podem determinar essa
susceptibilidade tais como estado nutricional entre eles a deficiecircncia de vitamina A
resposta imune do hospedeiro idade migraccedilotildees e co-infecccedilotildees como HIV (2 10 19
22 26)
Em estudos realizados no Brasil observou-se uma relaccedilatildeo de 181 e 111 de
casos de infecccedilatildeo sem manifestaccedilatildeo cliacutenica para cada caso de doenccedila claacutessica (4
23)
lxxx
A infecccedilatildeo assintomaacutetica eacute a forma clinica mais frequumlente e normalmente estaacute
associada agrave presenccedila de um caso de LV na famiacutelia ou vizinhanccedila sugerindo
exposiccedilatildeo aos mesmos fatores de risco entre eles o risco de infecccedilatildeo dos familiares
a partir dos indiviacuteduos doentes (8 10)
Mediante o exposto realizou-se o presente estudo para se estimar a
prevalecircncia de infecccedilatildeo assintomaacutetica em familiares de pacientes com LV e seus
condicionantes epidemioloacutegicos para adquirirem a infecccedilatildeo em Trecircs Lagoas um
municiacutepio de instalaccedilatildeo recente da doenccedila
Casuiacutestica e Meacutetodos
Foi realizado um estudo epidemioloacutegico transversal em uma aacuterea epidecircmica
para LV na cidade de Trecircs Lagoas no Estado de Mato Grosso do Sul Brasil no
periacuteodo de 01 de janeiro a 30 de julho de 2002
Descriccedilatildeo da aacuterea de estudo
A cidade de Trecircs Lagoas com uma aacuterea territorial de 10207 km2 localiza-se em uma planiacutecie na regiatildeo leste do Estado de Mato Grosso do Sul faz divisa com o Estado de Satildeo Paulo e dista 324 km da capital Campo Grande Suas coordenadas geograacuteficas satildeo latitude 2075o e longitude de 5167 o Possui 79059 habitantes e densidade demograacutefica de 773 habkm2 Sua fonte de renda principal eacute a pecuaacuteria e a implantaccedilatildeo de induacutestrias na regiatildeo promoveu o crescimento demograacutefico na localidade (20)
O clima do municiacutepio eacute tropical quente e uacutemido com estaccedilatildeo chuvosa no
veratildeo e seca no inverno O total anual de precipitaccedilotildees estaacute compreendido entre 900
e 1400 mm O trimestre mais chuvoso corresponde a novembro dezembro e janeiro
A cobertura vegetal predominante eacute uniforme com campo limpo cerrado e floresta
perenifoacutelia (20)
lxxxi
Fig 1 Trecircs Lagoas Mato Grosso do Sul 2006
Populaccedilatildeo de estudo
Foi realizado um estudo em 46 famiacutelias dentre 60 famiacutelias com pacientes com
manifestaccedilatildeo claacutessica de LV ocorridos no periacuteodo de janeiro a julho de 2002
confirmados agrave Secretaria Municipal de Sauacutede de Trecircs Lagoas
Foi aplicado um questionaacuterio aos familiares de pacientes acometidos de LV
no qual constava os dados pessoais de identificaccedilatildeo a sintomatologia e
caracteriacutesticas epidemioloacutegicas como tipo de moradia condiccedilotildees de ocupaccedilatildeo
aspectos gerais do domiciacutelio proximidade com matas presenccedila de animais e
provaacuteveis flebotomiacuteneos no domiciacutelio e peridomiciacutelio destino dos dejetos e lixo
renda familiar grau de escolaridade e a frequumlecircncia das crianccedilas fora da casa
Quanto ao questionamento sobre a presenccedila do flebotomiacuteneo no domiciacutelio ou
peridomiciacutelio foi perguntada a descriccedilatildeo do inseto e somente aceita a resposta como
positiva quando a descriccedilatildeo estava correta
Considerou-se casos confirmados de LV os pacientes que apresentavam
manifestaccedilotildees cliacutenicas da parasitose associadas agrave observaccedilatildeo de formas
amastigotas em esfregaccedilos de aspirado medular corados pelo meacutetodo de Giemsa ou
sorologia pela Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta (RIFI) com tiacutetulo gt 180
Foram excluiacutedas as famiacutelias que recusaram a assinar o termo de
consentimento mudaram de endereccedilo ou natildeo foram localizadas
lxxxii
O trabalho foi aprovado pelo Comitecirc de
Eacutetica em Pesquisa com seres humanos da
Universidade Federal de Mato Grosso do Sul
(UFMS)
Estudo soro-epidemioloacutegico
Foram coletadas amostras de sangue de 220 familiares todas submetidas agrave
RIFI e 181 amostras tambeacutem foram examinadas pelo teste imunoenzimaacutetico
Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA)
A RIFI foi realizada com o kit Biomanguinhos segundo as instruccedilotildees do fabricante
com os soros controle e teste em diluiccedilotildees de 140 e 180 sendo adicionado o conjugado anti-
IgGfluoresceiacutena em diluiccedilatildeo 1100 O teste ELISA foi realizado no Laboratoacuterio de
Ultraestrutura e Biologia Celular do Instituto Oswaldo Cruz da Fiocruz Rio de Janeiro RJ
Como casos assintomaacuteticos considerou-se aqueles com sorologia pela RIFI
com tiacutetulo ge 180 ou o teste ELISA com tiacutetulo acima de 0305 (cut off de 0278)
Os dados foram armazenados e
analisados no programa Epi Info versatildeo 322
Resultados
Todos os entrevistados eram assintomaacuteticos e contactantes dos casos de LV
tendo sido encontrado 341 e 353 de positividade pela RIFI e ELISA
respectivamente (Tabela 1) Estes indiviacuteduos assintomaacuteticos foram acompanhados
por seis meses permanecendo sem sintomatologia
O nuacutemero de contactantes por casa variou de dois a 12 pessoas com
mediana de cinco indiviacuteduos por domiciacutelio A mediana de idade foi 21 anos
Natildeo houve diferenccedila significativa dos casos positivos quanto agrave distribuiccedilatildeo
por sexo e faixa etaacuteria (Tabela 2) Encontrou-se 44 casos positivos (59) do sexo
feminino e 31 (41) do sexo masculino
Quanto agraves caracteriacutesticas sociais e epidemioloacutegicas das famiacutelias observou-se
que em relaccedilatildeo ao niacutevel de instruccedilatildeo do chefe da casa 60 tinham o ensino
lxxxiii
fundamental incompleto e 523 apresentavam renda familiar de ateacute dois salaacuterios
miacutenimos (Quadro 1)
A moradia em sua maioria era proacutepria (587) em alvenaria (978) com
telhas aacutegua encanada e coleta puacuteblica do lixo (978) 957 tinham fossa seacuteptica
e todas tinham luz eleacutetrica Algumas residecircncias possuiacuteam vegetaccedilatildeo no domicilio
(348) e 26 eram proacuteximas de mata
A histoacuteria de crianccedilas fora do domicilio ao entardecer foi encontrada em
822 dos casos Havia catildeo em 560 das moradias e outros animais tambeacutem
relatados foram gatos (195) cavalos (13) e galinhas (13)
A presenccedila de inseto semelhante ao flebotomiacuteneo no peridomiciacutelio foi relatada
em todos os domiciacutelios (Quadro 1)
Discussatildeo
O processo de urbanizaccedilatildeo da LV tem sido objeto de discussatildeo e
programaccedilatildeo de accedilotildees para o seu controle em todo o paiacutes poreacutem ainda apresenta
poucas respostas e baixa eficaacutecia (11) A doenccedila encontra-se em franca expansatildeo
principalmente em aacutereas urbanas da regiatildeo Sudeste e Centro-Oeste (18)
No presente estudo natildeo houve diferenccedila significativa entre os resultados
obtidos pela RIFI e ELISA nas amostras examinadas Observou-se uma
discordacircncia nos resultados das amostras estudadas na faixa etaacuteria abaixo de 4
anos poreacutem sem significado estatiacutestico Moreno et al encontraram divergecircncias
significativas entre os dois meacutetodos soroloacutegicos na regiatildeo de Sabaraacute (25)
Natildeo ocorreu diferenccedila com significado estatiacutestico na prevalecircncia de amostras
positivas em relaccedilatildeo ao sexo e faixas etaacuterias enquanto a prevalecircncia da doenccedila no
mesmo periacuteodo foi duas vezes mais frequumlente no sexo masculino e na faixa etaacuteria
de 0 a 4 anos de idade na mesma localidade (27) Resultados similares foram
encontrados no Estado da Bahia e Minas Gerais (14 25)
O que poderia justificar esta divergecircncia entre indiviacuteduos portadores de LV
nas formas claacutessica ou assintomaacutetica seria o tipo de resposta imune celular do
hospedeiro (1) Outra hipoacutetese seriam fatores geneacuteticos envolvidos no
lxxxiv
desenvolvimento da doenccedila Estudos recentes em modelo murino mostram que
estes fatores poderiam influenciar no desenvolvimento das formas clinicas da LV
apesar de ainda natildeo estarem bem explicados (5 21)
Os iacutendices de positividade encontrados neste trabalho satildeo expressivos e
preocupantes e sugerem que as pessoas expostas agrave infecccedilatildeo ou infectadas podem
ser tatildeo importantes quanto as que adoecem pelo risco destas atuarem como
reservatoacuterios responsaacuteveis pela transmissatildeo do parasito (11 15 28 29)
Quanto agraves caracteriacutesticas sociais e epidemioloacutegicas nos domiciacutelios estudados
em Trecircs Lagoas apesar de se encontrar residecircncias com infra-estrutura adequada
em alvenaria distribuiacutedas em todo municiacutepio observou-se baixa renda salarial
familiar e baixo niacutevel de instruccedilatildeo Em diversos estudos encontrou-se similaridade
quanto agrave renda familiar e grau de instruccedilatildeo poreacutem discordantes quanto a infra-
estrutura da moradia (4 7 14)
Pelos relatos o inseto semelhante ao flebotomiacuteneo esteve presente no
peridomiciacutelio de todas as residecircncias mostrando a importacircncia do vetor na cadeia
de transmissatildeo da parasitose assim como visto em Teresina-PI Sabaraacute-MG e no
Sudatildeo (6 25 33) Corrobora ainda a observaccedilatildeo de Costa et al e Tesh de que o
controle do vetor natildeo tem sido eficaz na reduccedilatildeo da transmissatildeo do parasito e
tambeacutem natildeo evitou novas aacutereas epidecircmicas (12 31)
Uma das provaacuteveis causas da dificuldade do controle da Lutzomyia
longipalpis vetor comprovado de LV eacute que ela frequumlentemente eacute encontrada em
ambiente antroacutepico e em abrigos de animais os quais podem lhe servir como fonte
de alimento e proteccedilatildeo (3 17 30) A presenccedila de crianccedilas ao entardecer fora do
domiciacutelio o catildeo e outros animais domeacutesticos a cobertura vegetal presente no
domicilio ou nas proximidades como visto na localidade estudada podem ter
importacircncia no elo de transmissatildeo da LV como jaacute constatado em aacutereas de
ocorrecircncia da doenccedila (7 9 33)
Conclui-se no presente estudo que a infecccedilatildeo assintomaacutetica eacute frequumlente
ocorrendo indistintamente entre homens e mulheres independente da faixa etaacuteria o
que natildeo sugere exposiccedilatildeo ocupacional Fatores interferentes precisam ser mais bem
estudados para justificar a maior incidecircncia da doenccedila em homens e crianccedilas
jovens assim como o papel destes indiviacuteduos portadores de infecccedilatildeo assintomaacutetica
no elo de transmissatildeo da LV
lxxxv
Agradecimentos Ao Departamento de Ultraestrutura e Biologia Celular da
FIOCRUZ do Instituto Oswaldo Cruz pela realizaccedilatildeo do teste imunoenzimaacutetico
ELISA Aacutes Secretarias Municipais de Sauacutede e de Controle de Vetores de Trecircs
Lagoas e agrave Coordenadoria de Controle de Vetores da Secretaria Estadual de Sauacutede
pelo apoio logiacutestico e fornecimento de dados
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lxxxviii
Tabela 1 - Distribuiccedilatildeo por faixa etaacuteria e positividade soroloacutegica em contactantes de
leishmaniose visceral no municiacutepio de Trecircs Lagoas MS 2002
Idade Detecccedilatildeo de anticorpos anti-leishmania
(em anos) RIFI ELISA p
n pos n pos
lt 4 27 10 37 23 5 217 023
5 a 9 23 7 304 18 5 278 085
10 a 19 51 23 451 41 20 488 073
20 a 29 38 15 395 30 10 333 060
30 a 59 65 18 277 57 21 368 028
ge 60 16 2 125 12 3 250 072
Total 220 75 341 181 64 353 079
RIFI Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
n ndeg de casos pos positivos p Teste exato de Fischer
Tabela 2 - Distribuiccedilatildeo dos casos positivos por sexo dos contactantes de
leishmaniose visceral no municiacutepio de Trecircs Lagoas MS 2002
Detecccedilatildeo de anticorpos anti-leishmania
Sorologia RIFI
n pos
ELISA
n pos
feminino 115 44 59 91 34 53
lxxxix
masculino 105 31 41 90 30 47
RIFI Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
n ndeg de casos pos positivos
Caracteriacutesticas sociais e epidemioloacutegicas n
Grau de instruccedilatildeo (n= 35)
Fundamental incompleto Fundamental Meacutedio incompleto Meacutedio Superior
21 04 02 06 02
600 114 57 172 57
Renda mensal (salaacuterio) (n= 44)
1 2 3 a 5 gt 5
10 13 11 10
227 296 250 227
Imoacutevel
Proacuteprio Alugado Cedido
27 11 08
587 239 174
Paredes
Tijolo Madeira
45 01
978 22
Piso
Cimento Ceracircmica
22 24
478 522
Cocircmodos
2 a 3 4 a 6 7 a 9 gt 9
04 28 12 02
87 608 260 44
Quartos
1 a 2 3 a 4 gt 4
27 18 01
587 391 22
Telhado
Telhas Laje Amianto
37 03 06
804 65 130
Iluminaccedilatildeo Eletricidade 46 1000
Aacutegua
Encanada Poccedilo
45 01
978 22
Destino do lixo
Peridomiciacutelio Coleta puacuteblica
01 45
22 978
Destino dos dejetos
Fossa seacuteptica Fossa rudimentar
44 02
957 43
Bens
Fogatildeo geladeira FogatildeoTV Fogatildeo TVgeladeira FogatildeoTVgeladeira som
03 04 36 03
65 152 783 65
Peridomiciacutelio
Vegetaccedilatildeo presente (aacutervores ornamentais e frutiacuteferas mata)
28 610
Presenccedila de provaacutevel flebotomiacuteneo
Domiciacutelio Peridomiciacutelio
16 46
348 1000
Animais no domiciacutelio e peridomiciacutelio
Catildeo Galinha
26 06
565 130
Local da crianccedila brincar - fim da tarde
Dentro de casa Fora de casa
04 33
87 717
As famiacutelias que responderam ldquoignoradordquo natildeo entraram no total de casos quanto ao grau de instruccedilatildeo e renda salarial
xc
Quadro 1 - Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas e sociais de 46 familiares contactantes
de leishmaniose visceral no municiacutepio de Trecircs Lagoas ndash MS 2002
TRABALHO N 4
ldquoSevere adverse reactions to meglumine antimoniate in
the treatment of visceral leishmaniasis report of 14
cases Brazilrdquo
A ser submetido agrave publicaccedilatildeo
xci
SEVERE ADVERSE REACTIONS TO MEGLUMINE ANTIMONIATE IN
THE TREATMENT OF VISCERAL LEISHMANIASIS REPORT OF 14
CASES BRAZIL
Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira1 5 Thiago Dias Fernandes4 Maria Elizabeth Cavalheiros
Dorval2 Elisa Teruya Oshiro2 Patriacutecia Moreira Uehara3 Yvone Maia Brustoloni1
Perla Dominga Arguello Vera4 Rivaldo Venacircncio da Cunha3 and Maacutercio Neves Boacuteia5
6
1 Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS 2 Departamento de Patologia da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS 3 Departamento de Cliacutenica Meacutedica da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS 4 Acadecircmicos da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS 5 Departamento de Medicina Tropical do Instituto Oswaldo Cruz da Fundaccedilatildeo Oswaldo Cruz Manguinhos Rio de Janeiro RJ 6 Departamento de Medicina Interna da Faculdade de Ciecircncias Meacutedicas da Universidade Estadual do Rio de Janeiro Rio de Janeiro RJ
Financial support Department of Sciences and Technology of the Ministry Health of
Brazil (DECIT ndash MS)
Correspondence address
Dra Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira
Rua Rui Barbosa 4273
79002-368 Campo Grande MS
Tel (67) 3345-3200
E-mail allyrioninufmsbr
xcii
Abstract
It is known that pentavalent antimonials can present several adverse reactions
including cardiotoxicity myalgia arthralgia and lipase and amylase increase The
clinical epidemiological and laboratorial aspects of patients who presented severe
adverse reactions to antimonials in the University Hospital of the Federal University
of Mato Grosso do Sul Faculty of Medicine (HUUFMS) were analyzed Fourteen
patients were found in the period 2003 to 2004 The age group which most suffered
was 51 to 60 years old (286) with a predominance for males The predominant
side effects presented were renal (571) and hepatic insufficiency (357) and
pancreatitis (357) The appearance of adverse reactions mostly presented
between one and ten days after the onset of treatment (50) with half the cases
evolving to death (50) High lethality demonstrates that this drug should be used
with rigorous laboratorial and clinical control principally in adult patients and reveals
the need for studies with less toxic drugs
Key words visceral leishmaniasis adverse reactions meglumine antimoniate
pancreatitis
xciii
Introduction
Visceral leishmaniasis (VL) is a disease in clear expansion in Brazil occurring
in almost all regions with exception of the Southern Region1 It constitutes an
important public health problem due to the gravity of its clinical manifestations and
high lethality when left untreated It is considered to be a disease neglected by the
large pharmaceutical industries due to the low socioeconomic conditions of those
who are effected2 Thus medications based on antimony continue to be the drug of
choice for the treatment of this pathology in the majority of countries up to the present
time3 4 This drug was first introduced as an effective leishmaniasis treatment in
1912 by Vianna The antimony used in Brazil is meglumine antimoniate which
contains 81 mgSb5 per ml The recognized dose is 20 mgkgday up to a maximum
of three vials by intramuscular or endovenous application1 Comparative studies in
Brazil showed the meglumine antimoniate is less toxic and more efficient than the
sodium estibogluconate BP 88 6 7
The principal known adverse reactions of antimonials are myalgia arthralgia
asthenia nausea vomiting inappetence febrile syndrome anemia leukopenia
renal insufficiency hepatotoxicity cardiotoxicity and pancreatitis8-10 Side effects
occur frequently with the recommendation of kidney liver and pancreas function
monitoring and monitoring of the heart without indication for treatment interruption in
the majority of cases11
It is known that kidney involvement in VL has been the object of numerous
studies and that inappropriate glomerular filtration elevates the systemic level of
antimony increasing its toxicity often without the possibility of reversal even after
suspension of the drug1213
Cardiac alterations are found in the electrocardiogram (ECG) where
repolarization alterations can be observed like a prolonged QT interval and T wave
flattening or inversion which can lead to potentially fatal arrhythmias independent of
subjacent cardiovascular disease14
Reports of pancreatitis have been described mainly in transplant and chronic
renal patients121516
Mato Grosso do Sul State has been an endemic area for VL since 1990 with
clear expansion from 1998 onwards Numerous cases of adverse reactions have
xciv
occurred with some presenting severe forms including evolution to death The
objective of the present research was to study the cases of patients who presented
severe adverse reactions to meglumine antimoniate in the HUUFMS
Patients and Methods
Among 107 VL cases 64 were children up to twelve years old and 43 adults
14 patients who presented severe adverse reactions to meglumine antimoniate in the
HUUFMS were studied between January 2003 and December 2004 Meglumine
antimoniate are administered parenterally at a dose of 20mgkgday for 20 or 40
days with no upper limit on the total daily dose (1215mg) in 101 patients
Assessment of causality was determined by the Naranjo Algorithm which is
recommended by the World Health Organization and the internationally recognized
by research centers It is a reliable instrument when verifying an adverse reaction to
the drug 1718 It is considered as severe adverse reaction events that directly threaten
the life of the patient The medical records were reviewed and clinical
epidemiological and laboratorial data were collected
Confirmation of VL was realized by
observation of the amastigote forms in
medullary blood smears stained by the Giemsa
method in 11 patients Two patients were
conclusively diagnosed by myeloculture and one
by Indirect Immunofluorescence Reaction (RIFI)
with 1160 titers
The study was approved by the UFMS Ethical Committee for Research on
Humans
Results
During the study period 14 patients presented severe adverse reactions to
meglumine antimoniate The adverse reactions occurred mainly in adults (p=00005)
without a predominance statistics between the adults patients (Table I)
xcv
In relation to distribution by gender a predominance for males occurred with
eight cases in a proportion of 571 to 429 with no statistical significance
Regarding the appearance of severe reactions the greatest percentage was
concentrated between days 0 and 10 of treatment (643 ) followed by the period
from days 21 to 30 (215) one case spotted during the 11 to 20 days period (71)
and another one over 30 days period (71)
The principal severe adverse reactions presented by these patients were renal
(571) and hepatic insufficiency (357) and pancreatitis (357) as shown in
Table II
Two patients presented right congestive
cardiac insufficiency due to myocardiopathy
developed during the drug treatment One
patient presented a generalized tonic clonic
convulsive crisis during antimoniate infusion
another presented a cutaneous rash with
vascular purpura and a third presented with
severe cardiac arrhythmia which led to death
The initial levels of creatinine in the
patients varied from 03 mgdl to 16mgdl and
the final levels reached 84 mgdl Urea varied
from 18 mgdl to 127 mgdl reaching a final level
of 222 mgdl In pancreatitis patients initial
amylase varied from 78 UL to 96 UL reaching
254 UL to 4459 UL and lipase varied from 969
UL to 22389 UL (Table II)
In relation to the evolution of the cases presented seven patients (50)
evolved to death (Table II)
Discussion
xcvi
In the present work a predominance of severe adverse reactions was
observed in adult patients coinciding with the findings of Brustoloni et al (data in
publication) who observed a low mortality in children in the same health institution
(HUUFMS) Kafetzis amp Maltezou also observed no adverse reactions in children in a
Greek hospital 19 20
In relation to gender no statistically significant differences were observed
though other works report a predominance for males 21
Regarding the reactions presented by these patients renal and hepatic
insufficiency and pancreatitis were the most frequent In the literature the most
severe adverse effects reported are pancreatitis and renal insufficiency findings in
agreement with this study8 22
In the present casuistic of patients with pancreatitis only one had AIDS the
others were immunocompetent and presented clinical manifestations like nausea
vomiting and classic abdominal pain corroborating other recent studies10 16
According to Gasser et al 70 of patients with elevated amylase and lipase
presented symptoms of acute pancreatitis 23
Numerous cases of pancreatitis have been described in the literature mainly
in patients submitted to kidney transplants and HIV carriers with the majority
asymptomatic15 24-28
Cardiotoxicity a frequently reported adverse reaction principally after the
second week of treatment does not present any hemodynamic repercussions in the
majority of cases29 Fatal arrhythmias can appear at the end of treatment21 30 31 as
observed in the present casuistic where one patient presented a severe arrhythmia
with cardiorespiratory arrest on the 25th day of treatment evolving to death
Two patients presented myocardiopathy followed by congestive cardiac
insufficiency although one case could have been aggravated by severe energetic
proteic denutrition Morais et al in a study of 16 necropsies on VL patients observed
one case of focal myocarditis and others that presented moderate compromise
denominated ldquoreactional myocardiumrdquo considered to be a consequence of VL
wherein they questioned the action of the antimonial though without confirmation of
the causes of their observations In India six cases of severe cardiac insufficiency
were reported with three deaths directly correlated to the toxicity of the drug 32
xcvii
As a consequence of the adverse reactions found with the use of antimonials
the Brazilian Health Ministry created a treatment protocol for severe VL which
determines criteria for the use of this drug for amphotericin B deoxycholate and
liposomal amphotericin B with the free supply of these medications33
The observation of these cases suggests that renal hepatic and pancreatic
function monitoring as well as attendance to patient electrocardiograms while using
antimonials should be obligatory even for outcare patients These findings also show
that studies on less toxic drugs with the aim of improved treatment for patients with
visceral leishmaniasis are indispensable
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Epidemioloacutegica Leishmaniose Visceral Grave Normas e Condutas BrasiacuteliaSVSMS 2005
ci
Table I ndash Distribution according to age group of 14 cases of severe adverse
reaction during visceral leishmaniasis with meglumine antimoniate treatment
HU-UFMS 2003 ndash 2004
Age group (years) Patients treatment (n) Severe adverse reaction (n)
0 - 10 62 02 322
11 - 20 07 03 4285
21 - 50 25 05 2000
Over 50 07 04 5714
Total 101 14 1000
p 00005
Case Age Gender Co-
morbidities
Initial
laboratorial
exams
Onset of
adverse
reactions
Adverse reactions Final laboratorial exams Evolution
ERS 35 F HIV Cr 10mgdl 32 Acute pancreatitis Cr 12 mgdl Urea 23 Cured
cii
Urea 20mgdl
Amylase 96UL
Lipase 91UL
mgdl Amylase 347UL
Lipase 969UL
SCR 27 F Cr 07 mgdl
Urea 18 mgdl
22 Right cardiac
insufficiency cor
pulmonale
pericardial effusion
Cr 07 mgdl Urea 36
mgdl
Cured
DVS 31 F Cr 05 mgdl
Urea 26mgdl
18 Right cardiac
insufficiency cor
pulmonale acute
myocardiopathy
Cr 08 mgdl Urea
38mgdl
Cured
JJCS 18 M Amylase 84UL
Lipase 195UL
04 Acute pancreatitis Amylase 254UL Lipase
1436UL
Cured
LM 59 M Cr 14mgdl
Urea 59 mgdl
09 Acute renal
insufficiency
extensive cutaneous
rash
Cr 51 mgdl Urea 138
mgdl
Cured
JMS 51 M Cr 16mgdl
Urea 44mgdl
10 Hepatic and acute
renal insufficiency
and pancreatitis
Cr 70mgdl Urea
146mgdl AST 2927UL
ALT 1038UL Amylase
1036 UL
Death
MAM 14 M pneumonia Cr 12mgdl
Urea 37mgdl
03 Gingivorragia
epistaxis renal and
hepatic
insufficiency
Cr 25mgdl Urea
96mgdl AST 1332UL
ALT 216UL
Death
AMFF 02 F pneumonia Cr 06mgdl
Urea 72mgdl
05 Hepatic and acute
renal insufficiency
Cr 34mgdl Urea
222mgdl AST 458UL
ALT 336UL
Death
ER 50 M Cr11mgdl
Urea 46mgdl
04 Acute renal
insufficiency
MMII edema
oliguria hepatitis
and pancreatitis
Cr84 mgdl Urea 205
mgdl
Amylase4450UL
Lipase 22389 UL
AST684 UL
ALT107UL
Death
MBAC 45 F pneumonia Cr 09mgdl
Urea 08mgdl
ECG normal
25 Cardiac arrhythmia
followed by
cardiorespiratory
arrest
Cr 20mgdl Urea
88mgdl
Death
GR 02 M Cr 03 mgdl
Urea 18 mgdl
28 Tonic clonic
convulsive crisis
during antimoniate
infusion
Cr 05 mgdl Urea 25
mgdl
Cured
ESL 14 F Cr 07 mgdl
Urea 29 AST
280UL ALT
157 UL
02 Renal and hepatic
insufficiency
Cr 44 mgdl Urea 104
mgdl AST 581UL
ALT 212UL Bt 153
mgdl BD 116 mgdl
BD 37 mgdl
Death
BJG 55 M Cr 15mgdl
Urea 127mgdl
05 Renal and hepatic
insufficiency
coagulation disorder
Cr 26mgdl Urea
196mgdl AST 174UL
ALT92UL
Death
JAS 33 M Cr 12mgdl
Urea 37mgdl
AST 74 ALT
51 Amylase
78UL Lipase
115UL
03 Transaminases
increase
pancreatitis acute
renal insufficiency
Cr 27mgdl Urea
116mgdl Amylase
427UL Lipase 924UL
AST288UL ALT178U
L
Cured
Amylase (VR = 25 to 115 UL) Lipase (VR = 114 to 286 UL)
Figure I ndash Clinical laboratorial and epidemiological characteristics of 14 cases of adverse reaction to meglumine antimoniate at the HUUFMS from January 2003 to December 2004
7 DISCUSSAtildeO
ciii
O Estado de Mato Grosso do Sul possui uma aacuterea territorial de 358158 km2
com uma populaccedilatildeo de 2198640 habitantes sendo 84 em aacuterea urbana situando-
se na rota de mercados potenciais de toda zona ocidental da Ameacuterica do Sul
fazendo fronteira com as Repuacuteblicas da Boliacutevia e do Paraguai A principal atividade
econocircmica estaacute representada pelo comeacutercio e serviccedilos poreacutem o setor agropecuaacuterio
tem maior peso no processo de desenvolvimento da economia estadual (158)
Ateacute a deacutecada de 50 o calazar foi caracterizado epidemiologicamente como
sendo uma doenccedila esporaacutedica exclusivamente rural ou silvestre atingindo o homem
ou o catildeo quando em contato com ambientes florestais (46) A partir da deacutecada de 80
observa-se a ocorrecircncia da LV em aacutereas urbanas e na deacutecada de 90 a mesma jaacute
encontra-se em franco processo de expansatildeo e urbanizaccedilatildeo no Paiacutes (5)
A LV no Mato Grosso do Sul apresenta duas formas de ocorrecircncia foco
antigo desde 1980 em Corumbaacute com caracteriacutesticas claacutessicas como descritas por
Deane e outro recente com aspecto epidemioloacutegico de urbanizaccedilatildeo iniciando no
ano de 2000 em Trecircs Lagoas e expandindo-se rapidamente ateacute chegar agrave capital do
Estado Campo Grande Atualmente a LV continua em franco processo de
expansatildeo e urbanizaccedilatildeo no Estado permanecendo como grave problema de Sauacutede
Puacuteblica
As cidades de Trecircs Lagoas e Campo Grande as quais vecircm apresentando o
maior coeficiente de incidecircncia no Estado satildeo aquelas com alta densidade
populacional arborizadas (com aacutervores frutiacuteferas nas ruas e avenidas principais)
constituindo ambiente epidemioloacutegico favoraacutevel para o desenvolvimento e
manutenccedilatildeo dos fleboacutetomos contribuindo portanto para a ocorrecircncia da doenccedila
A zona urbana de Trecircs Lagoas apresenta aacutereas com caracteriacutesticas rurais
com imensos terrenos baldios animais pelas ruas (vacas cavalos) e uma imensa
reserva florestal no centro da cidade de onde saem gambaacutes que agrave noite visitam o
peridomiciacutelio das residecircncias Tal fato assume importacircncia tendo em vista que o
gambaacute eacute comprovadamente reservatoacuterio silvestre da LV em outras regiotildees (35 106)
Outro fator de risco para LV que tem sido discutido eacute o crescimento
desordenado das cidades vizinhas agraves matas remanescentes Possivelmente em Trecircs
Lagoas regiatildeo agropastoril a instalaccedilatildeo recente de induacutestrias e o intenso processo
migratoacuterio aliados ao desmatamento influenciaram a expansatildeo da doenccedila
civ
O artigo ldquoLeishmaniose visceral em Mato Grosso do Sul Brasil uma
doenccedila em expansatildeordquo (Trabalho no 1) descreve a introduccedilatildeo da LV no Estado
coincidindo com o relato do primeiro caso da doenccedila nas Ameacutericas (104) A partir
daiacute foram esporaacutedicas as menccedilotildees sobre a existecircncia da parasitose em zona rural
de outras aacutereas do Estado ressaltando a avaliaccedilatildeo de Evandro Chagas que apoacutes
examinar toda a regiatildeo a qualificou como natildeo propicia ao desenvolvimento da LV
(31)
A partir de 1980 surgiram os primeiros casos autoacutectones de LV na regiatildeo de
Corumbaacute tornando-se uma aacuterea endecircmica com as caracteriacutesticas semelhantes a
outras regiotildees do Paiacutes na periferia da cidade em peacutes de serra e bouqueirotildees
acometendo uma populaccedilatildeo de baixo padratildeo socioeconocircmico
A diversidade encontrada nesta regiatildeo foi a presenccedila de Lutzomyia cruzi
incriminada como vetora de L chagasi fato discutiacutevel pela similaridade das fecircmeas
de Lu cruzi e Lu longipalpis mas no periacuteodo natildeo foi encontrado Lu longipalpis na
regiatildeo (153)
Outro fato interessante foi o isolamento de Lchagasi em reservatoacuterio
silvestre a raposa Cerdocyon thous no ano de 1988 como visto em outros
trabalhos brasileiros (102 165 167)
A partir de 1995 a doenccedila comeccedilou a se expandir para municiacutepios
adjacentes Em 2000 na divisa com o Estado de Satildeo Paulo surge a epidemia em
um novo municiacutepio Trecircs Lagoas com caracteriacutesticas de urbanizaccedilatildeo da doenccedila
expandindo-se rapidamente para outras regiotildees A doenccedila chegou em 2002 a
Campo Grande capital do Estado onde provavelmente devido ao adensamento de
pessoas ocorreu grande nuacutemero de casos Os pacientes apresentavam
manifestaccedilotildees precoces da doenccedila e laboratorialmente baixo nuacutemero de parasitos
ao mielograma dificultando o diagnoacutestico e aumentando o iacutendice de letalidade da
doenccedila
Com as medidas de controle implantadas os profissionais de sauacutede foram
alertados e conseguiu-se uma reduccedilatildeo na letalidade
O artigo ldquoFoco emergente de leishmaniose visceral em Mato Grosso do
Sulrdquo (Trabalho no 2) trata-se do primeiro estudo no Estado que descreve as
caracteriacutesticas cliacutenico-epidemioloacutegicas da LV em humanos e foi realizado no
municiacutepio de Trecircs Lagoas aacuterea de introduccedilatildeo recente da doenccedila
cv
O estudo demonstrou que a doenccedila ocorreu predominantemente no sexo
masculino natildeo diferindo do jaacute relatado na literatura (71 163) Ao observar a figura
de distribuiccedilatildeo por faixa etaacuteria e sexo (Fig 1) verifica-se que nos extremos de idade
existiu uma semelhanccedila quanto ao sexo que foi se distanciando com o aumento da
idade e volta a se aproximar apoacutes os 60 anos Estudos relacionados com a atividade
laborativa do indiviacuteduo deveriam ser desenvolvidos assim como com a interferecircncia
hormonal dentre outros para investigar a possibilidade de proteccedilatildeo ligada a
hormocircnios femininos como ocorre em outras doenccedilas infecciosas (137)
Houve maior incidecircncia na faixa etaacuteria de 0 a 4 anos de idade poreacutem do
nuacutemero total de casos (n=149) 66 eram adultos com idade variando de 20 a 87
anos fato encontrado em municiacutepios recentemente autoacutectones para LV
Em relaccedilatildeo agraves manifestaccedilotildees clinicas embora natildeo tenha sido observada
diferenccedila daquelas classicamente descritas para a doenccedila chamou atenccedilatildeo o curto
periacuteodo de surgimento dos sintomas que variou de 11 a 20 dias com exuberacircncia
das manifestaccedilotildees Este fato permitiria o diagnoacutestico e tratamento precoces natildeo
fosse o fato do desconhecimento da doenccedila pelos profissionais de sauacutede aliado agrave
susceptibilidade dos indiviacuteduos agrave doenccedila despreparados imunologicamente pela
exposiccedilatildeo recente agrave L chagasi
Analisando os resultados laboratoriais encontrados e comparando com outras
investigaccedilotildees observou-se que poucos pacientes (n=48) apresentavam dosagem de
proteiacutenas totais e fraccedilotildees que muito auxiliam no diagnoacutestico cliacutenico refletindo a
dificuldade de acesso que os profissionais de sauacutede de pequenos municiacutepios tecircm
em relaccedilatildeo aos meacutetodos laboratoriais que subsidiam a suspeita cliacutenica Os exames
laboratoriais encontrados demonstraram pancitopenia com diagnoacutestico pela
observaccedilatildeo da leishmania em esfregaccedilos de medula oacutessea como descrito em outras
aacutereas (4 133)
Por ser medicamento de escolha para LV o antimoniato de meglumina foi a
droga mais utilizada Os pacientes apresentaram boa resposta ao medicamento
quando tratados na posologia e duraccedilatildeo recomendadas pelo Ministeacuterio da Sauacutede
com evoluccedilatildeo para cura em 88 dos casos Um aspecto relevante observado foi o
tratamento em subdose devido ao erro de interpretaccedilatildeo da bula do medicamento
desencadeando recidivas frequumlentes (43) Tal fato foi comunicado agrave Agecircncia
Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria (ANVISA) que juntamente com o Ministeacuterio da
Sauacutede procedeu agrave revisatildeo da bula desencadeando o correto processo de
cvi
prescriccedilatildeo O abandono de tratamento natildeo foi observado devido agrave efetividade da
busca ativa realizada pela Secretaria de Sauacutede Municipal
Quanto agrave mortalidade como no restante do Paiacutes a maioria dos casos de
oacutebito ocorreu em adultos do sexo masculino poreacutem a taxa de letalidade (75) foi
maior em indiviacuteduos acima de 60 anos Isto se deve provavelmente agrave presenccedila de
doenccedila de base que foi determinante para o ecircxito letal na LV assim como a falta de
diagnoacutestico na introduccedilatildeo da doenccedila natildeo permitindo tratamento precoce como visto
em Minas Gerais (163)
O Bairro Santa Rita aacuterea desmatada onde foi encontrada maior prevalecircncia
da doenccedila apresenta condiccedilotildees semelhantes agraves descritas em Teresina ressaltando
limite da cidade com a mata habitado por moradores de baixa renda permitindo
supor a transiccedilatildeo entre o ciclo silvestre e domeacutestico o que aumenta o contato entre
o reservatoacuterio domeacutestico-vetor e o homem (86)
Foi nesta perspectiva que o proacuteximo estudo investigou a presenccedila de
transmissatildeo ativa de LV em aacuterea urbana a partir de fatores e processos
relacionados aos condicionantes epidemioloacutegicos em contactantes domiciliares dos
casos de doenccedila que contribuem para essa morbidade
O artigo ldquoInfecccedilatildeo assintomaacutetica por Leishmania chagasi em aacuterea de
instalaccedilatildeo recente da doenccedila Trecircs Lagoas Mato Grosso do Sulrdquo (Trabalho n 3)
teve o intuito de verificar a ocorrecircncia desta infecccedilatildeo entre contactantes moradores
do mesmo domiciacutelio de casos de LV nos quais constatou-se alta prevalecircncia
soroloacutegica pelas reaccedilotildees de IFI e ELISA
Um fato interessante foi a similaridade entre os sexos dentre os infectados
natildeo havendo predomiacutenio entre eles como jaacute visto em outros estudos (9) Sabe-se
que as pessoas infectam-se de forma igual poreacutem os homens (711) adoecem
mais que as mulheres como visto no artigo anterior Alguns trabalhos tecircm tentado
correlacionar com marcadores geneacuteticos em modelo animal mas este mecanismo
permanece inexplicado necessitando de estudos mais complexos (16 92)
Natildeo houve predomiacutenio quanto agrave faixa etaacuteria com as pessoas se infectando
de forma semelhante Quando se observa a distribuiccedilatildeo da doenccedila por faixa etaacuteria
no artigo anterior (Tabela 1) nota-se um coeficiente de incidecircncia maior entre as
crianccedilas Diferentes fatores tecircm sido estudados para tentar explicar Sabe-se que
cvii
numa aacuterea de instalaccedilatildeo recente todos os indiviacuteduos encontram-se expostos poreacutem
a distribuiccedilatildeo da doenccedila eacute heterogecircnea nas localidades (29)
A populaccedilatildeo apresenta-se susceptiacutevel agrave L chagasi sem estar apta a uma
resposta imunoloacutegica efetiva contribuindo para o adoecimento das pessoas em
diferentes faixas etaacuterias No entanto no decorrer de processos adaptativos existe
uma tendecircncia de adoecerem somente as crianccedilas associando-se entatildeo a doenccedila
ao estado imunoloacutegico e agraves condiccedilotildees socioeconocircmicas do paciente (41 77 143)
Diversos artigos tecircm sido publicados correlacionando a LV com estado
nutricional comprometido ausecircncia de infra-estrutura tendo sido caracterizados
como fatores de risco para o adoecimento poreacutem natildeo para a infecccedilatildeo (23 41 186)
Na presente casuiacutestica as residecircncias possuiacuteam infra-estrutura adequada
exceto pela rede de esgoto inexistente No entanto a julgar pela literatura
consultada os dados obtidos satildeo discordantes quanto agrave coleta puacuteblica de lixo e
condiccedilotildees de moradia (23 41 113)
Apesar da informaccedilatildeo de coleta puacuteblica do lixo 100 da populaccedilatildeo disseram
conhecer o vetor e relataram a presenccedila do mesmo no domiciacutelio e ou peridomiciacutelio
Vale ressaltar que a abundacircncia de vegetaccedilatildeo (Quadro 1) nos arredores das
residecircncias pode ser responsaacutevel por condiccedilotildees favoraacuteveis ao desenvolvimento do
vetor e tambeacutem por criar microambientes para suas larvas (113)
A presenccedila de crianccedilas no peridomiciacutelio no final da tarde outro fator de risco
observado em Sabaraacute-MG e Teresina-PI (29 113) foi referida por 72 dos
entrevistados
O catildeo domeacutestico tem sido considerado um importante reservatoacuterio de L
chagasi em ambiente urbano e periurbano Desta forma menciona-se que 565
dos contactantes relataram a propriedade ou a permanecircncia desse animal dentro ou
nas imediaccedilotildees das moradias permitindo sugerir assim como em outras aacutereas de
ocorrecircncia da doenccedila a importacircncia desse animal como fonte de alimento e de
infecccedilatildeo para as espeacutecies de flebotomiacuteneos adaptadas agraves aacutereas urbanizadas (10
163)
Embora os fatores de risco para a infecccedilatildeo natildeo tenham sido estudados o
conhecimento de condicionantes epidemioloacutegicos presentes nesta populaccedilatildeo eacute
importante uma vez que estudos dessa natureza realizados no Brasil e Turquia
sugerem o risco de infecccedilatildeo dos familiares a partir dos indiviacuteduos doentes (39 146)
cviii
O artigo ldquoReaccedilotildees adversas graves do antimoniato de meglumina no
tratamento da leishmaniose visceral relato de 14 casos em Campo Grande
(MS) Brasilrdquo (trabalho n 4) refere-se ao tratamento para LV no HUUFMS onde
foram observados diversos casos de reaccedilotildees adversas ao antimoniato de
meglumina medicamento de escolha para a doenccedila Entre estas se destacaram
aquelas que expuseram os pacientes ao risco de morte resultando em oacutebito de sete
pacientes
Devido ao fato da populaccedilatildeo mundial com risco de adoecer por LV ser de
baixo poder aquisitivo a induacutestria farmacecircutica negligencia esta doenccedila e mais uma
vez os resultados demonstram a necessidade de novas opccedilotildees terapecircuticas com
baixa toxicidade e de faacutecil administraccedilatildeo (188)
Os casos descritos no presente trabalho constataram que a pancreatite eacute uma
reaccedilatildeo adversa frequumlente que deve ser pensada e investigada durante o tratamento
e que pode ser causa de aumento da mortalidade na doenccedila Estudos realizados na
Etioacutepia demonstram que em casos de co-infecccedilatildeo HIV L donovani a mortalidade
por pancreatite decorrente do uso do antimonial pentavalente (Stibogluconato de
Soacutedio) chegou a um terccedilo dos pacientes submetidos ao tratamento (3)
Embora a cardiotoxicidade seja frequumlentemente observada durante o
tratamento com antimoniais e monitorada atraveacutes do ECG semanal que permite
detectar precocemente arritmias cardiacuteacas durante o estudo um paciente foi a oacutebito
em decorrecircncia desta complicaccedilatildeo Ainda que a miocardiopatia relacionada agrave LV ou
agrave droga seja pouco descrita o comprometimento do miocaacuterdio foi encontrado em
dois pacientes no presente estudo Estes pacientes eram adultos com mais de 30
anos sem histoacuteria preacutevia de cardiopatia ou hipertensatildeo arterial e desenvolveram a
miocardiopatia apoacutes o vigeacutesimo dia de tratamento necessitando de terapecircutica
especiacutefica para insuficiecircncia cardiacuteaca Estes achados coincidem com os relatos da
literatura sobre o efeito cumulativo da droga (89 140)
O comprometimento renal foi observado associado agrave pancreatite ou
isoladamente O funcionamento insuficiente dos rins altera o metabolismo do
antimonial aumentando mais ainda a sua toxicidade consequumlentemente podendo
cursar com insuficiecircncia hepaacutetica e pancreatite (148)
Estas complicaccedilotildees demonstram que a monitorizaccedilatildeo dos pacientes em
tratamento para LV deve ser rigorosa com acompanhamento da funccedilatildeo renal
pancreaacutetica hepaacutetica e cardiacuteaca sequumlencialmente pois no iniacutecio do tratamento as
cix
alteraccedilotildees predominantes satildeo as insuficiecircncias renal hepaacutetica e pancreaacutetica e
posteriormente no final do tratamento observa-se a cardiotoxicidade
No transcorrer deste estudo observou-se um caso de crise convulsiva tocircnico-
clocircnica generalizada durante a infusatildeo do antimoniato sugerindo discussotildees sobre o
assunto uma vez que natildeo foi encontrada descriccedilatildeo anterior na literatura estudada
Concluindo os dados aqui apresentados permitiram delinear um perfil cliacutenico
e epidemioloacutegico da LV em aacutereas de instalaccedilatildeo recente no Mato Grosso do Sul
reforccedilando sua importacircncia em termos de Sauacutede Puacuteblica e subsidiando os oacutergatildeos
responsaacuteveis pela sauacutede no Estado a fim de definir accedilotildees efetivas para o
diagnoacutestico tratamento e controle contribuindo para minimizar o impacto desta
parasitose
Assim reconhecendo a necessidade de buscar novos conhecimentos sobre a
doenccedila e seus fatores determinantes nesta regiatildeo e considerando o contexto da
criaccedilatildeo da Poacutes-graduaccedilatildeo em Doenccedilas Infecciosas e Parasitaacuterias na Universidade
Federal de Mato Grosso do Sul implementa-se a partir deste trabalho a linha de
pesquisa em Leishmanioses no nosso Estado
8 CONCLUSOtildeES
A leishmaniose visceral eacute uma doenccedila em franca expansatildeo no Mato Grosso
do Sul com caracteriacutesticas de urbanizaccedilatildeo representando importante agravo agrave
sauacutede puacuteblica no Estado com Campo Grande e Trecircs Lagoas apresentando os
maiores coeficientes de incidecircncia
Durante o estudo da leishmaniose visceral (LV) no municiacutepio de Trecircs Lagoas
observou-se que as manifestaccedilotildees cliacutenicas foram precoces tendo ocorrido com
frequumlecircncia infecccedilatildeo associada principalmente a pneumonia Houve predomiacutenio da
doenccedila no sexo masculino com maior incidecircncia em crianccedilas poreacutem com maior
nuacutemero de casos entre os adultos Os pacientes obtiveram boa resposta ao
tratamento com antimoniato de meglumina demonstrando sensibilidade ao
medicamento
A taxa de letalidade foi semelhante agrave encontrada no restante do Paiacutes
cx
Ao estudar a prevalecircncia de infecccedilatildeo assintomaacutetica em contactantes no
municiacutepio de Trecircs Lagoas esta foi elevada demonstrando que as pessoas estatildeo
expostas agrave infecccedilatildeo por L chagasi natildeo havendo diferenccedila quanto ao sexo ou idade
Quanto agraves caracteriacutesticas socioeconocircmicas e epidemioloacutegicas foram
encontradas diferenccedilas quanto ao tipo de moradia que apresentavam boa infra-
estrutura poreacutem os indiviacuteduos apresentavam ensino fundamental incompleto com
renda familiar de ateacute dois salaacuterios miacutenimos A permanecircncia de crianccedilas no
peridomiciacutelio ao entardecer catildees presentes do domiciacutelio ou no peridomiciacutelio e o
relato da presenccedila do fleboacutetomo tambeacutem foi constatado evidenciando os mesmos
fatores de risco encontrados em outras regiotildees do Paiacutes
Quando do estudo do antimoniato de meglumina em tratamentos ocorridos no
HUUFMS concluiu-se que as reaccedilotildees adversas graves ocorreram mais em adultos
acima de 50 anos com predomiacutenio do sexo masculino ressaltando as mais
frequumlentemente encontradas insuficiecircncias renal e hepaacutetica e pancreatite O
surgimento destas em sua maioria foi precoce com alta mortalidade
demonstrando que o antimoniato de meglumina deve ser utilizado com controle
laboratorial e cliacutenico rigorosos principalmente em pacientes adultos
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vi
Eu dedico este trabalho aos meus filhos Joatildeo Pedro
e Michaela pelo amor incondicional que os fez
suportar esta jornada
Aos meus pais Joseacute e Lyria que sempre apoiaram
minhas iniciativas doando amor e carinho
vii
AGRADECIMENTOS ESPECIAIS
Aos meus orientadores Prof Dr Maacutercio Neves
Boacuteia e Prof Dr Rivaldo Venacircncio da Cunha pela
presenccedila e orientaccedilatildeo constantes acompanhadas de
paciecircncia apoio e amizade nos momentos difiacuteceis
desta jornada
`A Profa Maria Elizabeth Cavalheiros Dorval que
pelo entusiasmo e amor ao estudo das leishmanioses
nos inspirou e apoiou durante todo o transcorrer do
estudo
viii
AGRADECIMENTOS
Ao Prof Dr Joseacute Rodrigues Coura que por sua atitude desbravadora e paixatildeo pelas
doenccedilas infecciosas nos ofereceu a oportunidade de seguir a carreira cientiacutefica
Ao Prof Dr Durval Batista Palhares Chefe do Departamento de Pediatria da
Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul (UFMS) por
acreditar e nos incentivar para a formaccedilatildeo acadecircmica e cientiacutefica e pela confianccedila
que nos tem depositado
Ao Diretor do Hospital da Faculdade de MedicinaUFMS Dr Pedro Rippel Salgado
pela liberaccedilatildeo e paciecircncia durante minhas ausecircncias para realizar a poacutes-graduaccedilatildeo
Aos professores do Departamento de Pediatria Profordf Yvone Maia Brustoloni Profordf
Maria Cristina Arrua Sanchez Dr Joel de Freitas Profordf Lourdes Zeacutelia Zanoni
Cocircnsolo Prof Luiz Carlos Tesini Cocircnsolo e Dr Joatildeo Cacircndido Cacircmara Neto de
quem fomos alunos na sua maioria e hoje colegas os quais tiveram papel
fundamental em nossa formaccedilatildeo e dos quais recebemos apoio em momentos
criacuteticos de nossa ausecircncia para que pudeacutessemos nos dedicar agraves exigecircncias do
curso
Agrave amiga e colega de poacutes-graduaccedilatildeo Anamaria Mello Miranda Paniago pelo carinho
e companheirismo durante todo o curso e principalmente pelo apoio durante o
trabalho de campo
Agraves amigas da Disciplina de Parasitologia Profordf Elisa Teruya Oshiro e Profordf
Alessandra Gutierrez de Oliveira pela colaboraccedilatildeo e amizade nos auxiliando com
criacuteticas e sugestotildees
Agrave Profordf Caacutessia Rejane Leal da Disciplina de Parasitologia da Faculdade de
VeterinaacuteriaUFMS pela presteza e dedicaccedilatildeo na realizaccedilatildeo dos exames
laboratoriais
Aos alunos da UFMS Luiz Gustavo Pereira Fernando Henrique de Paula Thiago
Dias Fernandes Alda Urdapilleta e Suelen Castilho que nos auxiliaram no
desenvolvimento destes estudos
Agrave Secretaria de Sauacutede e Coordenaccedilatildeo de Controle de Vetores de Trecircs Lagoas pela
atenccedilatildeo e apoio logiacutestico durante a realizaccedilatildeo do trabalho de campo
ix
Agrave Coordenadoria de Controle de Vetores da Secretaria Estadual de Sauacutede pelo
fornecimento de dados e apoio estrutural para que desenvolvecircssemos o trabalho
Ao Departamento de Vigilacircncia Epidemioloacutegica do Ministeacuterio da Sauacutede em especial
agrave Coordenadora das Leishmanioses Enfordf Ana Nilce Maia Elkhoury pela
competecircncia seriedade e envolvimento no desempenho de suas funccedilotildees
Ao Departamento de Ultraestrutura e Biologia Celular da FIOCRUZ na pessoa do
Prof Dr Renato Porrozzi de Almeida por ter disponibilizado sua estrutura para
realizaccedilatildeo de parte dos exames laboratoriais
Aos colegas da Comissatildeo de Controle de Infecccedilatildeo Hospitalar Enf Olcinei Alves de
Oliveira Maria Raquel Ceacutelia Arauacutejo pela amizade paciecircncia e auxilio durante o
transcorrer do curso
Aos meacutedicos residentes e alunos dos cursos de Medicina da UFMS e da
Universidade para o Desenvolvimento do Pantanal (UNIDERP) pelo incentivo e
carinho
A todos os funcionaacuterios do Hospital Dr Heacutelio MandettaUFMS sem os quais
dificilmente conseguiriacuteamos desenvolver estes estudos
Aos pacientes e familiares que prontamente atenderam nossos pedidos nosso
respeito e amizade
x
ldquoA consciecircncia
sanitaacuteria eacute um conjunto de diferentes fatores
como conhecimento cientiacutefico e geral uniatildeo
da vontade popular de melhorar as
condiccedilotildees patogecircnicas de uma sociedade e
da vontade individual de melhorar a si
mesmo o estilo de vida e o comportamento
pessoal com a proacutepria sauacutede rdquo
G Berlinger
xi
IacuteNDICE
RESUMO xiii
ABSTRACT xiv
LISTA DE ABREVIATURAS xv
1 INTRODUCcedilAtildeO 1
2 FUNDAMENTOS TEOacuteRICOS Leishmaniose Visceral 3
21 Agente etioloacutegico 3
22 O vetor 4
23 O reservatoacuterio 5
24 Mecanismo de transmissatildeo 7
25 Epidemiologia 8
26 Aspectos de fisiopatogenia 9
27 Manifestaccedilotildees cliacutenicas 13
28 Diagnoacutestico 15
29 Tratamento 19
210 Prevenccedilatildeo e controle 24
3 JUSTIFICATIVA 28
4 OBJETIVOS 30
5 PACIENTES E MEacuteTODOS 31
6 RESULTADOS 32
61 ldquoLeishmaniose visceral em Mato Grosso do Sul Brasil uma doenccedila em expansatildeordquo
33
62 ldquoFoco emergente de leishmaniose visceral em Mato Grosso do Sul Brasilrdquo
43
63 ldquoInfecccedilatildeo assintomaacutetica por Leishmania chagasi em aacuterea de instalaccedilatildeo recente da doenccedila Trecircs Lagoas MSrdquo
62
64 ldquoSevere adverse reactions to meglumine antimoniate in the treatment of visceral leishmaniasis report of 14 cases in Campo Grande (MS) Brazilrdquo
77
xii
7 DISCUSSAtildeO 90
8 CONCLUSOtildeES 97
9 REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS 98
xiii
INSTITUTO OSWALDO CRUZ
Estudos cliacutenicos epidemioloacutegicos e terapecircuticos da leishmaniose visceral Mato Grosso do Sul Brasil 2000-2005
RESUMO
TESE DE DOUTORADO
Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira
As caracteriacutesticas cliacutenicas epidemioloacutegicas laboratoriais e terapecircuticas da leishmaniose visceral humana foram estudadas em aacutereas de ocorrecircncia recente da doenccedila no Estado de Mato Grosso do Sul resultando em quatro estudos no periacuteodo de 2000 a 2005 A leishmaniose visceral (LV) eacute uma doenccedila em franca expansatildeo no Mato Grosso do Sul com caracteriacutesticas de urbanizaccedilatildeo apresentando maior coeficiente de incidecircncia nos municiacutepios de Campo Grande e Trecircs Lagoas representando importante agravo agrave sauacutede puacuteblica no Estado No municiacutepio de Trecircs Lagoas a doenccedila predominou no sexo masculino com maior incidecircncia de 0 a 4 anos poreacutem com maior nuacutemero de casos entre os adultos As manifestaccedilotildees cliacutenicas foram precoces e os achados mais frequumlentes foram febre esplenomegalia anemia e hepatomegalia A pneumonia foi a infecccedilatildeo associada mais encontrada O diagnoacutestico em 906 dos casos foi feito por pesquisa direta da leishmania em medula oacutessea sendo o parasito isolado caracterizado como Leishmania (L) chagasi Os pacientes foram tratados adequadamente com antimoniato de meglumina em 782 dos casos com boa resposta A letalidade foi maior acima de 60 anos com uma taxa de 75 e 50 dos oacutebitos apresentou infecccedilatildeo associadaA prevalecircncia de infecccedilatildeo assintomaacutetica no mesmo municiacutepio foi de 341 na Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta e 353 no teste imunoenzimaacutetico ELISA sem diferenccedila quanto ao sexo ou idade As caracteriacutesticas socioeconocircmicas e epidemioloacutegicas mais observadas foram ensino fundamental incompleto renda familiar de ateacute dois salaacuterios miacutenimos e moradias com infra-estrutura adequada A permanecircncia de crianccedilas no peridomiciacutelio ao entardecer catildees presentes do domiciacutelio ou no peridomiciacutelio e o relato da presenccedila do fleboacutetomo tambeacutem foi constatado Quanto ao tratamento com antimoniato de meglumina no Hospital UniversitaacuterioUFMS observou-se que as reaccedilotildees adversas graves mais frequumlentes foram a insuficiecircncia renal e hepaacutetica e a pancreatite Ocorreram mais em adultos acima de 50 anos com predomiacutenio do sexo masculino Dois pacientes cursaram com miocardiopatia e um apresentou crise convulsiva tocircnico-clocircnica generalizada Metade dos casos evoluiu para o oacutebito Concluindo os dados aqui apresentados permitiram delinear um perfil cliacutenico e epidemioloacutegico da LV em aacutereas de instalaccedilatildeo recente no Mato Grosso do Sul reforccedilando sua importacircncia em termos de Sauacutede Puacuteblica e subsidiando os oacutergatildeos responsaacuteveis pela sauacutede no Estado a fim de definir accedilotildees efetivas para o diagnoacutestico tratamento e controle contribuindo para minimizar o impacto desta parasitose
xiv
INSTITUTO OSWALDO CRUZ
The clinical epidemiological and therapeutical studies of leishmaniasis visceral (LV) Mato Grosso do Sul State 2000-2005
ABSTRACT
Thesis
Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira
Visceral Leishmaniasisrsquos (VL) clinical epidemical laboratory and therapeutic aspects were studied in areas where recent cases occurred in Mato Grosso do Sul leading to four studies from 2000 to 2005VL is a spreading disease in Mato Grosso do Sul with urban characteristics occurring mostly in the cities of Campo Grande and Trecircs Lagoas representing a severe problem to the state health care systemIn the city of Trecircs Lagoas this disease caused more victims among male the majority of cases reported between ages 0 ndash 4 most cases happened in adults The symptoms were precocious and the most frequent were fever esplenomegaly anemia and hepatomegaly The most common side infection found was pneumonia The diagnosis in 906 of the cases was made by smearing the bone marrow and isolating the parasite being classified as Leishmania chagasi The patients were properly treated with pentavalent antimony achieving a 782 rate of response Death rate was higher in patients over 60 years old with a 75 rate and 50 of the deceased presented side infectionsThe percentage of asymptomatic infections in the same city was of 341 in the Imunofluorescence Indirect Reaction and 353 in the ELISA test no differences were found regarding sex or age The social economical and epidemical characteristics found were elementary school level not completed family incomes up to two minimum wages and house masonry properly built Children spending evenings outside home dogs within the houses or nearby them and phlebotomy were also noticedRegarding the treatment with pentavalent antimony that was held by the University Hospital of UFMS it follows that the most common severe side effects were kidney and liver failure and pancreatitis These effects were more common among male over 50 years old Two patients presented myocardiopathy and another one presented a tonic clonic convulsion Half of the cases lead to death Concluding the presented data here had allowed to delineate a clinical profile and epidemiologic LV in areas of recent installation in the Mato Grosso do Sul being strengthened its importance in terms of Public Health and subsidizing the responsible agencies for the health in the State in order to define action effective for the diagnosis treatment and control contributing to minimize the impact of this parasitism
xv
LISTA DE ABREVIATURAS
LV Leishmaniose visceral
L chagasi L (L) chagasi Leishmania (Leishmania) chagasi
L donovani Leishmania (Leishmania) donovani
L infantum L (L) infantum Leishmania infantum
L (V) braziliensis Leishmania (Viannia) braziliensis
L (L) mexicana Leishmania (Leishmania) mexicana
L tropica Leishmania tropica
L (L) amazonensis Leishmania (Leishmania) amazonensis
L longipalpis Lutzomyia longipalpis
L cruzi Lutzomyia cruzi
INF Interferon gama
IL Interleucina
Th Linfoacutecitos T auxiliadores
NNN Novy-MacNeal-Nicole
LIT Liver Infusion Tryptose
RIFI Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta
ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
DAT Teste de Aglutinaccedilatildeo Direta
TRALd Teste Raacutepido Anticorpo Leishmania donovani
PCR Reaccedilatildeo em Cadeia da Polimerase
xvi
1 INTRODUCcedilAtildeO
11 As Leishmanioses
As leishmanioses satildeo enfermidades que acometem o homem e diferentes
espeacutecies de mamiacuteferos silvestres e domeacutesticos das regiotildees tropicais e subtropicais
com diferentes vetores e reservatoacuterios fazendo parte das mais importantes doenccedilas
do planeta para a Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede (123)
As formas cliacutenicas descritas satildeo tegumentar e visceral A forma tegumentar eacute
mais prevalente e se caracteriza por lesotildees cutacircneas com a lesatildeo primaacuteria
geralmente ocorrendo no local da picada do inseto vetor sendo portanto mais
frequumlente em aacutereas expostas do corpo (70) Esta pode apresentar diversas formas
cliacutenicas tais como cutacircnea localizada disseminada difusa e mucosa (70 107 114)
Jaacute a leishmaniose visceral (LV) tambeacutem denominada calazar pelo aspecto
escurecido que confere agrave pele no Velho Mundo eacute uma doenccedila que acomete meio
milhatildeo de pessoas a cada ano (49 114) A LV tem sido caracterizada pelas
manifestaccedilotildees claacutessicas determinadas pela interaccedilatildeo do agente etioloacutegico com o
sistema fagociacutetico-mononuclear do hospedeiro sendo manifestada por febre
hepatoesplenomegalia anemia leucopenia emagrecimento progressivo que
quando natildeo tratada precocemente pode evoluir para o oacutebito (8 69)
A emergecircncia das leishmanioses em aacutereas urbanas de paiacuteses desenvolvidos
e a sua contribuiccedilatildeo para avanccedilos no estudo da resposta imune de patoacutegenos
intracelulares tecircm aumentado o interesse por estas doenccedilas (74)
No Estado de Mato Grosso do Sul a LV tem sido relatada desde 1911
ocorrendo esporadicamente ateacute 1980 quando o municiacutepio de Corumbaacute tornou-se
aacuterea endecircmica sendo incriminado como vetor da doenccedila a Lutzomyia cruzi (153) A
LV permaneceu restrita a esta aacuterea ateacute 1995 Neste periacuteodo iniciou lentamente sua
expansatildeo para municiacutepios adjacentes apresentando atualmente casos autoacutectones
em 34 dos 77 municiacutepios do Estado (157)
xvii
A partir de 1998 com o primeiro relato de catildeo parasitado no municiacutepio de
Campo Grande capital do Estado com 734 mil habitantes iniciou-se a busca de Lu
longipalpis no municiacutepio com o encontro desta e de Lu cruzi em 1999 (119 120)
Em outubro de 2000 o municiacutepio de Trecircs Lagoas teve confirmado a autocnia
da doenccedila na cidade com expansatildeo raacutepida e de difiacutecil controle
No ano de 2005 ocorreram 261 casos novos com 23 oacutebitos no Estado sendo
140 casos em Campo Grande demonstrando a pouca efetividade das accedilotildees de
controle o que justifica seu estudo associado agrave necessidade urgente de se conhecer
as caracteriacutesticas cliacutenicas laboratoriais epidemioloacutegicas e terapecircuticas da LV no
Mato Grosso do Sul
xviii
2 FUNDAMENTOS TEOacuteRICOS
Leishmaniose Visceral
21 Agente etioloacutegico
A LV eacute uma zoonose causada por espeacutecies do complexo Leishmania
donovani protozoaacuterios intracelulares obrigatoacuterios que se reproduzem dentro do
sistema fagociacutetico mononuclear do hospedeiro susceptiacutevel A Leishmania donovani
foi primeiro identificada na Iacutendia por Leishman em 1903 ao visualizar formas
amastigotas em material obtido por necropsia de um paciente proveniente de Dum-
Dum e por Donovan no mesmo ano em material obtido de punccedilatildeo esplecircnica de
uma jovem (53 90)
No Brasil a primeira descriccedilatildeo foi em 1911 em necropsia de um imigrante
italiano procedente do distrito de Porto Esperanccedila municiacutepio de Corumbaacute no antigo
Estado de Mato Grosso hoje Mato Grosso do Sul por Migone em Assunccedilatildeo no
Paraguai (104) Em 1934 Penna ao realizar viscerotomia poacutes-morte para
determinaccedilatildeo anatomopatoloacutegica de febre amarela encontrou formas amastigotas
em cortes histoloacutegicos de fiacutegado de 41 indiviacuteduos (129)
As leishmanias da famiacutelia Trypanosomatidae filo Sarcomastigophora ordem
Kinetoplastida (128) apresentam duas formas uma promastigota encontrada no
tubo digestivo do flebotomiacuteneo e outra amastigota nos tecidos dos vertebrados (106
138) As formas amastigotas satildeo arredondadas sem flagelo exterior medindo de 2
a 5 de comprimento multiplicando-se por divisatildeo binaacuteria no interior dos
fagossomos de ceacutelulas do sistema mononuclear fagocitaacuterio (macroacutefagos e
monoacutecitos) A forma promastigota eacute encontrada no tubo digestivo do vetor ou em
meios de cultura apropriados Esta forma apresenta-se como uma estrutura
alongada de 10 a 15 com um longo flagelo na extremidade de 15 a 28 que
emerge da base bastante moacutevel impulsionando o parasito para frente A
promastigota eacute considerada a forma infectante possuindo mais moleacuteculas de
superfiacutecie que se ligariam aos receptores das ceacutelulas do hospedeiro (8 131)
xix
As espeacutecies responsaacuteveis pela LV no Velho Mundo satildeo Leishmania
(Leishmania) donovani ocorrendo em Bangladesh Sudatildeo Iacutendia Paquistatildeo e Nepal
e Leishmania (Leishmania) infantum no Mediterracircneo na Aacutesia na China e norte da
Aacutefrica (70 95) e nas Ameacutericas a Leishmania (Leishmania) chagasi (83 138) Com o
desenvolvimento de teacutecnicas moleculares descobriu-se que a L (L) chagasi e a L
(L) infantum satildeo indistinguiacuteveis bioquiacutemica e antigenicamente sendo consideradas
atualmente o mesmo microrganismo (99 177)
Esporadicamente existem relatos de visceralizaccedilatildeo da leishmaniose
tegumentar ou quadro claacutessico de LV por L (V) braziliensis L (L) amazonensis L
tropica e L (L) mexicana em pacientes imunocompetentes e principalmente em
pacientes imunossuprimidos (11 70 73 74 118 135 150 164 171)
22 O vetor
A doenccedila eacute transmitida por meio da picada de insetos dos gecircneros
Phlebotomus e Lutzomyia no Velho e Novo Mundo respectivamente (48) Existem
mais de 30 espeacutecies vetoras entre elas destacam-se Lutzomyia longipalpis nas
Ameacutericas (169 182) e Phlebotomus spp no Velho Mundo (74) No final da deacutecada de
90 Lutzomyia cruzi foi incriminada como vetor no municiacutepio de Corumbaacute Estado de
Mato Grosso do Sul (153)
A Lu longipalpis eacute considerada um complexo de espeacutecies que produzem
colocircnias de formas variadas com alteraccedilotildees geneacuteticas epidemioloacutegicas e
ecoloacutegicas distintas natildeo bem esclarecidas (88 93 169 182) Esta espeacutecie recebeu
inuacutemeras denominaccedilotildees de acordo com a regiatildeo onde foi encontrada no Paiacutes tais
como mosquito palha cangalha cangalhinha tatuquira entre outros e eacute conhecida
genericamente por flebotomiacuteneo (106)
No Brasil Lu longipalpis estaacute em expansatildeo com ampla distribuiccedilatildeo em
quatro regiotildees Norte Nordeste Sudeste e Centro-Oeste sendo primordialmente
uma espeacutecie silvestre encontrada em peacutes de serra boqueirotildees vales e rios e
atualmente adaptada ao ambiente urbano no peri intradomiciacutelio e em abrigos de
animais domeacutesticos (86 106 119)
xx
O flebotomiacuteneo eacute um inseto pequeno holometaboacutelico medindo de 1 a 3 mm
de comprimento com cor clara e corpo coberto de pecirclos O seu vocirco eacute curto e baixo
saltitante apresentando dispersatildeo de ateacute 200 metros Seu ciclo bioloacutegico apresenta
quatro fases de desenvolvimento ovo larva pupa e adulto (79) Somente as fecircmeas
satildeo hematoacutefagas necessitando da alimentaccedilatildeo sanguumliacutenea para a maturaccedilatildeo dos
ovos podendo realizar o repasto sanguumliacuteneo em vaacuterias espeacutecies de animais
vertebrados inclusive no homem (106)
As fecircmeas iniciam suas atividades ao anoitecer e repousam em lugares
escuros e uacutemidos com capacidade de adaptar-se a baixos graus de umidade e
elevadas temperaturas (74) Estas satildeo capturadas durante o ano todo poreacutem
durante periacuteodos de seca satildeo mais encontradas no intra e peridomiciacutelio (160)
23 O Reservatoacuterio
A LV possui dois tipos de reservatoacuterio o domeacutestico e o silvestre O catildeo (Canis
familiaris) eacute o principal reservatoacuterio no ciclo domeacutestico da LV devido ao seu intenso
parasitismo cutacircneo e agrave preferecircncia antropofiacutelica de Lu longipalpis (51 160 162)
Os reservatoacuterios silvestres descritos satildeo as raposas e os marsupiais que possuem
haacutebitos sinantroacutepicos podendo fazer o elo entre o ciclo urbano e o silvestre (45 167
180) Eventualmente hospedeiros acidentais podem albergar parasitos poreacutem sem
relevacircncia (7)
A primeira descriccedilatildeo de formas amastigotas em caniacutedeos domeacutesticos foi na
Tuniacutesia em 1908 (117) No ciclo domeacutestico diversos estudos demonstram que a
infecccedilatildeo canina precede a infecccedilatildeo humana confirmando a importacircncia do catildeo
como reservatoacuterio da LV em aacutereas urbanas (15 46 65 110)
A doenccedila no catildeo eacute sistecircmica e crocircnica poreacutem alguns podem ter
manifestaccedilatildeo aguda e grave podendo levar o animal a oacutebito em poucas semanas A
forma assintomaacutetica eacute encontrada em 40 a 60 da populaccedilatildeo canina que apresenta
sorologia positiva (106) A variaccedilatildeo cliacutenica da LV canina vai de assintomaacutetica
oligossintomaacutetica ateacute estaacutegios graves da doenccedila (67) Estudos observaram que os
flebotomiacuteneos infectam-se mais intensamente quando o catildeo apresenta cliacutenica
xxi
evidente da doenccedila (51160 181) As manifestaccedilotildees cliacutenicas mais comuns no catildeo
doente satildeo emagrecimento lesotildees de pele (uacutelceras descamaccedilatildeo alopeacutecia entre
outros) e onicogrifose Linfadenomegalia esplenomegalia e hepatomegalia satildeo
achados menos frequumlentes (2 36) Laboratorialmente semelhantes ao homem
apresentam hiperproteinemia com hipoalbuminemia e aumento de gamaglobulina
Na Iacutendia a LV jaacute eacute considerada uma antroponose sendo transmitida homem-
vetor-homem poreacutem nas Ameacutericas existe a necessidade de estudos mais
aprofundados acerca do potencial de transmissatildeo do ser humano Acredita-se que
exista a possibilidade de que crianccedilas desnutridas venham em alguns casos a ser
reservatoacuterio da doenccedila (37 67)
No ciclo silvestre dois gecircneros de raposa foram encontrados infectados
Lycalopex vetulus no Cearaacute e Cerdocyon thous no Paraacute em Minas Gerais e no
Mato Grosso do Sul (46 84 102 165) As raposas satildeo consideradas importantes
reservatoacuterios por serem facilmente infectadas e possuiacuterem haacutebitos migratoacuterios
Quanto aos marsupiais sobretudo o Didelphis albiventris vem sendo encontrados
com alta prevalecircncia de infecccedilatildeo na aacuterea de Guaratiba ndash RJ (20 67 162) Estudos
realizados na Colocircmbia sugeriram que o roedor Proechimys canicollis possa ser
reservatoacuterio da L chagasi poreacutem no Paraacute natildeo conseguiram reproduzir a infecccedilatildeo
(85 180)
24 Mecanismo de transmissatildeo
Nas Ameacutericas a forma de transmissatildeo da LV eacute zoonoacutetica (131) O
flebotomiacuteneo durante o repasto sanguumliacuteneo das fecircmeas ingere o sangue dos
mamiacuteferos infectados deglutindo macroacutefagos parasitados por formas amastigotas de
L chagasi Apoacutes o rompimento da ceacutelula transformam-se em promastigotas no tubo
digestivo do inseto e apoacutes inuacutemeras multiplicaccedilotildees diferenciam-se em formas
flageladas denominadas promastigotas metaciacuteclicas que satildeo as formas infectantes
xxii
com capacidade de migrar ateacute a proboacutescida do inseto Quando este flebotomiacuteneo
realiza novo repasto sanguumliacuteneo em um novo hospedeiro vertebrado estes
regurgitam estas formas juntamente com a saliva (145)
No hospedeiro as ceacutelulas do sistema monociacutetico fagocitaacuterio englobam as
promastigotas metaciacuteclicas onde estas se diferenciam em amastigotas resistindo agraves
enzimas fagolisossomais multiplicam-se e atingindo dezenas de parasitos em uacutenica
ceacutelula ateacute destruiacute-la (74) Estes protozoaacuterios circulantes dentro dos monoacutecitos satildeo
novamente fagocitados pelo flebotomiacuteneo fechando o ciclo bioloacutegico (123)
O crescente nuacutemero de casos de co-infecccedilatildeo com o viacuterus HIV levou ao
aparecimento de nova forma de transmissatildeo devido ao compartilhamento de agulhas
contaminadas com instalaccedilatildeo do ciclo antroponoacutetico artificial (67) Outras formas de
transmissatildeo descritas satildeo congecircnita transplante de oacutergatildeos transfusatildeo sanguumliacutenea
acidentes de laboratoacuterio poreacutem com pouco significado epidemioloacutegico (13 17 74
75 100)
Uma das hipoacuteteses para o desenvolvimento da doenccedila apoacutes a infecccedilatildeo estaacute
diretamente relacionada ao tamanho do inoacuteculo parasitaacuterio (56) com isso o contato
prolongado com o vetor seria necessaacuterio para a instalaccedilatildeo do quadro (95)
Em 1987 Ribeiro descobriu que a saliva do flebotomiacuteneo possui uma
variedade enorme de substacircncias responsaacuteveis pelo sucesso da infecccedilatildeo e desde
entatildeo vem sendo objeto de estudo para criaccedilatildeo de vacinas (141 142 179) Estes
componentes incluem peptiacutedeos vasodilatadores antiinflamatoacuterios anti-
histamiacutenicos os quais alteram a homeostasia como a maxadila que minimiza a
percepccedilatildeo do hospedeiro vertebrado favorecendo a disseminaccedilatildeo do agente
etioloacutegico (91)
25 Epidemiologia
Em todo o Mundo estima-se que mais de 500000 novos casos de LV surjam
a cada ano sendo esta considerada endecircmica em mais de 62 paiacuteses resultando em
41000 mortes no ano de 2000 Pode ser encontrada em aacutereas tropicais e
xxiii
subtropicais com cerca de 90 de todos os casos ocorrendo em Bangladesh Iacutendia
Nepal Sudatildeo e Brasil (49 123) Nas duas uacuteltimas deacutecadas tem ocorrido aumento
recorde nas aacutereas geograacuteficas afetadas com aacutereas endecircmicas apresentando
crescimento de ateacute 500 entre 1993 e 2000 (143)
No Brasil a LV representa um seacuterio problema de sauacutede puacuteblica com
expansatildeo da aacuterea geograacutefica de sua ocorrecircncia observando-se que na regiatildeo
Nordeste em 1998 ocorreram 1840 casos e em 2002 6000 casos (49)
destacando-se ainda a reemergecircncia da doenccedila em localidades desta regiatildeo tais
como Teresina ndash PI (5 38) e Satildeo Luiacutes ndash MA (5 161)
A LV tem sido registrada em 20 Estados com uma meacutedia anual nos uacuteltimos
dez anos de 3156 casos predominando na regiatildeo Nordeste responsaacutevel por cerca
de 77 do total de notificaccedilotildees Nesta regiatildeo destacam-se os Estados da Bahia do
Cearaacute do Piauiacute e do Maranhatildeo (57 106 161)
Com a mudanccedila do perfil da LV nas uacuteltimas deacutecadas tecircm ocorrido epidemias
em diversas aacutereas do Paiacutes como no Rio de Janeiro (RJ) Belo Horizonte (MG)
Araccedilatuba (SP) Trecircs Lagoas (MS) Campo Grande (MS) e Palmas (TO) (24 98
106 163)
A LV anteriormente considerada doenccedila de ambiente rural ocorrendo em
aacutereas com baixo iacutendice pluviomeacutetrico em regiotildees de peacute de serra e boqueirotildees
deslocou-se para a periferia das grandes cidades O homem ocupando de forma
desorganizada a aacuterea situada no limite da cidade com a mata (denominada franja)
veio a favorecer o contato do animal domeacutestico o catildeo e o flebotomiacuteneo com o
reservatoacuterio silvestre e atualmente estaacute adaptada aos centros urbanos de meacutedio e
grande porte com alta densidade populacional contribuindo para o aumento da
doenccedila (30 59 86 138)
Diversas causas satildeo citadas para essas mudanccedilas no padratildeo de
transmissatildeo principalmente a migraccedilatildeo resultando em adensamento da populaccedilatildeo
em grandes centros urbanos a guerra a fome o grande nuacutemero de catildees infectados
o teacutermino do programa de desinsetizaccedilatildeo para o controle da malaacuteria a oferta
abundante de alimento para os flebotomiacuteneos a arborizaccedilatildeo e na regiatildeo do
Mediterracircneo a cliacutenica de imunossupressatildeo pela expansatildeo do viacuterus HIV (42 49 70
187)
xxiv
A implantaccedilatildeo de projetos agroindustriais com desmatamentos no Velho e
Novo Mundo levando ao deslocamento dos flebotomiacuteneos para as aacutereas urbanas
com adaptaccedilatildeo e aumento consideraacutevel dos mesmos tendo em vista o encontro de
condiccedilotildees ambientais propiacutecias para a manutenccedilatildeo do seu ciclo de vida tambeacutem
contribuiu para esta mudanccedila no padratildeo de transmissatildeo (23 75)
A doenccedila acomete adultos e crianccedilas na Aacutefrica e Iacutendia e nas Ameacutericas e
regiatildeo do Mediterracircneo haacute um predomiacutenio em crianccedilas jovens principalmente em
aacutereas endecircmicas (72 74 124) Na regiatildeo nordeste da Iacutendia (particularmente o
Estado de Bihar) tecircm ocorrido epidemias antroponoacuteticas por L donovani desde a
deacutecada de 70 O Sudatildeo convive com a LV desde o iniacutecio do seacuteculo XX sendo a
regiatildeo endecircmica para a infecccedilatildeo pela L donovani (190) Devido agrave guerra civil neste
Paiacutes acarretando difiacutecil acesso aos alimentos e aos medicamentos morreram
centenas de milhares de pessoas com LV na deacutecada de 80 (156)
26 Aspectos de fisiopatogenia
As leishmanioses tecircm sido usadas como modelos para estudos da resposta
imune a patoacutegenos intracelulares Os avanccedilos nos estudos de imunomodulaccedilatildeo na
doenccedila tecircm trazido progressos na aacuterea de diagnoacutestico tratamento e prevenccedilatildeo da
infecccedilatildeo (74)
O parasito Leishmania spp eacute um protozoaacuterio intracelular obrigatoacuterio dentro de
macroacutefagos onde assume a forma de amastigota resistindo agraves enzimas
fagolisossomais devido a modificaccedilotildees bioquiacutemicas na camada glicopeptiacutedica do
parasito que permite que ele sobreviva ao sistema complemento do hospedeiro
(143)
Apoacutes a infecccedilatildeo pela L chagasi a forma cliacutenica e a gravidade que o
hospedeiro humano vai manifestar dependem da imunorregulaccedilatildeo A resposta
imune baseia-se entre outros nos fenoacutetipos tipo 1 ou tipo 2 No modelo
experimental claacutessico de infecccedilatildeo por L major quando o animal consegue elaborar
uma resposta celular efetiva observa-se aumento de INF IL2 e IL12 podendo levar
a resposta imune tipo 1 a qual confere resistecircncia caso haja predomiacutenio de IL4 IL5
xxv
IL6 e IL10 com ativaccedilatildeo policlonal de linfoacutecitos B espera-se a resposta imune Tipo
2 conferindo susceptibilidade (1 68) A presenccedila de IL10 e IL4 em associaccedilatildeo com
doenccedila por LV contribui para progressatildeo da doenccedila (176)
Segundo Carvalho et al (26) as alteraccedilotildees na resposta imune encontradas na
LV foram
Depressatildeo da atividade linfocitaacuteria frente aos antiacutegenos de Leishmania
Ausecircncia de produccedilatildeo de IL2 e INF por mononucleares quando
estimulados pelas leishmanias
Ativaccedilatildeo policlonal de linfoacutecitos B com altos niacuteveis de imunoglobulinas
Presenccedila de imunossupressor seacuterico
Diminuiccedilatildeo do nuacutemero de neutroacutefilos
Outros fatores associados agrave manifestaccedilatildeo da doenccedila satildeo sexo masculino
fato pouco explicado na literatura (38 163) e faixa etaacuteria abaixo de dez anos o que
pode ser justificado pela resposta imune incompleta desnutriccedilatildeo geneacutetica entre
outras (12)
Estudos recentes tecircm demonstrado que a
saliva do flebotomiacuteneo possui componentes que
potencializam a accedilatildeo da promastigota e
aumentam a sua virulecircncia induzindo a
ativaccedilatildeo do fator de crescimento e IL10
citocinas com propriedades inativadoras de
macroacutefago (75)
261 Achados Anaacutetomo-Patoloacutegicos
xxvi
Baccedilo
A esplenomegalia estaacute presente em quase todos os casos de LV Este
aumento ocorre devido agrave intensa hipertrofia e agrave hiperplasia do sistema
retiacuteculoendotelial O oacutergatildeo encontra-se com aumento acentuado de volume
congesto com aacutereas de infarto e caacutepsula espessada A polpa branca encontra-se
atrofiada com ceacutelulas plasmaacuteticas e macroacutefagos parasitados com formas
amastigotas A polpa vermelha tambeacutem se encontra infiltrada por macroacutefagos
parasitados ainda apresenta congestatildeo dos sinusoacuteides e os cordotildees de Bilroth
evidenciam importante plasmocitose (190)
Fiacutegado
O tamanho do fiacutegado eacute usualmente aumentado na LV Microscopicamente
observa-se hipertrofia e hiperplasia difusa das ceacutelulas de Kupffer com vaacuterias
ceacutelulas apresentando numerosas formas amastigotas Uma moderada expansatildeo
do espaccedilo porta por ceacutelulas mononucleares tambeacutem eacute frequumlente Os hepatoacutecitos
encontram-se discretamente intumescidos com esteatose variaacutevel Alguns
pacientes podem apresentar insuficiecircncia hepaacutetica necrose de ceacutelulas isoladas e
retenccedilatildeo biliar (54)
Alguns pacientes tecircm a forma nodular no fiacutegado que representa uma
resposta do hospedeiro mais eficaz frente ao parasito Esta eacute caracterizada pela
presenccedila de agregados de linfoacutecitos T e B macroacutefagos e plasmoacutecitos nos loacutebulos
hepaacuteticos e nos espaccedilos portais (8)
Na forma terminal da doenccedila os sinusoacuteides hepaacuteticos podem estar
dilatados e em alguns pacientes podem ocorrer depoacutesitos de colaacutegeno
intralobular e intercelular tornando-os isolados quase de cada ceacutelula hepaacutetica
denominada fibrose leishmanioacutetica do tipo Rogers (131) Haacute relatos de
comprometimento grave do fiacutegado na LV com hepatite aguda como primeira
manifestaccedilatildeo da doenccedila
Pulmatildeo
A hemorragia pulmonar eacute um achado comum no exame de oacutergatildeos obtidos
por necropsia de pacientes com LV (55) Esta pode apresentar um quadro
xxvii
respiratoacuterio caracterizado por tosse seca denominado pneumonite intersticial
muitas vezes confundido com pneumonia viral ou broncopneumonia O exame
histopatoloacutegico dos pulmotildees demonstra septos interalveolares espessados por
infiltrado inflamatoacuterio constituiacutedo de macroacutefagos linfoacutecitos e plasmoacutecitos leve
grau de edema ceacutelulas intersticiais aumentadas com vacuacuteolos de gordura e
congestatildeo dos capilares septais (8)
Medula Oacutessea
Na medula oacutessea encontra-se hiperplasia funcional com intensa atividade
hematopoeacutetica Os macroacutefagos estatildeo aumentados em nuacutemero e volume a
maioria parasitada por amastigotas Os eosinoacutefilos satildeo raros ou ausentes A
anemia eacute frequumlente ocorrendo em decorrecircncia do sequumlestro esplecircnico da
hemoacutelise imune e do bloqueio medular O encontro de formas amastigotas eacute
comum em 70 a 80 dos casos A linhagem megacariociacutetica mostra-se hipo ou
normocelular (8 131)
Coraccedilatildeo
No coraccedilatildeo foram encontradas alteraccedilotildees agudas denominadas
reatividade inespeciacutefica do coraccedilatildeo que consistiram em edema leve infiltrado
linfocitaacuterio distribuiacutedos ao longo do endocaacuterdio No miocaacuterdio observou-se
resposta inflamatoacuteria (linfoacutecitos e neutroacutefilos esparsamente distribuiacutedos) leve ou
moderada com edema e hiperplasia de ceacutelulas de Anitschkow Natildeo foram
observadas leishmanias ou seus antiacutegenos (112) Existem relatos do iniacutecio do
seacuteculo passado do encontro de poucos parasitos dentro dos histioacutecitos e ceacutelulas
endoteliais e de leucoacutecitos (18 101)
Outros oacutergatildeos
Outros oacutergatildeos satildeo pouco comprometidos na LV nas Ameacutericas tais como
linfonodos onde se observa discreto aumento dos foliacuteculos linfoacuteides com
reatividade dos seios marginais intermediaacuterios e medulares rins que
demonstram alteraccedilotildees da funccedilatildeo renal com proteinuacuteria assintomaacutetica
hematuacuteria nefrite intersticial e insuficiecircncia renal aguda com aumento da ureacuteia e
creatinina no soro levando a uma diminuiccedilatildeo do clearance de creatinina (148)
trato digestoacuterio que apresenta macroacutefagos densamente parasitados em toda
xxviii
lacircmina proacutepria do intestino delgado e grosso tendo sido descritos quadros de
maacute-absorccedilatildeo o que contribuiria para a hipoproteinemia encontrada na forma
claacutessica da doenccedila (190)
Alteraccedilotildees patoloacutegicas na co-infecccedilatildeo
com o HIV
No paciente com HIV associado os achados satildeo semelhantes aos da LV
claacutessica poreacutem com intenso parasitismo dos oacutergatildeos do sistema fagociacutetico
mononuclear Foram observados macroacutefagos parasitados na luz de pequenos
vasos em vaacuterios tecidos em amostras de lesotildees de pele aspirados de
linfonodos liacutequido sinovial duodeno coacutelon envolvimento inflamatoacuterio do
pericaacuterdio miocardite focal comprometimento de adrenais rins pulmatildeo e
ceacuterebro (126 134)
27 Manifestaccedilotildees cliacutenicas
O periacuteodo de incubaccedilatildeo da LV humana varia de 10 dias a 24 meses com
meacutedia de 2 a 6 meses Apoacutes a infecccedilatildeo o hospedeiro pode evoluir para cura forma
oligossintomaacutetica ou doenccedila propriamente dita (116) Quando natildeo haacute evidecircncia
cliacutenica e o exame soroloacutegico eacute positivo tem-se a chamada infecccedilatildeo assintomaacutetica
Geralmente os tiacutetulos soroloacutegicos satildeo baixos Nos exames laboratoriais natildeo se
encontram alteraccedilotildees Sabe-se que em aacutereas endecircmicas as pessoas podem ser
infectadas com o parasito e natildeo desenvolver as manifestaccedilotildees claacutessicas da doenccedila
(22) Diversos estudos tecircm sido realizados para esclarecer o porquecirc do
adoecimento embora vaacuterios fatores sejam citados como determinantes do
desenvolvimento da doenccedila como extremos de idade desnutriccedilatildeo baixa produccedilatildeo
de INF resposta linfocitaacuteria precaacuteria entre outros (9 22 25)
A forma oligossintomaacutetica daacute-se quando as manifestaccedilotildees cliacutenicas da
doenccedila satildeo discretas Os sinais e sintomas satildeo inespeciacuteficos incluem febre baixa
diarreacuteia tosse seca adinamia discreta hepatoesplenomegalia curto periacuteodo de
evoluccedilatildeo e frequumlentemente os indiviacuteduos evoluem para a cura espontacircnea
xxix
Laboratorialmente observa-se anemia discreta predomiacutenio de linfoacutecitos elevaccedilatildeo
das gamaglobulinas e no exame direto de ceacutelulas da medula frequumlentemente natildeo se
encontra o parasito (106)
O periacuteodo inicial da doenccedila pode ser chamado tambeacutem de forma aguda Na
maioria dos casos os pacientes apresentam febre haacute menos de um mecircs palidez
cutacircneo-mucosa hepatoesplenomegalia discreta (menor que 5 cm) podendo ou natildeo
vir acompanhada de diarreacuteia e tosse seca (76)
A LV claacutessica ou periacuteodo de estado caracteriza-se por febre irregular de
longa duraccedilatildeo esplenomegalia hepatomegalia perda de peso progressiva
adinamia prostraccedilatildeo e palidez cutacircneo-mucosa O esfregaccedilo de sangue medular eacute
positivo em 70 a 80 das vezes A doenccedila cursa com anemia leucopenia com
linfocitose relativa trombocitopenia hipergamaglobulinemia hipoalbuminemia e
elevaccedilatildeo da velocidade de hemossedimentaccedilatildeo (4 28 124)
Caso o paciente com manifestaccedilotildees de LV claacutessicas natildeo seja tratado poderaacute
evoluir para caquexia desnutriccedilatildeo proteacuteico-caloacuterica grave edema de membros
inferiores e apresentar manifestaccedilotildees hemorraacutegicas tais como epistaxes
gengivorragia e peteacutequias tornando-se susceptiacutevel a infecccedilotildees e podendo evoluir
rapidamente para o oacutebito (34 106 132)
As infecccedilotildees bacterianas e as hemorragias satildeo as complicaccedilotildees mais
frequumlentes que ocorrem na LV que junto com anemia grave febre por mais de 60
dias e diarreacuteia satildeo considerados sinais de mau prognoacutestico (185)
Outras manifestaccedilotildees cliacutenicas que ocasionalmente satildeo relacionadas com a
LV satildeo puacuterpura trombocitopecircnica glomerulopatia assintomaacutetica siacutendrome
hemofagociacutetica hepatite colecistite e Siacutendrome Guillain-Barreacute (62 80 148)
A leishmaniose deacutermica poacutes-calazar eacute uma entidade que ocorre na Iacutendia
causada pela L donovani que pode ser considerada como recidiva ou falha no
tratamento manifestando-se por lesotildees de pele inicialmente na face podendo
acometer mucosas servindo de reservatoacuterio para infecccedilatildeo (190)
A LV em pacientes com sorologia positiva para HIV eacute uma doenccedila
oportuniacutestica tendo sido incluiacuteda como um dos criteacuterios definidores de AIDS Pode
ser reativaccedilatildeo de uma infecccedilatildeo anterior ou ter sido adquirida recentemente (75) A
xxx
resposta ao tratamento bem como a evoluccedilatildeo e o prognoacutestico estatildeo diretamente
associados agrave condiccedilatildeo imunoloacutegica do paciente (107) Pacientes com co-infecccedilatildeo e
depleccedilatildeo de linfoacutecitos CD4 podem apresentar dificuldade no diagnoacutestico cliacutenico maacute
resposta ao tratamento e recidivas frequumlentes (70 126)
As manifestaccedilotildees cliacutenicas na co-infecccedilatildeo podem ser semelhantes agrave LV
claacutessica poreacutem o paciente pode desenvolver rapidamente um quadro grave da
doenccedila A esplenomegalia pode estar ausente devido agrave depleccedilatildeo dos macroacutefagos
responsaacuteveis pelo crescimento do baccedilo Outras manifestaccedilotildees satildeo disseminaccedilatildeo
cutacircnea sistecircmica parasito em lesotildees do Sarcoma de Kaposi siacutendrome de maacute-
absorccedilatildeo e anemia aplaacutesica (109 134)
A infecccedilatildeo pode estar presente na pele nas viacutesceras e em outros oacutergatildeos
Podem ocorrer lesotildees nodulares e ulcerativas na liacutengua esocircfago reto laringe e
pulmotildees A LV facilita a instalaccedilatildeo de doenccedilas oportuniacutesticas e diminui a expectativa
de vida de pessoas HIV positivas (123)
28 Diagnoacutestico
O diagnoacutestico da LV em humanos eacute baseado em manifestaccedilotildees cliacutenicas
claacutessicas epidemiologia compatiacutevel associados agrave identificaccedilatildeo de amastigotas em
esfregaccedilo ou teste soroloacutegico positivo (29 67 74) O diagnoacutestico laboratorial pode
ser inespeciacutefico e especiacutefico Entre os especiacuteficos encontram-se os meacutetodos
parasitoloacutegico imunoloacutegico e molecular
Diagnoacutestico laboratorial inespeciacutefico
O hemograma apresenta depleccedilatildeo de todas as linhagens celulares com
anemia que conforme a evoluccedilatildeo da doenccedila vai se acentuando aleacutem de
leucopenia com predomiacutenio de ceacutelulas linfomononucleares e trombocitopenia A
velocidade de hemossedimentaccedilatildeo encontra-se elevada (106)
xxxi
No exame bioquiacutemico observa-se que as proteiacutenas totais e fraccedilotildees
apresentam inversatildeo da relaccedilatildeo albuminaglobulina com hipergamaglobulinemia
podendo ocorrer aumento discreto das aminotransferases das bilirrubinas da ureacuteia
e da creatinina (97)
Diagnoacutestico parasitoloacutegico
O diagnoacutestico parasitoloacutegico eacute feito em material obtido por bioacutepsia ou por
punccedilatildeo aspirativa do baccedilo fiacutegado medula oacutessea e linfonodos (175) O material eacute
utilizado para realizaccedilatildeo de esfregaccedilo impressatildeo em lacircminas anaacutelise histoloacutegica
isolamento em meios de cultura ou inoculaccedilatildeo em animais de laboratoacuterio (67) Estes
procedimentos necessitam de ambiente apropriado por serem invasivos com isto
natildeo satildeo utilizados em estudos epidemioloacutegicos (67)
As teacutecnicas parasitoloacutegicas apresentam 100 de especificidade mas a
sensibilidade varia em funccedilatildeo do tipo de material bioloacutegico coletado da carga
parasitaacuteria existente e da teacutecnica de diagnoacutestico parasitoloacutegico utilizada (58 123) A
punccedilatildeo aspirativa esplecircnica eacute a mais sensiacutevel variando de 90 a 95 de
positividade poreacutem a punccedilatildeo medular eacute considerada a teacutecnica de escolha devido
ao menor risco de complicaccedilotildees e simplicidade na sua execuccedilatildeo (74 106) As
coloraccedilotildees utilizadas para visualizaccedilatildeo das formas amastigotas no exame
microscoacutepico direto podem ser Giemsa Leishman e Panoacuteptico A sensibilidade
desse exame eacute variaacutevel (70 a 966) dependendo da densidade parasitaacuteria do
tempo de visualizaccedilatildeo da lacircmina e da experiecircncia do observador (8 166)
O isolamento em meio de cultura aumenta a probabilidade de detecccedilatildeo do
parasito (123) Esta teacutecnica apresenta positividade superior a 60 (8) O meio mais
empregado para cultivo eacute o meio NNN Pode ser utilizado tambeacutem o LIT ou de
Schneider Eles aumentam e aceleram a positividade da cultura Os tubos semeados
necessitam ser mantidos agrave temperatura de 22oC por 1 a 4 semanas mas
geralmente os parasitos satildeo detectados na primeira semana (106)
A inoculaccedilatildeo em animais susceptiacuteveis eacute usualmente realizada em
hamsters (Mesocricetus auratus) Apoacutes um periacuteodo de 30 a 90 dias estes exibem
xxxii
sinais de leishmaniose visceral com encontro dos parasitos no baccedilo e fiacutegado (8)
Esta teacutecnica eacute pouco utilizada por ser cara trabalhosa e demorada (14)
Diagnoacutestico imunoloacutegico
Diversos meacutetodos de imunodiagnoacutestico para mensurar anticorpos tecircm sido
desenvolvidos para o diagnoacutestico da LV Estes testes satildeo pouco invasivos poreacutem
apresentam restriccedilotildees que limitam o seu uso (190) Os testes diferem em sua
sensibilidade e especificidade podendo permanecer positivos por longo periacuteodo
apoacutes o tratamento e em vigecircncia somente de infecccedilatildeo assintomaacutetica Os resultados
devem ser interpretados associados com as manifestaccedilotildees cliacutenicas lembrando que
podem ocorrer reaccedilotildees cruzadas com outras doenccedilas principalmente leishmaniose
tegumentar doenccedila de Chagas malaacuteria esquistossomose e tuberculose pulmonar
(67)
Os testes mais utilizados no Brasil satildeo o de Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia
Indireta (RIFI) e o ensaio imunoenzimaacutetico Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
(ELISA) A RIFI eacute um meacutetodo soroloacutegico muito utilizado em estudos sobre
leishmanioses e pode auxiliar no diagnoacutestico laboratorial sobretudo em casos nos
quais natildeo eacute possiacutevel encontrar o protozoaacuterio (32 103) O meacutetodo apresenta
especificidade superior a 70 necessitando de pessoa treinada para realizaacute-lo O
resultado eacute normalmente expresso em diluiccedilotildees sendo considerados positivos
tiacutetulos acima de 180 (106 183)
O ensaio imunoenzimaacutetico em geral apresenta maior sensibilidade (90 a
100) e especificidade (85 a 94) do que a RIFI que apresenta sensibilidade
superior a 90 (183) O meacutetodo ELISA possibilita o processamento de um grande
nuacutemero de amostras em curto intervalo de tempo e pode propiciar a possibilidade de
uso em condiccedilotildees de campo sendo poreacutem considerado pouco menos especiacutefico
Utiliza antiacutegenos de promastigotas lisados ou intactos e o resultado eacute lido por
densidade oacuteptica mensurada Eacute expresso em unidades de absorvacircncia a um raio de
luz (106) Atualmente haacute uma tendecircncia de utilizaccedilatildeo de antiacutegenos purificados ou
recombinantes que assegurem maior sensibilidade e especificidade aos testes
Antiacutegenos purificados (glicoproteiacutenas de membrana do parasito) e recombinantes
como o rK39 tecircm sido utilizados no teste ELISA com bons resultados (155191)
xxxiii
O Teste de Aglutinaccedilatildeo Direta (DAT) apresenta alta sensibilidade (91 a 100)
e boa especificidade (72 a 100) natildeo necessitando de equipamentos
especializados A limitaccedilatildeo do teste eacute o longo periacuteodo de incubaccedilatildeo (18 horas) os
problemas com o controle da qualidade do antiacutegeno e a baixa reprodutibilidade do
teste (67 190)
O Teste Raacutepido Anticorpo Leishmania donovani (TRALd) eacute um teste
imunocromatograacutefico que utiliza o antiacutegeno rk39 fixado em papel para detecccedilatildeo de
anticorpos circulantes no soro e no sangue podendo ser usado para monitorar
resposta ao tratamento (168) Eacute o antiacutegeno mais promissor para o diagnoacutestico da LV
O TRALd eacute um teste de leitura raacutepida geralmente 10 minutos apoacutes a execuccedilatildeo o
que agilizaria o diagnoacutestico podendo ser usado em trabalhos epidemioloacutegicos Este
teste demonstrou alta sensibilidade (90 a 100) em pacientes sintomaacuteticos e
especificidade variaacutevel de acordo com a regiatildeo geograacutefica (114)
Diagnoacutestico molecular
O diagnoacutestico molecular eacute baseado na detecccedilatildeo e anaacutelise dos aacutecidos
nucleacuteicos do parasito com amplificaccedilatildeo de regiotildees do DNA do cinetoplasto sendo
denominado Reaccedilatildeo em Cadeia da Polimerase (PCR) O material pode ser obtido de
vaacuterios tipos de espeacutecimes como medula oacutessea aspirado de linfonodo sangue entre
outros A PCR tem sido utilizada principalmente em pesquisas por ser um exame
dispendioso necessitando de laboratoacuterio especiacutefico para a realizaccedilatildeo do exame
(170)
xxxiv
A PCR eacute uma teacutecnica altamente sensiacutevel e especiacutefica entretanto os
resultados podem variar em funccedilatildeo do meacutetodo de extraccedilatildeo de DNA
aplicado e do DNA alvo utilizado para amplificaccedilatildeo tendo em vista
que meacutetodos utilizam primers para amplificaccedilatildeo do DNA
mitocondrial parecem ser mais sensiacuteveis que os que utilizam DNA
genocircmico (81)
Teste de imunidade celular
A Intradermorreaccedilatildeo de Montenegro eacute uma reaccedilatildeo que avalia a
hipersensibilidade tardia aos antiacutegenos de leishmania na qual injeta-se extrato
soluacutevel de parasitos mortos na face interna do antebraccedilo e procede-se a leitura apoacutes
24 a 48 horas Natildeo eacute utilizada na LV porque em geral eacute negativa durante a forma
claacutessica da doenccedila tornando-se positiva somente apoacutes a cura cliacutenica do paciente
(107)
29 Tratamento
Avanccedilos significativos tecircm surgido no tratamento da LV Ateacute o iniacutecio da
deacutecada de 90 o tratamento se limitava aos antimoniais pentavalentes A partir de
entatildeo estudos cliacutenicos com novas opccedilotildees terapecircuticas tecircm sido desenvolvidos
incluindo drogas orais drogas endovenosas tratadas por curto periacuteodo menos
toacutexicas com bons resultados mas natildeo existe ateacute o momento nenhuma que substitua
com vantagens o antimonial (115)
Antimoniais pentavalentes
Gaspar Vianna em 1913 usou sal do antimonial trivalente para o tratamento
de leishmaniose tegumentar (184) Os derivados pentavalentes foram introduzidos
na deacutecada de 40 e desde entatildeo tecircm sido a droga de escolha no tratamento da LV
xxxv
Estes foram utilizados no mundo todo para o tratamento das leishmanioses com alta
eficaacutecia sendo recomendado pela Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede (63)
Existem atualmente duas apresentaccedilotildees dos antimoniais o Stibogluconato
de soacutedio e o antimoniato de N-metil-glucamina O antimocircnio utilizado no Brasil eacute
o antimoniato de meglumina que conteacutem 81 mgSb5 por ml A dose preconizada eacute 20
mgkgdia ateacute o maacuteximo de trecircs ampolas podendo ser usada via endovenosa ou
intramuscular por um periacuteodo de 20 a 40 dias (106) A droga apresenta atividade
leishmanicida atuando nas formas amastigotas do parasito inibindo sua atividade
glicoliacutetica e a via oxidativa de aacutecidos graxos (63 106) Estudos comparativos no
Brasil demonstraram que o antimoniato de meglumina eacute menos toacutexico e mais eficaz
do que o estibogluconato de soacutedio BP88 (47 147)
Estes antimoniais apresentam reaccedilotildees adversas que podem se manifestar de
forma leve a grave podendo ser ateacute fatal principalmente com pacientes
imunossuprimidos (121 149 151) As reaccedilotildees adversas mais frequumlentemente
apresentadas satildeo febre mialgia artralgia cefaleacuteia hiporexia naacuteuseas vocircmitos e
cardiotoxicidade Poreacutem relatos de pancreatite e insuficiecircncia renal tecircm sido cada dia
mais evidenciados (64 87) A cardiotoxicidade dos antimoniais se manifesta por
alteraccedilotildees eletrocardiograacuteficas (ECG) onde se observam prolongamento do
intervalo QT alteraccedilotildees inespeciacuteficas de repolarizaccedilatildeo (achatamento ou inversatildeo de
onda T) e podem ser fatais independente de doenccedila cardiovascular subjacente
(121 140) No Brasil o tratamento da LV em gestantes com antimoniais natildeo eacute
recomendado pela possibilidade de efeitos teratogecircnicos e toxicidade para o feto A
droga atravessa a barreira placentaacuteria e pode impregnar o sistema nervoso central
do feto levando a variados graus de retardo mental (21 60)
A resistecircncia aos antimoniatos pentavalentes tem ocorrido principalmente na
regiatildeo de Bihar na Iacutendia onde 60 dos doentes natildeo respondem agrave droga Estudos
tecircm demonstrado que o tipo de resposta ao tratamento depende de diversos fatores
como variaccedilotildees da sensibilidade do parasito podendo ser interespeciacutefica ou
intraespeciacutefica e do estado imunoloacutegico do hospedeiro que iraacute receber o tratamento
(63) Estas diferenccedilas satildeo observadas principalmente com a L donovani
apresentando um ciclo de transmissatildeo antroponoacutetico quando comparada com a L
infantum ou L chagasi com o seu ciclo zoonoacutetico (44)
xxxvi
Anfotericina B
A anfotericina B considerada a segunda opccedilatildeo no tratamento da LV eacute a
droga mais efetiva nos pacientes que natildeo respondem aos antimoniais poreacutem seu
uso eacute limitado por se tratar de uma droga toacutexica e pela necessidade de infusatildeo
endovenosa lenta por quatro horas A sua accedilatildeo se daacute por meio da ligaccedilatildeo com
ergosterol presente na membrana plasmaacutetica da ceacutelula ocasionando poros que
alteram o seu balanccedilo iocircnico resultando em morte celular (44 50)
A anfotericina B utilizada atualmente eacute o desoxicolato de anfotericina B
com posologia habitual de 05 a 1 mgkgdia ateacute o maacuteximo de 3g de dose total para
os adultos e nas crianccedilas de 15 a 25mgkg de peso dose total em dias alternados
(105) Vaacuterios estudos demonstraram que este medicamento pode ser utilizado em
doses menores sem prejuiacutezo da efetividade com menor toxicidade (27 178) Um
estudo de caso-controle realizado em Teresina demonstrou que na ausecircncia de
resposta aos antimoniais e necessidade de se utilizar a Anfotericina B os fatores
preditores foram crianccedilas abaixo de um ano de idade pacientes que tinham co-
infecccedilatildeo ou faziam uso de antibioacuteticos (152)
Segundo dados do Ministeacuterio da Sauacutede quando o paciente for gestante ou
apresentar sinais de gravidade o desoxicolato de anfotericina B deve ser a droga de
primeira escolha com o intuito de reduzir a letalidade por LV (105) Os sinais de
gravidade satildeo idade inferior a seis meses ou superior a 65 anos desnutriccedilatildeo grave
co-morbidades incluindo infecccedilotildees bacterianas fenocircmenos hemorraacutegicos edema
generalizado e sinais de toxemia
As reaccedilotildees adversas causadas pela anfotericina B podem ocorrer durante a
infusatildeo como febre alta calafrios cefaleacuteia vocircmitos hipotensatildeo e mialgia ou serem
decorrentes de toxicidade da droga como cardiotoxicidade hipocalemia insuficiecircncia
renal com poliuacuteria e acidose metaboacutelica Existem relatos de hemoacutelise e toxicidade na
medula oacutessea levando a anemia A tromboflebite eacute frequumlentemente relatada devido agrave
lesatildeo do epiteacutelio endotelial (190)
As formulaccedilotildees lipiacutedicas agrave base de anfotericina B satildeo os mais recentes
avanccedilos no tratamento da LV As formulaccedilotildees disponiacuteveis comercialmente satildeo
xxxvii
anfotericina B lipossomal e anfotericina B dispersatildeo coloidal A droga que
apresentou o melhor iacutendice de eficaacuteciainocuidade foi a anfotericina lipossomal (50)
A anfotericina B lipossomal eacute facilmente tolerada com baixa concentraccedilatildeo renal o
que minimiza a nefrotoxicidade Esta apresenta uma meia-vida plasmaacutetica longa
sendo possiacutevel administrar uma dose maior de anfotericina e tratar o paciente em
curto periacuteodo de tempo com eficaacutecia proacutexima de 100 (174) A mesma eacute utilizada
na dose de 3mgkgdia por 5 a 7 dias pela via endovenosa em dose uacutenica diaacuteria
por 30 a 60 minutos (105) Estatildeo disponiacuteveis comercialmente poreacutem o alto custo eacute o
fator limitante para a utilizaccedilatildeo em larga escala O Ministeacuterio da Sauacutede do Brasil tem
disponibilizado a formulaccedilatildeo lipiacutedica da anfotericina B de forma restrita A droga eacute
recomendada quando o paciente apresenta falha terapecircutica ou toxicidade ao
desoxicolato de anfotericina B em pacientes transplantados renais ou com
insuficiecircncia renal (105)
Pentamidina
A pentamidina eacute usada como droga de terceira escolha nos casos de falecircncia
ao tratamento com antimoniais A droga foi utilizada em grande escala na Iacutendia na
dose de 4mgkgdia por 20 a 30 dias A eficaacutecia da pentamidina tem declinado (70)
e a grave toxicidade apresentada como o diabetes mellitus insulino-dependente
ocorrendo em 4-12 dos casos e o seu alto custo tecircm limitado a sua utilizaccedilatildeo (108
174)
Paromomicina (aminosidina)
A paromomicina eacute um antibioacutetico aminoglicosiacutedeo que tem sido usado
combinado ou isoladamente com antimoniais no tratamento da LV na Iacutendia com
bons resultados e baixa toxicidade (174) Este eacute usado por via intramuscular na
dose de 16 a 21mgkdia por 21 dias variando de 93 a 97 de efetividade em
regiotildees de alta resistecircncia aos antimoniais (115) Embora natildeo tenham sido descritas
toxicidades renal ou hepaacutetica haacute relatos de distuacuterbios auditivos (122)
xxxviii
Miltefosina
Originalmente desenvolvido como droga antineoplaacutesica o miltefosina tem
demonstrado atividade leishmanicida Eacute uma droga que ainda estaacute em fase
experimental no Brasil mas jaacute liberada na Iacutendia A sua apresentaccedilatildeo eacute oral com
eficaacutecia de 100 Seis estudos sobre o esquema terapecircutico adequado foram
preconizados sendo 100mgkgdia por 28 dias o esquema proposto onde se
observou maior efetividade (173) Embora a sua liberaccedilatildeo esteja sendo muita
esperada devido a consequumlente reduccedilatildeo das internaccedilotildees esta droga eacute teratogecircnica
natildeo podendo ser usada durante o periacuteodo gestacional o que complicaria o seu uso
em mulheres adolescentes e adultas (122)
As reaccedilotildees adversas apresentadas foram efeitos gastrintestinais como
vocircmitos naacuteusea e diarreacuteia toxicidade hepaacutetica e renal (19 122 173) Os riscos de
toxicidade e uso irregular da medicaccedilatildeo por ser de administraccedilatildeo oral e domiciliar
satildeo fatores limitantes ao sucesso desta terapecircutica (122)
Outras drogas em estudo
A sitamaquina (WR6026) eacute um anaacutelogo da primaquina tambeacutem de uso oral
Esta apresenta diversos efeitos colaterais como metaemoglobinemia nefropatias e
ateacute o momento tem demonstrado baixa eficaacutecia (52 115)
Os azoacuteis como o cetoconazol triazoacuteis itraconazol e o fluconazol tecircm efeito na
leishmacircnia bloqueando a siacutentese de ergosterol Entretanto estes necessitam de
mais estudos para comprovar a efetividade no tratamento da LV (44)
O interferon gama como coadjuvante dos antimoniais pode acelerar ou
melhorar a resposta ao tratamento desde que natildeo haja resistecircncia aos antimoniais
(74)
Criteacuterios de cura
Considera-se o paciente curado quando apresenta melhora cliacutenica evidente e
regressatildeo das alteraccedilotildees laboratoriais apoacutes o tratamento independente do controle
xxxix
parasitoloacutegico O desaparecimento da febre o que geralmente ocorre ateacute o quinto
dia e haacute reduccedilatildeo do volume do baccedilo e do fiacutegado durante as primeiras semanas de
tratamento consideram-se sinais de boa resposta terapecircutica A normalizaccedilatildeo dos
exames laboratoriais pode demorar meses O paciente deve ser acompanhado
durante doze meses Apoacutes este periacuteodo seraacute considerado curado Caso ocorra
manifestaccedilatildeo da LV antes de um ano o caso eacute considerado como recidiva da
doenccedila (106)
210 Prevenccedilatildeo e Controle da Doenccedila
As atividades de controle da LV no paiacutes envolvem os trecircs elos da cadeia de
transmissatildeo o vetor o reservatoacuterio domeacutestico e o homem Estas atividades
envolvem a aplicaccedilatildeo de inseticidas de accedilatildeo residual diagnoacutestico e eliminaccedilatildeo dos
catildees sorologicamente positivos para LV diagnoacutestico precoce e tratamento adequado
dos casos humanos e accedilotildees de educaccedilatildeo em sauacutede dirigidas agrave equipe e agrave
populaccedilatildeo (106) Dificuldades teacutecnicas como resistecircncia e toxicidade das drogas
anti-leishmanicidas resistecircncia ao inseticida limitaccedilotildees financeiras e dificuldades
operacionais tecircm impedido o progresso efetivo do controle da LV (33) A primeira
campanha para o controle da leishmaniose visceral foi criada em 1953 pela Divisatildeo
de Organizaccedilatildeo Sanitaacuteria do Departamento Nacional de Sauacutede pertencente ao
Ministeacuterio da Educaccedilatildeo e Sauacutede e coordenada pelo meacutedico sanitarista Dr Joaquim
Eduardo de Alencar Esta Campanha foi implantada devido agrave epidemia de LV em
Sobral no Cearaacute e mantida com relativo sucesso ateacute a deacutecada de 60 quando satildeo
interrompidas as medidas preconizadas (144) Estas medidas tinham como objetivo
quebrar os elos epidemioloacutegicos da cadeia de transmissatildeo da doenccedila A partir de
1980 comeccedilam a aumentar o nuacutemero de casos e surgir novas aacutereas autoacutectones
(111)
Para diminuir o risco de transmissatildeo devem ser incentivadas as medidas de
proteccedilatildeo individual tais como o uso de repelentes telas em portas e janelas
mosquiteiros com malha fina e evitar exposiccedilatildeo de aacutereas corpoacutereas no crepuacutesculo e
agrave noite (106) Em paiacuteses em desenvolvimento o uso de repelentes e mosquiteiros de
xl
malha fina reduziu significativamente os casos de LV principalmente onde o ciclo de
transmissatildeo eacute antroponoacutetico (49 75 114)
A adequada limpeza de quintais ruas praccedilas puacuteblicas e destino adequado do
lixo evitam o estabelecimento de criadouros de formas imaturas do vetor (106)
Outra medida preconizada para a populaccedilatildeo canina eacute o recolhimento de catildees
errantes O controle do vetor recai sobre o uso de inseticidas Utilizou-se o DDT por
muitos anos com consideraacutevel sucesso devido ao seu baixo custo alta eficaacutecia e
accedilatildeo residual poreacutem eacute toacutexico com consequumlecircncias ao meio ambiente e ao ser
humano O uso dos piretroacuteides por aspersatildeo espacial ou por aplicaccedilatildeo residual eacute
feito quando se confirma um caso humano de LV em aacuterea de instalaccedilatildeo recente da
doenccedila aumento da incidecircncia ou incidecircncia cumulativa maior que 5 casos por 100
mil habitantes (40) Os estudos sobre o controle bioloacutegico de Lu longipalpis estatildeo
em andamento O uso da gregarina para reduzir a longevidade a produccedilatildeo de ovos
e a destruiccedilatildeo de colocircnias de Lu longipalpis em laboratoacuterio foi efetivo poreacutem deve-
se aprofundar as pesquisas sobre a efetividade desta substacircncia (86)
No Brasil uma das recomendaccedilotildees para controle da LV eacute a eliminaccedilatildeo de
catildees que satildeo soropositivos para Leishmania (L) chagasi assim como em regiotildees
endecircmicas do Mediterracircneo e China (6) Esta estrateacutegia eacute controversa considerada
inaceitaacutevel socialmente com muitos aspectos relacionados agrave infecccedilatildeo canina
desconhecidos (125 127 177) Alguns estudos tecircm demonstrado que a eliminaccedilatildeo
de catildees como controle da LV natildeo tem sido eficaz como visto no Espiacuterito Santo (51)
O tratamento de catildees natildeo eacute permitido em alguns paiacuteses entre eles o Brasil e
a Venezuela e mesmo quando realizado em outros paiacuteses sua resposta eacute
insatisfatoacuteria apesar da resistecircncia dos donos dos catildees e dos meacutedicos veterinaacuterios
(7 139 189)
Quanto agraves medidas preventivas preconizadas para o reservatoacuterio canino a
coleira impregnada com deltametrina a 4 protege o catildeo dos insetos por seis meses
em ateacute 85 dos casos (78 96) Em estudo recente no Brasil deduziram que o
impacto na reduccedilatildeo da infecccedilatildeo canina com o uso da coleira seria de 64 em cinco
anos o que seria mais eficaz do que a eutanaacutesia no catildeo que reduz a infecccedilatildeo
canina em 45 (136) As coleiras com inseticidas satildeo efetivas poreacutem inviaacuteveis em
larga escala servindo como proteccedilatildeo individual do catildeo (106)
xli
Recentemente pesquisadores da
Universidade Federal do Rio de Janeiro
desenvolveram uma vacina constituiacuteda de uma
fraccedilatildeo glico-proteica (Fucose-Manose-Ligand)
de L donovani (154) A vacina que recebeu o
nome de Leishmune estaacute sendo
comercializada com autorizaccedilatildeo do Ministeacuterio
da Agricultura Pecuaacuteria e Abastecimento
desde janeiro de 2004 Entretanto como natildeo
foram realizados estudos com relaccedilatildeo ao
impacto na incidecircncia humana e canina nem
estudos de custoefetividade e custobenefiacutecio
o Ministeacuterio da Sauacutede determinou a natildeo
utilizaccedilatildeo da vacina como medida de controle
de LV no Brasil (67 107)
Para que ocorra o adequado tratamento dos casos humanos de LV o
Ministeacuterio da Sauacutede tem investido em capacitaccedilatildeo dos recursos humanos que iratildeo
atender e realizar os exames laboratoriais no atendimento primaacuterio e secundaacuterio do
Sistema Uacutenico de Sauacutede aleacutem de suprir as Unidades com materiais para
diagnoacutestico cliacutenico laboratorial e fornecer os medicamentos para o tratamento
visando melhorar a resolutividade contribuir para o diagnoacutestico e tratamento
precoce reduzindo assim a letalidade (106)
Quanto agrave utilizaccedilatildeo de vacinas para proteccedilatildeo em massa de populaccedilotildees sob
risco muitos estudos tecircm sido realizados com parasitos inteiros mortos ou atenuados
e tambeacutem com proteiacutenas antiacutegenos de membrana (glicoproteiacutenas 63 e 64
lipofosfoglicano) e fraccedilotildees purificadas de Leishmania ldquoin vitrordquo ou em modelos
murinos entre outras com o objetivo de se obter uma vacina protetora contra a LV
em humanos Entretanto em virtude dos resultados apresentados ateacute o momento
natildeo serem conclusivos a utilizaccedilatildeo de vacina no Brasil e em outras aacutereas
endecircmicas no mundo estaacute condicionada agrave demonstraccedilatildeo da eficaacutecia pelas
pesquisas em andamento (43 66 163 172)
xlii
Muitas criacuteticas tecircm sido feitas quanto agrave eficaacutecia da eliminaccedilatildeo dos catildees
comprovadamente infectados devido ao grande nuacutemero de catildees errantes infectados
sem diagnoacutestico A falha deste meacutetodo resultou numa expectativa maior em relaccedilatildeo
ao controle do vetor buscando inseticidas mais eficazes poreacutem menos nocivos ao
meio ambiente e ao homem (86) O controle da LV adequado depende do
surgimento de vacinas eficazes e convenientes associados a drogas natildeo toacutexicas
(33)
3 JUSTIFICATIVA
A Leishmaniose visceral americana era
considerada uma zooantroponose restrita a
aacutereas rurais e periurbanas Com a emergecircncia
de focos da doenccedila em aacutereas urbanas a LV
xliii
vem assumindo um importante papel na sauacutede
puacuteblica do Brasil (94 98)
Esta entidade cliacutenica estaacute entre as patologias de maior impacto mundial
sendo uma das doenccedilas negligenciadas pela induacutestria farmacecircutica posto que seu
tratamento estaacute mantido haacute quase 100 anos (188) A LV encontra-se atualmente em
franco processo de expansatildeo e urbanizaccedilatildeo sendo registrada em 20 dos 27
estados brasileiros (57)
Vaacuterios focos epidecircmicos desta doenccedila vecircm sendo registrados em diversas
aacutereas urbanas do Paiacutes tais como Teresina (PI) Satildeo Luis (MA) Fortaleza (CE) Natal
(RN) Aracaju (SE) Belo Horizonte (MG) Santareacutem (PA) e Corumbaacute (MS) com
meacutedia anual de aproximadamente 3156 casos nos uacuteltimos dez anos (106) O
coeficiente de incidecircncia da LV tem alcanccedilado 204100 mil habitantes em algumas
localidades de Estados nordestinos como Piauiacute Maranhatildeo e Bahia (61) O Estado
de Mato Grosso do Sul apesar de relatos esporaacutedicos no iniacutecio do seacuteculo passado
apresenta autoctonia haacute 25 anos na regiatildeo de Corumbaacute Desde entatildeo diversos
trabalhos foram feitos estudando-se a fauna flebotomiacutenea e o reservatoacuterio canino
poreacutem estudos na populaccedilatildeo humana sua evoluccedilatildeo e a urbanizaccedilatildeo da LV natildeo
haviam sido descritos
No Mato Grosso do Sul tem-se verificado o aumento do nuacutemero de casos da
doenccedila com ampliaccedilatildeo de sua aacuterea de ocorrecircncia A doenccedila que era observada
numa frequumlecircncia de 12 casos para cada 100000 habitantes em 2000 assumiu
proporccedilotildees preocupantes com um coeficiente de incidecircncia de 105 casos para
cada 100000 habitantes em 2005 e uma taxa de letalidade de 10 (157) O
municiacutepio de Trecircs Lagoas que se localiza em uma planiacutecie na regiatildeo leste do
Estado de Mato Grosso do Sul fazendo divisa com o Estado de Satildeo Paulo
presenciou no final de 2000 a introduccedilatildeo da LV de forma abrupta expandindo-se
por toda a cidade sem poupar domiciacutelios com infra-estrutura adequada com
manifestaccedilotildees cliacutenicas graves surgindo rapidamente muitas vezes evoluindo para o
ecircxito letal Simultaneamente em pacientes do Hospital Universitaacuterio da
Universidade Federal de Mato Grosso do Sul em Campo Grande reaccedilotildees adversas
ao tratamento com antimonial foram observadas em graus variaacuteveis de gravidade
resultando algumas vezes em oacutebitos por consequumlecircncia da droga
xliv
Em face do problema e da necessidade urgente de conhecer as
caracteriacutesticas cliacutenicas laboratoriais e epidemioloacutegicas da LV em Mato Grosso do
Sul os resultados obtidos neste trabalho poderatildeo auxiliar os oacutergatildeos responsaacuteveis
pelas accedilotildees de sauacutede nas poliacuteticas de intervenccedilatildeo necessaacuterias ao controle da
leishmaniose visceral em territoacuterio sul-matogrossense a fim de fornecer subsiacutedios
aos profissionais de sauacutede para realizaccedilatildeo de diagnoacutestico e tratamento precoces
com riscos menores contribuindo assim para a prevenccedilatildeo e reduccedilatildeo da letalidade
por este agravo
4 OBJETIVOS
41 Geral
xlv
Estudar as caracteriacutesticas cliacutenicas epidemioloacutegicas laboratoriais e terapecircuticas
da leishmaniose visceral humana em aacutereas de ocorrecircncia recente da doenccedila no
Estado de Mato Grosso do Sul no periacuteodo de 2000 a 2005
42 Especiacuteficos
421 Descrever a expansatildeo da LV no Estado de Mato Grosso do Sul
422 Caracterizar cliacutenica laboratorial e epidemiologicamente os casos de LV
ocorridos no municiacutepio de Trecircs Lagoas Mato Grosso do Sul
423 Estudar a prevalecircncia das formas assintomaacutetica da LV humana em indiviacuteduos
moradores no mesmo domiciacutelio de pacientes com a doenccedila manifesta durante a
epidemia ocorrida no municiacutepio de Trecircs Lagoas e identificar condiccedilotildees
socioeconocircmicas e epidemioloacutegicas dos mesmos
424 Estudar clinica e laboratorialmente as reaccedilotildees adversas graves ao antimoniato
de meglumina no Hospital Universitaacuterio da Universidade Federal de Mato Grosso do
Sul Campo Grande ndash MS
5 CASUIacuteSTICA E MEacuteTODOS
A casuiacutestica trabalhada bem como as metodologias empregadas encontram-
se descritas nos respectivos artigos cientiacuteficos os quais satildeo apresentados a seguir
xlvi
6 RESULTADOS
61 Trabalho 1 - ldquoLeishmaniose visceral em Mato Grosso do Sul Brasil uma
doenccedila em expansatildeordquo (Submetido agrave publicaccedilatildeo na Revista da Sociedade
Brasileira de Medicina Tropical)
xlvii
62 Trabalho 2 - ldquoFoco emergente de leishmaniose visceral em Mato Grosso
do Sul Brasilrdquo (Aceito para publicaccedilatildeo na Revista da Sociedade Brasileira de
Medicina Tropical)
63 Trabalho 3 - ldquoInfecccedilatildeo assintomaacutetica por Leishmania chagasi em aacuterea
de instalaccedilatildeo recente da doenccedila Trecircs Lagoas MSrdquo (A ser submetido agrave
publicaccedilatildeo)
64 Trabalho 4 - ldquoSevere adverse reactions to meglumine antimoniate in the
treatment of visceral leishmaniasis report of 14 cases in Campo Grande (MS)
Brazilrdquo (Submetido agrave publicaccedilatildeo na Revista Journal of Infection)
TRABALHO N 1
xlviii
ldquoLeishmaniose visceral em Mato Grosso do Sul
Brasil uma doenccedila em expansatildeordquo
Submetido para publicaccedilatildeo na Revista da Sociedade Brasileira de Medicina
Tropical
LEISHMANIOSE VISCERAL EM MATO GROSSO DO SUL BRASIL UMA
DOENCcedilA EM EXPANSAtildeO
VISCERAL LEISHMANIASIS IN THE MATO GROSSO DO SUL STATE BRAZIL A
DISEASE IN EXPANSION
Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira1 4 Maria Elizabeth Cavalheiros Dorval2 Elisa Teruya
Oshiro2 Yvone Maia Brustoloni1 Rivaldo Venacircncio da Cunha3 e Maacutercio Neves Boacuteia4
Resumo
A leishmaniose visceral (LV) tem sido relatada no Mato Grosso do Sul desde 1911
ocorrendo esporadicamente ateacute 1980 quando o municiacutepio de Corumbaacute tornou-se
aacuterea endecircmica sendo incriminado como vetor da doenccedila a Lutzomyia cruzi A LV
permaneceu restrita a esta aacuterea ateacute 1995 Neste periacuteodo iniciou lentamente sua
xlix
expansatildeo para municiacutepios adjacentes apresentando atualmente casos autoacutectones
em 34 dos 77 municiacutepios do Estado poreacutem com reduccedilatildeo da letalidade de 125
para 74
Palavras-chaves Leishmaniose visceral Epidemiologia Mato Grosso do Sul
Abstract
Visceral leishmaniasis (LV) has been reported in Mato Grosso do Sul since 1911
and it occurred sporadically until 1980 when Corumbaacute (a municipal district) became
endemic area Lutzomyia cruzi was considered as a vector of this disease The LV
remained restrict to this area until 1995 Since that its expansion has spread slowly
to the neighbouring districts presenting now autochthonous cases in 34 of the 77
districts of Mato Grosso do Sul however the lethality decreased of 125 to 74
Key-words Visceral leishmaniasis Epidemiology Mato Grosso do Sul
1 Departamento de Pediatria da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul
Campo Grande MS
2 Departamento de Patologia da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul
Campo Grande MS
3 Departamento de Cliacutenica Meacutedica da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul
Campo Grande MS
4 Departamento de Medicina Tropical do Instituto Oswaldo Cruz da Fundaccedilatildeo
Oswaldo Cruz Manguinhos Rio de Janeiro RJ
Endereccedilo para correspondecircncia
Dra Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira
Rua Rui Barbosa 4273
79002-368 Campo Grande MS
Tel (67) 3345-3200
e-mail allyrioninufmsbr
A leishmaniose visceral (LV) constitui seacuterio problema de sauacutede puacuteblica no
Brasil e no mundo pela alta letalidade na ausecircncia de tratamento como visto na
epidemia do Sudatildeo na deacutecada passada21 A mudanccedila observada em seu perfil
l
epidemioloacutegico eacute motivo de preocupaccedilatildeo tanto nas aacutereas de ocorrecircncia da
parasitose como naquelas ainda indenes devido ao seu franco processo de
expansatildeo e urbanizaccedilatildeo no Brasil1 6 9
O Estado de Mato Grosso do Sul possui uma aacuterea territorial de 358158 km2
com uma populaccedilatildeo de 2198640 habitantes sendo 84 em aacuterea urbana Ele situa-
se na rota de mercados potenciais de toda zona ocidental da Ameacuterica do Sul
fazendo fronteira com as Repuacuteblicas da Boliacutevia e do Paraguai A principal atividade
econocircmica estaacute representada pelo comeacutercio e serviccedilos poreacutem o setor agropecuaacuterio
tem maior peso no processo de desenvolvimento da economia estadual com o
maior rebanho bovino do Brasil com mais de 20 milhotildees de cabeccedilas22
Antecedentes histoacutericos da LV no Mato Grosso do Sul
A primeira referecircncia sobre a ocorrecircncia de LV no Estado coincide com o
primeiro relato desta doenccedila no Paiacutes O fato ocorreu em 1911 quando um imigrante
italiano que residia em Porto Esperanccedila municiacutepio de Corumbaacute regiatildeo oeste do
Estado foi encaminhado para tratamento no Paraguai e teve confirmaccedilatildeo
diagnoacutestica por viscerotomia poacutes-mortem11
Trecircs casos esporaacutedicos foram relatados na deacutecada de 30 e 40 em aacutereas
rurais poreacutem sem avanccedilo da doenccedila2 3 16
Ressalta-se que Evandro Chagas em 1937 ao visitar a regiatildeo de Camapuatilde
para confirmaccedilatildeo do diagnoacutestico de uma crianccedila de 9 anos16 e natildeo confirmando
nenhum outro caso caracterizou a doenccedila como de transmissatildeo silvestre com o
encontro de poucos flebotomiacuteneos descrevendo a aacuterea como natildeo propiacutecia ao
desenvolvimento da LV3
Apoacutes trecircs deacutecadas sem referecircncia de LV no Estado surgiram em 1980 em
Corumbaacute os primeiros casos humanos da doenccedila e em 1982 a notificaccedilatildeo de catildees
infectados no municiacutepio e a constataccedilatildeo da presenccedila de Leishmania chagasi na
regiatildeo15 19 Nesse periacuteodo houve tambeacutem o encontro de uma raposa (Cerdocyon
thous) infectada por esta espeacutecie de parasito10
No periacuteodo de 1984 a 1986 em estudos da fauna flebotomiacutenea na aacuterea
urbana de Corumbaacute natildeo se encontrou Lutzomyia longipalpis e verificou-se que 90
dos espeacutecimes do centro da cidade eram Lu cruzi e na periferia Lu forattinni 8 Em
1998 Santos e cols relatam o encontro de Lu cruzi infectada por Leishmania
chagasi 20
li
O tratamento dos casos humanos dedetizaccedilatildeo do intra e peridomiciacutelio com
casos da doenccedila diagnoacutestico e eliminaccedilatildeo de catildees soropositivos foram medidas
adotadas no periacuteodo com relativo controle da doenccedila
A LV permaneceu restrita a esta aacuterea ateacute 1995 quando iniciou lentamente a
sua expansatildeo para Miranda Aquidauana e outros municiacutepios adjacentes7
A LV como problema de sauacutede puacuteblica
O primeiro relato de catildeo parasitado no municiacutepio de Campo Grande capital
do Estado com 734 mil habitantes foi em 199823 A partir deste encontro Oliveira e
cols iniciaram a busca de Lu longipalpis no municiacutepio com o encontro desta e de
Lu cruzi em 199917 18 Na mesma eacutepoca observou-se 23 de positividade em catildees
na regiatildeo da Serra de Bodoquena municiacutepio de Bonito em um assentamento do
INCRA com niacutetido predomiacutenio de Lu longipalpis no peridomiciacutelio e abrigo de
animais14
A partir de 2001 houve franca expansatildeo da doenccedila com 34 dos 77
municiacutepios do Estado apresentando casos autoacutectones da LV (Fig 1)
Estudos que vecircm sendo realizados em aacutereas de ocorrecircncia da parasitose
demonstram a alta prevalecircncia da infecccedilatildeo canina e a ampla distribuiccedilatildeo das
espeacutecies Lu longipalpis e Lu cruzi as quais podem ser incriminadas como
transmissoras de L chagasi no Estado4 13 18
A doenccedila apresenta caracteriacutesticas de urbanizaccedilatildeo ocorrendo em vaacuterias
aacutereas das cidades sem poupar domiciacutelios de meacutedio e alto padratildeo socioeconocircmico
com adoecimento de pessoas desnutridas ou natildeo apresentando baixa carga
parasitaacuteria e inicio precoce das manifestaccedilotildees cliacutenicas contrariando as
caracteriacutesticas claacutessicas descritas por Deane5
Assim como em outras regiotildees o desmatamento devido agrave implantaccedilatildeo de
projetos agropecuaacuterios o assentamento de trabalhadores rurais sem-terra sem
infra-estrutura adequada e o incremento no Estado dos agronegoacutecios com reduccedilatildeo
da populaccedilatildeo rural que se desloca para a periferia das cidades podem justificar a
extensa distribuiccedilatildeo da doenccedila1 17
Um plano de intensificaccedilatildeo das accedilotildees de controle da LV em Mato Grosso do
Sul foi elaborado e desenvolvido desde julho de 2003 tendo como meta a reduccedilatildeo
das taxas de letalidade para 5 e 3 no primeiro e segundo ano respectivamente
Para isso entre outras accedilotildees foram classificados os municiacutepios quanto ao tipo de
transmissatildeo de acordo com a normatizaccedilatildeo adotada pelo Ministeacuterio da Sauacutede12
lii
elaborado um plano de capacitaccedilatildeo em Entomologia capacitaccedilatildeo de meacutedicos em
diagnoacutestico e tratamento e aperfeiccediloamento de profissionais para o diagnoacutestico
canino campanhas publicitaacuterias e criaccedilatildeo de um boletim informativo na paacutegina
eletrocircnica do governo estadual13
Observou-se discreto aumento do nuacutemero de casos de LV poreacutem com
reduccedilatildeo na letalidade que apesar de alta caiu de 126 em 2003 para 74 em
2005 refletindo a eficiecircncia das medidas adotadas (Fig 2)
A doenccedila que era observada numa frequumlecircncia de 12 casos para cada
100000 habitantes em 2000 assumiu proporccedilotildees preocupantes com um coeficiente
de incidecircncia de 105 casos para cada 100000 habitantes no ano de 2005 Como
assinalado anteriormente Campo Grande concentra um terccedilo da populaccedilatildeo do
Estado mas eacute responsaacutevel por aproximadamente 50 dos casos de LV
Novos estudos estatildeo sendo realizados para
que se possa entender os mecanismos que
levam agrave manutenccedilatildeo do quadro e propor
estrateacutegias efetivas de controle da doenccedila
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relato de leishmaniose visceral canina em aacuterea urbana do Municiacutepio de Campo
Grande Mato Grosso do Sul Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical
33318-319 2000
lv
Figura 1 - Distribuiccedilatildeo da leishmaniose visceral no Estado de Mato Grosso do Sul de
acordo com o periacuteodo de ocorrecircncia 1992 a 2005
lvi
Dados parciais ateacute outubro de 2005
Figura 2 ndash Distribuiccedilatildeo por ano dos casos e oacutebitos por leishmaniose visceral no
Estado de Mato Grosso do Sul no periacuteodo de 1999 a 2005
lvii
61
253
52
8
157
16
191
24
202
15
261
19
0
50
100
150
200
250
300
1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005
casos LV
oacutebitos LV
Dados parciais ateacute outubro de 2005
TRABALHO N 2
lviii
ldquoFoco emergente de leishmaniose visceral em Mato
Grosso do Sul Brasilrdquo
Aceito para publicaccedilatildeo na Revista da Sociedade Brasileira de Medicina
Tropical
FOCO EMERGENTE DE LEISHMANIOSE VISCERAL EM MATO GROSSO DO
SUL BRASIL
EMERGENT OUTBREAK OF VISCERAL LEISHMANIASIS IN MATO GROSSO DO
SUL BRASIL
lix
Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira1 5 Anamaria Mello Miranda Paniago2 5 Maria Elizabeth
Cavalheiros Dorval3 Elisa Teruya Oshiro3 Caacutessia Rejane Leal4 Marcos Sanches2 Rivaldo
Venacircncio da Cunha2 e Maacutercio Neves Boacuteia5
1 Departamento de Pediatria da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo
Grande MS
2 Departamento de Cliacutenica Meacutedica da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul
Campo Grande MS
3 Departamento de Patologia da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo
Grande MS
4 Departamento de Medicina Veterinaacuteria da Universidade Federal de Mato Grosso do
Sul Campo Grande MS
5 Departamento de Medicina Tropical do Instituto Oswaldo Cruz da Fundaccedilatildeo Oswaldo
Cruz Manguinhos Rio de Janeiro RJ
Oacutergatildeo financiador FUNDECTDECIT
Endereccedilo para correspondecircncia
Dra Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira
Rua Rui Barbosa 4273
79002-368 Campo Grande MS
Tel (67) 345-3200
e-mail allyrioninufmsbr
Resumo
Este trabalho realizado a partir de outubro de 2000 ateacute janeiro de 2003 descreve as
caracteriacutesticas cliacutenico-epidemioloacutegicas da leishmaniose visceral (LV) em Trecircs Lagoas Mato
Grosso do Sul Foram confirmados 149 casos da doenccedila com predominacircncia do sexo
masculino (711) A faixa etaacuteria mais acometida foi de 0 a 4 anos (42) Quanto ao quadro
cliacutenico estiveram presente febre (973) esplenomegalia (859) e anemia (758) Em 32
(215) pacientes ocorreu infecccedilatildeo associada predominando a pneumonia Sobre as
lx
alteraccedilotildees laboratoriais observou-se mediana de hemoglobina de 8mgdl e de leucoacutecitos de
3100 ceacutelmm3 O esfregaccedilo de medula foi positivo em 906 Dos 979 de pacientes
tratados 782 utilizaram antimoniato pentavalente Ocorreram 8 de oacutebitos metade deles
portadores de infecccedilatildeo associada O conjunto destes dados sugere mudanccedilas no padratildeo
fisiograacutefico de ocorrecircncia da LV na localidade com expansatildeo e urbanizaccedilatildeo da doenccedila
necessitando atenccedilatildeo para o diagnoacutestico e tratamento precoces
Palavras-chaves Leishmaniose visceral Leishmania (Leishmania) chagasi Epidemiologia
Trecircs Lagoas Mato Grosso do Sul
Abstract
This study carried out from October 2000 to January 2003 describes the clinical
epidemiological characteristics of visceral leishmaniasis (VL) in Trecircs Lagoas Mato Grosso
do Sul State Brazil A total of 149 cases was confirmed with a predominance of the male
sex (711) the principal age group was from 0 to 4 years (42) The clinical picture
included fever (973) esplenomegaly (859) and anemia (758) Associated infections
were seen in 32 patients (215) pneumonia being most common Changes registered in
the laboratory included a median haemoglobin level of 8mgdl and 3100 leucocytesmm3
Bone marrow smears were positive in 906 of patients Of the 979 patients treated
782 used pentavalent antimony Mortalities summed 8 of cases half of these with
associated infection Taken together these data suggest changes in the physiographical
occurrence of VL in the locality with an expansion and urbanization of the disease requiring
greater attention for an early diagnosis and treatment
Key-words Visceral leishmaniasis Leishmania (L) chagasi Epidemiology Trecircs Lagoas
Mato Grosso do Sul State Brazil
lxi
Em todo o mundo estima-se que mais de 350000 novos casos de leishmaniose
visceral (LV) surjam a cada ano sendo esta considerada endecircmica em mais de 72 paiacuteses
Cerca de 90 de todos os casos de LV ocorrem em Bangladesh Iacutendia Nepal Sudatildeo e
Brasil12 41
No Brasil a LV representa um seacuterio problema de sauacutede puacuteblica com expansatildeo da
aacuterea geograacutefica de sua ocorrecircncia observando-se que na regiatildeo Nordeste em 1998
ocorreram 1977 casos e em 2002 3102 casos27 Destaca-se ainda a reemergecircncia da
doenccedila em localidades desta regiatildeo tais como Teresina PI3 9 e Satildeo Luiacutes MA3 A LV tem
sido registrada em 19 estados com meacutedia anual de 3156 casos predominando na regiatildeo
Nordeste com cerca de 77 do total de notificaccedilotildees27 destacando-se os Estados da Bahia
Cearaacute Piauiacute e Maranhatildeo23 39
A primeira descriccedilatildeo de um caso humano supostamente autoacutectone do Continente
Americano comprovado parasitologicamente ocorreu em 1911 em um imigrante italiano
que apoacutes viver treze anos em Santos viajou para a regiatildeo de Porto Esperanccedila Mato
Grosso (hoje Mato Grosso do Sul) onde ficou doente26 Apoacutes este relato satildeo esporaacutedicas
as menccedilotildees sobre a existecircncia da doenccedila na zona rural de outras aacutereas do Estado de Mato
Grosso do Sul4 8 30 Em outras regiotildees do paiacutes destaca-se a pesquisa realizada em 1942 em
Pernambuco Cearaacute e Bahia34 e os focos de Sobral CE1 e Jacobina BA33
A notificaccedilatildeo de casos cliacutenicos de LV em humanos a partir de 1980 no municiacutepio de
Corumbaacute e o encontro de catildees com aspecto sugestivo da doenccedila levaram agrave investigaccedilatildeo
desses animais sendo esta a primeira confirmaccedilatildeo parasitoloacutegica da doenccedila no Estado 29 36
Inicialmente restrita aos municiacutepios de Corumbaacute e Ladaacuterio apoacutes 1995
paulatinamente a LV disseminou-se para outras localidades sendo registrada em 34 dos 78
municiacutepios do Estado28 Observou-se um incremento no nuacutemero de casos diagnosticados e
nos coeficientes de incidecircncia com destaque para os municiacutepios de Trecircs Lagoas e Campo
Grande com taxas de incidecircncia de 17209 e 347 respectivamente demonstrando o
processo de expansatildeo da doenccedila e a sua gravidade em termos de sauacutede puacuteblica tendo em
vista tambeacutem a letalidade meacutedia no Estado de 7828
lxii
Considerando portanto a instalaccedilatildeo recente e a situaccedilatildeo epidecircmica da LV no
municiacutepio de Trecircs Lagoas o presente estudo teve como objetivo caracterizar cliacutenica
laboratorial e epidemiologicamente os casos da parasitose ocorridos nesta localidade no
periacuteodo de outubro de 2000 a janeiro de 2003
Material e Meacutetodos
A cidade de Trecircs Lagoas localiza-se em uma planiacutecie na regiatildeo leste do Estado de Mato Grosso
do Sul fazendo divisa com o Estado de Satildeo Paulo ao leste dista 324 km da capital Campo Grande com
uma aacuterea territorial de 10207 km2 na latitude de 2075o e longitude de 5167o 19 O municiacutepio possui
79059 habitantes com discreto predomiacutenio do sexo feminino (40124) desses habitantes 73669
habitantes residem na aacuterea urbana A densidade demograacutefica eacute de 773habkm2 A sua fonte de renda
principal eacute a pecuaacuteria19 e haacute alguns anos a cidade tem recebido imigrantes devido agrave implantaccedilatildeo de
induacutestrias na regiatildeo com crescimento demograacutefico na localidade
A distribuiccedilatildeo por faixa etaacuteria no municiacutepio eacute de 89 de habitantes entre 0 a 4 anos
de idade 95 de 5 a 9 anos 204 de 10 a 19 anos 173 de 20 a 29 anos 152 de 30
a 39 anos 12 de 40 a 49 anos 77 de 50 a 59 anos e 89 com 60 anos ou mais19
A cidade possui dois hospitais 32 estabelecimentos de ensino fundamental 13
estabelecimentos de ensino meacutedio e dois campus universitaacuterios
O clima do municiacutepio eacute tropical quente e uacutemido com estaccedilatildeo chuvosa no veratildeo e
seca no inverno O total anual de precipitaccedilotildees estaacute compreendido entre 900 e 1400mm O
trimestre mais chuvoso corresponde a novembro dezembro e janeiro A cobertura vegetal
predominante eacute uniforme com campo limpo cerrado e floresta perenifoacutelia19
Apoacutes a aprovaccedilatildeo pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
com seres humanos da Universidade Federal de Mato
Grosso do Sul (UFMS) foram estudados os 149 casos
humanos de LV confirmados pela Secretaria Municipal de
lxiii
Sauacutede de Trecircs Lagoas no periacuteodo de outubro de 2000 a
janeiro de 2003
Foram considerados casos confirmados de LV os pacientes que apresentavam
manifestaccedilotildees cliacutenicas da LV associados com esfregaccedilo de medula oacutessea positivo ou
sorologia pela Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta (RIFI) ge 1 80
Os dados dos pacientes foram coletados a partir da Ficha de Notificaccedilatildeo do
SINANMS (Sistema Nacional de Agravos de NotificaccedilatildeoSecretaria de Estado de
SauacutedeMS) de prontuaacuterio meacutedico do periacuteodo de internaccedilatildeo em dois hospitais da cidade
(Hospital Nossa Senhora Auxiliadora e Hospital da Unimed) e do Hospital Universitaacuterio
Maria Aparecida Pedrossian em Campo Grande que eacute o hospital de referecircncia estadual
para doenccedilas infecciosas e entrevista domiciliar Na ficha de coleta de dados constavam
data e meacutetodo do diagnoacutestico idade sexo sintomatologia exames cliacutenicos laboratoriais e o
endereccedilo Os dados foram armazenados e analisados no programa EpiInfo versatildeo 322
A identificaccedilatildeo da espeacutecie de Leishmania isolada foi realizada pela teacutecnica de
eletroforese de enzimas em gel de agarose empregando protocolo previamente
descrito11 utilizando 12 loci enzimaacuteticos (G6PDH MDH IDHNADP ME 6PGDH GPI
PGM NH1 NH2 PEPD MPI e ACON)
Resultados
A distribuiccedilatildeo anual dos casos foi de dois casos a partir de outubro de 2000 34 em
2001 107 em 2002 e dois ateacute janeiro de 2003 Assim o maior nuacutemero de casos ocorreu no
ano de 2002 sendo que a incidecircncia de LV no municiacutepio foi de 183 casos em 1000
habitantes neste periacuteodo (Tabela 1)
Quanto agrave distribuiccedilatildeo dos casos por bairro observou-se um maior nuacutemero de casos no
Bairro Santa Rita com 101 casos em 1000 habitantes seguido pelo Bairro Vila Nova
(391000) Nossa Senhora Aparecida (231000) e Colinos com 221000 (plt00001)
A maioria dos casos ocorreu em pacientes na faixa etaacuteria de 0 a 4 anos (42282)
lxiv
seguida pela de 30 a 60 anos (41275) conforme a Tabela 1 A Figura 1 compara a
frequumlecircncia de casos de LV e a distribuiccedilatildeo por faixa etaacuteria na populaccedilatildeo total do municiacutepio
Em relaccedilatildeo ao sexo 711 eram do sexo masculino com predomiacutenio no grupo
economicamente produtivo
As principais manifestaccedilotildees cliacutenicas observadas no momento do diagnoacutestico estatildeo
apresentadas na Tabela 2 A febre foi o sinal presente em quase todos os casos (145149) e
o periacuteodo de duraccedilatildeo ateacute o diagnoacutestico da doenccedila variou de 3 a 87 dias com 34 entre 11
e 20 dias 15 entre 30 a 60 dias 14 entre 21 e 30 dias 11 entre 1 a 10 dias e 4 com
mais de 60 dias A esplenomegalia e a anemia tambeacutem foram sinais quase sempre
presentes Infecccedilatildeo associada esteve presente em 32 pacientes (215) sendo a
pneumonia a mais frequumlente com 562 (1832) dos casos
Foram recuperados os exames hematoloacutegicos de 71 pacientes realizados no
momento do diagnoacutestico (Tabela 3) Cento e trinta e oito pacientes foram submetidos ao
aspirado de medula oacutessea para a pesquisa direta do parasito que resultou positiva em
906 (125138) apoacutes leitura de 3 a 5 lacircminas Vinte e seis amostras de sangue medular
foram encaminhadas ao laboratoacuterio de Parasitologia da UFMS para cultivo em meio NNN
Schneiderrsquos medium e 23 apresentaram-se positivas Os parasitos isolados foram
identificados como Leishmania (Leishmania) chagasi
Obteve-se positividade em 813 das 75 amostras submetidas agrave sorologia pela RIFI
Quanto ao tratamento 979 (147149) foram tratados sendo que 782 (115147)
utilizaram o antimoniato de meglumina na posologia e duraccedilatildeo recomendadas 184
(27147) em posologia inadequada e 34 (5147) fizeram uso de Anfotericina B
Dos pacientes tratados 88 (130147) evoluiacuteram para cura 48 (7147)
apresentaram recidiva e 75 (11147) foram a oacutebito Dentre os doze oacutebitos ocorridos no
periacuteodo um paciente recusou tratamento Destes 5 (454) apresentaram doenccedilas
associadas insuficiecircncia renal crocircnica (2) diabetes mellitus (1) cardiopatia (1) e portador do
viacuterus HIV (1) Dentre as complicaccedilotildees adquiridas durante a doenccedila cinco pacientes
cursaram com pneumonia dois evoluiacuteram com insuficiecircncia hepaacutetica dois com insuficiecircncia
lxv
renal aguda e trecircs natildeo tiveram causa definida para o oacutebito Quanto agrave duraccedilatildeo da febre seis
casos (50) foram feitos os diagnoacutesticos entre 11 e 20 dias A taxa de letalidade meacutedia foi
de 75 predominando acima de 60 anos com 23 (313) seguida por aquela de 30 a 60
anos com 14 (641) e abaixo de 4 anos com 71 (342) Quando se observa a taxa de
mortalidade especiacutefica (1279059) o maior nuacutemero permanece sendo acima de 60 anos
(0421000) seguida pela faixa etaacuteria de 0 a 4 anos (0281000)
Discussatildeo
Os primeiros casos de LV no municiacutepio de Trecircs Lagoas foram notificados em 2000 e
assim como em todo o paiacutes a distribuiccedilatildeo da doenccedila apresentou aumento do nuacutemero de
casos com um pico observado em 2002 Isto decorre provavelmente devido a crescente
expansatildeo e urbanizaccedilatildeo da doenccedila no Estado com total desconhecimento da mesma e
consequumlentemente dificuldades em relaccedilatildeo ao seu diagnoacutestico13 24 27
A LV estaacute associada agraves profundas transformaccedilotildees ambientais antroacutepicas que
favorecem a adaptaccedilatildeo e formaccedilatildeo de novos criadouros de flebotomiacuteneos agravadas por
fatores socioeconocircmicos que conduzem um expressivo contingente da populaccedilatildeo rural a
migrar para as periferias urbanas em condiccedilotildees precaacuterias de habitaccedilatildeo e de infra-estrutura
sanitaacuteria aleacutem de baixos niacuteveis nutricionais22 Aleacutem disso a cidade tem apresentado
crescimento demograacutefico decorrente de processos migratoacuterios secundaacuterios ao incremento
industrial na regiatildeo19 fato tambeacutem jaacute observado em outras localidades de ocorrecircncia da
doenccedila como Satildeo Luiacutes do Maranhatildeo25
O Bairro Santa Rita situado na periferia da cidade onde ocorreram vaacuterios casos de
LV eacute habitado por moradores de baixa renda desprovidos de rede de esgoto A localidade
sofreu significativo desmatamento em 2001 permitindo a observaccedilatildeo de animais silvestres
como gambaacutes raposas e tatus circulando pelas ruas o que pode ser um fator de
disseminaccedilatildeo e maior circulaccedilatildeo do parasito7 40
Tais caracteriacutesticas tambeacutem presentes em outras regiotildees da cidade permitem
constatar a urbanizaccedilatildeo da doenccedila com a presenccedila de animais domeacutesticos tais como
catildees cavalos e galinhas Ademais a abundante aacuterea verde com o encontro de grandes
lxvi
terrenos com aacutervores frutiacuteferas e deposiccedilatildeo de mateacuteria orgacircnica no solo propicia a
procriaccedilatildeo e a manutenccedilatildeo de flebotomiacuteneos e favorece a adaptaccedilatildeo destes vetores ao
peridomiciacutelio14 21 22 37
A caracteriacutestica de preferecircncia da LV pela populaccedilatildeo infantil6 16 35 39 tambeacutem foi
observada no presente estudo no qual a parasitose predominou na faixa etaacuteria de 0 a 4
anos com 282 de doentes Ao observar a Tabela 1 que considera a populaccedilatildeo total
infantil e adulta do municiacutepio pode-se constatar que realmente a doenccedila preponderou em
crianccedilas uma vez que a taxa de prevalecircncia na faixa etaacuteria de 0 a 4 anos foi de 593
casos1000 habitantes enquanto na faixa etaacuteria de 30 a 60 anos foi de 148 casos1000
habitantes
Apesar da importacircncia epidemioloacutegica e de natildeo totalmente esclarecido a literatura
aponta o sexo masculino como mais suscetiacutevel agrave parasitose27 31 Em Trecircs Lagoas ocorreu
predomiacutenio do sexo masculino embora com uma similaridade entre os sexos nos dois
extremos de idade como tambeacutem observado em Roraima16 em Minas Gerais20 e em outras
aacutereas de ocorrecircncia da doenccedila onde persiste o maior nuacutemero de casos masculinos e
tambeacutem na populaccedilatildeo acima de 60 anos9 23 39 As manifestaccedilotildees cliacutenicas apresentadas
pelos pacientes estatildeo em consonacircncia com as encontradas na literatura com a
esplenomegalia e as desordens hematoloacutegicas que a acompanham presentes em quase
todos os pacientes2 6 15 18 31 32 35 38 39
A febre foi encontrada em quase todos os pacientes sendo um sinal para que quando
associado com hepatoesplenomegalia se suspeite de LV em pacientes oriundos de aacuterea
endecircmica ou epidecircmica Na maioria dos casos o diagnoacutestico foi feito com 11 a 20 dias de
doenccedila compatiacutevel com revisatildeo realizada em Palermo Itaacutelia6 poreacutem mais precocemente
que em outros estudos realizados no Brasil e em Malta que relatam o tempo meacutedio de 40 a
60 dias15 31 32 35
A linfoadenomegalia achado comum na Iacutendia e Sudatildeo18 41 e que foi vista em 86 dos
pacientes procedentes de Alagoas31 natildeo foi observada nos pacientes estudados assim
como em outros trabalhos realizados no Brasil e na Itaacutelia2 6 16 31 38 39
lxvii
As alteraccedilotildees laboratoriais encontradas natildeo diferem das observadas em pacientes de
outras aacutereas de LV6 31
Quanto ao tratamento observou-se que os pacientes foram sensiacuteveis ao antimoniato
de meglumina fato que natildeo ocorre na Iacutendia e outros paiacuteses daquela regiatildeo que apresentam
60 de resistecircncia ao medicamento1 17 Dentre os casos que apresentaram recidiva 43
haviam feito tratamento de forma inapropriada com dose insuficiente do antimoniato o que
corrobora a eficaacutecia do tempo e dose do medicamento preconizado pelo Ministeacuterio da Sauacutede
e a Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede27
Quanto agrave mortalidade 50 dos pacientes apresentavam patologia de base o que
pode ter contribuiacutedo para o ecircxito letal dos casos de LV Em Trecircs Lagoas o primeiro paciente
veio a oacutebito em 2000 antes mesmo da confirmaccedilatildeo de casos autoacutectones no municiacutepio
Ressalta-se o maior nuacutemero de oacutebitos em 2002 (812) ano de maior incidecircncia da doenccedila
permitindo supor a falta de diagnoacutestico e tratamento precoces assim como ocorrido em Belo
Horizonte onde a maior letalidade foi verificada no iniacutecio da epidemia possivelmente devido
agrave demora no diagnoacutestico5 Por outro lado a constataccedilatildeo da diminuiccedilatildeo do nuacutemero de casos
em Trecircs Lagoas sugere a organizaccedilatildeo do sistema de sauacutede local com vistas agrave resoluccedilatildeo do
problema28
Em relaccedilatildeo agrave idade dos oacutebitos como encontrado em Satildeo Luiacutes38 observa-se que a
maior letalidade ocorreu em indiviacuteduos acima de 60 anos que em sua maioria cursavam
com patologia de base
A crescente expansatildeo e urbanizaccedilatildeo da LV em Mato Grosso do Sul aliada agraves
caracteriacutesticas fisiograacuteficas da regiatildeo que contrastam com as classicamente incriminadas
como aacuterea de ocorrecircncia da LV27 demonstram mais uma vez a mudanccedila do perfil
epidemioloacutegico da doenccedila
Os resultados encontrados em Trecircs Lagoas e conforme preconizado pelo Ministeacuterio
da Sauacutede27 impotildeem aos municiacutepios atingidos pela LV diagnoacutestico e tratamento precoces
bem como a anaacutelise epidemioloacutegica da doenccedila em suas aacutereas de ocorrecircncia a fim de que
medidas de controle apropriadas possam ser rapidamente efetivadas pelos oacutergatildeos
competentes
lxviii
Agradecimentos
As Secretarias Municipais de Sauacutede e de Controle de Vetores de Trecircs Lagoas e a
Secretaria Estadual de Sauacutede pelo apoio logiacutestico e fornecimento de dados
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lxxii
Tabela 1 - Distribuiccedilatildeo por faixa etaacuteria e sexo dos casos
de leishmaniose visceral confirmados no municiacutepio de
Trecircs Lagoas - MS de outubro de 2000 a janeiro de
2003
Faixa etaacuteria
(anos)
Fem
n
Masc
n
Total
n
acumulada
Incidecircncia p
0-4 19 65 23 217 42 282 282 591000 Plt00001
5-9 3 70 8 75 11 074 356 151000
10-19 6 70 24 85 30 081 437 181000
081000
OR=421
20-29 2 116 10 236 12 201 638
30-60 7 163 34 321 41 275 913 141000 OR=399
gt60 6 140 7 66 13 087 1000 181000 OR=321
Total 43 289 106 711 149 1000 1000 1831000
Fem feminino Masc masculino n nuacutemero de casos
OR odds ratio
lxxiii
23
810
34
7
19
3
6
2
7
24
6
0
5
10
15
20
25
30
35
40
0 a 4
5 a 9
10 a 19
20 a 29
30 a 60
gt 60
faixa etaacuteria (anos)
d
e c
aso
s
masculino
feminino
Figura 1 - Distribuiccedilatildeo por faixa etaacuteria e sexo dos casos de leishmaniose visceral
confirmados no municiacutepio de Trecircs Lagoas - MS de outubro de 2000 a janeiro de 2003
lxxiv
Tabela 2 - Frequumlecircncia de manifestaccedilotildees cliacutenicas em 149 pacientes confirmados com
leishmaniose visceral no municiacutepio de Trecircs Lagoas - MS de outubro de 2000 a janeiro de
2003
Manifes
taccedilotildees
cliacutenicas
Casos
No
Febre 145 973
Esplenomegalia 128 859
Anemia 113 758
Hepatomegalia 110 738
Adinamia 101 678
Dor abdominal 92 617
Hiporexia 85 570
Emagrecimento 85 570
Tosse 50 335
Mialgia 45 302
Naacuteuseavocircmito 43 289
Cefaleacuteia 41 275
Diarreacuteia 23 154
Hemorragia 17 114
Edema 15 100
lxxv
Tabela 3 - Resultados dos exames hematoloacutegicos em 71 pacientes confirmados com
leishmaniose visceral no municiacutepio de Trecircs Lagoas - MS 2000 a 2003
Exames
laboratoriais
Miacutenimo Maacuteximo Mediana
Hemoglobina 5mgdl 13 mgdl 8 mgdl
Hematoacutecrito 16 mgdl 41 mgdl 26 mgdl
Leucoacutecitos 1000 ceacutelmm3 29000 ceacutelmm3 3100 ceacutelmm3
Plaquetas 27000 351000 140000
lxxvi
TRABALHO N 3
ldquoInfecccedilatildeo assintomaacutetica por Leishmania chagasi em
aacuterea de instalaccedilatildeo recente da doenccedila Mato Grosso do
Sulrdquo
A ser submetido agrave publicaccedilatildeo
INFECCcedilAtildeO ASSINTOMAacuteTICA POR LEISHMANIA CHAGASI EM AacuteREA DE
INSTALACcedilAtildeO RECENTE DA DOENCcedilA MATO GROSSO DO SUL
lxxvii
ASYMPTOMATIC INFECTION FOR LEISHMANIA CHAGASI IN RECENT
INSTALLATIONrsquoS AREA OF THE ILLNESS MATO GROSSO DO SUL
Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira1 6 Anamaria Mello Miranda Paniago2 Marcos Antocircnio
Sanches2 Maria Elizabeth Cavalheiros Dorval3 Elisa Teruya Oshiro3 Caacutessia Rejane
Brito Leal4 Fernando Henrique de Paula5 Luiacutes Gustavo Pereira5 Rivaldo Venacircncio
da Cunha2 e Maacutercio Neves Boacuteia6 7
1 Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina Dr Heacutelio Mandetta da Universidade
Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS
2 Departamento de Cliacutenica Meacutedica da Faculdade de Medicina Dr Heacutelio Mandetta da
Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS
3 Departamento de Patologia da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo
Grande MS
4 Departamento de Parasitologia da Faculdade de Medicina Veterinaacuteria da Universidade
Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS
5 Acadecircmicos da Faculdade de Medicina Dr Heacutelio Mandetta da Universidade Federal de
Mato Grosso do Sul Campo Grande MS
6 Departamento de Medicina Tropical do Instituto Oswaldo Cruz da Fundaccedilatildeo Oswaldo
Cruz Manguinhos Rio de Janeiro RJ
7 Departamento de Medicina Interna da Faculdade de Ciecircncias Meacutedicas da Universidade
Estadual do Rio de Janeiro Rio de Janeiro RJ
Apoio financeiro Departamento de Ciecircncias e Tecnologia do Ministeacuterio da Sauacutede do
Brasil (DECIT ndash MS)
Endereccedilo para correspondecircncia
Dra Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira
Rua Rui Barbosa 4273
79002-368 Campo Grande MS
Tel (67) 3345-3200 e-mail allyrioninufmsbr
Resumo
O municiacutepio de Trecircs Lagoas - MS foi alvo de uma epidemia de leishmaniose
visceral a partir de 2000 Devido a este incremento de casos estudou-se 46 famiacutelias
que apresentavam um caso de doenccedila para se verificar a prevalecircncia de infecccedilatildeo
assintomaacutetica no periacuteodo de janeiro a julho de 2002 Encontrou-se 341 de
lxxviii
positividade na Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta e 353 no teste
imunoenzimaacutetico ELISA Nenhum caso apresentou doenccedila manifesta A mediana de
idade foi de 21 anos com 52 casos positivos do sexo feminino e 48 do sexo
masculino A faixa etaacuteria mais acometida foi de 10 a 19 anos (23) Quanto agraves
caracteriacutesticas familiares o niacutevel de instruccedilatildeo do chefe da casa mais frequumlente foi o
ensino fundamental incompleto (60) e renda familiar de ateacute dois salaacuterios miacutenimos
(523) A moradia em sua maioria era proacutepria (587) em alvenaria (978) com
infra-estrutura adequada A presenccedila de crianccedilas fora do domiciacutelio ao entardecer foi
encontrada em 822 dos casos O catildeo esteve presente em 56 das moradias
Todas as famiacutelias relataram a presenccedila de provaacutevel flebotomiacuteneo no peridomiciacutelio
Conclui-se que a infecccedilatildeo assintomaacutetica eacute frequumlente ocorrendo em homens e
mulheres independente de faixa etaacuteria
Palavras-chave infecccedilatildeo assintomaacutetica leishmaniose visceral epidemiologia
Abstract
The Brazilian city of Trecircs Lagoas ndash MS has been a site of an urban outbreak
of Visceral Leishmaniasis (VL) since 2000 Due to the rise in the number of cases 46
families that presented a case of VL were studied to check for prevalence of
asymptomatic infection between January and July 2002 A positive result of 341
was found by the Immunofluorescence Indirect Reaction (RIFI) and 353 by the
immunoenzymatic test ELISA There was no case of symptomatic illness The
studied average age was of 21 years old where there were 52 positive cases in
females and 48 in males The 10-19 age group was the most affected one with 23
of positive results As far as the family aspects are concerned the most frequent
house holderrsquos level of schooling was imcomplete 60 of them with primary
education only low family income up to $30000 USD showed in 523 and most of
the houses were family ndash owned brick houses with adequate infrastructure Children
out of home after nighfall was a common fact in 822 cases Dogs were present in
56 of the households evaluated All families have related the presence of probable
sand flies in households It was conclude that the asymptomatic infection is frequent
and it occurs in both men and women independently of the age group
lxxix
Key words asymptomatic infection visceral leishmaniasis epidemiology
Introduccedilatildeo
A leishmaniose visceral americana (LV) eacute distribuiacuteda mundialmente
abrangendo cerca de 65 paiacuteses (16) Nas Ameacutericas eacute uma doenccedila causada por
Leishmania (Leishmania) chagasi um protozoaacuterio intracelular obrigatoacuterio A doenccedila
eacute endecircmica no Brasil em mais de 19 Estados representando um problema de sauacutede
puacuteblica destacando-se Cearaacute Bahia Piauiacute Maranhatildeo Rio Grande do Norte Minas
Gerais e mais recentemente Mato Grosso do Sul e Tocantins (13 24 32)
Vaacuterias medidas de controle tecircm sido empregadas como o combate aos
vetores a eliminaccedilatildeo dos catildees infectados com ou sem manifestaccedilatildeo cliacutenica da
doenccedila o diagnoacutestico e tratamento precoce dos doentes para minimizar a
morbidade e reduzir a letalidade Poreacutem estes cuidados natildeo tecircm sido eficazes e
novos estudos estatildeo sendo feitos com a finalidade de reduzir o nuacutemero de pessoas
com risco de adoecer (12 24)
Do ponto de vista clinico a LV pode ser dividida conforme as caracteriacutesticas
clinicas e laboratoriais apresentadas pelos hospedeiros em trecircs formas a
assintomaacutetica ou infecccedilatildeo sem manifestaccedilotildees cliacutenicas da doenccedila a
oligossintomaacutetica ou subcliacutenica e a claacutessica A forma claacutessica da doenccedila manifesta-
se por febre emagrecimento hepatoesplenomegalia e pancitopenia que quando
natildeo tratada adequadamente pode evoluir para o oacutebito (6 26)
Natildeo se sabe exatamente o porquecirc de alguns casos evoluiacuterem como infecccedilatildeo
assintomaacutetica e outros para doenccedila Fatores do hospedeiro podem determinar essa
susceptibilidade tais como estado nutricional entre eles a deficiecircncia de vitamina A
resposta imune do hospedeiro idade migraccedilotildees e co-infecccedilotildees como HIV (2 10 19
22 26)
Em estudos realizados no Brasil observou-se uma relaccedilatildeo de 181 e 111 de
casos de infecccedilatildeo sem manifestaccedilatildeo cliacutenica para cada caso de doenccedila claacutessica (4
23)
lxxx
A infecccedilatildeo assintomaacutetica eacute a forma clinica mais frequumlente e normalmente estaacute
associada agrave presenccedila de um caso de LV na famiacutelia ou vizinhanccedila sugerindo
exposiccedilatildeo aos mesmos fatores de risco entre eles o risco de infecccedilatildeo dos familiares
a partir dos indiviacuteduos doentes (8 10)
Mediante o exposto realizou-se o presente estudo para se estimar a
prevalecircncia de infecccedilatildeo assintomaacutetica em familiares de pacientes com LV e seus
condicionantes epidemioloacutegicos para adquirirem a infecccedilatildeo em Trecircs Lagoas um
municiacutepio de instalaccedilatildeo recente da doenccedila
Casuiacutestica e Meacutetodos
Foi realizado um estudo epidemioloacutegico transversal em uma aacuterea epidecircmica
para LV na cidade de Trecircs Lagoas no Estado de Mato Grosso do Sul Brasil no
periacuteodo de 01 de janeiro a 30 de julho de 2002
Descriccedilatildeo da aacuterea de estudo
A cidade de Trecircs Lagoas com uma aacuterea territorial de 10207 km2 localiza-se em uma planiacutecie na regiatildeo leste do Estado de Mato Grosso do Sul faz divisa com o Estado de Satildeo Paulo e dista 324 km da capital Campo Grande Suas coordenadas geograacuteficas satildeo latitude 2075o e longitude de 5167 o Possui 79059 habitantes e densidade demograacutefica de 773 habkm2 Sua fonte de renda principal eacute a pecuaacuteria e a implantaccedilatildeo de induacutestrias na regiatildeo promoveu o crescimento demograacutefico na localidade (20)
O clima do municiacutepio eacute tropical quente e uacutemido com estaccedilatildeo chuvosa no
veratildeo e seca no inverno O total anual de precipitaccedilotildees estaacute compreendido entre 900
e 1400 mm O trimestre mais chuvoso corresponde a novembro dezembro e janeiro
A cobertura vegetal predominante eacute uniforme com campo limpo cerrado e floresta
perenifoacutelia (20)
lxxxi
Fig 1 Trecircs Lagoas Mato Grosso do Sul 2006
Populaccedilatildeo de estudo
Foi realizado um estudo em 46 famiacutelias dentre 60 famiacutelias com pacientes com
manifestaccedilatildeo claacutessica de LV ocorridos no periacuteodo de janeiro a julho de 2002
confirmados agrave Secretaria Municipal de Sauacutede de Trecircs Lagoas
Foi aplicado um questionaacuterio aos familiares de pacientes acometidos de LV
no qual constava os dados pessoais de identificaccedilatildeo a sintomatologia e
caracteriacutesticas epidemioloacutegicas como tipo de moradia condiccedilotildees de ocupaccedilatildeo
aspectos gerais do domiciacutelio proximidade com matas presenccedila de animais e
provaacuteveis flebotomiacuteneos no domiciacutelio e peridomiciacutelio destino dos dejetos e lixo
renda familiar grau de escolaridade e a frequumlecircncia das crianccedilas fora da casa
Quanto ao questionamento sobre a presenccedila do flebotomiacuteneo no domiciacutelio ou
peridomiciacutelio foi perguntada a descriccedilatildeo do inseto e somente aceita a resposta como
positiva quando a descriccedilatildeo estava correta
Considerou-se casos confirmados de LV os pacientes que apresentavam
manifestaccedilotildees cliacutenicas da parasitose associadas agrave observaccedilatildeo de formas
amastigotas em esfregaccedilos de aspirado medular corados pelo meacutetodo de Giemsa ou
sorologia pela Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta (RIFI) com tiacutetulo gt 180
Foram excluiacutedas as famiacutelias que recusaram a assinar o termo de
consentimento mudaram de endereccedilo ou natildeo foram localizadas
lxxxii
O trabalho foi aprovado pelo Comitecirc de
Eacutetica em Pesquisa com seres humanos da
Universidade Federal de Mato Grosso do Sul
(UFMS)
Estudo soro-epidemioloacutegico
Foram coletadas amostras de sangue de 220 familiares todas submetidas agrave
RIFI e 181 amostras tambeacutem foram examinadas pelo teste imunoenzimaacutetico
Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA)
A RIFI foi realizada com o kit Biomanguinhos segundo as instruccedilotildees do fabricante
com os soros controle e teste em diluiccedilotildees de 140 e 180 sendo adicionado o conjugado anti-
IgGfluoresceiacutena em diluiccedilatildeo 1100 O teste ELISA foi realizado no Laboratoacuterio de
Ultraestrutura e Biologia Celular do Instituto Oswaldo Cruz da Fiocruz Rio de Janeiro RJ
Como casos assintomaacuteticos considerou-se aqueles com sorologia pela RIFI
com tiacutetulo ge 180 ou o teste ELISA com tiacutetulo acima de 0305 (cut off de 0278)
Os dados foram armazenados e
analisados no programa Epi Info versatildeo 322
Resultados
Todos os entrevistados eram assintomaacuteticos e contactantes dos casos de LV
tendo sido encontrado 341 e 353 de positividade pela RIFI e ELISA
respectivamente (Tabela 1) Estes indiviacuteduos assintomaacuteticos foram acompanhados
por seis meses permanecendo sem sintomatologia
O nuacutemero de contactantes por casa variou de dois a 12 pessoas com
mediana de cinco indiviacuteduos por domiciacutelio A mediana de idade foi 21 anos
Natildeo houve diferenccedila significativa dos casos positivos quanto agrave distribuiccedilatildeo
por sexo e faixa etaacuteria (Tabela 2) Encontrou-se 44 casos positivos (59) do sexo
feminino e 31 (41) do sexo masculino
Quanto agraves caracteriacutesticas sociais e epidemioloacutegicas das famiacutelias observou-se
que em relaccedilatildeo ao niacutevel de instruccedilatildeo do chefe da casa 60 tinham o ensino
lxxxiii
fundamental incompleto e 523 apresentavam renda familiar de ateacute dois salaacuterios
miacutenimos (Quadro 1)
A moradia em sua maioria era proacutepria (587) em alvenaria (978) com
telhas aacutegua encanada e coleta puacuteblica do lixo (978) 957 tinham fossa seacuteptica
e todas tinham luz eleacutetrica Algumas residecircncias possuiacuteam vegetaccedilatildeo no domicilio
(348) e 26 eram proacuteximas de mata
A histoacuteria de crianccedilas fora do domicilio ao entardecer foi encontrada em
822 dos casos Havia catildeo em 560 das moradias e outros animais tambeacutem
relatados foram gatos (195) cavalos (13) e galinhas (13)
A presenccedila de inseto semelhante ao flebotomiacuteneo no peridomiciacutelio foi relatada
em todos os domiciacutelios (Quadro 1)
Discussatildeo
O processo de urbanizaccedilatildeo da LV tem sido objeto de discussatildeo e
programaccedilatildeo de accedilotildees para o seu controle em todo o paiacutes poreacutem ainda apresenta
poucas respostas e baixa eficaacutecia (11) A doenccedila encontra-se em franca expansatildeo
principalmente em aacutereas urbanas da regiatildeo Sudeste e Centro-Oeste (18)
No presente estudo natildeo houve diferenccedila significativa entre os resultados
obtidos pela RIFI e ELISA nas amostras examinadas Observou-se uma
discordacircncia nos resultados das amostras estudadas na faixa etaacuteria abaixo de 4
anos poreacutem sem significado estatiacutestico Moreno et al encontraram divergecircncias
significativas entre os dois meacutetodos soroloacutegicos na regiatildeo de Sabaraacute (25)
Natildeo ocorreu diferenccedila com significado estatiacutestico na prevalecircncia de amostras
positivas em relaccedilatildeo ao sexo e faixas etaacuterias enquanto a prevalecircncia da doenccedila no
mesmo periacuteodo foi duas vezes mais frequumlente no sexo masculino e na faixa etaacuteria
de 0 a 4 anos de idade na mesma localidade (27) Resultados similares foram
encontrados no Estado da Bahia e Minas Gerais (14 25)
O que poderia justificar esta divergecircncia entre indiviacuteduos portadores de LV
nas formas claacutessica ou assintomaacutetica seria o tipo de resposta imune celular do
hospedeiro (1) Outra hipoacutetese seriam fatores geneacuteticos envolvidos no
lxxxiv
desenvolvimento da doenccedila Estudos recentes em modelo murino mostram que
estes fatores poderiam influenciar no desenvolvimento das formas clinicas da LV
apesar de ainda natildeo estarem bem explicados (5 21)
Os iacutendices de positividade encontrados neste trabalho satildeo expressivos e
preocupantes e sugerem que as pessoas expostas agrave infecccedilatildeo ou infectadas podem
ser tatildeo importantes quanto as que adoecem pelo risco destas atuarem como
reservatoacuterios responsaacuteveis pela transmissatildeo do parasito (11 15 28 29)
Quanto agraves caracteriacutesticas sociais e epidemioloacutegicas nos domiciacutelios estudados
em Trecircs Lagoas apesar de se encontrar residecircncias com infra-estrutura adequada
em alvenaria distribuiacutedas em todo municiacutepio observou-se baixa renda salarial
familiar e baixo niacutevel de instruccedilatildeo Em diversos estudos encontrou-se similaridade
quanto agrave renda familiar e grau de instruccedilatildeo poreacutem discordantes quanto a infra-
estrutura da moradia (4 7 14)
Pelos relatos o inseto semelhante ao flebotomiacuteneo esteve presente no
peridomiciacutelio de todas as residecircncias mostrando a importacircncia do vetor na cadeia
de transmissatildeo da parasitose assim como visto em Teresina-PI Sabaraacute-MG e no
Sudatildeo (6 25 33) Corrobora ainda a observaccedilatildeo de Costa et al e Tesh de que o
controle do vetor natildeo tem sido eficaz na reduccedilatildeo da transmissatildeo do parasito e
tambeacutem natildeo evitou novas aacutereas epidecircmicas (12 31)
Uma das provaacuteveis causas da dificuldade do controle da Lutzomyia
longipalpis vetor comprovado de LV eacute que ela frequumlentemente eacute encontrada em
ambiente antroacutepico e em abrigos de animais os quais podem lhe servir como fonte
de alimento e proteccedilatildeo (3 17 30) A presenccedila de crianccedilas ao entardecer fora do
domiciacutelio o catildeo e outros animais domeacutesticos a cobertura vegetal presente no
domicilio ou nas proximidades como visto na localidade estudada podem ter
importacircncia no elo de transmissatildeo da LV como jaacute constatado em aacutereas de
ocorrecircncia da doenccedila (7 9 33)
Conclui-se no presente estudo que a infecccedilatildeo assintomaacutetica eacute frequumlente
ocorrendo indistintamente entre homens e mulheres independente da faixa etaacuteria o
que natildeo sugere exposiccedilatildeo ocupacional Fatores interferentes precisam ser mais bem
estudados para justificar a maior incidecircncia da doenccedila em homens e crianccedilas
jovens assim como o papel destes indiviacuteduos portadores de infecccedilatildeo assintomaacutetica
no elo de transmissatildeo da LV
lxxxv
Agradecimentos Ao Departamento de Ultraestrutura e Biologia Celular da
FIOCRUZ do Instituto Oswaldo Cruz pela realizaccedilatildeo do teste imunoenzimaacutetico
ELISA Aacutes Secretarias Municipais de Sauacutede e de Controle de Vetores de Trecircs
Lagoas e agrave Coordenadoria de Controle de Vetores da Secretaria Estadual de Sauacutede
pelo apoio logiacutestico e fornecimento de dados
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lxxxviii
Tabela 1 - Distribuiccedilatildeo por faixa etaacuteria e positividade soroloacutegica em contactantes de
leishmaniose visceral no municiacutepio de Trecircs Lagoas MS 2002
Idade Detecccedilatildeo de anticorpos anti-leishmania
(em anos) RIFI ELISA p
n pos n pos
lt 4 27 10 37 23 5 217 023
5 a 9 23 7 304 18 5 278 085
10 a 19 51 23 451 41 20 488 073
20 a 29 38 15 395 30 10 333 060
30 a 59 65 18 277 57 21 368 028
ge 60 16 2 125 12 3 250 072
Total 220 75 341 181 64 353 079
RIFI Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
n ndeg de casos pos positivos p Teste exato de Fischer
Tabela 2 - Distribuiccedilatildeo dos casos positivos por sexo dos contactantes de
leishmaniose visceral no municiacutepio de Trecircs Lagoas MS 2002
Detecccedilatildeo de anticorpos anti-leishmania
Sorologia RIFI
n pos
ELISA
n pos
feminino 115 44 59 91 34 53
lxxxix
masculino 105 31 41 90 30 47
RIFI Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
n ndeg de casos pos positivos
Caracteriacutesticas sociais e epidemioloacutegicas n
Grau de instruccedilatildeo (n= 35)
Fundamental incompleto Fundamental Meacutedio incompleto Meacutedio Superior
21 04 02 06 02
600 114 57 172 57
Renda mensal (salaacuterio) (n= 44)
1 2 3 a 5 gt 5
10 13 11 10
227 296 250 227
Imoacutevel
Proacuteprio Alugado Cedido
27 11 08
587 239 174
Paredes
Tijolo Madeira
45 01
978 22
Piso
Cimento Ceracircmica
22 24
478 522
Cocircmodos
2 a 3 4 a 6 7 a 9 gt 9
04 28 12 02
87 608 260 44
Quartos
1 a 2 3 a 4 gt 4
27 18 01
587 391 22
Telhado
Telhas Laje Amianto
37 03 06
804 65 130
Iluminaccedilatildeo Eletricidade 46 1000
Aacutegua
Encanada Poccedilo
45 01
978 22
Destino do lixo
Peridomiciacutelio Coleta puacuteblica
01 45
22 978
Destino dos dejetos
Fossa seacuteptica Fossa rudimentar
44 02
957 43
Bens
Fogatildeo geladeira FogatildeoTV Fogatildeo TVgeladeira FogatildeoTVgeladeira som
03 04 36 03
65 152 783 65
Peridomiciacutelio
Vegetaccedilatildeo presente (aacutervores ornamentais e frutiacuteferas mata)
28 610
Presenccedila de provaacutevel flebotomiacuteneo
Domiciacutelio Peridomiciacutelio
16 46
348 1000
Animais no domiciacutelio e peridomiciacutelio
Catildeo Galinha
26 06
565 130
Local da crianccedila brincar - fim da tarde
Dentro de casa Fora de casa
04 33
87 717
As famiacutelias que responderam ldquoignoradordquo natildeo entraram no total de casos quanto ao grau de instruccedilatildeo e renda salarial
xc
Quadro 1 - Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas e sociais de 46 familiares contactantes
de leishmaniose visceral no municiacutepio de Trecircs Lagoas ndash MS 2002
TRABALHO N 4
ldquoSevere adverse reactions to meglumine antimoniate in
the treatment of visceral leishmaniasis report of 14
cases Brazilrdquo
A ser submetido agrave publicaccedilatildeo
xci
SEVERE ADVERSE REACTIONS TO MEGLUMINE ANTIMONIATE IN
THE TREATMENT OF VISCERAL LEISHMANIASIS REPORT OF 14
CASES BRAZIL
Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira1 5 Thiago Dias Fernandes4 Maria Elizabeth Cavalheiros
Dorval2 Elisa Teruya Oshiro2 Patriacutecia Moreira Uehara3 Yvone Maia Brustoloni1
Perla Dominga Arguello Vera4 Rivaldo Venacircncio da Cunha3 and Maacutercio Neves Boacuteia5
6
1 Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS 2 Departamento de Patologia da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS 3 Departamento de Cliacutenica Meacutedica da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS 4 Acadecircmicos da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS 5 Departamento de Medicina Tropical do Instituto Oswaldo Cruz da Fundaccedilatildeo Oswaldo Cruz Manguinhos Rio de Janeiro RJ 6 Departamento de Medicina Interna da Faculdade de Ciecircncias Meacutedicas da Universidade Estadual do Rio de Janeiro Rio de Janeiro RJ
Financial support Department of Sciences and Technology of the Ministry Health of
Brazil (DECIT ndash MS)
Correspondence address
Dra Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira
Rua Rui Barbosa 4273
79002-368 Campo Grande MS
Tel (67) 3345-3200
E-mail allyrioninufmsbr
xcii
Abstract
It is known that pentavalent antimonials can present several adverse reactions
including cardiotoxicity myalgia arthralgia and lipase and amylase increase The
clinical epidemiological and laboratorial aspects of patients who presented severe
adverse reactions to antimonials in the University Hospital of the Federal University
of Mato Grosso do Sul Faculty of Medicine (HUUFMS) were analyzed Fourteen
patients were found in the period 2003 to 2004 The age group which most suffered
was 51 to 60 years old (286) with a predominance for males The predominant
side effects presented were renal (571) and hepatic insufficiency (357) and
pancreatitis (357) The appearance of adverse reactions mostly presented
between one and ten days after the onset of treatment (50) with half the cases
evolving to death (50) High lethality demonstrates that this drug should be used
with rigorous laboratorial and clinical control principally in adult patients and reveals
the need for studies with less toxic drugs
Key words visceral leishmaniasis adverse reactions meglumine antimoniate
pancreatitis
xciii
Introduction
Visceral leishmaniasis (VL) is a disease in clear expansion in Brazil occurring
in almost all regions with exception of the Southern Region1 It constitutes an
important public health problem due to the gravity of its clinical manifestations and
high lethality when left untreated It is considered to be a disease neglected by the
large pharmaceutical industries due to the low socioeconomic conditions of those
who are effected2 Thus medications based on antimony continue to be the drug of
choice for the treatment of this pathology in the majority of countries up to the present
time3 4 This drug was first introduced as an effective leishmaniasis treatment in
1912 by Vianna The antimony used in Brazil is meglumine antimoniate which
contains 81 mgSb5 per ml The recognized dose is 20 mgkgday up to a maximum
of three vials by intramuscular or endovenous application1 Comparative studies in
Brazil showed the meglumine antimoniate is less toxic and more efficient than the
sodium estibogluconate BP 88 6 7
The principal known adverse reactions of antimonials are myalgia arthralgia
asthenia nausea vomiting inappetence febrile syndrome anemia leukopenia
renal insufficiency hepatotoxicity cardiotoxicity and pancreatitis8-10 Side effects
occur frequently with the recommendation of kidney liver and pancreas function
monitoring and monitoring of the heart without indication for treatment interruption in
the majority of cases11
It is known that kidney involvement in VL has been the object of numerous
studies and that inappropriate glomerular filtration elevates the systemic level of
antimony increasing its toxicity often without the possibility of reversal even after
suspension of the drug1213
Cardiac alterations are found in the electrocardiogram (ECG) where
repolarization alterations can be observed like a prolonged QT interval and T wave
flattening or inversion which can lead to potentially fatal arrhythmias independent of
subjacent cardiovascular disease14
Reports of pancreatitis have been described mainly in transplant and chronic
renal patients121516
Mato Grosso do Sul State has been an endemic area for VL since 1990 with
clear expansion from 1998 onwards Numerous cases of adverse reactions have
xciv
occurred with some presenting severe forms including evolution to death The
objective of the present research was to study the cases of patients who presented
severe adverse reactions to meglumine antimoniate in the HUUFMS
Patients and Methods
Among 107 VL cases 64 were children up to twelve years old and 43 adults
14 patients who presented severe adverse reactions to meglumine antimoniate in the
HUUFMS were studied between January 2003 and December 2004 Meglumine
antimoniate are administered parenterally at a dose of 20mgkgday for 20 or 40
days with no upper limit on the total daily dose (1215mg) in 101 patients
Assessment of causality was determined by the Naranjo Algorithm which is
recommended by the World Health Organization and the internationally recognized
by research centers It is a reliable instrument when verifying an adverse reaction to
the drug 1718 It is considered as severe adverse reaction events that directly threaten
the life of the patient The medical records were reviewed and clinical
epidemiological and laboratorial data were collected
Confirmation of VL was realized by
observation of the amastigote forms in
medullary blood smears stained by the Giemsa
method in 11 patients Two patients were
conclusively diagnosed by myeloculture and one
by Indirect Immunofluorescence Reaction (RIFI)
with 1160 titers
The study was approved by the UFMS Ethical Committee for Research on
Humans
Results
During the study period 14 patients presented severe adverse reactions to
meglumine antimoniate The adverse reactions occurred mainly in adults (p=00005)
without a predominance statistics between the adults patients (Table I)
xcv
In relation to distribution by gender a predominance for males occurred with
eight cases in a proportion of 571 to 429 with no statistical significance
Regarding the appearance of severe reactions the greatest percentage was
concentrated between days 0 and 10 of treatment (643 ) followed by the period
from days 21 to 30 (215) one case spotted during the 11 to 20 days period (71)
and another one over 30 days period (71)
The principal severe adverse reactions presented by these patients were renal
(571) and hepatic insufficiency (357) and pancreatitis (357) as shown in
Table II
Two patients presented right congestive
cardiac insufficiency due to myocardiopathy
developed during the drug treatment One
patient presented a generalized tonic clonic
convulsive crisis during antimoniate infusion
another presented a cutaneous rash with
vascular purpura and a third presented with
severe cardiac arrhythmia which led to death
The initial levels of creatinine in the
patients varied from 03 mgdl to 16mgdl and
the final levels reached 84 mgdl Urea varied
from 18 mgdl to 127 mgdl reaching a final level
of 222 mgdl In pancreatitis patients initial
amylase varied from 78 UL to 96 UL reaching
254 UL to 4459 UL and lipase varied from 969
UL to 22389 UL (Table II)
In relation to the evolution of the cases presented seven patients (50)
evolved to death (Table II)
Discussion
xcvi
In the present work a predominance of severe adverse reactions was
observed in adult patients coinciding with the findings of Brustoloni et al (data in
publication) who observed a low mortality in children in the same health institution
(HUUFMS) Kafetzis amp Maltezou also observed no adverse reactions in children in a
Greek hospital 19 20
In relation to gender no statistically significant differences were observed
though other works report a predominance for males 21
Regarding the reactions presented by these patients renal and hepatic
insufficiency and pancreatitis were the most frequent In the literature the most
severe adverse effects reported are pancreatitis and renal insufficiency findings in
agreement with this study8 22
In the present casuistic of patients with pancreatitis only one had AIDS the
others were immunocompetent and presented clinical manifestations like nausea
vomiting and classic abdominal pain corroborating other recent studies10 16
According to Gasser et al 70 of patients with elevated amylase and lipase
presented symptoms of acute pancreatitis 23
Numerous cases of pancreatitis have been described in the literature mainly
in patients submitted to kidney transplants and HIV carriers with the majority
asymptomatic15 24-28
Cardiotoxicity a frequently reported adverse reaction principally after the
second week of treatment does not present any hemodynamic repercussions in the
majority of cases29 Fatal arrhythmias can appear at the end of treatment21 30 31 as
observed in the present casuistic where one patient presented a severe arrhythmia
with cardiorespiratory arrest on the 25th day of treatment evolving to death
Two patients presented myocardiopathy followed by congestive cardiac
insufficiency although one case could have been aggravated by severe energetic
proteic denutrition Morais et al in a study of 16 necropsies on VL patients observed
one case of focal myocarditis and others that presented moderate compromise
denominated ldquoreactional myocardiumrdquo considered to be a consequence of VL
wherein they questioned the action of the antimonial though without confirmation of
the causes of their observations In India six cases of severe cardiac insufficiency
were reported with three deaths directly correlated to the toxicity of the drug 32
xcvii
As a consequence of the adverse reactions found with the use of antimonials
the Brazilian Health Ministry created a treatment protocol for severe VL which
determines criteria for the use of this drug for amphotericin B deoxycholate and
liposomal amphotericin B with the free supply of these medications33
The observation of these cases suggests that renal hepatic and pancreatic
function monitoring as well as attendance to patient electrocardiograms while using
antimonials should be obligatory even for outcare patients These findings also show
that studies on less toxic drugs with the aim of improved treatment for patients with
visceral leishmaniasis are indispensable
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ci
Table I ndash Distribution according to age group of 14 cases of severe adverse
reaction during visceral leishmaniasis with meglumine antimoniate treatment
HU-UFMS 2003 ndash 2004
Age group (years) Patients treatment (n) Severe adverse reaction (n)
0 - 10 62 02 322
11 - 20 07 03 4285
21 - 50 25 05 2000
Over 50 07 04 5714
Total 101 14 1000
p 00005
Case Age Gender Co-
morbidities
Initial
laboratorial
exams
Onset of
adverse
reactions
Adverse reactions Final laboratorial exams Evolution
ERS 35 F HIV Cr 10mgdl 32 Acute pancreatitis Cr 12 mgdl Urea 23 Cured
cii
Urea 20mgdl
Amylase 96UL
Lipase 91UL
mgdl Amylase 347UL
Lipase 969UL
SCR 27 F Cr 07 mgdl
Urea 18 mgdl
22 Right cardiac
insufficiency cor
pulmonale
pericardial effusion
Cr 07 mgdl Urea 36
mgdl
Cured
DVS 31 F Cr 05 mgdl
Urea 26mgdl
18 Right cardiac
insufficiency cor
pulmonale acute
myocardiopathy
Cr 08 mgdl Urea
38mgdl
Cured
JJCS 18 M Amylase 84UL
Lipase 195UL
04 Acute pancreatitis Amylase 254UL Lipase
1436UL
Cured
LM 59 M Cr 14mgdl
Urea 59 mgdl
09 Acute renal
insufficiency
extensive cutaneous
rash
Cr 51 mgdl Urea 138
mgdl
Cured
JMS 51 M Cr 16mgdl
Urea 44mgdl
10 Hepatic and acute
renal insufficiency
and pancreatitis
Cr 70mgdl Urea
146mgdl AST 2927UL
ALT 1038UL Amylase
1036 UL
Death
MAM 14 M pneumonia Cr 12mgdl
Urea 37mgdl
03 Gingivorragia
epistaxis renal and
hepatic
insufficiency
Cr 25mgdl Urea
96mgdl AST 1332UL
ALT 216UL
Death
AMFF 02 F pneumonia Cr 06mgdl
Urea 72mgdl
05 Hepatic and acute
renal insufficiency
Cr 34mgdl Urea
222mgdl AST 458UL
ALT 336UL
Death
ER 50 M Cr11mgdl
Urea 46mgdl
04 Acute renal
insufficiency
MMII edema
oliguria hepatitis
and pancreatitis
Cr84 mgdl Urea 205
mgdl
Amylase4450UL
Lipase 22389 UL
AST684 UL
ALT107UL
Death
MBAC 45 F pneumonia Cr 09mgdl
Urea 08mgdl
ECG normal
25 Cardiac arrhythmia
followed by
cardiorespiratory
arrest
Cr 20mgdl Urea
88mgdl
Death
GR 02 M Cr 03 mgdl
Urea 18 mgdl
28 Tonic clonic
convulsive crisis
during antimoniate
infusion
Cr 05 mgdl Urea 25
mgdl
Cured
ESL 14 F Cr 07 mgdl
Urea 29 AST
280UL ALT
157 UL
02 Renal and hepatic
insufficiency
Cr 44 mgdl Urea 104
mgdl AST 581UL
ALT 212UL Bt 153
mgdl BD 116 mgdl
BD 37 mgdl
Death
BJG 55 M Cr 15mgdl
Urea 127mgdl
05 Renal and hepatic
insufficiency
coagulation disorder
Cr 26mgdl Urea
196mgdl AST 174UL
ALT92UL
Death
JAS 33 M Cr 12mgdl
Urea 37mgdl
AST 74 ALT
51 Amylase
78UL Lipase
115UL
03 Transaminases
increase
pancreatitis acute
renal insufficiency
Cr 27mgdl Urea
116mgdl Amylase
427UL Lipase 924UL
AST288UL ALT178U
L
Cured
Amylase (VR = 25 to 115 UL) Lipase (VR = 114 to 286 UL)
Figure I ndash Clinical laboratorial and epidemiological characteristics of 14 cases of adverse reaction to meglumine antimoniate at the HUUFMS from January 2003 to December 2004
7 DISCUSSAtildeO
ciii
O Estado de Mato Grosso do Sul possui uma aacuterea territorial de 358158 km2
com uma populaccedilatildeo de 2198640 habitantes sendo 84 em aacuterea urbana situando-
se na rota de mercados potenciais de toda zona ocidental da Ameacuterica do Sul
fazendo fronteira com as Repuacuteblicas da Boliacutevia e do Paraguai A principal atividade
econocircmica estaacute representada pelo comeacutercio e serviccedilos poreacutem o setor agropecuaacuterio
tem maior peso no processo de desenvolvimento da economia estadual (158)
Ateacute a deacutecada de 50 o calazar foi caracterizado epidemiologicamente como
sendo uma doenccedila esporaacutedica exclusivamente rural ou silvestre atingindo o homem
ou o catildeo quando em contato com ambientes florestais (46) A partir da deacutecada de 80
observa-se a ocorrecircncia da LV em aacutereas urbanas e na deacutecada de 90 a mesma jaacute
encontra-se em franco processo de expansatildeo e urbanizaccedilatildeo no Paiacutes (5)
A LV no Mato Grosso do Sul apresenta duas formas de ocorrecircncia foco
antigo desde 1980 em Corumbaacute com caracteriacutesticas claacutessicas como descritas por
Deane e outro recente com aspecto epidemioloacutegico de urbanizaccedilatildeo iniciando no
ano de 2000 em Trecircs Lagoas e expandindo-se rapidamente ateacute chegar agrave capital do
Estado Campo Grande Atualmente a LV continua em franco processo de
expansatildeo e urbanizaccedilatildeo no Estado permanecendo como grave problema de Sauacutede
Puacuteblica
As cidades de Trecircs Lagoas e Campo Grande as quais vecircm apresentando o
maior coeficiente de incidecircncia no Estado satildeo aquelas com alta densidade
populacional arborizadas (com aacutervores frutiacuteferas nas ruas e avenidas principais)
constituindo ambiente epidemioloacutegico favoraacutevel para o desenvolvimento e
manutenccedilatildeo dos fleboacutetomos contribuindo portanto para a ocorrecircncia da doenccedila
A zona urbana de Trecircs Lagoas apresenta aacutereas com caracteriacutesticas rurais
com imensos terrenos baldios animais pelas ruas (vacas cavalos) e uma imensa
reserva florestal no centro da cidade de onde saem gambaacutes que agrave noite visitam o
peridomiciacutelio das residecircncias Tal fato assume importacircncia tendo em vista que o
gambaacute eacute comprovadamente reservatoacuterio silvestre da LV em outras regiotildees (35 106)
Outro fator de risco para LV que tem sido discutido eacute o crescimento
desordenado das cidades vizinhas agraves matas remanescentes Possivelmente em Trecircs
Lagoas regiatildeo agropastoril a instalaccedilatildeo recente de induacutestrias e o intenso processo
migratoacuterio aliados ao desmatamento influenciaram a expansatildeo da doenccedila
civ
O artigo ldquoLeishmaniose visceral em Mato Grosso do Sul Brasil uma
doenccedila em expansatildeordquo (Trabalho no 1) descreve a introduccedilatildeo da LV no Estado
coincidindo com o relato do primeiro caso da doenccedila nas Ameacutericas (104) A partir
daiacute foram esporaacutedicas as menccedilotildees sobre a existecircncia da parasitose em zona rural
de outras aacutereas do Estado ressaltando a avaliaccedilatildeo de Evandro Chagas que apoacutes
examinar toda a regiatildeo a qualificou como natildeo propicia ao desenvolvimento da LV
(31)
A partir de 1980 surgiram os primeiros casos autoacutectones de LV na regiatildeo de
Corumbaacute tornando-se uma aacuterea endecircmica com as caracteriacutesticas semelhantes a
outras regiotildees do Paiacutes na periferia da cidade em peacutes de serra e bouqueirotildees
acometendo uma populaccedilatildeo de baixo padratildeo socioeconocircmico
A diversidade encontrada nesta regiatildeo foi a presenccedila de Lutzomyia cruzi
incriminada como vetora de L chagasi fato discutiacutevel pela similaridade das fecircmeas
de Lu cruzi e Lu longipalpis mas no periacuteodo natildeo foi encontrado Lu longipalpis na
regiatildeo (153)
Outro fato interessante foi o isolamento de Lchagasi em reservatoacuterio
silvestre a raposa Cerdocyon thous no ano de 1988 como visto em outros
trabalhos brasileiros (102 165 167)
A partir de 1995 a doenccedila comeccedilou a se expandir para municiacutepios
adjacentes Em 2000 na divisa com o Estado de Satildeo Paulo surge a epidemia em
um novo municiacutepio Trecircs Lagoas com caracteriacutesticas de urbanizaccedilatildeo da doenccedila
expandindo-se rapidamente para outras regiotildees A doenccedila chegou em 2002 a
Campo Grande capital do Estado onde provavelmente devido ao adensamento de
pessoas ocorreu grande nuacutemero de casos Os pacientes apresentavam
manifestaccedilotildees precoces da doenccedila e laboratorialmente baixo nuacutemero de parasitos
ao mielograma dificultando o diagnoacutestico e aumentando o iacutendice de letalidade da
doenccedila
Com as medidas de controle implantadas os profissionais de sauacutede foram
alertados e conseguiu-se uma reduccedilatildeo na letalidade
O artigo ldquoFoco emergente de leishmaniose visceral em Mato Grosso do
Sulrdquo (Trabalho no 2) trata-se do primeiro estudo no Estado que descreve as
caracteriacutesticas cliacutenico-epidemioloacutegicas da LV em humanos e foi realizado no
municiacutepio de Trecircs Lagoas aacuterea de introduccedilatildeo recente da doenccedila
cv
O estudo demonstrou que a doenccedila ocorreu predominantemente no sexo
masculino natildeo diferindo do jaacute relatado na literatura (71 163) Ao observar a figura
de distribuiccedilatildeo por faixa etaacuteria e sexo (Fig 1) verifica-se que nos extremos de idade
existiu uma semelhanccedila quanto ao sexo que foi se distanciando com o aumento da
idade e volta a se aproximar apoacutes os 60 anos Estudos relacionados com a atividade
laborativa do indiviacuteduo deveriam ser desenvolvidos assim como com a interferecircncia
hormonal dentre outros para investigar a possibilidade de proteccedilatildeo ligada a
hormocircnios femininos como ocorre em outras doenccedilas infecciosas (137)
Houve maior incidecircncia na faixa etaacuteria de 0 a 4 anos de idade poreacutem do
nuacutemero total de casos (n=149) 66 eram adultos com idade variando de 20 a 87
anos fato encontrado em municiacutepios recentemente autoacutectones para LV
Em relaccedilatildeo agraves manifestaccedilotildees clinicas embora natildeo tenha sido observada
diferenccedila daquelas classicamente descritas para a doenccedila chamou atenccedilatildeo o curto
periacuteodo de surgimento dos sintomas que variou de 11 a 20 dias com exuberacircncia
das manifestaccedilotildees Este fato permitiria o diagnoacutestico e tratamento precoces natildeo
fosse o fato do desconhecimento da doenccedila pelos profissionais de sauacutede aliado agrave
susceptibilidade dos indiviacuteduos agrave doenccedila despreparados imunologicamente pela
exposiccedilatildeo recente agrave L chagasi
Analisando os resultados laboratoriais encontrados e comparando com outras
investigaccedilotildees observou-se que poucos pacientes (n=48) apresentavam dosagem de
proteiacutenas totais e fraccedilotildees que muito auxiliam no diagnoacutestico cliacutenico refletindo a
dificuldade de acesso que os profissionais de sauacutede de pequenos municiacutepios tecircm
em relaccedilatildeo aos meacutetodos laboratoriais que subsidiam a suspeita cliacutenica Os exames
laboratoriais encontrados demonstraram pancitopenia com diagnoacutestico pela
observaccedilatildeo da leishmania em esfregaccedilos de medula oacutessea como descrito em outras
aacutereas (4 133)
Por ser medicamento de escolha para LV o antimoniato de meglumina foi a
droga mais utilizada Os pacientes apresentaram boa resposta ao medicamento
quando tratados na posologia e duraccedilatildeo recomendadas pelo Ministeacuterio da Sauacutede
com evoluccedilatildeo para cura em 88 dos casos Um aspecto relevante observado foi o
tratamento em subdose devido ao erro de interpretaccedilatildeo da bula do medicamento
desencadeando recidivas frequumlentes (43) Tal fato foi comunicado agrave Agecircncia
Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria (ANVISA) que juntamente com o Ministeacuterio da
Sauacutede procedeu agrave revisatildeo da bula desencadeando o correto processo de
cvi
prescriccedilatildeo O abandono de tratamento natildeo foi observado devido agrave efetividade da
busca ativa realizada pela Secretaria de Sauacutede Municipal
Quanto agrave mortalidade como no restante do Paiacutes a maioria dos casos de
oacutebito ocorreu em adultos do sexo masculino poreacutem a taxa de letalidade (75) foi
maior em indiviacuteduos acima de 60 anos Isto se deve provavelmente agrave presenccedila de
doenccedila de base que foi determinante para o ecircxito letal na LV assim como a falta de
diagnoacutestico na introduccedilatildeo da doenccedila natildeo permitindo tratamento precoce como visto
em Minas Gerais (163)
O Bairro Santa Rita aacuterea desmatada onde foi encontrada maior prevalecircncia
da doenccedila apresenta condiccedilotildees semelhantes agraves descritas em Teresina ressaltando
limite da cidade com a mata habitado por moradores de baixa renda permitindo
supor a transiccedilatildeo entre o ciclo silvestre e domeacutestico o que aumenta o contato entre
o reservatoacuterio domeacutestico-vetor e o homem (86)
Foi nesta perspectiva que o proacuteximo estudo investigou a presenccedila de
transmissatildeo ativa de LV em aacuterea urbana a partir de fatores e processos
relacionados aos condicionantes epidemioloacutegicos em contactantes domiciliares dos
casos de doenccedila que contribuem para essa morbidade
O artigo ldquoInfecccedilatildeo assintomaacutetica por Leishmania chagasi em aacuterea de
instalaccedilatildeo recente da doenccedila Trecircs Lagoas Mato Grosso do Sulrdquo (Trabalho n 3)
teve o intuito de verificar a ocorrecircncia desta infecccedilatildeo entre contactantes moradores
do mesmo domiciacutelio de casos de LV nos quais constatou-se alta prevalecircncia
soroloacutegica pelas reaccedilotildees de IFI e ELISA
Um fato interessante foi a similaridade entre os sexos dentre os infectados
natildeo havendo predomiacutenio entre eles como jaacute visto em outros estudos (9) Sabe-se
que as pessoas infectam-se de forma igual poreacutem os homens (711) adoecem
mais que as mulheres como visto no artigo anterior Alguns trabalhos tecircm tentado
correlacionar com marcadores geneacuteticos em modelo animal mas este mecanismo
permanece inexplicado necessitando de estudos mais complexos (16 92)
Natildeo houve predomiacutenio quanto agrave faixa etaacuteria com as pessoas se infectando
de forma semelhante Quando se observa a distribuiccedilatildeo da doenccedila por faixa etaacuteria
no artigo anterior (Tabela 1) nota-se um coeficiente de incidecircncia maior entre as
crianccedilas Diferentes fatores tecircm sido estudados para tentar explicar Sabe-se que
cvii
numa aacuterea de instalaccedilatildeo recente todos os indiviacuteduos encontram-se expostos poreacutem
a distribuiccedilatildeo da doenccedila eacute heterogecircnea nas localidades (29)
A populaccedilatildeo apresenta-se susceptiacutevel agrave L chagasi sem estar apta a uma
resposta imunoloacutegica efetiva contribuindo para o adoecimento das pessoas em
diferentes faixas etaacuterias No entanto no decorrer de processos adaptativos existe
uma tendecircncia de adoecerem somente as crianccedilas associando-se entatildeo a doenccedila
ao estado imunoloacutegico e agraves condiccedilotildees socioeconocircmicas do paciente (41 77 143)
Diversos artigos tecircm sido publicados correlacionando a LV com estado
nutricional comprometido ausecircncia de infra-estrutura tendo sido caracterizados
como fatores de risco para o adoecimento poreacutem natildeo para a infecccedilatildeo (23 41 186)
Na presente casuiacutestica as residecircncias possuiacuteam infra-estrutura adequada
exceto pela rede de esgoto inexistente No entanto a julgar pela literatura
consultada os dados obtidos satildeo discordantes quanto agrave coleta puacuteblica de lixo e
condiccedilotildees de moradia (23 41 113)
Apesar da informaccedilatildeo de coleta puacuteblica do lixo 100 da populaccedilatildeo disseram
conhecer o vetor e relataram a presenccedila do mesmo no domiciacutelio e ou peridomiciacutelio
Vale ressaltar que a abundacircncia de vegetaccedilatildeo (Quadro 1) nos arredores das
residecircncias pode ser responsaacutevel por condiccedilotildees favoraacuteveis ao desenvolvimento do
vetor e tambeacutem por criar microambientes para suas larvas (113)
A presenccedila de crianccedilas no peridomiciacutelio no final da tarde outro fator de risco
observado em Sabaraacute-MG e Teresina-PI (29 113) foi referida por 72 dos
entrevistados
O catildeo domeacutestico tem sido considerado um importante reservatoacuterio de L
chagasi em ambiente urbano e periurbano Desta forma menciona-se que 565
dos contactantes relataram a propriedade ou a permanecircncia desse animal dentro ou
nas imediaccedilotildees das moradias permitindo sugerir assim como em outras aacutereas de
ocorrecircncia da doenccedila a importacircncia desse animal como fonte de alimento e de
infecccedilatildeo para as espeacutecies de flebotomiacuteneos adaptadas agraves aacutereas urbanizadas (10
163)
Embora os fatores de risco para a infecccedilatildeo natildeo tenham sido estudados o
conhecimento de condicionantes epidemioloacutegicos presentes nesta populaccedilatildeo eacute
importante uma vez que estudos dessa natureza realizados no Brasil e Turquia
sugerem o risco de infecccedilatildeo dos familiares a partir dos indiviacuteduos doentes (39 146)
cviii
O artigo ldquoReaccedilotildees adversas graves do antimoniato de meglumina no
tratamento da leishmaniose visceral relato de 14 casos em Campo Grande
(MS) Brasilrdquo (trabalho n 4) refere-se ao tratamento para LV no HUUFMS onde
foram observados diversos casos de reaccedilotildees adversas ao antimoniato de
meglumina medicamento de escolha para a doenccedila Entre estas se destacaram
aquelas que expuseram os pacientes ao risco de morte resultando em oacutebito de sete
pacientes
Devido ao fato da populaccedilatildeo mundial com risco de adoecer por LV ser de
baixo poder aquisitivo a induacutestria farmacecircutica negligencia esta doenccedila e mais uma
vez os resultados demonstram a necessidade de novas opccedilotildees terapecircuticas com
baixa toxicidade e de faacutecil administraccedilatildeo (188)
Os casos descritos no presente trabalho constataram que a pancreatite eacute uma
reaccedilatildeo adversa frequumlente que deve ser pensada e investigada durante o tratamento
e que pode ser causa de aumento da mortalidade na doenccedila Estudos realizados na
Etioacutepia demonstram que em casos de co-infecccedilatildeo HIV L donovani a mortalidade
por pancreatite decorrente do uso do antimonial pentavalente (Stibogluconato de
Soacutedio) chegou a um terccedilo dos pacientes submetidos ao tratamento (3)
Embora a cardiotoxicidade seja frequumlentemente observada durante o
tratamento com antimoniais e monitorada atraveacutes do ECG semanal que permite
detectar precocemente arritmias cardiacuteacas durante o estudo um paciente foi a oacutebito
em decorrecircncia desta complicaccedilatildeo Ainda que a miocardiopatia relacionada agrave LV ou
agrave droga seja pouco descrita o comprometimento do miocaacuterdio foi encontrado em
dois pacientes no presente estudo Estes pacientes eram adultos com mais de 30
anos sem histoacuteria preacutevia de cardiopatia ou hipertensatildeo arterial e desenvolveram a
miocardiopatia apoacutes o vigeacutesimo dia de tratamento necessitando de terapecircutica
especiacutefica para insuficiecircncia cardiacuteaca Estes achados coincidem com os relatos da
literatura sobre o efeito cumulativo da droga (89 140)
O comprometimento renal foi observado associado agrave pancreatite ou
isoladamente O funcionamento insuficiente dos rins altera o metabolismo do
antimonial aumentando mais ainda a sua toxicidade consequumlentemente podendo
cursar com insuficiecircncia hepaacutetica e pancreatite (148)
Estas complicaccedilotildees demonstram que a monitorizaccedilatildeo dos pacientes em
tratamento para LV deve ser rigorosa com acompanhamento da funccedilatildeo renal
pancreaacutetica hepaacutetica e cardiacuteaca sequumlencialmente pois no iniacutecio do tratamento as
cix
alteraccedilotildees predominantes satildeo as insuficiecircncias renal hepaacutetica e pancreaacutetica e
posteriormente no final do tratamento observa-se a cardiotoxicidade
No transcorrer deste estudo observou-se um caso de crise convulsiva tocircnico-
clocircnica generalizada durante a infusatildeo do antimoniato sugerindo discussotildees sobre o
assunto uma vez que natildeo foi encontrada descriccedilatildeo anterior na literatura estudada
Concluindo os dados aqui apresentados permitiram delinear um perfil cliacutenico
e epidemioloacutegico da LV em aacutereas de instalaccedilatildeo recente no Mato Grosso do Sul
reforccedilando sua importacircncia em termos de Sauacutede Puacuteblica e subsidiando os oacutergatildeos
responsaacuteveis pela sauacutede no Estado a fim de definir accedilotildees efetivas para o
diagnoacutestico tratamento e controle contribuindo para minimizar o impacto desta
parasitose
Assim reconhecendo a necessidade de buscar novos conhecimentos sobre a
doenccedila e seus fatores determinantes nesta regiatildeo e considerando o contexto da
criaccedilatildeo da Poacutes-graduaccedilatildeo em Doenccedilas Infecciosas e Parasitaacuterias na Universidade
Federal de Mato Grosso do Sul implementa-se a partir deste trabalho a linha de
pesquisa em Leishmanioses no nosso Estado
8 CONCLUSOtildeES
A leishmaniose visceral eacute uma doenccedila em franca expansatildeo no Mato Grosso
do Sul com caracteriacutesticas de urbanizaccedilatildeo representando importante agravo agrave
sauacutede puacuteblica no Estado com Campo Grande e Trecircs Lagoas apresentando os
maiores coeficientes de incidecircncia
Durante o estudo da leishmaniose visceral (LV) no municiacutepio de Trecircs Lagoas
observou-se que as manifestaccedilotildees cliacutenicas foram precoces tendo ocorrido com
frequumlecircncia infecccedilatildeo associada principalmente a pneumonia Houve predomiacutenio da
doenccedila no sexo masculino com maior incidecircncia em crianccedilas poreacutem com maior
nuacutemero de casos entre os adultos Os pacientes obtiveram boa resposta ao
tratamento com antimoniato de meglumina demonstrando sensibilidade ao
medicamento
A taxa de letalidade foi semelhante agrave encontrada no restante do Paiacutes
cx
Ao estudar a prevalecircncia de infecccedilatildeo assintomaacutetica em contactantes no
municiacutepio de Trecircs Lagoas esta foi elevada demonstrando que as pessoas estatildeo
expostas agrave infecccedilatildeo por L chagasi natildeo havendo diferenccedila quanto ao sexo ou idade
Quanto agraves caracteriacutesticas socioeconocircmicas e epidemioloacutegicas foram
encontradas diferenccedilas quanto ao tipo de moradia que apresentavam boa infra-
estrutura poreacutem os indiviacuteduos apresentavam ensino fundamental incompleto com
renda familiar de ateacute dois salaacuterios miacutenimos A permanecircncia de crianccedilas no
peridomiciacutelio ao entardecer catildees presentes do domiciacutelio ou no peridomiciacutelio e o
relato da presenccedila do fleboacutetomo tambeacutem foi constatado evidenciando os mesmos
fatores de risco encontrados em outras regiotildees do Paiacutes
Quando do estudo do antimoniato de meglumina em tratamentos ocorridos no
HUUFMS concluiu-se que as reaccedilotildees adversas graves ocorreram mais em adultos
acima de 50 anos com predomiacutenio do sexo masculino ressaltando as mais
frequumlentemente encontradas insuficiecircncias renal e hepaacutetica e pancreatite O
surgimento destas em sua maioria foi precoce com alta mortalidade
demonstrando que o antimoniato de meglumina deve ser utilizado com controle
laboratorial e cliacutenico rigorosos principalmente em pacientes adultos
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184 Vianna G Tratamento da leishmaniose tegumentar por injeccedilotildees intravenosas de taacutertaro emeacutetico Anais do 7o Congresso Brasileiro de Medicina e Cirurgia 19124426-428
cxxiv
185 Werneck GL Batista JRB Gomes DL Costa DL Costa CHN Prognostic factors for death from visceral leishmaniasis in Teresina Brazil Infection 200331(3)174-177
186 Werneck GL Rodrigues Jr L Santos MV Arauacutejo IB Moura LS Lima SS et al The burden of Leishmania chagasi infection during an urban outbreak of visceral leishmaniasis in Brazil Acta Trop 20028313-18
187 Werneck GL Spatial approaches to study the epidemiology of visceral leishmaniasis in Teresina Brazil Boston USA 2000 Tese de Doutorado Harvard School of Public Health
188 Yamey G The worldrsquos most neglected diseases Ignored by the pharmaceutical
industry and by public-private partnerships BMJ 2002325(27)176-177
189 Zerpa O Ulrich M Negroacuten E Rodriguez N Centeno M Rodriguez V et al Canine
visceral leishmaniasis on Margarita Island (Nueva Esparta Venezuela) Trans Roy
Soc Trop Med Hyg 200094484-487
190 Zijlstra EE El-Hassan AM Leishmaniasis in Sudan Trans Roy Soc Trop Med Hyg 200195(Suppl 1)S127-S258
191 Zijlstra EE Nur Y Desjeux P Khalil EAG El-Hassan AM Groen J Diagnosing
visceral leishmaniasis with the recombinant k39 strip test experience from the Sudan
Trop Med Inter Health 20016108-113
vii
AGRADECIMENTOS ESPECIAIS
Aos meus orientadores Prof Dr Maacutercio Neves
Boacuteia e Prof Dr Rivaldo Venacircncio da Cunha pela
presenccedila e orientaccedilatildeo constantes acompanhadas de
paciecircncia apoio e amizade nos momentos difiacuteceis
desta jornada
`A Profa Maria Elizabeth Cavalheiros Dorval que
pelo entusiasmo e amor ao estudo das leishmanioses
nos inspirou e apoiou durante todo o transcorrer do
estudo
viii
AGRADECIMENTOS
Ao Prof Dr Joseacute Rodrigues Coura que por sua atitude desbravadora e paixatildeo pelas
doenccedilas infecciosas nos ofereceu a oportunidade de seguir a carreira cientiacutefica
Ao Prof Dr Durval Batista Palhares Chefe do Departamento de Pediatria da
Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul (UFMS) por
acreditar e nos incentivar para a formaccedilatildeo acadecircmica e cientiacutefica e pela confianccedila
que nos tem depositado
Ao Diretor do Hospital da Faculdade de MedicinaUFMS Dr Pedro Rippel Salgado
pela liberaccedilatildeo e paciecircncia durante minhas ausecircncias para realizar a poacutes-graduaccedilatildeo
Aos professores do Departamento de Pediatria Profordf Yvone Maia Brustoloni Profordf
Maria Cristina Arrua Sanchez Dr Joel de Freitas Profordf Lourdes Zeacutelia Zanoni
Cocircnsolo Prof Luiz Carlos Tesini Cocircnsolo e Dr Joatildeo Cacircndido Cacircmara Neto de
quem fomos alunos na sua maioria e hoje colegas os quais tiveram papel
fundamental em nossa formaccedilatildeo e dos quais recebemos apoio em momentos
criacuteticos de nossa ausecircncia para que pudeacutessemos nos dedicar agraves exigecircncias do
curso
Agrave amiga e colega de poacutes-graduaccedilatildeo Anamaria Mello Miranda Paniago pelo carinho
e companheirismo durante todo o curso e principalmente pelo apoio durante o
trabalho de campo
Agraves amigas da Disciplina de Parasitologia Profordf Elisa Teruya Oshiro e Profordf
Alessandra Gutierrez de Oliveira pela colaboraccedilatildeo e amizade nos auxiliando com
criacuteticas e sugestotildees
Agrave Profordf Caacutessia Rejane Leal da Disciplina de Parasitologia da Faculdade de
VeterinaacuteriaUFMS pela presteza e dedicaccedilatildeo na realizaccedilatildeo dos exames
laboratoriais
Aos alunos da UFMS Luiz Gustavo Pereira Fernando Henrique de Paula Thiago
Dias Fernandes Alda Urdapilleta e Suelen Castilho que nos auxiliaram no
desenvolvimento destes estudos
Agrave Secretaria de Sauacutede e Coordenaccedilatildeo de Controle de Vetores de Trecircs Lagoas pela
atenccedilatildeo e apoio logiacutestico durante a realizaccedilatildeo do trabalho de campo
ix
Agrave Coordenadoria de Controle de Vetores da Secretaria Estadual de Sauacutede pelo
fornecimento de dados e apoio estrutural para que desenvolvecircssemos o trabalho
Ao Departamento de Vigilacircncia Epidemioloacutegica do Ministeacuterio da Sauacutede em especial
agrave Coordenadora das Leishmanioses Enfordf Ana Nilce Maia Elkhoury pela
competecircncia seriedade e envolvimento no desempenho de suas funccedilotildees
Ao Departamento de Ultraestrutura e Biologia Celular da FIOCRUZ na pessoa do
Prof Dr Renato Porrozzi de Almeida por ter disponibilizado sua estrutura para
realizaccedilatildeo de parte dos exames laboratoriais
Aos colegas da Comissatildeo de Controle de Infecccedilatildeo Hospitalar Enf Olcinei Alves de
Oliveira Maria Raquel Ceacutelia Arauacutejo pela amizade paciecircncia e auxilio durante o
transcorrer do curso
Aos meacutedicos residentes e alunos dos cursos de Medicina da UFMS e da
Universidade para o Desenvolvimento do Pantanal (UNIDERP) pelo incentivo e
carinho
A todos os funcionaacuterios do Hospital Dr Heacutelio MandettaUFMS sem os quais
dificilmente conseguiriacuteamos desenvolver estes estudos
Aos pacientes e familiares que prontamente atenderam nossos pedidos nosso
respeito e amizade
x
ldquoA consciecircncia
sanitaacuteria eacute um conjunto de diferentes fatores
como conhecimento cientiacutefico e geral uniatildeo
da vontade popular de melhorar as
condiccedilotildees patogecircnicas de uma sociedade e
da vontade individual de melhorar a si
mesmo o estilo de vida e o comportamento
pessoal com a proacutepria sauacutede rdquo
G Berlinger
xi
IacuteNDICE
RESUMO xiii
ABSTRACT xiv
LISTA DE ABREVIATURAS xv
1 INTRODUCcedilAtildeO 1
2 FUNDAMENTOS TEOacuteRICOS Leishmaniose Visceral 3
21 Agente etioloacutegico 3
22 O vetor 4
23 O reservatoacuterio 5
24 Mecanismo de transmissatildeo 7
25 Epidemiologia 8
26 Aspectos de fisiopatogenia 9
27 Manifestaccedilotildees cliacutenicas 13
28 Diagnoacutestico 15
29 Tratamento 19
210 Prevenccedilatildeo e controle 24
3 JUSTIFICATIVA 28
4 OBJETIVOS 30
5 PACIENTES E MEacuteTODOS 31
6 RESULTADOS 32
61 ldquoLeishmaniose visceral em Mato Grosso do Sul Brasil uma doenccedila em expansatildeordquo
33
62 ldquoFoco emergente de leishmaniose visceral em Mato Grosso do Sul Brasilrdquo
43
63 ldquoInfecccedilatildeo assintomaacutetica por Leishmania chagasi em aacuterea de instalaccedilatildeo recente da doenccedila Trecircs Lagoas MSrdquo
62
64 ldquoSevere adverse reactions to meglumine antimoniate in the treatment of visceral leishmaniasis report of 14 cases in Campo Grande (MS) Brazilrdquo
77
xii
7 DISCUSSAtildeO 90
8 CONCLUSOtildeES 97
9 REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS 98
xiii
INSTITUTO OSWALDO CRUZ
Estudos cliacutenicos epidemioloacutegicos e terapecircuticos da leishmaniose visceral Mato Grosso do Sul Brasil 2000-2005
RESUMO
TESE DE DOUTORADO
Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira
As caracteriacutesticas cliacutenicas epidemioloacutegicas laboratoriais e terapecircuticas da leishmaniose visceral humana foram estudadas em aacutereas de ocorrecircncia recente da doenccedila no Estado de Mato Grosso do Sul resultando em quatro estudos no periacuteodo de 2000 a 2005 A leishmaniose visceral (LV) eacute uma doenccedila em franca expansatildeo no Mato Grosso do Sul com caracteriacutesticas de urbanizaccedilatildeo apresentando maior coeficiente de incidecircncia nos municiacutepios de Campo Grande e Trecircs Lagoas representando importante agravo agrave sauacutede puacuteblica no Estado No municiacutepio de Trecircs Lagoas a doenccedila predominou no sexo masculino com maior incidecircncia de 0 a 4 anos poreacutem com maior nuacutemero de casos entre os adultos As manifestaccedilotildees cliacutenicas foram precoces e os achados mais frequumlentes foram febre esplenomegalia anemia e hepatomegalia A pneumonia foi a infecccedilatildeo associada mais encontrada O diagnoacutestico em 906 dos casos foi feito por pesquisa direta da leishmania em medula oacutessea sendo o parasito isolado caracterizado como Leishmania (L) chagasi Os pacientes foram tratados adequadamente com antimoniato de meglumina em 782 dos casos com boa resposta A letalidade foi maior acima de 60 anos com uma taxa de 75 e 50 dos oacutebitos apresentou infecccedilatildeo associadaA prevalecircncia de infecccedilatildeo assintomaacutetica no mesmo municiacutepio foi de 341 na Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta e 353 no teste imunoenzimaacutetico ELISA sem diferenccedila quanto ao sexo ou idade As caracteriacutesticas socioeconocircmicas e epidemioloacutegicas mais observadas foram ensino fundamental incompleto renda familiar de ateacute dois salaacuterios miacutenimos e moradias com infra-estrutura adequada A permanecircncia de crianccedilas no peridomiciacutelio ao entardecer catildees presentes do domiciacutelio ou no peridomiciacutelio e o relato da presenccedila do fleboacutetomo tambeacutem foi constatado Quanto ao tratamento com antimoniato de meglumina no Hospital UniversitaacuterioUFMS observou-se que as reaccedilotildees adversas graves mais frequumlentes foram a insuficiecircncia renal e hepaacutetica e a pancreatite Ocorreram mais em adultos acima de 50 anos com predomiacutenio do sexo masculino Dois pacientes cursaram com miocardiopatia e um apresentou crise convulsiva tocircnico-clocircnica generalizada Metade dos casos evoluiu para o oacutebito Concluindo os dados aqui apresentados permitiram delinear um perfil cliacutenico e epidemioloacutegico da LV em aacutereas de instalaccedilatildeo recente no Mato Grosso do Sul reforccedilando sua importacircncia em termos de Sauacutede Puacuteblica e subsidiando os oacutergatildeos responsaacuteveis pela sauacutede no Estado a fim de definir accedilotildees efetivas para o diagnoacutestico tratamento e controle contribuindo para minimizar o impacto desta parasitose
xiv
INSTITUTO OSWALDO CRUZ
The clinical epidemiological and therapeutical studies of leishmaniasis visceral (LV) Mato Grosso do Sul State 2000-2005
ABSTRACT
Thesis
Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira
Visceral Leishmaniasisrsquos (VL) clinical epidemical laboratory and therapeutic aspects were studied in areas where recent cases occurred in Mato Grosso do Sul leading to four studies from 2000 to 2005VL is a spreading disease in Mato Grosso do Sul with urban characteristics occurring mostly in the cities of Campo Grande and Trecircs Lagoas representing a severe problem to the state health care systemIn the city of Trecircs Lagoas this disease caused more victims among male the majority of cases reported between ages 0 ndash 4 most cases happened in adults The symptoms were precocious and the most frequent were fever esplenomegaly anemia and hepatomegaly The most common side infection found was pneumonia The diagnosis in 906 of the cases was made by smearing the bone marrow and isolating the parasite being classified as Leishmania chagasi The patients were properly treated with pentavalent antimony achieving a 782 rate of response Death rate was higher in patients over 60 years old with a 75 rate and 50 of the deceased presented side infectionsThe percentage of asymptomatic infections in the same city was of 341 in the Imunofluorescence Indirect Reaction and 353 in the ELISA test no differences were found regarding sex or age The social economical and epidemical characteristics found were elementary school level not completed family incomes up to two minimum wages and house masonry properly built Children spending evenings outside home dogs within the houses or nearby them and phlebotomy were also noticedRegarding the treatment with pentavalent antimony that was held by the University Hospital of UFMS it follows that the most common severe side effects were kidney and liver failure and pancreatitis These effects were more common among male over 50 years old Two patients presented myocardiopathy and another one presented a tonic clonic convulsion Half of the cases lead to death Concluding the presented data here had allowed to delineate a clinical profile and epidemiologic LV in areas of recent installation in the Mato Grosso do Sul being strengthened its importance in terms of Public Health and subsidizing the responsible agencies for the health in the State in order to define action effective for the diagnosis treatment and control contributing to minimize the impact of this parasitism
xv
LISTA DE ABREVIATURAS
LV Leishmaniose visceral
L chagasi L (L) chagasi Leishmania (Leishmania) chagasi
L donovani Leishmania (Leishmania) donovani
L infantum L (L) infantum Leishmania infantum
L (V) braziliensis Leishmania (Viannia) braziliensis
L (L) mexicana Leishmania (Leishmania) mexicana
L tropica Leishmania tropica
L (L) amazonensis Leishmania (Leishmania) amazonensis
L longipalpis Lutzomyia longipalpis
L cruzi Lutzomyia cruzi
INF Interferon gama
IL Interleucina
Th Linfoacutecitos T auxiliadores
NNN Novy-MacNeal-Nicole
LIT Liver Infusion Tryptose
RIFI Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta
ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
DAT Teste de Aglutinaccedilatildeo Direta
TRALd Teste Raacutepido Anticorpo Leishmania donovani
PCR Reaccedilatildeo em Cadeia da Polimerase
xvi
1 INTRODUCcedilAtildeO
11 As Leishmanioses
As leishmanioses satildeo enfermidades que acometem o homem e diferentes
espeacutecies de mamiacuteferos silvestres e domeacutesticos das regiotildees tropicais e subtropicais
com diferentes vetores e reservatoacuterios fazendo parte das mais importantes doenccedilas
do planeta para a Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede (123)
As formas cliacutenicas descritas satildeo tegumentar e visceral A forma tegumentar eacute
mais prevalente e se caracteriza por lesotildees cutacircneas com a lesatildeo primaacuteria
geralmente ocorrendo no local da picada do inseto vetor sendo portanto mais
frequumlente em aacutereas expostas do corpo (70) Esta pode apresentar diversas formas
cliacutenicas tais como cutacircnea localizada disseminada difusa e mucosa (70 107 114)
Jaacute a leishmaniose visceral (LV) tambeacutem denominada calazar pelo aspecto
escurecido que confere agrave pele no Velho Mundo eacute uma doenccedila que acomete meio
milhatildeo de pessoas a cada ano (49 114) A LV tem sido caracterizada pelas
manifestaccedilotildees claacutessicas determinadas pela interaccedilatildeo do agente etioloacutegico com o
sistema fagociacutetico-mononuclear do hospedeiro sendo manifestada por febre
hepatoesplenomegalia anemia leucopenia emagrecimento progressivo que
quando natildeo tratada precocemente pode evoluir para o oacutebito (8 69)
A emergecircncia das leishmanioses em aacutereas urbanas de paiacuteses desenvolvidos
e a sua contribuiccedilatildeo para avanccedilos no estudo da resposta imune de patoacutegenos
intracelulares tecircm aumentado o interesse por estas doenccedilas (74)
No Estado de Mato Grosso do Sul a LV tem sido relatada desde 1911
ocorrendo esporadicamente ateacute 1980 quando o municiacutepio de Corumbaacute tornou-se
aacuterea endecircmica sendo incriminado como vetor da doenccedila a Lutzomyia cruzi (153) A
LV permaneceu restrita a esta aacuterea ateacute 1995 Neste periacuteodo iniciou lentamente sua
expansatildeo para municiacutepios adjacentes apresentando atualmente casos autoacutectones
em 34 dos 77 municiacutepios do Estado (157)
xvii
A partir de 1998 com o primeiro relato de catildeo parasitado no municiacutepio de
Campo Grande capital do Estado com 734 mil habitantes iniciou-se a busca de Lu
longipalpis no municiacutepio com o encontro desta e de Lu cruzi em 1999 (119 120)
Em outubro de 2000 o municiacutepio de Trecircs Lagoas teve confirmado a autocnia
da doenccedila na cidade com expansatildeo raacutepida e de difiacutecil controle
No ano de 2005 ocorreram 261 casos novos com 23 oacutebitos no Estado sendo
140 casos em Campo Grande demonstrando a pouca efetividade das accedilotildees de
controle o que justifica seu estudo associado agrave necessidade urgente de se conhecer
as caracteriacutesticas cliacutenicas laboratoriais epidemioloacutegicas e terapecircuticas da LV no
Mato Grosso do Sul
xviii
2 FUNDAMENTOS TEOacuteRICOS
Leishmaniose Visceral
21 Agente etioloacutegico
A LV eacute uma zoonose causada por espeacutecies do complexo Leishmania
donovani protozoaacuterios intracelulares obrigatoacuterios que se reproduzem dentro do
sistema fagociacutetico mononuclear do hospedeiro susceptiacutevel A Leishmania donovani
foi primeiro identificada na Iacutendia por Leishman em 1903 ao visualizar formas
amastigotas em material obtido por necropsia de um paciente proveniente de Dum-
Dum e por Donovan no mesmo ano em material obtido de punccedilatildeo esplecircnica de
uma jovem (53 90)
No Brasil a primeira descriccedilatildeo foi em 1911 em necropsia de um imigrante
italiano procedente do distrito de Porto Esperanccedila municiacutepio de Corumbaacute no antigo
Estado de Mato Grosso hoje Mato Grosso do Sul por Migone em Assunccedilatildeo no
Paraguai (104) Em 1934 Penna ao realizar viscerotomia poacutes-morte para
determinaccedilatildeo anatomopatoloacutegica de febre amarela encontrou formas amastigotas
em cortes histoloacutegicos de fiacutegado de 41 indiviacuteduos (129)
As leishmanias da famiacutelia Trypanosomatidae filo Sarcomastigophora ordem
Kinetoplastida (128) apresentam duas formas uma promastigota encontrada no
tubo digestivo do flebotomiacuteneo e outra amastigota nos tecidos dos vertebrados (106
138) As formas amastigotas satildeo arredondadas sem flagelo exterior medindo de 2
a 5 de comprimento multiplicando-se por divisatildeo binaacuteria no interior dos
fagossomos de ceacutelulas do sistema mononuclear fagocitaacuterio (macroacutefagos e
monoacutecitos) A forma promastigota eacute encontrada no tubo digestivo do vetor ou em
meios de cultura apropriados Esta forma apresenta-se como uma estrutura
alongada de 10 a 15 com um longo flagelo na extremidade de 15 a 28 que
emerge da base bastante moacutevel impulsionando o parasito para frente A
promastigota eacute considerada a forma infectante possuindo mais moleacuteculas de
superfiacutecie que se ligariam aos receptores das ceacutelulas do hospedeiro (8 131)
xix
As espeacutecies responsaacuteveis pela LV no Velho Mundo satildeo Leishmania
(Leishmania) donovani ocorrendo em Bangladesh Sudatildeo Iacutendia Paquistatildeo e Nepal
e Leishmania (Leishmania) infantum no Mediterracircneo na Aacutesia na China e norte da
Aacutefrica (70 95) e nas Ameacutericas a Leishmania (Leishmania) chagasi (83 138) Com o
desenvolvimento de teacutecnicas moleculares descobriu-se que a L (L) chagasi e a L
(L) infantum satildeo indistinguiacuteveis bioquiacutemica e antigenicamente sendo consideradas
atualmente o mesmo microrganismo (99 177)
Esporadicamente existem relatos de visceralizaccedilatildeo da leishmaniose
tegumentar ou quadro claacutessico de LV por L (V) braziliensis L (L) amazonensis L
tropica e L (L) mexicana em pacientes imunocompetentes e principalmente em
pacientes imunossuprimidos (11 70 73 74 118 135 150 164 171)
22 O vetor
A doenccedila eacute transmitida por meio da picada de insetos dos gecircneros
Phlebotomus e Lutzomyia no Velho e Novo Mundo respectivamente (48) Existem
mais de 30 espeacutecies vetoras entre elas destacam-se Lutzomyia longipalpis nas
Ameacutericas (169 182) e Phlebotomus spp no Velho Mundo (74) No final da deacutecada de
90 Lutzomyia cruzi foi incriminada como vetor no municiacutepio de Corumbaacute Estado de
Mato Grosso do Sul (153)
A Lu longipalpis eacute considerada um complexo de espeacutecies que produzem
colocircnias de formas variadas com alteraccedilotildees geneacuteticas epidemioloacutegicas e
ecoloacutegicas distintas natildeo bem esclarecidas (88 93 169 182) Esta espeacutecie recebeu
inuacutemeras denominaccedilotildees de acordo com a regiatildeo onde foi encontrada no Paiacutes tais
como mosquito palha cangalha cangalhinha tatuquira entre outros e eacute conhecida
genericamente por flebotomiacuteneo (106)
No Brasil Lu longipalpis estaacute em expansatildeo com ampla distribuiccedilatildeo em
quatro regiotildees Norte Nordeste Sudeste e Centro-Oeste sendo primordialmente
uma espeacutecie silvestre encontrada em peacutes de serra boqueirotildees vales e rios e
atualmente adaptada ao ambiente urbano no peri intradomiciacutelio e em abrigos de
animais domeacutesticos (86 106 119)
xx
O flebotomiacuteneo eacute um inseto pequeno holometaboacutelico medindo de 1 a 3 mm
de comprimento com cor clara e corpo coberto de pecirclos O seu vocirco eacute curto e baixo
saltitante apresentando dispersatildeo de ateacute 200 metros Seu ciclo bioloacutegico apresenta
quatro fases de desenvolvimento ovo larva pupa e adulto (79) Somente as fecircmeas
satildeo hematoacutefagas necessitando da alimentaccedilatildeo sanguumliacutenea para a maturaccedilatildeo dos
ovos podendo realizar o repasto sanguumliacuteneo em vaacuterias espeacutecies de animais
vertebrados inclusive no homem (106)
As fecircmeas iniciam suas atividades ao anoitecer e repousam em lugares
escuros e uacutemidos com capacidade de adaptar-se a baixos graus de umidade e
elevadas temperaturas (74) Estas satildeo capturadas durante o ano todo poreacutem
durante periacuteodos de seca satildeo mais encontradas no intra e peridomiciacutelio (160)
23 O Reservatoacuterio
A LV possui dois tipos de reservatoacuterio o domeacutestico e o silvestre O catildeo (Canis
familiaris) eacute o principal reservatoacuterio no ciclo domeacutestico da LV devido ao seu intenso
parasitismo cutacircneo e agrave preferecircncia antropofiacutelica de Lu longipalpis (51 160 162)
Os reservatoacuterios silvestres descritos satildeo as raposas e os marsupiais que possuem
haacutebitos sinantroacutepicos podendo fazer o elo entre o ciclo urbano e o silvestre (45 167
180) Eventualmente hospedeiros acidentais podem albergar parasitos poreacutem sem
relevacircncia (7)
A primeira descriccedilatildeo de formas amastigotas em caniacutedeos domeacutesticos foi na
Tuniacutesia em 1908 (117) No ciclo domeacutestico diversos estudos demonstram que a
infecccedilatildeo canina precede a infecccedilatildeo humana confirmando a importacircncia do catildeo
como reservatoacuterio da LV em aacutereas urbanas (15 46 65 110)
A doenccedila no catildeo eacute sistecircmica e crocircnica poreacutem alguns podem ter
manifestaccedilatildeo aguda e grave podendo levar o animal a oacutebito em poucas semanas A
forma assintomaacutetica eacute encontrada em 40 a 60 da populaccedilatildeo canina que apresenta
sorologia positiva (106) A variaccedilatildeo cliacutenica da LV canina vai de assintomaacutetica
oligossintomaacutetica ateacute estaacutegios graves da doenccedila (67) Estudos observaram que os
flebotomiacuteneos infectam-se mais intensamente quando o catildeo apresenta cliacutenica
xxi
evidente da doenccedila (51160 181) As manifestaccedilotildees cliacutenicas mais comuns no catildeo
doente satildeo emagrecimento lesotildees de pele (uacutelceras descamaccedilatildeo alopeacutecia entre
outros) e onicogrifose Linfadenomegalia esplenomegalia e hepatomegalia satildeo
achados menos frequumlentes (2 36) Laboratorialmente semelhantes ao homem
apresentam hiperproteinemia com hipoalbuminemia e aumento de gamaglobulina
Na Iacutendia a LV jaacute eacute considerada uma antroponose sendo transmitida homem-
vetor-homem poreacutem nas Ameacutericas existe a necessidade de estudos mais
aprofundados acerca do potencial de transmissatildeo do ser humano Acredita-se que
exista a possibilidade de que crianccedilas desnutridas venham em alguns casos a ser
reservatoacuterio da doenccedila (37 67)
No ciclo silvestre dois gecircneros de raposa foram encontrados infectados
Lycalopex vetulus no Cearaacute e Cerdocyon thous no Paraacute em Minas Gerais e no
Mato Grosso do Sul (46 84 102 165) As raposas satildeo consideradas importantes
reservatoacuterios por serem facilmente infectadas e possuiacuterem haacutebitos migratoacuterios
Quanto aos marsupiais sobretudo o Didelphis albiventris vem sendo encontrados
com alta prevalecircncia de infecccedilatildeo na aacuterea de Guaratiba ndash RJ (20 67 162) Estudos
realizados na Colocircmbia sugeriram que o roedor Proechimys canicollis possa ser
reservatoacuterio da L chagasi poreacutem no Paraacute natildeo conseguiram reproduzir a infecccedilatildeo
(85 180)
24 Mecanismo de transmissatildeo
Nas Ameacutericas a forma de transmissatildeo da LV eacute zoonoacutetica (131) O
flebotomiacuteneo durante o repasto sanguumliacuteneo das fecircmeas ingere o sangue dos
mamiacuteferos infectados deglutindo macroacutefagos parasitados por formas amastigotas de
L chagasi Apoacutes o rompimento da ceacutelula transformam-se em promastigotas no tubo
digestivo do inseto e apoacutes inuacutemeras multiplicaccedilotildees diferenciam-se em formas
flageladas denominadas promastigotas metaciacuteclicas que satildeo as formas infectantes
xxii
com capacidade de migrar ateacute a proboacutescida do inseto Quando este flebotomiacuteneo
realiza novo repasto sanguumliacuteneo em um novo hospedeiro vertebrado estes
regurgitam estas formas juntamente com a saliva (145)
No hospedeiro as ceacutelulas do sistema monociacutetico fagocitaacuterio englobam as
promastigotas metaciacuteclicas onde estas se diferenciam em amastigotas resistindo agraves
enzimas fagolisossomais multiplicam-se e atingindo dezenas de parasitos em uacutenica
ceacutelula ateacute destruiacute-la (74) Estes protozoaacuterios circulantes dentro dos monoacutecitos satildeo
novamente fagocitados pelo flebotomiacuteneo fechando o ciclo bioloacutegico (123)
O crescente nuacutemero de casos de co-infecccedilatildeo com o viacuterus HIV levou ao
aparecimento de nova forma de transmissatildeo devido ao compartilhamento de agulhas
contaminadas com instalaccedilatildeo do ciclo antroponoacutetico artificial (67) Outras formas de
transmissatildeo descritas satildeo congecircnita transplante de oacutergatildeos transfusatildeo sanguumliacutenea
acidentes de laboratoacuterio poreacutem com pouco significado epidemioloacutegico (13 17 74
75 100)
Uma das hipoacuteteses para o desenvolvimento da doenccedila apoacutes a infecccedilatildeo estaacute
diretamente relacionada ao tamanho do inoacuteculo parasitaacuterio (56) com isso o contato
prolongado com o vetor seria necessaacuterio para a instalaccedilatildeo do quadro (95)
Em 1987 Ribeiro descobriu que a saliva do flebotomiacuteneo possui uma
variedade enorme de substacircncias responsaacuteveis pelo sucesso da infecccedilatildeo e desde
entatildeo vem sendo objeto de estudo para criaccedilatildeo de vacinas (141 142 179) Estes
componentes incluem peptiacutedeos vasodilatadores antiinflamatoacuterios anti-
histamiacutenicos os quais alteram a homeostasia como a maxadila que minimiza a
percepccedilatildeo do hospedeiro vertebrado favorecendo a disseminaccedilatildeo do agente
etioloacutegico (91)
25 Epidemiologia
Em todo o Mundo estima-se que mais de 500000 novos casos de LV surjam
a cada ano sendo esta considerada endecircmica em mais de 62 paiacuteses resultando em
41000 mortes no ano de 2000 Pode ser encontrada em aacutereas tropicais e
xxiii
subtropicais com cerca de 90 de todos os casos ocorrendo em Bangladesh Iacutendia
Nepal Sudatildeo e Brasil (49 123) Nas duas uacuteltimas deacutecadas tem ocorrido aumento
recorde nas aacutereas geograacuteficas afetadas com aacutereas endecircmicas apresentando
crescimento de ateacute 500 entre 1993 e 2000 (143)
No Brasil a LV representa um seacuterio problema de sauacutede puacuteblica com
expansatildeo da aacuterea geograacutefica de sua ocorrecircncia observando-se que na regiatildeo
Nordeste em 1998 ocorreram 1840 casos e em 2002 6000 casos (49)
destacando-se ainda a reemergecircncia da doenccedila em localidades desta regiatildeo tais
como Teresina ndash PI (5 38) e Satildeo Luiacutes ndash MA (5 161)
A LV tem sido registrada em 20 Estados com uma meacutedia anual nos uacuteltimos
dez anos de 3156 casos predominando na regiatildeo Nordeste responsaacutevel por cerca
de 77 do total de notificaccedilotildees Nesta regiatildeo destacam-se os Estados da Bahia do
Cearaacute do Piauiacute e do Maranhatildeo (57 106 161)
Com a mudanccedila do perfil da LV nas uacuteltimas deacutecadas tecircm ocorrido epidemias
em diversas aacutereas do Paiacutes como no Rio de Janeiro (RJ) Belo Horizonte (MG)
Araccedilatuba (SP) Trecircs Lagoas (MS) Campo Grande (MS) e Palmas (TO) (24 98
106 163)
A LV anteriormente considerada doenccedila de ambiente rural ocorrendo em
aacutereas com baixo iacutendice pluviomeacutetrico em regiotildees de peacute de serra e boqueirotildees
deslocou-se para a periferia das grandes cidades O homem ocupando de forma
desorganizada a aacuterea situada no limite da cidade com a mata (denominada franja)
veio a favorecer o contato do animal domeacutestico o catildeo e o flebotomiacuteneo com o
reservatoacuterio silvestre e atualmente estaacute adaptada aos centros urbanos de meacutedio e
grande porte com alta densidade populacional contribuindo para o aumento da
doenccedila (30 59 86 138)
Diversas causas satildeo citadas para essas mudanccedilas no padratildeo de
transmissatildeo principalmente a migraccedilatildeo resultando em adensamento da populaccedilatildeo
em grandes centros urbanos a guerra a fome o grande nuacutemero de catildees infectados
o teacutermino do programa de desinsetizaccedilatildeo para o controle da malaacuteria a oferta
abundante de alimento para os flebotomiacuteneos a arborizaccedilatildeo e na regiatildeo do
Mediterracircneo a cliacutenica de imunossupressatildeo pela expansatildeo do viacuterus HIV (42 49 70
187)
xxiv
A implantaccedilatildeo de projetos agroindustriais com desmatamentos no Velho e
Novo Mundo levando ao deslocamento dos flebotomiacuteneos para as aacutereas urbanas
com adaptaccedilatildeo e aumento consideraacutevel dos mesmos tendo em vista o encontro de
condiccedilotildees ambientais propiacutecias para a manutenccedilatildeo do seu ciclo de vida tambeacutem
contribuiu para esta mudanccedila no padratildeo de transmissatildeo (23 75)
A doenccedila acomete adultos e crianccedilas na Aacutefrica e Iacutendia e nas Ameacutericas e
regiatildeo do Mediterracircneo haacute um predomiacutenio em crianccedilas jovens principalmente em
aacutereas endecircmicas (72 74 124) Na regiatildeo nordeste da Iacutendia (particularmente o
Estado de Bihar) tecircm ocorrido epidemias antroponoacuteticas por L donovani desde a
deacutecada de 70 O Sudatildeo convive com a LV desde o iniacutecio do seacuteculo XX sendo a
regiatildeo endecircmica para a infecccedilatildeo pela L donovani (190) Devido agrave guerra civil neste
Paiacutes acarretando difiacutecil acesso aos alimentos e aos medicamentos morreram
centenas de milhares de pessoas com LV na deacutecada de 80 (156)
26 Aspectos de fisiopatogenia
As leishmanioses tecircm sido usadas como modelos para estudos da resposta
imune a patoacutegenos intracelulares Os avanccedilos nos estudos de imunomodulaccedilatildeo na
doenccedila tecircm trazido progressos na aacuterea de diagnoacutestico tratamento e prevenccedilatildeo da
infecccedilatildeo (74)
O parasito Leishmania spp eacute um protozoaacuterio intracelular obrigatoacuterio dentro de
macroacutefagos onde assume a forma de amastigota resistindo agraves enzimas
fagolisossomais devido a modificaccedilotildees bioquiacutemicas na camada glicopeptiacutedica do
parasito que permite que ele sobreviva ao sistema complemento do hospedeiro
(143)
Apoacutes a infecccedilatildeo pela L chagasi a forma cliacutenica e a gravidade que o
hospedeiro humano vai manifestar dependem da imunorregulaccedilatildeo A resposta
imune baseia-se entre outros nos fenoacutetipos tipo 1 ou tipo 2 No modelo
experimental claacutessico de infecccedilatildeo por L major quando o animal consegue elaborar
uma resposta celular efetiva observa-se aumento de INF IL2 e IL12 podendo levar
a resposta imune tipo 1 a qual confere resistecircncia caso haja predomiacutenio de IL4 IL5
xxv
IL6 e IL10 com ativaccedilatildeo policlonal de linfoacutecitos B espera-se a resposta imune Tipo
2 conferindo susceptibilidade (1 68) A presenccedila de IL10 e IL4 em associaccedilatildeo com
doenccedila por LV contribui para progressatildeo da doenccedila (176)
Segundo Carvalho et al (26) as alteraccedilotildees na resposta imune encontradas na
LV foram
Depressatildeo da atividade linfocitaacuteria frente aos antiacutegenos de Leishmania
Ausecircncia de produccedilatildeo de IL2 e INF por mononucleares quando
estimulados pelas leishmanias
Ativaccedilatildeo policlonal de linfoacutecitos B com altos niacuteveis de imunoglobulinas
Presenccedila de imunossupressor seacuterico
Diminuiccedilatildeo do nuacutemero de neutroacutefilos
Outros fatores associados agrave manifestaccedilatildeo da doenccedila satildeo sexo masculino
fato pouco explicado na literatura (38 163) e faixa etaacuteria abaixo de dez anos o que
pode ser justificado pela resposta imune incompleta desnutriccedilatildeo geneacutetica entre
outras (12)
Estudos recentes tecircm demonstrado que a
saliva do flebotomiacuteneo possui componentes que
potencializam a accedilatildeo da promastigota e
aumentam a sua virulecircncia induzindo a
ativaccedilatildeo do fator de crescimento e IL10
citocinas com propriedades inativadoras de
macroacutefago (75)
261 Achados Anaacutetomo-Patoloacutegicos
xxvi
Baccedilo
A esplenomegalia estaacute presente em quase todos os casos de LV Este
aumento ocorre devido agrave intensa hipertrofia e agrave hiperplasia do sistema
retiacuteculoendotelial O oacutergatildeo encontra-se com aumento acentuado de volume
congesto com aacutereas de infarto e caacutepsula espessada A polpa branca encontra-se
atrofiada com ceacutelulas plasmaacuteticas e macroacutefagos parasitados com formas
amastigotas A polpa vermelha tambeacutem se encontra infiltrada por macroacutefagos
parasitados ainda apresenta congestatildeo dos sinusoacuteides e os cordotildees de Bilroth
evidenciam importante plasmocitose (190)
Fiacutegado
O tamanho do fiacutegado eacute usualmente aumentado na LV Microscopicamente
observa-se hipertrofia e hiperplasia difusa das ceacutelulas de Kupffer com vaacuterias
ceacutelulas apresentando numerosas formas amastigotas Uma moderada expansatildeo
do espaccedilo porta por ceacutelulas mononucleares tambeacutem eacute frequumlente Os hepatoacutecitos
encontram-se discretamente intumescidos com esteatose variaacutevel Alguns
pacientes podem apresentar insuficiecircncia hepaacutetica necrose de ceacutelulas isoladas e
retenccedilatildeo biliar (54)
Alguns pacientes tecircm a forma nodular no fiacutegado que representa uma
resposta do hospedeiro mais eficaz frente ao parasito Esta eacute caracterizada pela
presenccedila de agregados de linfoacutecitos T e B macroacutefagos e plasmoacutecitos nos loacutebulos
hepaacuteticos e nos espaccedilos portais (8)
Na forma terminal da doenccedila os sinusoacuteides hepaacuteticos podem estar
dilatados e em alguns pacientes podem ocorrer depoacutesitos de colaacutegeno
intralobular e intercelular tornando-os isolados quase de cada ceacutelula hepaacutetica
denominada fibrose leishmanioacutetica do tipo Rogers (131) Haacute relatos de
comprometimento grave do fiacutegado na LV com hepatite aguda como primeira
manifestaccedilatildeo da doenccedila
Pulmatildeo
A hemorragia pulmonar eacute um achado comum no exame de oacutergatildeos obtidos
por necropsia de pacientes com LV (55) Esta pode apresentar um quadro
xxvii
respiratoacuterio caracterizado por tosse seca denominado pneumonite intersticial
muitas vezes confundido com pneumonia viral ou broncopneumonia O exame
histopatoloacutegico dos pulmotildees demonstra septos interalveolares espessados por
infiltrado inflamatoacuterio constituiacutedo de macroacutefagos linfoacutecitos e plasmoacutecitos leve
grau de edema ceacutelulas intersticiais aumentadas com vacuacuteolos de gordura e
congestatildeo dos capilares septais (8)
Medula Oacutessea
Na medula oacutessea encontra-se hiperplasia funcional com intensa atividade
hematopoeacutetica Os macroacutefagos estatildeo aumentados em nuacutemero e volume a
maioria parasitada por amastigotas Os eosinoacutefilos satildeo raros ou ausentes A
anemia eacute frequumlente ocorrendo em decorrecircncia do sequumlestro esplecircnico da
hemoacutelise imune e do bloqueio medular O encontro de formas amastigotas eacute
comum em 70 a 80 dos casos A linhagem megacariociacutetica mostra-se hipo ou
normocelular (8 131)
Coraccedilatildeo
No coraccedilatildeo foram encontradas alteraccedilotildees agudas denominadas
reatividade inespeciacutefica do coraccedilatildeo que consistiram em edema leve infiltrado
linfocitaacuterio distribuiacutedos ao longo do endocaacuterdio No miocaacuterdio observou-se
resposta inflamatoacuteria (linfoacutecitos e neutroacutefilos esparsamente distribuiacutedos) leve ou
moderada com edema e hiperplasia de ceacutelulas de Anitschkow Natildeo foram
observadas leishmanias ou seus antiacutegenos (112) Existem relatos do iniacutecio do
seacuteculo passado do encontro de poucos parasitos dentro dos histioacutecitos e ceacutelulas
endoteliais e de leucoacutecitos (18 101)
Outros oacutergatildeos
Outros oacutergatildeos satildeo pouco comprometidos na LV nas Ameacutericas tais como
linfonodos onde se observa discreto aumento dos foliacuteculos linfoacuteides com
reatividade dos seios marginais intermediaacuterios e medulares rins que
demonstram alteraccedilotildees da funccedilatildeo renal com proteinuacuteria assintomaacutetica
hematuacuteria nefrite intersticial e insuficiecircncia renal aguda com aumento da ureacuteia e
creatinina no soro levando a uma diminuiccedilatildeo do clearance de creatinina (148)
trato digestoacuterio que apresenta macroacutefagos densamente parasitados em toda
xxviii
lacircmina proacutepria do intestino delgado e grosso tendo sido descritos quadros de
maacute-absorccedilatildeo o que contribuiria para a hipoproteinemia encontrada na forma
claacutessica da doenccedila (190)
Alteraccedilotildees patoloacutegicas na co-infecccedilatildeo
com o HIV
No paciente com HIV associado os achados satildeo semelhantes aos da LV
claacutessica poreacutem com intenso parasitismo dos oacutergatildeos do sistema fagociacutetico
mononuclear Foram observados macroacutefagos parasitados na luz de pequenos
vasos em vaacuterios tecidos em amostras de lesotildees de pele aspirados de
linfonodos liacutequido sinovial duodeno coacutelon envolvimento inflamatoacuterio do
pericaacuterdio miocardite focal comprometimento de adrenais rins pulmatildeo e
ceacuterebro (126 134)
27 Manifestaccedilotildees cliacutenicas
O periacuteodo de incubaccedilatildeo da LV humana varia de 10 dias a 24 meses com
meacutedia de 2 a 6 meses Apoacutes a infecccedilatildeo o hospedeiro pode evoluir para cura forma
oligossintomaacutetica ou doenccedila propriamente dita (116) Quando natildeo haacute evidecircncia
cliacutenica e o exame soroloacutegico eacute positivo tem-se a chamada infecccedilatildeo assintomaacutetica
Geralmente os tiacutetulos soroloacutegicos satildeo baixos Nos exames laboratoriais natildeo se
encontram alteraccedilotildees Sabe-se que em aacutereas endecircmicas as pessoas podem ser
infectadas com o parasito e natildeo desenvolver as manifestaccedilotildees claacutessicas da doenccedila
(22) Diversos estudos tecircm sido realizados para esclarecer o porquecirc do
adoecimento embora vaacuterios fatores sejam citados como determinantes do
desenvolvimento da doenccedila como extremos de idade desnutriccedilatildeo baixa produccedilatildeo
de INF resposta linfocitaacuteria precaacuteria entre outros (9 22 25)
A forma oligossintomaacutetica daacute-se quando as manifestaccedilotildees cliacutenicas da
doenccedila satildeo discretas Os sinais e sintomas satildeo inespeciacuteficos incluem febre baixa
diarreacuteia tosse seca adinamia discreta hepatoesplenomegalia curto periacuteodo de
evoluccedilatildeo e frequumlentemente os indiviacuteduos evoluem para a cura espontacircnea
xxix
Laboratorialmente observa-se anemia discreta predomiacutenio de linfoacutecitos elevaccedilatildeo
das gamaglobulinas e no exame direto de ceacutelulas da medula frequumlentemente natildeo se
encontra o parasito (106)
O periacuteodo inicial da doenccedila pode ser chamado tambeacutem de forma aguda Na
maioria dos casos os pacientes apresentam febre haacute menos de um mecircs palidez
cutacircneo-mucosa hepatoesplenomegalia discreta (menor que 5 cm) podendo ou natildeo
vir acompanhada de diarreacuteia e tosse seca (76)
A LV claacutessica ou periacuteodo de estado caracteriza-se por febre irregular de
longa duraccedilatildeo esplenomegalia hepatomegalia perda de peso progressiva
adinamia prostraccedilatildeo e palidez cutacircneo-mucosa O esfregaccedilo de sangue medular eacute
positivo em 70 a 80 das vezes A doenccedila cursa com anemia leucopenia com
linfocitose relativa trombocitopenia hipergamaglobulinemia hipoalbuminemia e
elevaccedilatildeo da velocidade de hemossedimentaccedilatildeo (4 28 124)
Caso o paciente com manifestaccedilotildees de LV claacutessicas natildeo seja tratado poderaacute
evoluir para caquexia desnutriccedilatildeo proteacuteico-caloacuterica grave edema de membros
inferiores e apresentar manifestaccedilotildees hemorraacutegicas tais como epistaxes
gengivorragia e peteacutequias tornando-se susceptiacutevel a infecccedilotildees e podendo evoluir
rapidamente para o oacutebito (34 106 132)
As infecccedilotildees bacterianas e as hemorragias satildeo as complicaccedilotildees mais
frequumlentes que ocorrem na LV que junto com anemia grave febre por mais de 60
dias e diarreacuteia satildeo considerados sinais de mau prognoacutestico (185)
Outras manifestaccedilotildees cliacutenicas que ocasionalmente satildeo relacionadas com a
LV satildeo puacuterpura trombocitopecircnica glomerulopatia assintomaacutetica siacutendrome
hemofagociacutetica hepatite colecistite e Siacutendrome Guillain-Barreacute (62 80 148)
A leishmaniose deacutermica poacutes-calazar eacute uma entidade que ocorre na Iacutendia
causada pela L donovani que pode ser considerada como recidiva ou falha no
tratamento manifestando-se por lesotildees de pele inicialmente na face podendo
acometer mucosas servindo de reservatoacuterio para infecccedilatildeo (190)
A LV em pacientes com sorologia positiva para HIV eacute uma doenccedila
oportuniacutestica tendo sido incluiacuteda como um dos criteacuterios definidores de AIDS Pode
ser reativaccedilatildeo de uma infecccedilatildeo anterior ou ter sido adquirida recentemente (75) A
xxx
resposta ao tratamento bem como a evoluccedilatildeo e o prognoacutestico estatildeo diretamente
associados agrave condiccedilatildeo imunoloacutegica do paciente (107) Pacientes com co-infecccedilatildeo e
depleccedilatildeo de linfoacutecitos CD4 podem apresentar dificuldade no diagnoacutestico cliacutenico maacute
resposta ao tratamento e recidivas frequumlentes (70 126)
As manifestaccedilotildees cliacutenicas na co-infecccedilatildeo podem ser semelhantes agrave LV
claacutessica poreacutem o paciente pode desenvolver rapidamente um quadro grave da
doenccedila A esplenomegalia pode estar ausente devido agrave depleccedilatildeo dos macroacutefagos
responsaacuteveis pelo crescimento do baccedilo Outras manifestaccedilotildees satildeo disseminaccedilatildeo
cutacircnea sistecircmica parasito em lesotildees do Sarcoma de Kaposi siacutendrome de maacute-
absorccedilatildeo e anemia aplaacutesica (109 134)
A infecccedilatildeo pode estar presente na pele nas viacutesceras e em outros oacutergatildeos
Podem ocorrer lesotildees nodulares e ulcerativas na liacutengua esocircfago reto laringe e
pulmotildees A LV facilita a instalaccedilatildeo de doenccedilas oportuniacutesticas e diminui a expectativa
de vida de pessoas HIV positivas (123)
28 Diagnoacutestico
O diagnoacutestico da LV em humanos eacute baseado em manifestaccedilotildees cliacutenicas
claacutessicas epidemiologia compatiacutevel associados agrave identificaccedilatildeo de amastigotas em
esfregaccedilo ou teste soroloacutegico positivo (29 67 74) O diagnoacutestico laboratorial pode
ser inespeciacutefico e especiacutefico Entre os especiacuteficos encontram-se os meacutetodos
parasitoloacutegico imunoloacutegico e molecular
Diagnoacutestico laboratorial inespeciacutefico
O hemograma apresenta depleccedilatildeo de todas as linhagens celulares com
anemia que conforme a evoluccedilatildeo da doenccedila vai se acentuando aleacutem de
leucopenia com predomiacutenio de ceacutelulas linfomononucleares e trombocitopenia A
velocidade de hemossedimentaccedilatildeo encontra-se elevada (106)
xxxi
No exame bioquiacutemico observa-se que as proteiacutenas totais e fraccedilotildees
apresentam inversatildeo da relaccedilatildeo albuminaglobulina com hipergamaglobulinemia
podendo ocorrer aumento discreto das aminotransferases das bilirrubinas da ureacuteia
e da creatinina (97)
Diagnoacutestico parasitoloacutegico
O diagnoacutestico parasitoloacutegico eacute feito em material obtido por bioacutepsia ou por
punccedilatildeo aspirativa do baccedilo fiacutegado medula oacutessea e linfonodos (175) O material eacute
utilizado para realizaccedilatildeo de esfregaccedilo impressatildeo em lacircminas anaacutelise histoloacutegica
isolamento em meios de cultura ou inoculaccedilatildeo em animais de laboratoacuterio (67) Estes
procedimentos necessitam de ambiente apropriado por serem invasivos com isto
natildeo satildeo utilizados em estudos epidemioloacutegicos (67)
As teacutecnicas parasitoloacutegicas apresentam 100 de especificidade mas a
sensibilidade varia em funccedilatildeo do tipo de material bioloacutegico coletado da carga
parasitaacuteria existente e da teacutecnica de diagnoacutestico parasitoloacutegico utilizada (58 123) A
punccedilatildeo aspirativa esplecircnica eacute a mais sensiacutevel variando de 90 a 95 de
positividade poreacutem a punccedilatildeo medular eacute considerada a teacutecnica de escolha devido
ao menor risco de complicaccedilotildees e simplicidade na sua execuccedilatildeo (74 106) As
coloraccedilotildees utilizadas para visualizaccedilatildeo das formas amastigotas no exame
microscoacutepico direto podem ser Giemsa Leishman e Panoacuteptico A sensibilidade
desse exame eacute variaacutevel (70 a 966) dependendo da densidade parasitaacuteria do
tempo de visualizaccedilatildeo da lacircmina e da experiecircncia do observador (8 166)
O isolamento em meio de cultura aumenta a probabilidade de detecccedilatildeo do
parasito (123) Esta teacutecnica apresenta positividade superior a 60 (8) O meio mais
empregado para cultivo eacute o meio NNN Pode ser utilizado tambeacutem o LIT ou de
Schneider Eles aumentam e aceleram a positividade da cultura Os tubos semeados
necessitam ser mantidos agrave temperatura de 22oC por 1 a 4 semanas mas
geralmente os parasitos satildeo detectados na primeira semana (106)
A inoculaccedilatildeo em animais susceptiacuteveis eacute usualmente realizada em
hamsters (Mesocricetus auratus) Apoacutes um periacuteodo de 30 a 90 dias estes exibem
xxxii
sinais de leishmaniose visceral com encontro dos parasitos no baccedilo e fiacutegado (8)
Esta teacutecnica eacute pouco utilizada por ser cara trabalhosa e demorada (14)
Diagnoacutestico imunoloacutegico
Diversos meacutetodos de imunodiagnoacutestico para mensurar anticorpos tecircm sido
desenvolvidos para o diagnoacutestico da LV Estes testes satildeo pouco invasivos poreacutem
apresentam restriccedilotildees que limitam o seu uso (190) Os testes diferem em sua
sensibilidade e especificidade podendo permanecer positivos por longo periacuteodo
apoacutes o tratamento e em vigecircncia somente de infecccedilatildeo assintomaacutetica Os resultados
devem ser interpretados associados com as manifestaccedilotildees cliacutenicas lembrando que
podem ocorrer reaccedilotildees cruzadas com outras doenccedilas principalmente leishmaniose
tegumentar doenccedila de Chagas malaacuteria esquistossomose e tuberculose pulmonar
(67)
Os testes mais utilizados no Brasil satildeo o de Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia
Indireta (RIFI) e o ensaio imunoenzimaacutetico Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
(ELISA) A RIFI eacute um meacutetodo soroloacutegico muito utilizado em estudos sobre
leishmanioses e pode auxiliar no diagnoacutestico laboratorial sobretudo em casos nos
quais natildeo eacute possiacutevel encontrar o protozoaacuterio (32 103) O meacutetodo apresenta
especificidade superior a 70 necessitando de pessoa treinada para realizaacute-lo O
resultado eacute normalmente expresso em diluiccedilotildees sendo considerados positivos
tiacutetulos acima de 180 (106 183)
O ensaio imunoenzimaacutetico em geral apresenta maior sensibilidade (90 a
100) e especificidade (85 a 94) do que a RIFI que apresenta sensibilidade
superior a 90 (183) O meacutetodo ELISA possibilita o processamento de um grande
nuacutemero de amostras em curto intervalo de tempo e pode propiciar a possibilidade de
uso em condiccedilotildees de campo sendo poreacutem considerado pouco menos especiacutefico
Utiliza antiacutegenos de promastigotas lisados ou intactos e o resultado eacute lido por
densidade oacuteptica mensurada Eacute expresso em unidades de absorvacircncia a um raio de
luz (106) Atualmente haacute uma tendecircncia de utilizaccedilatildeo de antiacutegenos purificados ou
recombinantes que assegurem maior sensibilidade e especificidade aos testes
Antiacutegenos purificados (glicoproteiacutenas de membrana do parasito) e recombinantes
como o rK39 tecircm sido utilizados no teste ELISA com bons resultados (155191)
xxxiii
O Teste de Aglutinaccedilatildeo Direta (DAT) apresenta alta sensibilidade (91 a 100)
e boa especificidade (72 a 100) natildeo necessitando de equipamentos
especializados A limitaccedilatildeo do teste eacute o longo periacuteodo de incubaccedilatildeo (18 horas) os
problemas com o controle da qualidade do antiacutegeno e a baixa reprodutibilidade do
teste (67 190)
O Teste Raacutepido Anticorpo Leishmania donovani (TRALd) eacute um teste
imunocromatograacutefico que utiliza o antiacutegeno rk39 fixado em papel para detecccedilatildeo de
anticorpos circulantes no soro e no sangue podendo ser usado para monitorar
resposta ao tratamento (168) Eacute o antiacutegeno mais promissor para o diagnoacutestico da LV
O TRALd eacute um teste de leitura raacutepida geralmente 10 minutos apoacutes a execuccedilatildeo o
que agilizaria o diagnoacutestico podendo ser usado em trabalhos epidemioloacutegicos Este
teste demonstrou alta sensibilidade (90 a 100) em pacientes sintomaacuteticos e
especificidade variaacutevel de acordo com a regiatildeo geograacutefica (114)
Diagnoacutestico molecular
O diagnoacutestico molecular eacute baseado na detecccedilatildeo e anaacutelise dos aacutecidos
nucleacuteicos do parasito com amplificaccedilatildeo de regiotildees do DNA do cinetoplasto sendo
denominado Reaccedilatildeo em Cadeia da Polimerase (PCR) O material pode ser obtido de
vaacuterios tipos de espeacutecimes como medula oacutessea aspirado de linfonodo sangue entre
outros A PCR tem sido utilizada principalmente em pesquisas por ser um exame
dispendioso necessitando de laboratoacuterio especiacutefico para a realizaccedilatildeo do exame
(170)
xxxiv
A PCR eacute uma teacutecnica altamente sensiacutevel e especiacutefica entretanto os
resultados podem variar em funccedilatildeo do meacutetodo de extraccedilatildeo de DNA
aplicado e do DNA alvo utilizado para amplificaccedilatildeo tendo em vista
que meacutetodos utilizam primers para amplificaccedilatildeo do DNA
mitocondrial parecem ser mais sensiacuteveis que os que utilizam DNA
genocircmico (81)
Teste de imunidade celular
A Intradermorreaccedilatildeo de Montenegro eacute uma reaccedilatildeo que avalia a
hipersensibilidade tardia aos antiacutegenos de leishmania na qual injeta-se extrato
soluacutevel de parasitos mortos na face interna do antebraccedilo e procede-se a leitura apoacutes
24 a 48 horas Natildeo eacute utilizada na LV porque em geral eacute negativa durante a forma
claacutessica da doenccedila tornando-se positiva somente apoacutes a cura cliacutenica do paciente
(107)
29 Tratamento
Avanccedilos significativos tecircm surgido no tratamento da LV Ateacute o iniacutecio da
deacutecada de 90 o tratamento se limitava aos antimoniais pentavalentes A partir de
entatildeo estudos cliacutenicos com novas opccedilotildees terapecircuticas tecircm sido desenvolvidos
incluindo drogas orais drogas endovenosas tratadas por curto periacuteodo menos
toacutexicas com bons resultados mas natildeo existe ateacute o momento nenhuma que substitua
com vantagens o antimonial (115)
Antimoniais pentavalentes
Gaspar Vianna em 1913 usou sal do antimonial trivalente para o tratamento
de leishmaniose tegumentar (184) Os derivados pentavalentes foram introduzidos
na deacutecada de 40 e desde entatildeo tecircm sido a droga de escolha no tratamento da LV
xxxv
Estes foram utilizados no mundo todo para o tratamento das leishmanioses com alta
eficaacutecia sendo recomendado pela Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede (63)
Existem atualmente duas apresentaccedilotildees dos antimoniais o Stibogluconato
de soacutedio e o antimoniato de N-metil-glucamina O antimocircnio utilizado no Brasil eacute
o antimoniato de meglumina que conteacutem 81 mgSb5 por ml A dose preconizada eacute 20
mgkgdia ateacute o maacuteximo de trecircs ampolas podendo ser usada via endovenosa ou
intramuscular por um periacuteodo de 20 a 40 dias (106) A droga apresenta atividade
leishmanicida atuando nas formas amastigotas do parasito inibindo sua atividade
glicoliacutetica e a via oxidativa de aacutecidos graxos (63 106) Estudos comparativos no
Brasil demonstraram que o antimoniato de meglumina eacute menos toacutexico e mais eficaz
do que o estibogluconato de soacutedio BP88 (47 147)
Estes antimoniais apresentam reaccedilotildees adversas que podem se manifestar de
forma leve a grave podendo ser ateacute fatal principalmente com pacientes
imunossuprimidos (121 149 151) As reaccedilotildees adversas mais frequumlentemente
apresentadas satildeo febre mialgia artralgia cefaleacuteia hiporexia naacuteuseas vocircmitos e
cardiotoxicidade Poreacutem relatos de pancreatite e insuficiecircncia renal tecircm sido cada dia
mais evidenciados (64 87) A cardiotoxicidade dos antimoniais se manifesta por
alteraccedilotildees eletrocardiograacuteficas (ECG) onde se observam prolongamento do
intervalo QT alteraccedilotildees inespeciacuteficas de repolarizaccedilatildeo (achatamento ou inversatildeo de
onda T) e podem ser fatais independente de doenccedila cardiovascular subjacente
(121 140) No Brasil o tratamento da LV em gestantes com antimoniais natildeo eacute
recomendado pela possibilidade de efeitos teratogecircnicos e toxicidade para o feto A
droga atravessa a barreira placentaacuteria e pode impregnar o sistema nervoso central
do feto levando a variados graus de retardo mental (21 60)
A resistecircncia aos antimoniatos pentavalentes tem ocorrido principalmente na
regiatildeo de Bihar na Iacutendia onde 60 dos doentes natildeo respondem agrave droga Estudos
tecircm demonstrado que o tipo de resposta ao tratamento depende de diversos fatores
como variaccedilotildees da sensibilidade do parasito podendo ser interespeciacutefica ou
intraespeciacutefica e do estado imunoloacutegico do hospedeiro que iraacute receber o tratamento
(63) Estas diferenccedilas satildeo observadas principalmente com a L donovani
apresentando um ciclo de transmissatildeo antroponoacutetico quando comparada com a L
infantum ou L chagasi com o seu ciclo zoonoacutetico (44)
xxxvi
Anfotericina B
A anfotericina B considerada a segunda opccedilatildeo no tratamento da LV eacute a
droga mais efetiva nos pacientes que natildeo respondem aos antimoniais poreacutem seu
uso eacute limitado por se tratar de uma droga toacutexica e pela necessidade de infusatildeo
endovenosa lenta por quatro horas A sua accedilatildeo se daacute por meio da ligaccedilatildeo com
ergosterol presente na membrana plasmaacutetica da ceacutelula ocasionando poros que
alteram o seu balanccedilo iocircnico resultando em morte celular (44 50)
A anfotericina B utilizada atualmente eacute o desoxicolato de anfotericina B
com posologia habitual de 05 a 1 mgkgdia ateacute o maacuteximo de 3g de dose total para
os adultos e nas crianccedilas de 15 a 25mgkg de peso dose total em dias alternados
(105) Vaacuterios estudos demonstraram que este medicamento pode ser utilizado em
doses menores sem prejuiacutezo da efetividade com menor toxicidade (27 178) Um
estudo de caso-controle realizado em Teresina demonstrou que na ausecircncia de
resposta aos antimoniais e necessidade de se utilizar a Anfotericina B os fatores
preditores foram crianccedilas abaixo de um ano de idade pacientes que tinham co-
infecccedilatildeo ou faziam uso de antibioacuteticos (152)
Segundo dados do Ministeacuterio da Sauacutede quando o paciente for gestante ou
apresentar sinais de gravidade o desoxicolato de anfotericina B deve ser a droga de
primeira escolha com o intuito de reduzir a letalidade por LV (105) Os sinais de
gravidade satildeo idade inferior a seis meses ou superior a 65 anos desnutriccedilatildeo grave
co-morbidades incluindo infecccedilotildees bacterianas fenocircmenos hemorraacutegicos edema
generalizado e sinais de toxemia
As reaccedilotildees adversas causadas pela anfotericina B podem ocorrer durante a
infusatildeo como febre alta calafrios cefaleacuteia vocircmitos hipotensatildeo e mialgia ou serem
decorrentes de toxicidade da droga como cardiotoxicidade hipocalemia insuficiecircncia
renal com poliuacuteria e acidose metaboacutelica Existem relatos de hemoacutelise e toxicidade na
medula oacutessea levando a anemia A tromboflebite eacute frequumlentemente relatada devido agrave
lesatildeo do epiteacutelio endotelial (190)
As formulaccedilotildees lipiacutedicas agrave base de anfotericina B satildeo os mais recentes
avanccedilos no tratamento da LV As formulaccedilotildees disponiacuteveis comercialmente satildeo
xxxvii
anfotericina B lipossomal e anfotericina B dispersatildeo coloidal A droga que
apresentou o melhor iacutendice de eficaacuteciainocuidade foi a anfotericina lipossomal (50)
A anfotericina B lipossomal eacute facilmente tolerada com baixa concentraccedilatildeo renal o
que minimiza a nefrotoxicidade Esta apresenta uma meia-vida plasmaacutetica longa
sendo possiacutevel administrar uma dose maior de anfotericina e tratar o paciente em
curto periacuteodo de tempo com eficaacutecia proacutexima de 100 (174) A mesma eacute utilizada
na dose de 3mgkgdia por 5 a 7 dias pela via endovenosa em dose uacutenica diaacuteria
por 30 a 60 minutos (105) Estatildeo disponiacuteveis comercialmente poreacutem o alto custo eacute o
fator limitante para a utilizaccedilatildeo em larga escala O Ministeacuterio da Sauacutede do Brasil tem
disponibilizado a formulaccedilatildeo lipiacutedica da anfotericina B de forma restrita A droga eacute
recomendada quando o paciente apresenta falha terapecircutica ou toxicidade ao
desoxicolato de anfotericina B em pacientes transplantados renais ou com
insuficiecircncia renal (105)
Pentamidina
A pentamidina eacute usada como droga de terceira escolha nos casos de falecircncia
ao tratamento com antimoniais A droga foi utilizada em grande escala na Iacutendia na
dose de 4mgkgdia por 20 a 30 dias A eficaacutecia da pentamidina tem declinado (70)
e a grave toxicidade apresentada como o diabetes mellitus insulino-dependente
ocorrendo em 4-12 dos casos e o seu alto custo tecircm limitado a sua utilizaccedilatildeo (108
174)
Paromomicina (aminosidina)
A paromomicina eacute um antibioacutetico aminoglicosiacutedeo que tem sido usado
combinado ou isoladamente com antimoniais no tratamento da LV na Iacutendia com
bons resultados e baixa toxicidade (174) Este eacute usado por via intramuscular na
dose de 16 a 21mgkdia por 21 dias variando de 93 a 97 de efetividade em
regiotildees de alta resistecircncia aos antimoniais (115) Embora natildeo tenham sido descritas
toxicidades renal ou hepaacutetica haacute relatos de distuacuterbios auditivos (122)
xxxviii
Miltefosina
Originalmente desenvolvido como droga antineoplaacutesica o miltefosina tem
demonstrado atividade leishmanicida Eacute uma droga que ainda estaacute em fase
experimental no Brasil mas jaacute liberada na Iacutendia A sua apresentaccedilatildeo eacute oral com
eficaacutecia de 100 Seis estudos sobre o esquema terapecircutico adequado foram
preconizados sendo 100mgkgdia por 28 dias o esquema proposto onde se
observou maior efetividade (173) Embora a sua liberaccedilatildeo esteja sendo muita
esperada devido a consequumlente reduccedilatildeo das internaccedilotildees esta droga eacute teratogecircnica
natildeo podendo ser usada durante o periacuteodo gestacional o que complicaria o seu uso
em mulheres adolescentes e adultas (122)
As reaccedilotildees adversas apresentadas foram efeitos gastrintestinais como
vocircmitos naacuteusea e diarreacuteia toxicidade hepaacutetica e renal (19 122 173) Os riscos de
toxicidade e uso irregular da medicaccedilatildeo por ser de administraccedilatildeo oral e domiciliar
satildeo fatores limitantes ao sucesso desta terapecircutica (122)
Outras drogas em estudo
A sitamaquina (WR6026) eacute um anaacutelogo da primaquina tambeacutem de uso oral
Esta apresenta diversos efeitos colaterais como metaemoglobinemia nefropatias e
ateacute o momento tem demonstrado baixa eficaacutecia (52 115)
Os azoacuteis como o cetoconazol triazoacuteis itraconazol e o fluconazol tecircm efeito na
leishmacircnia bloqueando a siacutentese de ergosterol Entretanto estes necessitam de
mais estudos para comprovar a efetividade no tratamento da LV (44)
O interferon gama como coadjuvante dos antimoniais pode acelerar ou
melhorar a resposta ao tratamento desde que natildeo haja resistecircncia aos antimoniais
(74)
Criteacuterios de cura
Considera-se o paciente curado quando apresenta melhora cliacutenica evidente e
regressatildeo das alteraccedilotildees laboratoriais apoacutes o tratamento independente do controle
xxxix
parasitoloacutegico O desaparecimento da febre o que geralmente ocorre ateacute o quinto
dia e haacute reduccedilatildeo do volume do baccedilo e do fiacutegado durante as primeiras semanas de
tratamento consideram-se sinais de boa resposta terapecircutica A normalizaccedilatildeo dos
exames laboratoriais pode demorar meses O paciente deve ser acompanhado
durante doze meses Apoacutes este periacuteodo seraacute considerado curado Caso ocorra
manifestaccedilatildeo da LV antes de um ano o caso eacute considerado como recidiva da
doenccedila (106)
210 Prevenccedilatildeo e Controle da Doenccedila
As atividades de controle da LV no paiacutes envolvem os trecircs elos da cadeia de
transmissatildeo o vetor o reservatoacuterio domeacutestico e o homem Estas atividades
envolvem a aplicaccedilatildeo de inseticidas de accedilatildeo residual diagnoacutestico e eliminaccedilatildeo dos
catildees sorologicamente positivos para LV diagnoacutestico precoce e tratamento adequado
dos casos humanos e accedilotildees de educaccedilatildeo em sauacutede dirigidas agrave equipe e agrave
populaccedilatildeo (106) Dificuldades teacutecnicas como resistecircncia e toxicidade das drogas
anti-leishmanicidas resistecircncia ao inseticida limitaccedilotildees financeiras e dificuldades
operacionais tecircm impedido o progresso efetivo do controle da LV (33) A primeira
campanha para o controle da leishmaniose visceral foi criada em 1953 pela Divisatildeo
de Organizaccedilatildeo Sanitaacuteria do Departamento Nacional de Sauacutede pertencente ao
Ministeacuterio da Educaccedilatildeo e Sauacutede e coordenada pelo meacutedico sanitarista Dr Joaquim
Eduardo de Alencar Esta Campanha foi implantada devido agrave epidemia de LV em
Sobral no Cearaacute e mantida com relativo sucesso ateacute a deacutecada de 60 quando satildeo
interrompidas as medidas preconizadas (144) Estas medidas tinham como objetivo
quebrar os elos epidemioloacutegicos da cadeia de transmissatildeo da doenccedila A partir de
1980 comeccedilam a aumentar o nuacutemero de casos e surgir novas aacutereas autoacutectones
(111)
Para diminuir o risco de transmissatildeo devem ser incentivadas as medidas de
proteccedilatildeo individual tais como o uso de repelentes telas em portas e janelas
mosquiteiros com malha fina e evitar exposiccedilatildeo de aacutereas corpoacutereas no crepuacutesculo e
agrave noite (106) Em paiacuteses em desenvolvimento o uso de repelentes e mosquiteiros de
xl
malha fina reduziu significativamente os casos de LV principalmente onde o ciclo de
transmissatildeo eacute antroponoacutetico (49 75 114)
A adequada limpeza de quintais ruas praccedilas puacuteblicas e destino adequado do
lixo evitam o estabelecimento de criadouros de formas imaturas do vetor (106)
Outra medida preconizada para a populaccedilatildeo canina eacute o recolhimento de catildees
errantes O controle do vetor recai sobre o uso de inseticidas Utilizou-se o DDT por
muitos anos com consideraacutevel sucesso devido ao seu baixo custo alta eficaacutecia e
accedilatildeo residual poreacutem eacute toacutexico com consequumlecircncias ao meio ambiente e ao ser
humano O uso dos piretroacuteides por aspersatildeo espacial ou por aplicaccedilatildeo residual eacute
feito quando se confirma um caso humano de LV em aacuterea de instalaccedilatildeo recente da
doenccedila aumento da incidecircncia ou incidecircncia cumulativa maior que 5 casos por 100
mil habitantes (40) Os estudos sobre o controle bioloacutegico de Lu longipalpis estatildeo
em andamento O uso da gregarina para reduzir a longevidade a produccedilatildeo de ovos
e a destruiccedilatildeo de colocircnias de Lu longipalpis em laboratoacuterio foi efetivo poreacutem deve-
se aprofundar as pesquisas sobre a efetividade desta substacircncia (86)
No Brasil uma das recomendaccedilotildees para controle da LV eacute a eliminaccedilatildeo de
catildees que satildeo soropositivos para Leishmania (L) chagasi assim como em regiotildees
endecircmicas do Mediterracircneo e China (6) Esta estrateacutegia eacute controversa considerada
inaceitaacutevel socialmente com muitos aspectos relacionados agrave infecccedilatildeo canina
desconhecidos (125 127 177) Alguns estudos tecircm demonstrado que a eliminaccedilatildeo
de catildees como controle da LV natildeo tem sido eficaz como visto no Espiacuterito Santo (51)
O tratamento de catildees natildeo eacute permitido em alguns paiacuteses entre eles o Brasil e
a Venezuela e mesmo quando realizado em outros paiacuteses sua resposta eacute
insatisfatoacuteria apesar da resistecircncia dos donos dos catildees e dos meacutedicos veterinaacuterios
(7 139 189)
Quanto agraves medidas preventivas preconizadas para o reservatoacuterio canino a
coleira impregnada com deltametrina a 4 protege o catildeo dos insetos por seis meses
em ateacute 85 dos casos (78 96) Em estudo recente no Brasil deduziram que o
impacto na reduccedilatildeo da infecccedilatildeo canina com o uso da coleira seria de 64 em cinco
anos o que seria mais eficaz do que a eutanaacutesia no catildeo que reduz a infecccedilatildeo
canina em 45 (136) As coleiras com inseticidas satildeo efetivas poreacutem inviaacuteveis em
larga escala servindo como proteccedilatildeo individual do catildeo (106)
xli
Recentemente pesquisadores da
Universidade Federal do Rio de Janeiro
desenvolveram uma vacina constituiacuteda de uma
fraccedilatildeo glico-proteica (Fucose-Manose-Ligand)
de L donovani (154) A vacina que recebeu o
nome de Leishmune estaacute sendo
comercializada com autorizaccedilatildeo do Ministeacuterio
da Agricultura Pecuaacuteria e Abastecimento
desde janeiro de 2004 Entretanto como natildeo
foram realizados estudos com relaccedilatildeo ao
impacto na incidecircncia humana e canina nem
estudos de custoefetividade e custobenefiacutecio
o Ministeacuterio da Sauacutede determinou a natildeo
utilizaccedilatildeo da vacina como medida de controle
de LV no Brasil (67 107)
Para que ocorra o adequado tratamento dos casos humanos de LV o
Ministeacuterio da Sauacutede tem investido em capacitaccedilatildeo dos recursos humanos que iratildeo
atender e realizar os exames laboratoriais no atendimento primaacuterio e secundaacuterio do
Sistema Uacutenico de Sauacutede aleacutem de suprir as Unidades com materiais para
diagnoacutestico cliacutenico laboratorial e fornecer os medicamentos para o tratamento
visando melhorar a resolutividade contribuir para o diagnoacutestico e tratamento
precoce reduzindo assim a letalidade (106)
Quanto agrave utilizaccedilatildeo de vacinas para proteccedilatildeo em massa de populaccedilotildees sob
risco muitos estudos tecircm sido realizados com parasitos inteiros mortos ou atenuados
e tambeacutem com proteiacutenas antiacutegenos de membrana (glicoproteiacutenas 63 e 64
lipofosfoglicano) e fraccedilotildees purificadas de Leishmania ldquoin vitrordquo ou em modelos
murinos entre outras com o objetivo de se obter uma vacina protetora contra a LV
em humanos Entretanto em virtude dos resultados apresentados ateacute o momento
natildeo serem conclusivos a utilizaccedilatildeo de vacina no Brasil e em outras aacutereas
endecircmicas no mundo estaacute condicionada agrave demonstraccedilatildeo da eficaacutecia pelas
pesquisas em andamento (43 66 163 172)
xlii
Muitas criacuteticas tecircm sido feitas quanto agrave eficaacutecia da eliminaccedilatildeo dos catildees
comprovadamente infectados devido ao grande nuacutemero de catildees errantes infectados
sem diagnoacutestico A falha deste meacutetodo resultou numa expectativa maior em relaccedilatildeo
ao controle do vetor buscando inseticidas mais eficazes poreacutem menos nocivos ao
meio ambiente e ao homem (86) O controle da LV adequado depende do
surgimento de vacinas eficazes e convenientes associados a drogas natildeo toacutexicas
(33)
3 JUSTIFICATIVA
A Leishmaniose visceral americana era
considerada uma zooantroponose restrita a
aacutereas rurais e periurbanas Com a emergecircncia
de focos da doenccedila em aacutereas urbanas a LV
xliii
vem assumindo um importante papel na sauacutede
puacuteblica do Brasil (94 98)
Esta entidade cliacutenica estaacute entre as patologias de maior impacto mundial
sendo uma das doenccedilas negligenciadas pela induacutestria farmacecircutica posto que seu
tratamento estaacute mantido haacute quase 100 anos (188) A LV encontra-se atualmente em
franco processo de expansatildeo e urbanizaccedilatildeo sendo registrada em 20 dos 27
estados brasileiros (57)
Vaacuterios focos epidecircmicos desta doenccedila vecircm sendo registrados em diversas
aacutereas urbanas do Paiacutes tais como Teresina (PI) Satildeo Luis (MA) Fortaleza (CE) Natal
(RN) Aracaju (SE) Belo Horizonte (MG) Santareacutem (PA) e Corumbaacute (MS) com
meacutedia anual de aproximadamente 3156 casos nos uacuteltimos dez anos (106) O
coeficiente de incidecircncia da LV tem alcanccedilado 204100 mil habitantes em algumas
localidades de Estados nordestinos como Piauiacute Maranhatildeo e Bahia (61) O Estado
de Mato Grosso do Sul apesar de relatos esporaacutedicos no iniacutecio do seacuteculo passado
apresenta autoctonia haacute 25 anos na regiatildeo de Corumbaacute Desde entatildeo diversos
trabalhos foram feitos estudando-se a fauna flebotomiacutenea e o reservatoacuterio canino
poreacutem estudos na populaccedilatildeo humana sua evoluccedilatildeo e a urbanizaccedilatildeo da LV natildeo
haviam sido descritos
No Mato Grosso do Sul tem-se verificado o aumento do nuacutemero de casos da
doenccedila com ampliaccedilatildeo de sua aacuterea de ocorrecircncia A doenccedila que era observada
numa frequumlecircncia de 12 casos para cada 100000 habitantes em 2000 assumiu
proporccedilotildees preocupantes com um coeficiente de incidecircncia de 105 casos para
cada 100000 habitantes em 2005 e uma taxa de letalidade de 10 (157) O
municiacutepio de Trecircs Lagoas que se localiza em uma planiacutecie na regiatildeo leste do
Estado de Mato Grosso do Sul fazendo divisa com o Estado de Satildeo Paulo
presenciou no final de 2000 a introduccedilatildeo da LV de forma abrupta expandindo-se
por toda a cidade sem poupar domiciacutelios com infra-estrutura adequada com
manifestaccedilotildees cliacutenicas graves surgindo rapidamente muitas vezes evoluindo para o
ecircxito letal Simultaneamente em pacientes do Hospital Universitaacuterio da
Universidade Federal de Mato Grosso do Sul em Campo Grande reaccedilotildees adversas
ao tratamento com antimonial foram observadas em graus variaacuteveis de gravidade
resultando algumas vezes em oacutebitos por consequumlecircncia da droga
xliv
Em face do problema e da necessidade urgente de conhecer as
caracteriacutesticas cliacutenicas laboratoriais e epidemioloacutegicas da LV em Mato Grosso do
Sul os resultados obtidos neste trabalho poderatildeo auxiliar os oacutergatildeos responsaacuteveis
pelas accedilotildees de sauacutede nas poliacuteticas de intervenccedilatildeo necessaacuterias ao controle da
leishmaniose visceral em territoacuterio sul-matogrossense a fim de fornecer subsiacutedios
aos profissionais de sauacutede para realizaccedilatildeo de diagnoacutestico e tratamento precoces
com riscos menores contribuindo assim para a prevenccedilatildeo e reduccedilatildeo da letalidade
por este agravo
4 OBJETIVOS
41 Geral
xlv
Estudar as caracteriacutesticas cliacutenicas epidemioloacutegicas laboratoriais e terapecircuticas
da leishmaniose visceral humana em aacutereas de ocorrecircncia recente da doenccedila no
Estado de Mato Grosso do Sul no periacuteodo de 2000 a 2005
42 Especiacuteficos
421 Descrever a expansatildeo da LV no Estado de Mato Grosso do Sul
422 Caracterizar cliacutenica laboratorial e epidemiologicamente os casos de LV
ocorridos no municiacutepio de Trecircs Lagoas Mato Grosso do Sul
423 Estudar a prevalecircncia das formas assintomaacutetica da LV humana em indiviacuteduos
moradores no mesmo domiciacutelio de pacientes com a doenccedila manifesta durante a
epidemia ocorrida no municiacutepio de Trecircs Lagoas e identificar condiccedilotildees
socioeconocircmicas e epidemioloacutegicas dos mesmos
424 Estudar clinica e laboratorialmente as reaccedilotildees adversas graves ao antimoniato
de meglumina no Hospital Universitaacuterio da Universidade Federal de Mato Grosso do
Sul Campo Grande ndash MS
5 CASUIacuteSTICA E MEacuteTODOS
A casuiacutestica trabalhada bem como as metodologias empregadas encontram-
se descritas nos respectivos artigos cientiacuteficos os quais satildeo apresentados a seguir
xlvi
6 RESULTADOS
61 Trabalho 1 - ldquoLeishmaniose visceral em Mato Grosso do Sul Brasil uma
doenccedila em expansatildeordquo (Submetido agrave publicaccedilatildeo na Revista da Sociedade
Brasileira de Medicina Tropical)
xlvii
62 Trabalho 2 - ldquoFoco emergente de leishmaniose visceral em Mato Grosso
do Sul Brasilrdquo (Aceito para publicaccedilatildeo na Revista da Sociedade Brasileira de
Medicina Tropical)
63 Trabalho 3 - ldquoInfecccedilatildeo assintomaacutetica por Leishmania chagasi em aacuterea
de instalaccedilatildeo recente da doenccedila Trecircs Lagoas MSrdquo (A ser submetido agrave
publicaccedilatildeo)
64 Trabalho 4 - ldquoSevere adverse reactions to meglumine antimoniate in the
treatment of visceral leishmaniasis report of 14 cases in Campo Grande (MS)
Brazilrdquo (Submetido agrave publicaccedilatildeo na Revista Journal of Infection)
TRABALHO N 1
xlviii
ldquoLeishmaniose visceral em Mato Grosso do Sul
Brasil uma doenccedila em expansatildeordquo
Submetido para publicaccedilatildeo na Revista da Sociedade Brasileira de Medicina
Tropical
LEISHMANIOSE VISCERAL EM MATO GROSSO DO SUL BRASIL UMA
DOENCcedilA EM EXPANSAtildeO
VISCERAL LEISHMANIASIS IN THE MATO GROSSO DO SUL STATE BRAZIL A
DISEASE IN EXPANSION
Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira1 4 Maria Elizabeth Cavalheiros Dorval2 Elisa Teruya
Oshiro2 Yvone Maia Brustoloni1 Rivaldo Venacircncio da Cunha3 e Maacutercio Neves Boacuteia4
Resumo
A leishmaniose visceral (LV) tem sido relatada no Mato Grosso do Sul desde 1911
ocorrendo esporadicamente ateacute 1980 quando o municiacutepio de Corumbaacute tornou-se
aacuterea endecircmica sendo incriminado como vetor da doenccedila a Lutzomyia cruzi A LV
permaneceu restrita a esta aacuterea ateacute 1995 Neste periacuteodo iniciou lentamente sua
xlix
expansatildeo para municiacutepios adjacentes apresentando atualmente casos autoacutectones
em 34 dos 77 municiacutepios do Estado poreacutem com reduccedilatildeo da letalidade de 125
para 74
Palavras-chaves Leishmaniose visceral Epidemiologia Mato Grosso do Sul
Abstract
Visceral leishmaniasis (LV) has been reported in Mato Grosso do Sul since 1911
and it occurred sporadically until 1980 when Corumbaacute (a municipal district) became
endemic area Lutzomyia cruzi was considered as a vector of this disease The LV
remained restrict to this area until 1995 Since that its expansion has spread slowly
to the neighbouring districts presenting now autochthonous cases in 34 of the 77
districts of Mato Grosso do Sul however the lethality decreased of 125 to 74
Key-words Visceral leishmaniasis Epidemiology Mato Grosso do Sul
1 Departamento de Pediatria da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul
Campo Grande MS
2 Departamento de Patologia da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul
Campo Grande MS
3 Departamento de Cliacutenica Meacutedica da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul
Campo Grande MS
4 Departamento de Medicina Tropical do Instituto Oswaldo Cruz da Fundaccedilatildeo
Oswaldo Cruz Manguinhos Rio de Janeiro RJ
Endereccedilo para correspondecircncia
Dra Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira
Rua Rui Barbosa 4273
79002-368 Campo Grande MS
Tel (67) 3345-3200
e-mail allyrioninufmsbr
A leishmaniose visceral (LV) constitui seacuterio problema de sauacutede puacuteblica no
Brasil e no mundo pela alta letalidade na ausecircncia de tratamento como visto na
epidemia do Sudatildeo na deacutecada passada21 A mudanccedila observada em seu perfil
l
epidemioloacutegico eacute motivo de preocupaccedilatildeo tanto nas aacutereas de ocorrecircncia da
parasitose como naquelas ainda indenes devido ao seu franco processo de
expansatildeo e urbanizaccedilatildeo no Brasil1 6 9
O Estado de Mato Grosso do Sul possui uma aacuterea territorial de 358158 km2
com uma populaccedilatildeo de 2198640 habitantes sendo 84 em aacuterea urbana Ele situa-
se na rota de mercados potenciais de toda zona ocidental da Ameacuterica do Sul
fazendo fronteira com as Repuacuteblicas da Boliacutevia e do Paraguai A principal atividade
econocircmica estaacute representada pelo comeacutercio e serviccedilos poreacutem o setor agropecuaacuterio
tem maior peso no processo de desenvolvimento da economia estadual com o
maior rebanho bovino do Brasil com mais de 20 milhotildees de cabeccedilas22
Antecedentes histoacutericos da LV no Mato Grosso do Sul
A primeira referecircncia sobre a ocorrecircncia de LV no Estado coincide com o
primeiro relato desta doenccedila no Paiacutes O fato ocorreu em 1911 quando um imigrante
italiano que residia em Porto Esperanccedila municiacutepio de Corumbaacute regiatildeo oeste do
Estado foi encaminhado para tratamento no Paraguai e teve confirmaccedilatildeo
diagnoacutestica por viscerotomia poacutes-mortem11
Trecircs casos esporaacutedicos foram relatados na deacutecada de 30 e 40 em aacutereas
rurais poreacutem sem avanccedilo da doenccedila2 3 16
Ressalta-se que Evandro Chagas em 1937 ao visitar a regiatildeo de Camapuatilde
para confirmaccedilatildeo do diagnoacutestico de uma crianccedila de 9 anos16 e natildeo confirmando
nenhum outro caso caracterizou a doenccedila como de transmissatildeo silvestre com o
encontro de poucos flebotomiacuteneos descrevendo a aacuterea como natildeo propiacutecia ao
desenvolvimento da LV3
Apoacutes trecircs deacutecadas sem referecircncia de LV no Estado surgiram em 1980 em
Corumbaacute os primeiros casos humanos da doenccedila e em 1982 a notificaccedilatildeo de catildees
infectados no municiacutepio e a constataccedilatildeo da presenccedila de Leishmania chagasi na
regiatildeo15 19 Nesse periacuteodo houve tambeacutem o encontro de uma raposa (Cerdocyon
thous) infectada por esta espeacutecie de parasito10
No periacuteodo de 1984 a 1986 em estudos da fauna flebotomiacutenea na aacuterea
urbana de Corumbaacute natildeo se encontrou Lutzomyia longipalpis e verificou-se que 90
dos espeacutecimes do centro da cidade eram Lu cruzi e na periferia Lu forattinni 8 Em
1998 Santos e cols relatam o encontro de Lu cruzi infectada por Leishmania
chagasi 20
li
O tratamento dos casos humanos dedetizaccedilatildeo do intra e peridomiciacutelio com
casos da doenccedila diagnoacutestico e eliminaccedilatildeo de catildees soropositivos foram medidas
adotadas no periacuteodo com relativo controle da doenccedila
A LV permaneceu restrita a esta aacuterea ateacute 1995 quando iniciou lentamente a
sua expansatildeo para Miranda Aquidauana e outros municiacutepios adjacentes7
A LV como problema de sauacutede puacuteblica
O primeiro relato de catildeo parasitado no municiacutepio de Campo Grande capital
do Estado com 734 mil habitantes foi em 199823 A partir deste encontro Oliveira e
cols iniciaram a busca de Lu longipalpis no municiacutepio com o encontro desta e de
Lu cruzi em 199917 18 Na mesma eacutepoca observou-se 23 de positividade em catildees
na regiatildeo da Serra de Bodoquena municiacutepio de Bonito em um assentamento do
INCRA com niacutetido predomiacutenio de Lu longipalpis no peridomiciacutelio e abrigo de
animais14
A partir de 2001 houve franca expansatildeo da doenccedila com 34 dos 77
municiacutepios do Estado apresentando casos autoacutectones da LV (Fig 1)
Estudos que vecircm sendo realizados em aacutereas de ocorrecircncia da parasitose
demonstram a alta prevalecircncia da infecccedilatildeo canina e a ampla distribuiccedilatildeo das
espeacutecies Lu longipalpis e Lu cruzi as quais podem ser incriminadas como
transmissoras de L chagasi no Estado4 13 18
A doenccedila apresenta caracteriacutesticas de urbanizaccedilatildeo ocorrendo em vaacuterias
aacutereas das cidades sem poupar domiciacutelios de meacutedio e alto padratildeo socioeconocircmico
com adoecimento de pessoas desnutridas ou natildeo apresentando baixa carga
parasitaacuteria e inicio precoce das manifestaccedilotildees cliacutenicas contrariando as
caracteriacutesticas claacutessicas descritas por Deane5
Assim como em outras regiotildees o desmatamento devido agrave implantaccedilatildeo de
projetos agropecuaacuterios o assentamento de trabalhadores rurais sem-terra sem
infra-estrutura adequada e o incremento no Estado dos agronegoacutecios com reduccedilatildeo
da populaccedilatildeo rural que se desloca para a periferia das cidades podem justificar a
extensa distribuiccedilatildeo da doenccedila1 17
Um plano de intensificaccedilatildeo das accedilotildees de controle da LV em Mato Grosso do
Sul foi elaborado e desenvolvido desde julho de 2003 tendo como meta a reduccedilatildeo
das taxas de letalidade para 5 e 3 no primeiro e segundo ano respectivamente
Para isso entre outras accedilotildees foram classificados os municiacutepios quanto ao tipo de
transmissatildeo de acordo com a normatizaccedilatildeo adotada pelo Ministeacuterio da Sauacutede12
lii
elaborado um plano de capacitaccedilatildeo em Entomologia capacitaccedilatildeo de meacutedicos em
diagnoacutestico e tratamento e aperfeiccediloamento de profissionais para o diagnoacutestico
canino campanhas publicitaacuterias e criaccedilatildeo de um boletim informativo na paacutegina
eletrocircnica do governo estadual13
Observou-se discreto aumento do nuacutemero de casos de LV poreacutem com
reduccedilatildeo na letalidade que apesar de alta caiu de 126 em 2003 para 74 em
2005 refletindo a eficiecircncia das medidas adotadas (Fig 2)
A doenccedila que era observada numa frequumlecircncia de 12 casos para cada
100000 habitantes em 2000 assumiu proporccedilotildees preocupantes com um coeficiente
de incidecircncia de 105 casos para cada 100000 habitantes no ano de 2005 Como
assinalado anteriormente Campo Grande concentra um terccedilo da populaccedilatildeo do
Estado mas eacute responsaacutevel por aproximadamente 50 dos casos de LV
Novos estudos estatildeo sendo realizados para
que se possa entender os mecanismos que
levam agrave manutenccedilatildeo do quadro e propor
estrateacutegias efetivas de controle da doenccedila
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lv
Figura 1 - Distribuiccedilatildeo da leishmaniose visceral no Estado de Mato Grosso do Sul de
acordo com o periacuteodo de ocorrecircncia 1992 a 2005
lvi
Dados parciais ateacute outubro de 2005
Figura 2 ndash Distribuiccedilatildeo por ano dos casos e oacutebitos por leishmaniose visceral no
Estado de Mato Grosso do Sul no periacuteodo de 1999 a 2005
lvii
61
253
52
8
157
16
191
24
202
15
261
19
0
50
100
150
200
250
300
1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005
casos LV
oacutebitos LV
Dados parciais ateacute outubro de 2005
TRABALHO N 2
lviii
ldquoFoco emergente de leishmaniose visceral em Mato
Grosso do Sul Brasilrdquo
Aceito para publicaccedilatildeo na Revista da Sociedade Brasileira de Medicina
Tropical
FOCO EMERGENTE DE LEISHMANIOSE VISCERAL EM MATO GROSSO DO
SUL BRASIL
EMERGENT OUTBREAK OF VISCERAL LEISHMANIASIS IN MATO GROSSO DO
SUL BRASIL
lix
Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira1 5 Anamaria Mello Miranda Paniago2 5 Maria Elizabeth
Cavalheiros Dorval3 Elisa Teruya Oshiro3 Caacutessia Rejane Leal4 Marcos Sanches2 Rivaldo
Venacircncio da Cunha2 e Maacutercio Neves Boacuteia5
1 Departamento de Pediatria da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo
Grande MS
2 Departamento de Cliacutenica Meacutedica da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul
Campo Grande MS
3 Departamento de Patologia da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo
Grande MS
4 Departamento de Medicina Veterinaacuteria da Universidade Federal de Mato Grosso do
Sul Campo Grande MS
5 Departamento de Medicina Tropical do Instituto Oswaldo Cruz da Fundaccedilatildeo Oswaldo
Cruz Manguinhos Rio de Janeiro RJ
Oacutergatildeo financiador FUNDECTDECIT
Endereccedilo para correspondecircncia
Dra Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira
Rua Rui Barbosa 4273
79002-368 Campo Grande MS
Tel (67) 345-3200
e-mail allyrioninufmsbr
Resumo
Este trabalho realizado a partir de outubro de 2000 ateacute janeiro de 2003 descreve as
caracteriacutesticas cliacutenico-epidemioloacutegicas da leishmaniose visceral (LV) em Trecircs Lagoas Mato
Grosso do Sul Foram confirmados 149 casos da doenccedila com predominacircncia do sexo
masculino (711) A faixa etaacuteria mais acometida foi de 0 a 4 anos (42) Quanto ao quadro
cliacutenico estiveram presente febre (973) esplenomegalia (859) e anemia (758) Em 32
(215) pacientes ocorreu infecccedilatildeo associada predominando a pneumonia Sobre as
lx
alteraccedilotildees laboratoriais observou-se mediana de hemoglobina de 8mgdl e de leucoacutecitos de
3100 ceacutelmm3 O esfregaccedilo de medula foi positivo em 906 Dos 979 de pacientes
tratados 782 utilizaram antimoniato pentavalente Ocorreram 8 de oacutebitos metade deles
portadores de infecccedilatildeo associada O conjunto destes dados sugere mudanccedilas no padratildeo
fisiograacutefico de ocorrecircncia da LV na localidade com expansatildeo e urbanizaccedilatildeo da doenccedila
necessitando atenccedilatildeo para o diagnoacutestico e tratamento precoces
Palavras-chaves Leishmaniose visceral Leishmania (Leishmania) chagasi Epidemiologia
Trecircs Lagoas Mato Grosso do Sul
Abstract
This study carried out from October 2000 to January 2003 describes the clinical
epidemiological characteristics of visceral leishmaniasis (VL) in Trecircs Lagoas Mato Grosso
do Sul State Brazil A total of 149 cases was confirmed with a predominance of the male
sex (711) the principal age group was from 0 to 4 years (42) The clinical picture
included fever (973) esplenomegaly (859) and anemia (758) Associated infections
were seen in 32 patients (215) pneumonia being most common Changes registered in
the laboratory included a median haemoglobin level of 8mgdl and 3100 leucocytesmm3
Bone marrow smears were positive in 906 of patients Of the 979 patients treated
782 used pentavalent antimony Mortalities summed 8 of cases half of these with
associated infection Taken together these data suggest changes in the physiographical
occurrence of VL in the locality with an expansion and urbanization of the disease requiring
greater attention for an early diagnosis and treatment
Key-words Visceral leishmaniasis Leishmania (L) chagasi Epidemiology Trecircs Lagoas
Mato Grosso do Sul State Brazil
lxi
Em todo o mundo estima-se que mais de 350000 novos casos de leishmaniose
visceral (LV) surjam a cada ano sendo esta considerada endecircmica em mais de 72 paiacuteses
Cerca de 90 de todos os casos de LV ocorrem em Bangladesh Iacutendia Nepal Sudatildeo e
Brasil12 41
No Brasil a LV representa um seacuterio problema de sauacutede puacuteblica com expansatildeo da
aacuterea geograacutefica de sua ocorrecircncia observando-se que na regiatildeo Nordeste em 1998
ocorreram 1977 casos e em 2002 3102 casos27 Destaca-se ainda a reemergecircncia da
doenccedila em localidades desta regiatildeo tais como Teresina PI3 9 e Satildeo Luiacutes MA3 A LV tem
sido registrada em 19 estados com meacutedia anual de 3156 casos predominando na regiatildeo
Nordeste com cerca de 77 do total de notificaccedilotildees27 destacando-se os Estados da Bahia
Cearaacute Piauiacute e Maranhatildeo23 39
A primeira descriccedilatildeo de um caso humano supostamente autoacutectone do Continente
Americano comprovado parasitologicamente ocorreu em 1911 em um imigrante italiano
que apoacutes viver treze anos em Santos viajou para a regiatildeo de Porto Esperanccedila Mato
Grosso (hoje Mato Grosso do Sul) onde ficou doente26 Apoacutes este relato satildeo esporaacutedicas
as menccedilotildees sobre a existecircncia da doenccedila na zona rural de outras aacutereas do Estado de Mato
Grosso do Sul4 8 30 Em outras regiotildees do paiacutes destaca-se a pesquisa realizada em 1942 em
Pernambuco Cearaacute e Bahia34 e os focos de Sobral CE1 e Jacobina BA33
A notificaccedilatildeo de casos cliacutenicos de LV em humanos a partir de 1980 no municiacutepio de
Corumbaacute e o encontro de catildees com aspecto sugestivo da doenccedila levaram agrave investigaccedilatildeo
desses animais sendo esta a primeira confirmaccedilatildeo parasitoloacutegica da doenccedila no Estado 29 36
Inicialmente restrita aos municiacutepios de Corumbaacute e Ladaacuterio apoacutes 1995
paulatinamente a LV disseminou-se para outras localidades sendo registrada em 34 dos 78
municiacutepios do Estado28 Observou-se um incremento no nuacutemero de casos diagnosticados e
nos coeficientes de incidecircncia com destaque para os municiacutepios de Trecircs Lagoas e Campo
Grande com taxas de incidecircncia de 17209 e 347 respectivamente demonstrando o
processo de expansatildeo da doenccedila e a sua gravidade em termos de sauacutede puacuteblica tendo em
vista tambeacutem a letalidade meacutedia no Estado de 7828
lxii
Considerando portanto a instalaccedilatildeo recente e a situaccedilatildeo epidecircmica da LV no
municiacutepio de Trecircs Lagoas o presente estudo teve como objetivo caracterizar cliacutenica
laboratorial e epidemiologicamente os casos da parasitose ocorridos nesta localidade no
periacuteodo de outubro de 2000 a janeiro de 2003
Material e Meacutetodos
A cidade de Trecircs Lagoas localiza-se em uma planiacutecie na regiatildeo leste do Estado de Mato Grosso
do Sul fazendo divisa com o Estado de Satildeo Paulo ao leste dista 324 km da capital Campo Grande com
uma aacuterea territorial de 10207 km2 na latitude de 2075o e longitude de 5167o 19 O municiacutepio possui
79059 habitantes com discreto predomiacutenio do sexo feminino (40124) desses habitantes 73669
habitantes residem na aacuterea urbana A densidade demograacutefica eacute de 773habkm2 A sua fonte de renda
principal eacute a pecuaacuteria19 e haacute alguns anos a cidade tem recebido imigrantes devido agrave implantaccedilatildeo de
induacutestrias na regiatildeo com crescimento demograacutefico na localidade
A distribuiccedilatildeo por faixa etaacuteria no municiacutepio eacute de 89 de habitantes entre 0 a 4 anos
de idade 95 de 5 a 9 anos 204 de 10 a 19 anos 173 de 20 a 29 anos 152 de 30
a 39 anos 12 de 40 a 49 anos 77 de 50 a 59 anos e 89 com 60 anos ou mais19
A cidade possui dois hospitais 32 estabelecimentos de ensino fundamental 13
estabelecimentos de ensino meacutedio e dois campus universitaacuterios
O clima do municiacutepio eacute tropical quente e uacutemido com estaccedilatildeo chuvosa no veratildeo e
seca no inverno O total anual de precipitaccedilotildees estaacute compreendido entre 900 e 1400mm O
trimestre mais chuvoso corresponde a novembro dezembro e janeiro A cobertura vegetal
predominante eacute uniforme com campo limpo cerrado e floresta perenifoacutelia19
Apoacutes a aprovaccedilatildeo pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
com seres humanos da Universidade Federal de Mato
Grosso do Sul (UFMS) foram estudados os 149 casos
humanos de LV confirmados pela Secretaria Municipal de
lxiii
Sauacutede de Trecircs Lagoas no periacuteodo de outubro de 2000 a
janeiro de 2003
Foram considerados casos confirmados de LV os pacientes que apresentavam
manifestaccedilotildees cliacutenicas da LV associados com esfregaccedilo de medula oacutessea positivo ou
sorologia pela Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta (RIFI) ge 1 80
Os dados dos pacientes foram coletados a partir da Ficha de Notificaccedilatildeo do
SINANMS (Sistema Nacional de Agravos de NotificaccedilatildeoSecretaria de Estado de
SauacutedeMS) de prontuaacuterio meacutedico do periacuteodo de internaccedilatildeo em dois hospitais da cidade
(Hospital Nossa Senhora Auxiliadora e Hospital da Unimed) e do Hospital Universitaacuterio
Maria Aparecida Pedrossian em Campo Grande que eacute o hospital de referecircncia estadual
para doenccedilas infecciosas e entrevista domiciliar Na ficha de coleta de dados constavam
data e meacutetodo do diagnoacutestico idade sexo sintomatologia exames cliacutenicos laboratoriais e o
endereccedilo Os dados foram armazenados e analisados no programa EpiInfo versatildeo 322
A identificaccedilatildeo da espeacutecie de Leishmania isolada foi realizada pela teacutecnica de
eletroforese de enzimas em gel de agarose empregando protocolo previamente
descrito11 utilizando 12 loci enzimaacuteticos (G6PDH MDH IDHNADP ME 6PGDH GPI
PGM NH1 NH2 PEPD MPI e ACON)
Resultados
A distribuiccedilatildeo anual dos casos foi de dois casos a partir de outubro de 2000 34 em
2001 107 em 2002 e dois ateacute janeiro de 2003 Assim o maior nuacutemero de casos ocorreu no
ano de 2002 sendo que a incidecircncia de LV no municiacutepio foi de 183 casos em 1000
habitantes neste periacuteodo (Tabela 1)
Quanto agrave distribuiccedilatildeo dos casos por bairro observou-se um maior nuacutemero de casos no
Bairro Santa Rita com 101 casos em 1000 habitantes seguido pelo Bairro Vila Nova
(391000) Nossa Senhora Aparecida (231000) e Colinos com 221000 (plt00001)
A maioria dos casos ocorreu em pacientes na faixa etaacuteria de 0 a 4 anos (42282)
lxiv
seguida pela de 30 a 60 anos (41275) conforme a Tabela 1 A Figura 1 compara a
frequumlecircncia de casos de LV e a distribuiccedilatildeo por faixa etaacuteria na populaccedilatildeo total do municiacutepio
Em relaccedilatildeo ao sexo 711 eram do sexo masculino com predomiacutenio no grupo
economicamente produtivo
As principais manifestaccedilotildees cliacutenicas observadas no momento do diagnoacutestico estatildeo
apresentadas na Tabela 2 A febre foi o sinal presente em quase todos os casos (145149) e
o periacuteodo de duraccedilatildeo ateacute o diagnoacutestico da doenccedila variou de 3 a 87 dias com 34 entre 11
e 20 dias 15 entre 30 a 60 dias 14 entre 21 e 30 dias 11 entre 1 a 10 dias e 4 com
mais de 60 dias A esplenomegalia e a anemia tambeacutem foram sinais quase sempre
presentes Infecccedilatildeo associada esteve presente em 32 pacientes (215) sendo a
pneumonia a mais frequumlente com 562 (1832) dos casos
Foram recuperados os exames hematoloacutegicos de 71 pacientes realizados no
momento do diagnoacutestico (Tabela 3) Cento e trinta e oito pacientes foram submetidos ao
aspirado de medula oacutessea para a pesquisa direta do parasito que resultou positiva em
906 (125138) apoacutes leitura de 3 a 5 lacircminas Vinte e seis amostras de sangue medular
foram encaminhadas ao laboratoacuterio de Parasitologia da UFMS para cultivo em meio NNN
Schneiderrsquos medium e 23 apresentaram-se positivas Os parasitos isolados foram
identificados como Leishmania (Leishmania) chagasi
Obteve-se positividade em 813 das 75 amostras submetidas agrave sorologia pela RIFI
Quanto ao tratamento 979 (147149) foram tratados sendo que 782 (115147)
utilizaram o antimoniato de meglumina na posologia e duraccedilatildeo recomendadas 184
(27147) em posologia inadequada e 34 (5147) fizeram uso de Anfotericina B
Dos pacientes tratados 88 (130147) evoluiacuteram para cura 48 (7147)
apresentaram recidiva e 75 (11147) foram a oacutebito Dentre os doze oacutebitos ocorridos no
periacuteodo um paciente recusou tratamento Destes 5 (454) apresentaram doenccedilas
associadas insuficiecircncia renal crocircnica (2) diabetes mellitus (1) cardiopatia (1) e portador do
viacuterus HIV (1) Dentre as complicaccedilotildees adquiridas durante a doenccedila cinco pacientes
cursaram com pneumonia dois evoluiacuteram com insuficiecircncia hepaacutetica dois com insuficiecircncia
lxv
renal aguda e trecircs natildeo tiveram causa definida para o oacutebito Quanto agrave duraccedilatildeo da febre seis
casos (50) foram feitos os diagnoacutesticos entre 11 e 20 dias A taxa de letalidade meacutedia foi
de 75 predominando acima de 60 anos com 23 (313) seguida por aquela de 30 a 60
anos com 14 (641) e abaixo de 4 anos com 71 (342) Quando se observa a taxa de
mortalidade especiacutefica (1279059) o maior nuacutemero permanece sendo acima de 60 anos
(0421000) seguida pela faixa etaacuteria de 0 a 4 anos (0281000)
Discussatildeo
Os primeiros casos de LV no municiacutepio de Trecircs Lagoas foram notificados em 2000 e
assim como em todo o paiacutes a distribuiccedilatildeo da doenccedila apresentou aumento do nuacutemero de
casos com um pico observado em 2002 Isto decorre provavelmente devido a crescente
expansatildeo e urbanizaccedilatildeo da doenccedila no Estado com total desconhecimento da mesma e
consequumlentemente dificuldades em relaccedilatildeo ao seu diagnoacutestico13 24 27
A LV estaacute associada agraves profundas transformaccedilotildees ambientais antroacutepicas que
favorecem a adaptaccedilatildeo e formaccedilatildeo de novos criadouros de flebotomiacuteneos agravadas por
fatores socioeconocircmicos que conduzem um expressivo contingente da populaccedilatildeo rural a
migrar para as periferias urbanas em condiccedilotildees precaacuterias de habitaccedilatildeo e de infra-estrutura
sanitaacuteria aleacutem de baixos niacuteveis nutricionais22 Aleacutem disso a cidade tem apresentado
crescimento demograacutefico decorrente de processos migratoacuterios secundaacuterios ao incremento
industrial na regiatildeo19 fato tambeacutem jaacute observado em outras localidades de ocorrecircncia da
doenccedila como Satildeo Luiacutes do Maranhatildeo25
O Bairro Santa Rita situado na periferia da cidade onde ocorreram vaacuterios casos de
LV eacute habitado por moradores de baixa renda desprovidos de rede de esgoto A localidade
sofreu significativo desmatamento em 2001 permitindo a observaccedilatildeo de animais silvestres
como gambaacutes raposas e tatus circulando pelas ruas o que pode ser um fator de
disseminaccedilatildeo e maior circulaccedilatildeo do parasito7 40
Tais caracteriacutesticas tambeacutem presentes em outras regiotildees da cidade permitem
constatar a urbanizaccedilatildeo da doenccedila com a presenccedila de animais domeacutesticos tais como
catildees cavalos e galinhas Ademais a abundante aacuterea verde com o encontro de grandes
lxvi
terrenos com aacutervores frutiacuteferas e deposiccedilatildeo de mateacuteria orgacircnica no solo propicia a
procriaccedilatildeo e a manutenccedilatildeo de flebotomiacuteneos e favorece a adaptaccedilatildeo destes vetores ao
peridomiciacutelio14 21 22 37
A caracteriacutestica de preferecircncia da LV pela populaccedilatildeo infantil6 16 35 39 tambeacutem foi
observada no presente estudo no qual a parasitose predominou na faixa etaacuteria de 0 a 4
anos com 282 de doentes Ao observar a Tabela 1 que considera a populaccedilatildeo total
infantil e adulta do municiacutepio pode-se constatar que realmente a doenccedila preponderou em
crianccedilas uma vez que a taxa de prevalecircncia na faixa etaacuteria de 0 a 4 anos foi de 593
casos1000 habitantes enquanto na faixa etaacuteria de 30 a 60 anos foi de 148 casos1000
habitantes
Apesar da importacircncia epidemioloacutegica e de natildeo totalmente esclarecido a literatura
aponta o sexo masculino como mais suscetiacutevel agrave parasitose27 31 Em Trecircs Lagoas ocorreu
predomiacutenio do sexo masculino embora com uma similaridade entre os sexos nos dois
extremos de idade como tambeacutem observado em Roraima16 em Minas Gerais20 e em outras
aacutereas de ocorrecircncia da doenccedila onde persiste o maior nuacutemero de casos masculinos e
tambeacutem na populaccedilatildeo acima de 60 anos9 23 39 As manifestaccedilotildees cliacutenicas apresentadas
pelos pacientes estatildeo em consonacircncia com as encontradas na literatura com a
esplenomegalia e as desordens hematoloacutegicas que a acompanham presentes em quase
todos os pacientes2 6 15 18 31 32 35 38 39
A febre foi encontrada em quase todos os pacientes sendo um sinal para que quando
associado com hepatoesplenomegalia se suspeite de LV em pacientes oriundos de aacuterea
endecircmica ou epidecircmica Na maioria dos casos o diagnoacutestico foi feito com 11 a 20 dias de
doenccedila compatiacutevel com revisatildeo realizada em Palermo Itaacutelia6 poreacutem mais precocemente
que em outros estudos realizados no Brasil e em Malta que relatam o tempo meacutedio de 40 a
60 dias15 31 32 35
A linfoadenomegalia achado comum na Iacutendia e Sudatildeo18 41 e que foi vista em 86 dos
pacientes procedentes de Alagoas31 natildeo foi observada nos pacientes estudados assim
como em outros trabalhos realizados no Brasil e na Itaacutelia2 6 16 31 38 39
lxvii
As alteraccedilotildees laboratoriais encontradas natildeo diferem das observadas em pacientes de
outras aacutereas de LV6 31
Quanto ao tratamento observou-se que os pacientes foram sensiacuteveis ao antimoniato
de meglumina fato que natildeo ocorre na Iacutendia e outros paiacuteses daquela regiatildeo que apresentam
60 de resistecircncia ao medicamento1 17 Dentre os casos que apresentaram recidiva 43
haviam feito tratamento de forma inapropriada com dose insuficiente do antimoniato o que
corrobora a eficaacutecia do tempo e dose do medicamento preconizado pelo Ministeacuterio da Sauacutede
e a Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede27
Quanto agrave mortalidade 50 dos pacientes apresentavam patologia de base o que
pode ter contribuiacutedo para o ecircxito letal dos casos de LV Em Trecircs Lagoas o primeiro paciente
veio a oacutebito em 2000 antes mesmo da confirmaccedilatildeo de casos autoacutectones no municiacutepio
Ressalta-se o maior nuacutemero de oacutebitos em 2002 (812) ano de maior incidecircncia da doenccedila
permitindo supor a falta de diagnoacutestico e tratamento precoces assim como ocorrido em Belo
Horizonte onde a maior letalidade foi verificada no iniacutecio da epidemia possivelmente devido
agrave demora no diagnoacutestico5 Por outro lado a constataccedilatildeo da diminuiccedilatildeo do nuacutemero de casos
em Trecircs Lagoas sugere a organizaccedilatildeo do sistema de sauacutede local com vistas agrave resoluccedilatildeo do
problema28
Em relaccedilatildeo agrave idade dos oacutebitos como encontrado em Satildeo Luiacutes38 observa-se que a
maior letalidade ocorreu em indiviacuteduos acima de 60 anos que em sua maioria cursavam
com patologia de base
A crescente expansatildeo e urbanizaccedilatildeo da LV em Mato Grosso do Sul aliada agraves
caracteriacutesticas fisiograacuteficas da regiatildeo que contrastam com as classicamente incriminadas
como aacuterea de ocorrecircncia da LV27 demonstram mais uma vez a mudanccedila do perfil
epidemioloacutegico da doenccedila
Os resultados encontrados em Trecircs Lagoas e conforme preconizado pelo Ministeacuterio
da Sauacutede27 impotildeem aos municiacutepios atingidos pela LV diagnoacutestico e tratamento precoces
bem como a anaacutelise epidemioloacutegica da doenccedila em suas aacutereas de ocorrecircncia a fim de que
medidas de controle apropriadas possam ser rapidamente efetivadas pelos oacutergatildeos
competentes
lxviii
Agradecimentos
As Secretarias Municipais de Sauacutede e de Controle de Vetores de Trecircs Lagoas e a
Secretaria Estadual de Sauacutede pelo apoio logiacutestico e fornecimento de dados
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lxxii
Tabela 1 - Distribuiccedilatildeo por faixa etaacuteria e sexo dos casos
de leishmaniose visceral confirmados no municiacutepio de
Trecircs Lagoas - MS de outubro de 2000 a janeiro de
2003
Faixa etaacuteria
(anos)
Fem
n
Masc
n
Total
n
acumulada
Incidecircncia p
0-4 19 65 23 217 42 282 282 591000 Plt00001
5-9 3 70 8 75 11 074 356 151000
10-19 6 70 24 85 30 081 437 181000
081000
OR=421
20-29 2 116 10 236 12 201 638
30-60 7 163 34 321 41 275 913 141000 OR=399
gt60 6 140 7 66 13 087 1000 181000 OR=321
Total 43 289 106 711 149 1000 1000 1831000
Fem feminino Masc masculino n nuacutemero de casos
OR odds ratio
lxxiii
23
810
34
7
19
3
6
2
7
24
6
0
5
10
15
20
25
30
35
40
0 a 4
5 a 9
10 a 19
20 a 29
30 a 60
gt 60
faixa etaacuteria (anos)
d
e c
aso
s
masculino
feminino
Figura 1 - Distribuiccedilatildeo por faixa etaacuteria e sexo dos casos de leishmaniose visceral
confirmados no municiacutepio de Trecircs Lagoas - MS de outubro de 2000 a janeiro de 2003
lxxiv
Tabela 2 - Frequumlecircncia de manifestaccedilotildees cliacutenicas em 149 pacientes confirmados com
leishmaniose visceral no municiacutepio de Trecircs Lagoas - MS de outubro de 2000 a janeiro de
2003
Manifes
taccedilotildees
cliacutenicas
Casos
No
Febre 145 973
Esplenomegalia 128 859
Anemia 113 758
Hepatomegalia 110 738
Adinamia 101 678
Dor abdominal 92 617
Hiporexia 85 570
Emagrecimento 85 570
Tosse 50 335
Mialgia 45 302
Naacuteuseavocircmito 43 289
Cefaleacuteia 41 275
Diarreacuteia 23 154
Hemorragia 17 114
Edema 15 100
lxxv
Tabela 3 - Resultados dos exames hematoloacutegicos em 71 pacientes confirmados com
leishmaniose visceral no municiacutepio de Trecircs Lagoas - MS 2000 a 2003
Exames
laboratoriais
Miacutenimo Maacuteximo Mediana
Hemoglobina 5mgdl 13 mgdl 8 mgdl
Hematoacutecrito 16 mgdl 41 mgdl 26 mgdl
Leucoacutecitos 1000 ceacutelmm3 29000 ceacutelmm3 3100 ceacutelmm3
Plaquetas 27000 351000 140000
lxxvi
TRABALHO N 3
ldquoInfecccedilatildeo assintomaacutetica por Leishmania chagasi em
aacuterea de instalaccedilatildeo recente da doenccedila Mato Grosso do
Sulrdquo
A ser submetido agrave publicaccedilatildeo
INFECCcedilAtildeO ASSINTOMAacuteTICA POR LEISHMANIA CHAGASI EM AacuteREA DE
INSTALACcedilAtildeO RECENTE DA DOENCcedilA MATO GROSSO DO SUL
lxxvii
ASYMPTOMATIC INFECTION FOR LEISHMANIA CHAGASI IN RECENT
INSTALLATIONrsquoS AREA OF THE ILLNESS MATO GROSSO DO SUL
Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira1 6 Anamaria Mello Miranda Paniago2 Marcos Antocircnio
Sanches2 Maria Elizabeth Cavalheiros Dorval3 Elisa Teruya Oshiro3 Caacutessia Rejane
Brito Leal4 Fernando Henrique de Paula5 Luiacutes Gustavo Pereira5 Rivaldo Venacircncio
da Cunha2 e Maacutercio Neves Boacuteia6 7
1 Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina Dr Heacutelio Mandetta da Universidade
Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS
2 Departamento de Cliacutenica Meacutedica da Faculdade de Medicina Dr Heacutelio Mandetta da
Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS
3 Departamento de Patologia da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo
Grande MS
4 Departamento de Parasitologia da Faculdade de Medicina Veterinaacuteria da Universidade
Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS
5 Acadecircmicos da Faculdade de Medicina Dr Heacutelio Mandetta da Universidade Federal de
Mato Grosso do Sul Campo Grande MS
6 Departamento de Medicina Tropical do Instituto Oswaldo Cruz da Fundaccedilatildeo Oswaldo
Cruz Manguinhos Rio de Janeiro RJ
7 Departamento de Medicina Interna da Faculdade de Ciecircncias Meacutedicas da Universidade
Estadual do Rio de Janeiro Rio de Janeiro RJ
Apoio financeiro Departamento de Ciecircncias e Tecnologia do Ministeacuterio da Sauacutede do
Brasil (DECIT ndash MS)
Endereccedilo para correspondecircncia
Dra Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira
Rua Rui Barbosa 4273
79002-368 Campo Grande MS
Tel (67) 3345-3200 e-mail allyrioninufmsbr
Resumo
O municiacutepio de Trecircs Lagoas - MS foi alvo de uma epidemia de leishmaniose
visceral a partir de 2000 Devido a este incremento de casos estudou-se 46 famiacutelias
que apresentavam um caso de doenccedila para se verificar a prevalecircncia de infecccedilatildeo
assintomaacutetica no periacuteodo de janeiro a julho de 2002 Encontrou-se 341 de
lxxviii
positividade na Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta e 353 no teste
imunoenzimaacutetico ELISA Nenhum caso apresentou doenccedila manifesta A mediana de
idade foi de 21 anos com 52 casos positivos do sexo feminino e 48 do sexo
masculino A faixa etaacuteria mais acometida foi de 10 a 19 anos (23) Quanto agraves
caracteriacutesticas familiares o niacutevel de instruccedilatildeo do chefe da casa mais frequumlente foi o
ensino fundamental incompleto (60) e renda familiar de ateacute dois salaacuterios miacutenimos
(523) A moradia em sua maioria era proacutepria (587) em alvenaria (978) com
infra-estrutura adequada A presenccedila de crianccedilas fora do domiciacutelio ao entardecer foi
encontrada em 822 dos casos O catildeo esteve presente em 56 das moradias
Todas as famiacutelias relataram a presenccedila de provaacutevel flebotomiacuteneo no peridomiciacutelio
Conclui-se que a infecccedilatildeo assintomaacutetica eacute frequumlente ocorrendo em homens e
mulheres independente de faixa etaacuteria
Palavras-chave infecccedilatildeo assintomaacutetica leishmaniose visceral epidemiologia
Abstract
The Brazilian city of Trecircs Lagoas ndash MS has been a site of an urban outbreak
of Visceral Leishmaniasis (VL) since 2000 Due to the rise in the number of cases 46
families that presented a case of VL were studied to check for prevalence of
asymptomatic infection between January and July 2002 A positive result of 341
was found by the Immunofluorescence Indirect Reaction (RIFI) and 353 by the
immunoenzymatic test ELISA There was no case of symptomatic illness The
studied average age was of 21 years old where there were 52 positive cases in
females and 48 in males The 10-19 age group was the most affected one with 23
of positive results As far as the family aspects are concerned the most frequent
house holderrsquos level of schooling was imcomplete 60 of them with primary
education only low family income up to $30000 USD showed in 523 and most of
the houses were family ndash owned brick houses with adequate infrastructure Children
out of home after nighfall was a common fact in 822 cases Dogs were present in
56 of the households evaluated All families have related the presence of probable
sand flies in households It was conclude that the asymptomatic infection is frequent
and it occurs in both men and women independently of the age group
lxxix
Key words asymptomatic infection visceral leishmaniasis epidemiology
Introduccedilatildeo
A leishmaniose visceral americana (LV) eacute distribuiacuteda mundialmente
abrangendo cerca de 65 paiacuteses (16) Nas Ameacutericas eacute uma doenccedila causada por
Leishmania (Leishmania) chagasi um protozoaacuterio intracelular obrigatoacuterio A doenccedila
eacute endecircmica no Brasil em mais de 19 Estados representando um problema de sauacutede
puacuteblica destacando-se Cearaacute Bahia Piauiacute Maranhatildeo Rio Grande do Norte Minas
Gerais e mais recentemente Mato Grosso do Sul e Tocantins (13 24 32)
Vaacuterias medidas de controle tecircm sido empregadas como o combate aos
vetores a eliminaccedilatildeo dos catildees infectados com ou sem manifestaccedilatildeo cliacutenica da
doenccedila o diagnoacutestico e tratamento precoce dos doentes para minimizar a
morbidade e reduzir a letalidade Poreacutem estes cuidados natildeo tecircm sido eficazes e
novos estudos estatildeo sendo feitos com a finalidade de reduzir o nuacutemero de pessoas
com risco de adoecer (12 24)
Do ponto de vista clinico a LV pode ser dividida conforme as caracteriacutesticas
clinicas e laboratoriais apresentadas pelos hospedeiros em trecircs formas a
assintomaacutetica ou infecccedilatildeo sem manifestaccedilotildees cliacutenicas da doenccedila a
oligossintomaacutetica ou subcliacutenica e a claacutessica A forma claacutessica da doenccedila manifesta-
se por febre emagrecimento hepatoesplenomegalia e pancitopenia que quando
natildeo tratada adequadamente pode evoluir para o oacutebito (6 26)
Natildeo se sabe exatamente o porquecirc de alguns casos evoluiacuterem como infecccedilatildeo
assintomaacutetica e outros para doenccedila Fatores do hospedeiro podem determinar essa
susceptibilidade tais como estado nutricional entre eles a deficiecircncia de vitamina A
resposta imune do hospedeiro idade migraccedilotildees e co-infecccedilotildees como HIV (2 10 19
22 26)
Em estudos realizados no Brasil observou-se uma relaccedilatildeo de 181 e 111 de
casos de infecccedilatildeo sem manifestaccedilatildeo cliacutenica para cada caso de doenccedila claacutessica (4
23)
lxxx
A infecccedilatildeo assintomaacutetica eacute a forma clinica mais frequumlente e normalmente estaacute
associada agrave presenccedila de um caso de LV na famiacutelia ou vizinhanccedila sugerindo
exposiccedilatildeo aos mesmos fatores de risco entre eles o risco de infecccedilatildeo dos familiares
a partir dos indiviacuteduos doentes (8 10)
Mediante o exposto realizou-se o presente estudo para se estimar a
prevalecircncia de infecccedilatildeo assintomaacutetica em familiares de pacientes com LV e seus
condicionantes epidemioloacutegicos para adquirirem a infecccedilatildeo em Trecircs Lagoas um
municiacutepio de instalaccedilatildeo recente da doenccedila
Casuiacutestica e Meacutetodos
Foi realizado um estudo epidemioloacutegico transversal em uma aacuterea epidecircmica
para LV na cidade de Trecircs Lagoas no Estado de Mato Grosso do Sul Brasil no
periacuteodo de 01 de janeiro a 30 de julho de 2002
Descriccedilatildeo da aacuterea de estudo
A cidade de Trecircs Lagoas com uma aacuterea territorial de 10207 km2 localiza-se em uma planiacutecie na regiatildeo leste do Estado de Mato Grosso do Sul faz divisa com o Estado de Satildeo Paulo e dista 324 km da capital Campo Grande Suas coordenadas geograacuteficas satildeo latitude 2075o e longitude de 5167 o Possui 79059 habitantes e densidade demograacutefica de 773 habkm2 Sua fonte de renda principal eacute a pecuaacuteria e a implantaccedilatildeo de induacutestrias na regiatildeo promoveu o crescimento demograacutefico na localidade (20)
O clima do municiacutepio eacute tropical quente e uacutemido com estaccedilatildeo chuvosa no
veratildeo e seca no inverno O total anual de precipitaccedilotildees estaacute compreendido entre 900
e 1400 mm O trimestre mais chuvoso corresponde a novembro dezembro e janeiro
A cobertura vegetal predominante eacute uniforme com campo limpo cerrado e floresta
perenifoacutelia (20)
lxxxi
Fig 1 Trecircs Lagoas Mato Grosso do Sul 2006
Populaccedilatildeo de estudo
Foi realizado um estudo em 46 famiacutelias dentre 60 famiacutelias com pacientes com
manifestaccedilatildeo claacutessica de LV ocorridos no periacuteodo de janeiro a julho de 2002
confirmados agrave Secretaria Municipal de Sauacutede de Trecircs Lagoas
Foi aplicado um questionaacuterio aos familiares de pacientes acometidos de LV
no qual constava os dados pessoais de identificaccedilatildeo a sintomatologia e
caracteriacutesticas epidemioloacutegicas como tipo de moradia condiccedilotildees de ocupaccedilatildeo
aspectos gerais do domiciacutelio proximidade com matas presenccedila de animais e
provaacuteveis flebotomiacuteneos no domiciacutelio e peridomiciacutelio destino dos dejetos e lixo
renda familiar grau de escolaridade e a frequumlecircncia das crianccedilas fora da casa
Quanto ao questionamento sobre a presenccedila do flebotomiacuteneo no domiciacutelio ou
peridomiciacutelio foi perguntada a descriccedilatildeo do inseto e somente aceita a resposta como
positiva quando a descriccedilatildeo estava correta
Considerou-se casos confirmados de LV os pacientes que apresentavam
manifestaccedilotildees cliacutenicas da parasitose associadas agrave observaccedilatildeo de formas
amastigotas em esfregaccedilos de aspirado medular corados pelo meacutetodo de Giemsa ou
sorologia pela Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta (RIFI) com tiacutetulo gt 180
Foram excluiacutedas as famiacutelias que recusaram a assinar o termo de
consentimento mudaram de endereccedilo ou natildeo foram localizadas
lxxxii
O trabalho foi aprovado pelo Comitecirc de
Eacutetica em Pesquisa com seres humanos da
Universidade Federal de Mato Grosso do Sul
(UFMS)
Estudo soro-epidemioloacutegico
Foram coletadas amostras de sangue de 220 familiares todas submetidas agrave
RIFI e 181 amostras tambeacutem foram examinadas pelo teste imunoenzimaacutetico
Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA)
A RIFI foi realizada com o kit Biomanguinhos segundo as instruccedilotildees do fabricante
com os soros controle e teste em diluiccedilotildees de 140 e 180 sendo adicionado o conjugado anti-
IgGfluoresceiacutena em diluiccedilatildeo 1100 O teste ELISA foi realizado no Laboratoacuterio de
Ultraestrutura e Biologia Celular do Instituto Oswaldo Cruz da Fiocruz Rio de Janeiro RJ
Como casos assintomaacuteticos considerou-se aqueles com sorologia pela RIFI
com tiacutetulo ge 180 ou o teste ELISA com tiacutetulo acima de 0305 (cut off de 0278)
Os dados foram armazenados e
analisados no programa Epi Info versatildeo 322
Resultados
Todos os entrevistados eram assintomaacuteticos e contactantes dos casos de LV
tendo sido encontrado 341 e 353 de positividade pela RIFI e ELISA
respectivamente (Tabela 1) Estes indiviacuteduos assintomaacuteticos foram acompanhados
por seis meses permanecendo sem sintomatologia
O nuacutemero de contactantes por casa variou de dois a 12 pessoas com
mediana de cinco indiviacuteduos por domiciacutelio A mediana de idade foi 21 anos
Natildeo houve diferenccedila significativa dos casos positivos quanto agrave distribuiccedilatildeo
por sexo e faixa etaacuteria (Tabela 2) Encontrou-se 44 casos positivos (59) do sexo
feminino e 31 (41) do sexo masculino
Quanto agraves caracteriacutesticas sociais e epidemioloacutegicas das famiacutelias observou-se
que em relaccedilatildeo ao niacutevel de instruccedilatildeo do chefe da casa 60 tinham o ensino
lxxxiii
fundamental incompleto e 523 apresentavam renda familiar de ateacute dois salaacuterios
miacutenimos (Quadro 1)
A moradia em sua maioria era proacutepria (587) em alvenaria (978) com
telhas aacutegua encanada e coleta puacuteblica do lixo (978) 957 tinham fossa seacuteptica
e todas tinham luz eleacutetrica Algumas residecircncias possuiacuteam vegetaccedilatildeo no domicilio
(348) e 26 eram proacuteximas de mata
A histoacuteria de crianccedilas fora do domicilio ao entardecer foi encontrada em
822 dos casos Havia catildeo em 560 das moradias e outros animais tambeacutem
relatados foram gatos (195) cavalos (13) e galinhas (13)
A presenccedila de inseto semelhante ao flebotomiacuteneo no peridomiciacutelio foi relatada
em todos os domiciacutelios (Quadro 1)
Discussatildeo
O processo de urbanizaccedilatildeo da LV tem sido objeto de discussatildeo e
programaccedilatildeo de accedilotildees para o seu controle em todo o paiacutes poreacutem ainda apresenta
poucas respostas e baixa eficaacutecia (11) A doenccedila encontra-se em franca expansatildeo
principalmente em aacutereas urbanas da regiatildeo Sudeste e Centro-Oeste (18)
No presente estudo natildeo houve diferenccedila significativa entre os resultados
obtidos pela RIFI e ELISA nas amostras examinadas Observou-se uma
discordacircncia nos resultados das amostras estudadas na faixa etaacuteria abaixo de 4
anos poreacutem sem significado estatiacutestico Moreno et al encontraram divergecircncias
significativas entre os dois meacutetodos soroloacutegicos na regiatildeo de Sabaraacute (25)
Natildeo ocorreu diferenccedila com significado estatiacutestico na prevalecircncia de amostras
positivas em relaccedilatildeo ao sexo e faixas etaacuterias enquanto a prevalecircncia da doenccedila no
mesmo periacuteodo foi duas vezes mais frequumlente no sexo masculino e na faixa etaacuteria
de 0 a 4 anos de idade na mesma localidade (27) Resultados similares foram
encontrados no Estado da Bahia e Minas Gerais (14 25)
O que poderia justificar esta divergecircncia entre indiviacuteduos portadores de LV
nas formas claacutessica ou assintomaacutetica seria o tipo de resposta imune celular do
hospedeiro (1) Outra hipoacutetese seriam fatores geneacuteticos envolvidos no
lxxxiv
desenvolvimento da doenccedila Estudos recentes em modelo murino mostram que
estes fatores poderiam influenciar no desenvolvimento das formas clinicas da LV
apesar de ainda natildeo estarem bem explicados (5 21)
Os iacutendices de positividade encontrados neste trabalho satildeo expressivos e
preocupantes e sugerem que as pessoas expostas agrave infecccedilatildeo ou infectadas podem
ser tatildeo importantes quanto as que adoecem pelo risco destas atuarem como
reservatoacuterios responsaacuteveis pela transmissatildeo do parasito (11 15 28 29)
Quanto agraves caracteriacutesticas sociais e epidemioloacutegicas nos domiciacutelios estudados
em Trecircs Lagoas apesar de se encontrar residecircncias com infra-estrutura adequada
em alvenaria distribuiacutedas em todo municiacutepio observou-se baixa renda salarial
familiar e baixo niacutevel de instruccedilatildeo Em diversos estudos encontrou-se similaridade
quanto agrave renda familiar e grau de instruccedilatildeo poreacutem discordantes quanto a infra-
estrutura da moradia (4 7 14)
Pelos relatos o inseto semelhante ao flebotomiacuteneo esteve presente no
peridomiciacutelio de todas as residecircncias mostrando a importacircncia do vetor na cadeia
de transmissatildeo da parasitose assim como visto em Teresina-PI Sabaraacute-MG e no
Sudatildeo (6 25 33) Corrobora ainda a observaccedilatildeo de Costa et al e Tesh de que o
controle do vetor natildeo tem sido eficaz na reduccedilatildeo da transmissatildeo do parasito e
tambeacutem natildeo evitou novas aacutereas epidecircmicas (12 31)
Uma das provaacuteveis causas da dificuldade do controle da Lutzomyia
longipalpis vetor comprovado de LV eacute que ela frequumlentemente eacute encontrada em
ambiente antroacutepico e em abrigos de animais os quais podem lhe servir como fonte
de alimento e proteccedilatildeo (3 17 30) A presenccedila de crianccedilas ao entardecer fora do
domiciacutelio o catildeo e outros animais domeacutesticos a cobertura vegetal presente no
domicilio ou nas proximidades como visto na localidade estudada podem ter
importacircncia no elo de transmissatildeo da LV como jaacute constatado em aacutereas de
ocorrecircncia da doenccedila (7 9 33)
Conclui-se no presente estudo que a infecccedilatildeo assintomaacutetica eacute frequumlente
ocorrendo indistintamente entre homens e mulheres independente da faixa etaacuteria o
que natildeo sugere exposiccedilatildeo ocupacional Fatores interferentes precisam ser mais bem
estudados para justificar a maior incidecircncia da doenccedila em homens e crianccedilas
jovens assim como o papel destes indiviacuteduos portadores de infecccedilatildeo assintomaacutetica
no elo de transmissatildeo da LV
lxxxv
Agradecimentos Ao Departamento de Ultraestrutura e Biologia Celular da
FIOCRUZ do Instituto Oswaldo Cruz pela realizaccedilatildeo do teste imunoenzimaacutetico
ELISA Aacutes Secretarias Municipais de Sauacutede e de Controle de Vetores de Trecircs
Lagoas e agrave Coordenadoria de Controle de Vetores da Secretaria Estadual de Sauacutede
pelo apoio logiacutestico e fornecimento de dados
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lxxxviii
Tabela 1 - Distribuiccedilatildeo por faixa etaacuteria e positividade soroloacutegica em contactantes de
leishmaniose visceral no municiacutepio de Trecircs Lagoas MS 2002
Idade Detecccedilatildeo de anticorpos anti-leishmania
(em anos) RIFI ELISA p
n pos n pos
lt 4 27 10 37 23 5 217 023
5 a 9 23 7 304 18 5 278 085
10 a 19 51 23 451 41 20 488 073
20 a 29 38 15 395 30 10 333 060
30 a 59 65 18 277 57 21 368 028
ge 60 16 2 125 12 3 250 072
Total 220 75 341 181 64 353 079
RIFI Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
n ndeg de casos pos positivos p Teste exato de Fischer
Tabela 2 - Distribuiccedilatildeo dos casos positivos por sexo dos contactantes de
leishmaniose visceral no municiacutepio de Trecircs Lagoas MS 2002
Detecccedilatildeo de anticorpos anti-leishmania
Sorologia RIFI
n pos
ELISA
n pos
feminino 115 44 59 91 34 53
lxxxix
masculino 105 31 41 90 30 47
RIFI Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
n ndeg de casos pos positivos
Caracteriacutesticas sociais e epidemioloacutegicas n
Grau de instruccedilatildeo (n= 35)
Fundamental incompleto Fundamental Meacutedio incompleto Meacutedio Superior
21 04 02 06 02
600 114 57 172 57
Renda mensal (salaacuterio) (n= 44)
1 2 3 a 5 gt 5
10 13 11 10
227 296 250 227
Imoacutevel
Proacuteprio Alugado Cedido
27 11 08
587 239 174
Paredes
Tijolo Madeira
45 01
978 22
Piso
Cimento Ceracircmica
22 24
478 522
Cocircmodos
2 a 3 4 a 6 7 a 9 gt 9
04 28 12 02
87 608 260 44
Quartos
1 a 2 3 a 4 gt 4
27 18 01
587 391 22
Telhado
Telhas Laje Amianto
37 03 06
804 65 130
Iluminaccedilatildeo Eletricidade 46 1000
Aacutegua
Encanada Poccedilo
45 01
978 22
Destino do lixo
Peridomiciacutelio Coleta puacuteblica
01 45
22 978
Destino dos dejetos
Fossa seacuteptica Fossa rudimentar
44 02
957 43
Bens
Fogatildeo geladeira FogatildeoTV Fogatildeo TVgeladeira FogatildeoTVgeladeira som
03 04 36 03
65 152 783 65
Peridomiciacutelio
Vegetaccedilatildeo presente (aacutervores ornamentais e frutiacuteferas mata)
28 610
Presenccedila de provaacutevel flebotomiacuteneo
Domiciacutelio Peridomiciacutelio
16 46
348 1000
Animais no domiciacutelio e peridomiciacutelio
Catildeo Galinha
26 06
565 130
Local da crianccedila brincar - fim da tarde
Dentro de casa Fora de casa
04 33
87 717
As famiacutelias que responderam ldquoignoradordquo natildeo entraram no total de casos quanto ao grau de instruccedilatildeo e renda salarial
xc
Quadro 1 - Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas e sociais de 46 familiares contactantes
de leishmaniose visceral no municiacutepio de Trecircs Lagoas ndash MS 2002
TRABALHO N 4
ldquoSevere adverse reactions to meglumine antimoniate in
the treatment of visceral leishmaniasis report of 14
cases Brazilrdquo
A ser submetido agrave publicaccedilatildeo
xci
SEVERE ADVERSE REACTIONS TO MEGLUMINE ANTIMONIATE IN
THE TREATMENT OF VISCERAL LEISHMANIASIS REPORT OF 14
CASES BRAZIL
Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira1 5 Thiago Dias Fernandes4 Maria Elizabeth Cavalheiros
Dorval2 Elisa Teruya Oshiro2 Patriacutecia Moreira Uehara3 Yvone Maia Brustoloni1
Perla Dominga Arguello Vera4 Rivaldo Venacircncio da Cunha3 and Maacutercio Neves Boacuteia5
6
1 Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS 2 Departamento de Patologia da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS 3 Departamento de Cliacutenica Meacutedica da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS 4 Acadecircmicos da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS 5 Departamento de Medicina Tropical do Instituto Oswaldo Cruz da Fundaccedilatildeo Oswaldo Cruz Manguinhos Rio de Janeiro RJ 6 Departamento de Medicina Interna da Faculdade de Ciecircncias Meacutedicas da Universidade Estadual do Rio de Janeiro Rio de Janeiro RJ
Financial support Department of Sciences and Technology of the Ministry Health of
Brazil (DECIT ndash MS)
Correspondence address
Dra Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira
Rua Rui Barbosa 4273
79002-368 Campo Grande MS
Tel (67) 3345-3200
E-mail allyrioninufmsbr
xcii
Abstract
It is known that pentavalent antimonials can present several adverse reactions
including cardiotoxicity myalgia arthralgia and lipase and amylase increase The
clinical epidemiological and laboratorial aspects of patients who presented severe
adverse reactions to antimonials in the University Hospital of the Federal University
of Mato Grosso do Sul Faculty of Medicine (HUUFMS) were analyzed Fourteen
patients were found in the period 2003 to 2004 The age group which most suffered
was 51 to 60 years old (286) with a predominance for males The predominant
side effects presented were renal (571) and hepatic insufficiency (357) and
pancreatitis (357) The appearance of adverse reactions mostly presented
between one and ten days after the onset of treatment (50) with half the cases
evolving to death (50) High lethality demonstrates that this drug should be used
with rigorous laboratorial and clinical control principally in adult patients and reveals
the need for studies with less toxic drugs
Key words visceral leishmaniasis adverse reactions meglumine antimoniate
pancreatitis
xciii
Introduction
Visceral leishmaniasis (VL) is a disease in clear expansion in Brazil occurring
in almost all regions with exception of the Southern Region1 It constitutes an
important public health problem due to the gravity of its clinical manifestations and
high lethality when left untreated It is considered to be a disease neglected by the
large pharmaceutical industries due to the low socioeconomic conditions of those
who are effected2 Thus medications based on antimony continue to be the drug of
choice for the treatment of this pathology in the majority of countries up to the present
time3 4 This drug was first introduced as an effective leishmaniasis treatment in
1912 by Vianna The antimony used in Brazil is meglumine antimoniate which
contains 81 mgSb5 per ml The recognized dose is 20 mgkgday up to a maximum
of three vials by intramuscular or endovenous application1 Comparative studies in
Brazil showed the meglumine antimoniate is less toxic and more efficient than the
sodium estibogluconate BP 88 6 7
The principal known adverse reactions of antimonials are myalgia arthralgia
asthenia nausea vomiting inappetence febrile syndrome anemia leukopenia
renal insufficiency hepatotoxicity cardiotoxicity and pancreatitis8-10 Side effects
occur frequently with the recommendation of kidney liver and pancreas function
monitoring and monitoring of the heart without indication for treatment interruption in
the majority of cases11
It is known that kidney involvement in VL has been the object of numerous
studies and that inappropriate glomerular filtration elevates the systemic level of
antimony increasing its toxicity often without the possibility of reversal even after
suspension of the drug1213
Cardiac alterations are found in the electrocardiogram (ECG) where
repolarization alterations can be observed like a prolonged QT interval and T wave
flattening or inversion which can lead to potentially fatal arrhythmias independent of
subjacent cardiovascular disease14
Reports of pancreatitis have been described mainly in transplant and chronic
renal patients121516
Mato Grosso do Sul State has been an endemic area for VL since 1990 with
clear expansion from 1998 onwards Numerous cases of adverse reactions have
xciv
occurred with some presenting severe forms including evolution to death The
objective of the present research was to study the cases of patients who presented
severe adverse reactions to meglumine antimoniate in the HUUFMS
Patients and Methods
Among 107 VL cases 64 were children up to twelve years old and 43 adults
14 patients who presented severe adverse reactions to meglumine antimoniate in the
HUUFMS were studied between January 2003 and December 2004 Meglumine
antimoniate are administered parenterally at a dose of 20mgkgday for 20 or 40
days with no upper limit on the total daily dose (1215mg) in 101 patients
Assessment of causality was determined by the Naranjo Algorithm which is
recommended by the World Health Organization and the internationally recognized
by research centers It is a reliable instrument when verifying an adverse reaction to
the drug 1718 It is considered as severe adverse reaction events that directly threaten
the life of the patient The medical records were reviewed and clinical
epidemiological and laboratorial data were collected
Confirmation of VL was realized by
observation of the amastigote forms in
medullary blood smears stained by the Giemsa
method in 11 patients Two patients were
conclusively diagnosed by myeloculture and one
by Indirect Immunofluorescence Reaction (RIFI)
with 1160 titers
The study was approved by the UFMS Ethical Committee for Research on
Humans
Results
During the study period 14 patients presented severe adverse reactions to
meglumine antimoniate The adverse reactions occurred mainly in adults (p=00005)
without a predominance statistics between the adults patients (Table I)
xcv
In relation to distribution by gender a predominance for males occurred with
eight cases in a proportion of 571 to 429 with no statistical significance
Regarding the appearance of severe reactions the greatest percentage was
concentrated between days 0 and 10 of treatment (643 ) followed by the period
from days 21 to 30 (215) one case spotted during the 11 to 20 days period (71)
and another one over 30 days period (71)
The principal severe adverse reactions presented by these patients were renal
(571) and hepatic insufficiency (357) and pancreatitis (357) as shown in
Table II
Two patients presented right congestive
cardiac insufficiency due to myocardiopathy
developed during the drug treatment One
patient presented a generalized tonic clonic
convulsive crisis during antimoniate infusion
another presented a cutaneous rash with
vascular purpura and a third presented with
severe cardiac arrhythmia which led to death
The initial levels of creatinine in the
patients varied from 03 mgdl to 16mgdl and
the final levels reached 84 mgdl Urea varied
from 18 mgdl to 127 mgdl reaching a final level
of 222 mgdl In pancreatitis patients initial
amylase varied from 78 UL to 96 UL reaching
254 UL to 4459 UL and lipase varied from 969
UL to 22389 UL (Table II)
In relation to the evolution of the cases presented seven patients (50)
evolved to death (Table II)
Discussion
xcvi
In the present work a predominance of severe adverse reactions was
observed in adult patients coinciding with the findings of Brustoloni et al (data in
publication) who observed a low mortality in children in the same health institution
(HUUFMS) Kafetzis amp Maltezou also observed no adverse reactions in children in a
Greek hospital 19 20
In relation to gender no statistically significant differences were observed
though other works report a predominance for males 21
Regarding the reactions presented by these patients renal and hepatic
insufficiency and pancreatitis were the most frequent In the literature the most
severe adverse effects reported are pancreatitis and renal insufficiency findings in
agreement with this study8 22
In the present casuistic of patients with pancreatitis only one had AIDS the
others were immunocompetent and presented clinical manifestations like nausea
vomiting and classic abdominal pain corroborating other recent studies10 16
According to Gasser et al 70 of patients with elevated amylase and lipase
presented symptoms of acute pancreatitis 23
Numerous cases of pancreatitis have been described in the literature mainly
in patients submitted to kidney transplants and HIV carriers with the majority
asymptomatic15 24-28
Cardiotoxicity a frequently reported adverse reaction principally after the
second week of treatment does not present any hemodynamic repercussions in the
majority of cases29 Fatal arrhythmias can appear at the end of treatment21 30 31 as
observed in the present casuistic where one patient presented a severe arrhythmia
with cardiorespiratory arrest on the 25th day of treatment evolving to death
Two patients presented myocardiopathy followed by congestive cardiac
insufficiency although one case could have been aggravated by severe energetic
proteic denutrition Morais et al in a study of 16 necropsies on VL patients observed
one case of focal myocarditis and others that presented moderate compromise
denominated ldquoreactional myocardiumrdquo considered to be a consequence of VL
wherein they questioned the action of the antimonial though without confirmation of
the causes of their observations In India six cases of severe cardiac insufficiency
were reported with three deaths directly correlated to the toxicity of the drug 32
xcvii
As a consequence of the adverse reactions found with the use of antimonials
the Brazilian Health Ministry created a treatment protocol for severe VL which
determines criteria for the use of this drug for amphotericin B deoxycholate and
liposomal amphotericin B with the free supply of these medications33
The observation of these cases suggests that renal hepatic and pancreatic
function monitoring as well as attendance to patient electrocardiograms while using
antimonials should be obligatory even for outcare patients These findings also show
that studies on less toxic drugs with the aim of improved treatment for patients with
visceral leishmaniasis are indispensable
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reaction during visceral leishmaniasis with meglumine antimoniate treatment
HU-UFMS 2003 ndash 2004
Age group (years) Patients treatment (n) Severe adverse reaction (n)
0 - 10 62 02 322
11 - 20 07 03 4285
21 - 50 25 05 2000
Over 50 07 04 5714
Total 101 14 1000
p 00005
Case Age Gender Co-
morbidities
Initial
laboratorial
exams
Onset of
adverse
reactions
Adverse reactions Final laboratorial exams Evolution
ERS 35 F HIV Cr 10mgdl 32 Acute pancreatitis Cr 12 mgdl Urea 23 Cured
cii
Urea 20mgdl
Amylase 96UL
Lipase 91UL
mgdl Amylase 347UL
Lipase 969UL
SCR 27 F Cr 07 mgdl
Urea 18 mgdl
22 Right cardiac
insufficiency cor
pulmonale
pericardial effusion
Cr 07 mgdl Urea 36
mgdl
Cured
DVS 31 F Cr 05 mgdl
Urea 26mgdl
18 Right cardiac
insufficiency cor
pulmonale acute
myocardiopathy
Cr 08 mgdl Urea
38mgdl
Cured
JJCS 18 M Amylase 84UL
Lipase 195UL
04 Acute pancreatitis Amylase 254UL Lipase
1436UL
Cured
LM 59 M Cr 14mgdl
Urea 59 mgdl
09 Acute renal
insufficiency
extensive cutaneous
rash
Cr 51 mgdl Urea 138
mgdl
Cured
JMS 51 M Cr 16mgdl
Urea 44mgdl
10 Hepatic and acute
renal insufficiency
and pancreatitis
Cr 70mgdl Urea
146mgdl AST 2927UL
ALT 1038UL Amylase
1036 UL
Death
MAM 14 M pneumonia Cr 12mgdl
Urea 37mgdl
03 Gingivorragia
epistaxis renal and
hepatic
insufficiency
Cr 25mgdl Urea
96mgdl AST 1332UL
ALT 216UL
Death
AMFF 02 F pneumonia Cr 06mgdl
Urea 72mgdl
05 Hepatic and acute
renal insufficiency
Cr 34mgdl Urea
222mgdl AST 458UL
ALT 336UL
Death
ER 50 M Cr11mgdl
Urea 46mgdl
04 Acute renal
insufficiency
MMII edema
oliguria hepatitis
and pancreatitis
Cr84 mgdl Urea 205
mgdl
Amylase4450UL
Lipase 22389 UL
AST684 UL
ALT107UL
Death
MBAC 45 F pneumonia Cr 09mgdl
Urea 08mgdl
ECG normal
25 Cardiac arrhythmia
followed by
cardiorespiratory
arrest
Cr 20mgdl Urea
88mgdl
Death
GR 02 M Cr 03 mgdl
Urea 18 mgdl
28 Tonic clonic
convulsive crisis
during antimoniate
infusion
Cr 05 mgdl Urea 25
mgdl
Cured
ESL 14 F Cr 07 mgdl
Urea 29 AST
280UL ALT
157 UL
02 Renal and hepatic
insufficiency
Cr 44 mgdl Urea 104
mgdl AST 581UL
ALT 212UL Bt 153
mgdl BD 116 mgdl
BD 37 mgdl
Death
BJG 55 M Cr 15mgdl
Urea 127mgdl
05 Renal and hepatic
insufficiency
coagulation disorder
Cr 26mgdl Urea
196mgdl AST 174UL
ALT92UL
Death
JAS 33 M Cr 12mgdl
Urea 37mgdl
AST 74 ALT
51 Amylase
78UL Lipase
115UL
03 Transaminases
increase
pancreatitis acute
renal insufficiency
Cr 27mgdl Urea
116mgdl Amylase
427UL Lipase 924UL
AST288UL ALT178U
L
Cured
Amylase (VR = 25 to 115 UL) Lipase (VR = 114 to 286 UL)
Figure I ndash Clinical laboratorial and epidemiological characteristics of 14 cases of adverse reaction to meglumine antimoniate at the HUUFMS from January 2003 to December 2004
7 DISCUSSAtildeO
ciii
O Estado de Mato Grosso do Sul possui uma aacuterea territorial de 358158 km2
com uma populaccedilatildeo de 2198640 habitantes sendo 84 em aacuterea urbana situando-
se na rota de mercados potenciais de toda zona ocidental da Ameacuterica do Sul
fazendo fronteira com as Repuacuteblicas da Boliacutevia e do Paraguai A principal atividade
econocircmica estaacute representada pelo comeacutercio e serviccedilos poreacutem o setor agropecuaacuterio
tem maior peso no processo de desenvolvimento da economia estadual (158)
Ateacute a deacutecada de 50 o calazar foi caracterizado epidemiologicamente como
sendo uma doenccedila esporaacutedica exclusivamente rural ou silvestre atingindo o homem
ou o catildeo quando em contato com ambientes florestais (46) A partir da deacutecada de 80
observa-se a ocorrecircncia da LV em aacutereas urbanas e na deacutecada de 90 a mesma jaacute
encontra-se em franco processo de expansatildeo e urbanizaccedilatildeo no Paiacutes (5)
A LV no Mato Grosso do Sul apresenta duas formas de ocorrecircncia foco
antigo desde 1980 em Corumbaacute com caracteriacutesticas claacutessicas como descritas por
Deane e outro recente com aspecto epidemioloacutegico de urbanizaccedilatildeo iniciando no
ano de 2000 em Trecircs Lagoas e expandindo-se rapidamente ateacute chegar agrave capital do
Estado Campo Grande Atualmente a LV continua em franco processo de
expansatildeo e urbanizaccedilatildeo no Estado permanecendo como grave problema de Sauacutede
Puacuteblica
As cidades de Trecircs Lagoas e Campo Grande as quais vecircm apresentando o
maior coeficiente de incidecircncia no Estado satildeo aquelas com alta densidade
populacional arborizadas (com aacutervores frutiacuteferas nas ruas e avenidas principais)
constituindo ambiente epidemioloacutegico favoraacutevel para o desenvolvimento e
manutenccedilatildeo dos fleboacutetomos contribuindo portanto para a ocorrecircncia da doenccedila
A zona urbana de Trecircs Lagoas apresenta aacutereas com caracteriacutesticas rurais
com imensos terrenos baldios animais pelas ruas (vacas cavalos) e uma imensa
reserva florestal no centro da cidade de onde saem gambaacutes que agrave noite visitam o
peridomiciacutelio das residecircncias Tal fato assume importacircncia tendo em vista que o
gambaacute eacute comprovadamente reservatoacuterio silvestre da LV em outras regiotildees (35 106)
Outro fator de risco para LV que tem sido discutido eacute o crescimento
desordenado das cidades vizinhas agraves matas remanescentes Possivelmente em Trecircs
Lagoas regiatildeo agropastoril a instalaccedilatildeo recente de induacutestrias e o intenso processo
migratoacuterio aliados ao desmatamento influenciaram a expansatildeo da doenccedila
civ
O artigo ldquoLeishmaniose visceral em Mato Grosso do Sul Brasil uma
doenccedila em expansatildeordquo (Trabalho no 1) descreve a introduccedilatildeo da LV no Estado
coincidindo com o relato do primeiro caso da doenccedila nas Ameacutericas (104) A partir
daiacute foram esporaacutedicas as menccedilotildees sobre a existecircncia da parasitose em zona rural
de outras aacutereas do Estado ressaltando a avaliaccedilatildeo de Evandro Chagas que apoacutes
examinar toda a regiatildeo a qualificou como natildeo propicia ao desenvolvimento da LV
(31)
A partir de 1980 surgiram os primeiros casos autoacutectones de LV na regiatildeo de
Corumbaacute tornando-se uma aacuterea endecircmica com as caracteriacutesticas semelhantes a
outras regiotildees do Paiacutes na periferia da cidade em peacutes de serra e bouqueirotildees
acometendo uma populaccedilatildeo de baixo padratildeo socioeconocircmico
A diversidade encontrada nesta regiatildeo foi a presenccedila de Lutzomyia cruzi
incriminada como vetora de L chagasi fato discutiacutevel pela similaridade das fecircmeas
de Lu cruzi e Lu longipalpis mas no periacuteodo natildeo foi encontrado Lu longipalpis na
regiatildeo (153)
Outro fato interessante foi o isolamento de Lchagasi em reservatoacuterio
silvestre a raposa Cerdocyon thous no ano de 1988 como visto em outros
trabalhos brasileiros (102 165 167)
A partir de 1995 a doenccedila comeccedilou a se expandir para municiacutepios
adjacentes Em 2000 na divisa com o Estado de Satildeo Paulo surge a epidemia em
um novo municiacutepio Trecircs Lagoas com caracteriacutesticas de urbanizaccedilatildeo da doenccedila
expandindo-se rapidamente para outras regiotildees A doenccedila chegou em 2002 a
Campo Grande capital do Estado onde provavelmente devido ao adensamento de
pessoas ocorreu grande nuacutemero de casos Os pacientes apresentavam
manifestaccedilotildees precoces da doenccedila e laboratorialmente baixo nuacutemero de parasitos
ao mielograma dificultando o diagnoacutestico e aumentando o iacutendice de letalidade da
doenccedila
Com as medidas de controle implantadas os profissionais de sauacutede foram
alertados e conseguiu-se uma reduccedilatildeo na letalidade
O artigo ldquoFoco emergente de leishmaniose visceral em Mato Grosso do
Sulrdquo (Trabalho no 2) trata-se do primeiro estudo no Estado que descreve as
caracteriacutesticas cliacutenico-epidemioloacutegicas da LV em humanos e foi realizado no
municiacutepio de Trecircs Lagoas aacuterea de introduccedilatildeo recente da doenccedila
cv
O estudo demonstrou que a doenccedila ocorreu predominantemente no sexo
masculino natildeo diferindo do jaacute relatado na literatura (71 163) Ao observar a figura
de distribuiccedilatildeo por faixa etaacuteria e sexo (Fig 1) verifica-se que nos extremos de idade
existiu uma semelhanccedila quanto ao sexo que foi se distanciando com o aumento da
idade e volta a se aproximar apoacutes os 60 anos Estudos relacionados com a atividade
laborativa do indiviacuteduo deveriam ser desenvolvidos assim como com a interferecircncia
hormonal dentre outros para investigar a possibilidade de proteccedilatildeo ligada a
hormocircnios femininos como ocorre em outras doenccedilas infecciosas (137)
Houve maior incidecircncia na faixa etaacuteria de 0 a 4 anos de idade poreacutem do
nuacutemero total de casos (n=149) 66 eram adultos com idade variando de 20 a 87
anos fato encontrado em municiacutepios recentemente autoacutectones para LV
Em relaccedilatildeo agraves manifestaccedilotildees clinicas embora natildeo tenha sido observada
diferenccedila daquelas classicamente descritas para a doenccedila chamou atenccedilatildeo o curto
periacuteodo de surgimento dos sintomas que variou de 11 a 20 dias com exuberacircncia
das manifestaccedilotildees Este fato permitiria o diagnoacutestico e tratamento precoces natildeo
fosse o fato do desconhecimento da doenccedila pelos profissionais de sauacutede aliado agrave
susceptibilidade dos indiviacuteduos agrave doenccedila despreparados imunologicamente pela
exposiccedilatildeo recente agrave L chagasi
Analisando os resultados laboratoriais encontrados e comparando com outras
investigaccedilotildees observou-se que poucos pacientes (n=48) apresentavam dosagem de
proteiacutenas totais e fraccedilotildees que muito auxiliam no diagnoacutestico cliacutenico refletindo a
dificuldade de acesso que os profissionais de sauacutede de pequenos municiacutepios tecircm
em relaccedilatildeo aos meacutetodos laboratoriais que subsidiam a suspeita cliacutenica Os exames
laboratoriais encontrados demonstraram pancitopenia com diagnoacutestico pela
observaccedilatildeo da leishmania em esfregaccedilos de medula oacutessea como descrito em outras
aacutereas (4 133)
Por ser medicamento de escolha para LV o antimoniato de meglumina foi a
droga mais utilizada Os pacientes apresentaram boa resposta ao medicamento
quando tratados na posologia e duraccedilatildeo recomendadas pelo Ministeacuterio da Sauacutede
com evoluccedilatildeo para cura em 88 dos casos Um aspecto relevante observado foi o
tratamento em subdose devido ao erro de interpretaccedilatildeo da bula do medicamento
desencadeando recidivas frequumlentes (43) Tal fato foi comunicado agrave Agecircncia
Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria (ANVISA) que juntamente com o Ministeacuterio da
Sauacutede procedeu agrave revisatildeo da bula desencadeando o correto processo de
cvi
prescriccedilatildeo O abandono de tratamento natildeo foi observado devido agrave efetividade da
busca ativa realizada pela Secretaria de Sauacutede Municipal
Quanto agrave mortalidade como no restante do Paiacutes a maioria dos casos de
oacutebito ocorreu em adultos do sexo masculino poreacutem a taxa de letalidade (75) foi
maior em indiviacuteduos acima de 60 anos Isto se deve provavelmente agrave presenccedila de
doenccedila de base que foi determinante para o ecircxito letal na LV assim como a falta de
diagnoacutestico na introduccedilatildeo da doenccedila natildeo permitindo tratamento precoce como visto
em Minas Gerais (163)
O Bairro Santa Rita aacuterea desmatada onde foi encontrada maior prevalecircncia
da doenccedila apresenta condiccedilotildees semelhantes agraves descritas em Teresina ressaltando
limite da cidade com a mata habitado por moradores de baixa renda permitindo
supor a transiccedilatildeo entre o ciclo silvestre e domeacutestico o que aumenta o contato entre
o reservatoacuterio domeacutestico-vetor e o homem (86)
Foi nesta perspectiva que o proacuteximo estudo investigou a presenccedila de
transmissatildeo ativa de LV em aacuterea urbana a partir de fatores e processos
relacionados aos condicionantes epidemioloacutegicos em contactantes domiciliares dos
casos de doenccedila que contribuem para essa morbidade
O artigo ldquoInfecccedilatildeo assintomaacutetica por Leishmania chagasi em aacuterea de
instalaccedilatildeo recente da doenccedila Trecircs Lagoas Mato Grosso do Sulrdquo (Trabalho n 3)
teve o intuito de verificar a ocorrecircncia desta infecccedilatildeo entre contactantes moradores
do mesmo domiciacutelio de casos de LV nos quais constatou-se alta prevalecircncia
soroloacutegica pelas reaccedilotildees de IFI e ELISA
Um fato interessante foi a similaridade entre os sexos dentre os infectados
natildeo havendo predomiacutenio entre eles como jaacute visto em outros estudos (9) Sabe-se
que as pessoas infectam-se de forma igual poreacutem os homens (711) adoecem
mais que as mulheres como visto no artigo anterior Alguns trabalhos tecircm tentado
correlacionar com marcadores geneacuteticos em modelo animal mas este mecanismo
permanece inexplicado necessitando de estudos mais complexos (16 92)
Natildeo houve predomiacutenio quanto agrave faixa etaacuteria com as pessoas se infectando
de forma semelhante Quando se observa a distribuiccedilatildeo da doenccedila por faixa etaacuteria
no artigo anterior (Tabela 1) nota-se um coeficiente de incidecircncia maior entre as
crianccedilas Diferentes fatores tecircm sido estudados para tentar explicar Sabe-se que
cvii
numa aacuterea de instalaccedilatildeo recente todos os indiviacuteduos encontram-se expostos poreacutem
a distribuiccedilatildeo da doenccedila eacute heterogecircnea nas localidades (29)
A populaccedilatildeo apresenta-se susceptiacutevel agrave L chagasi sem estar apta a uma
resposta imunoloacutegica efetiva contribuindo para o adoecimento das pessoas em
diferentes faixas etaacuterias No entanto no decorrer de processos adaptativos existe
uma tendecircncia de adoecerem somente as crianccedilas associando-se entatildeo a doenccedila
ao estado imunoloacutegico e agraves condiccedilotildees socioeconocircmicas do paciente (41 77 143)
Diversos artigos tecircm sido publicados correlacionando a LV com estado
nutricional comprometido ausecircncia de infra-estrutura tendo sido caracterizados
como fatores de risco para o adoecimento poreacutem natildeo para a infecccedilatildeo (23 41 186)
Na presente casuiacutestica as residecircncias possuiacuteam infra-estrutura adequada
exceto pela rede de esgoto inexistente No entanto a julgar pela literatura
consultada os dados obtidos satildeo discordantes quanto agrave coleta puacuteblica de lixo e
condiccedilotildees de moradia (23 41 113)
Apesar da informaccedilatildeo de coleta puacuteblica do lixo 100 da populaccedilatildeo disseram
conhecer o vetor e relataram a presenccedila do mesmo no domiciacutelio e ou peridomiciacutelio
Vale ressaltar que a abundacircncia de vegetaccedilatildeo (Quadro 1) nos arredores das
residecircncias pode ser responsaacutevel por condiccedilotildees favoraacuteveis ao desenvolvimento do
vetor e tambeacutem por criar microambientes para suas larvas (113)
A presenccedila de crianccedilas no peridomiciacutelio no final da tarde outro fator de risco
observado em Sabaraacute-MG e Teresina-PI (29 113) foi referida por 72 dos
entrevistados
O catildeo domeacutestico tem sido considerado um importante reservatoacuterio de L
chagasi em ambiente urbano e periurbano Desta forma menciona-se que 565
dos contactantes relataram a propriedade ou a permanecircncia desse animal dentro ou
nas imediaccedilotildees das moradias permitindo sugerir assim como em outras aacutereas de
ocorrecircncia da doenccedila a importacircncia desse animal como fonte de alimento e de
infecccedilatildeo para as espeacutecies de flebotomiacuteneos adaptadas agraves aacutereas urbanizadas (10
163)
Embora os fatores de risco para a infecccedilatildeo natildeo tenham sido estudados o
conhecimento de condicionantes epidemioloacutegicos presentes nesta populaccedilatildeo eacute
importante uma vez que estudos dessa natureza realizados no Brasil e Turquia
sugerem o risco de infecccedilatildeo dos familiares a partir dos indiviacuteduos doentes (39 146)
cviii
O artigo ldquoReaccedilotildees adversas graves do antimoniato de meglumina no
tratamento da leishmaniose visceral relato de 14 casos em Campo Grande
(MS) Brasilrdquo (trabalho n 4) refere-se ao tratamento para LV no HUUFMS onde
foram observados diversos casos de reaccedilotildees adversas ao antimoniato de
meglumina medicamento de escolha para a doenccedila Entre estas se destacaram
aquelas que expuseram os pacientes ao risco de morte resultando em oacutebito de sete
pacientes
Devido ao fato da populaccedilatildeo mundial com risco de adoecer por LV ser de
baixo poder aquisitivo a induacutestria farmacecircutica negligencia esta doenccedila e mais uma
vez os resultados demonstram a necessidade de novas opccedilotildees terapecircuticas com
baixa toxicidade e de faacutecil administraccedilatildeo (188)
Os casos descritos no presente trabalho constataram que a pancreatite eacute uma
reaccedilatildeo adversa frequumlente que deve ser pensada e investigada durante o tratamento
e que pode ser causa de aumento da mortalidade na doenccedila Estudos realizados na
Etioacutepia demonstram que em casos de co-infecccedilatildeo HIV L donovani a mortalidade
por pancreatite decorrente do uso do antimonial pentavalente (Stibogluconato de
Soacutedio) chegou a um terccedilo dos pacientes submetidos ao tratamento (3)
Embora a cardiotoxicidade seja frequumlentemente observada durante o
tratamento com antimoniais e monitorada atraveacutes do ECG semanal que permite
detectar precocemente arritmias cardiacuteacas durante o estudo um paciente foi a oacutebito
em decorrecircncia desta complicaccedilatildeo Ainda que a miocardiopatia relacionada agrave LV ou
agrave droga seja pouco descrita o comprometimento do miocaacuterdio foi encontrado em
dois pacientes no presente estudo Estes pacientes eram adultos com mais de 30
anos sem histoacuteria preacutevia de cardiopatia ou hipertensatildeo arterial e desenvolveram a
miocardiopatia apoacutes o vigeacutesimo dia de tratamento necessitando de terapecircutica
especiacutefica para insuficiecircncia cardiacuteaca Estes achados coincidem com os relatos da
literatura sobre o efeito cumulativo da droga (89 140)
O comprometimento renal foi observado associado agrave pancreatite ou
isoladamente O funcionamento insuficiente dos rins altera o metabolismo do
antimonial aumentando mais ainda a sua toxicidade consequumlentemente podendo
cursar com insuficiecircncia hepaacutetica e pancreatite (148)
Estas complicaccedilotildees demonstram que a monitorizaccedilatildeo dos pacientes em
tratamento para LV deve ser rigorosa com acompanhamento da funccedilatildeo renal
pancreaacutetica hepaacutetica e cardiacuteaca sequumlencialmente pois no iniacutecio do tratamento as
cix
alteraccedilotildees predominantes satildeo as insuficiecircncias renal hepaacutetica e pancreaacutetica e
posteriormente no final do tratamento observa-se a cardiotoxicidade
No transcorrer deste estudo observou-se um caso de crise convulsiva tocircnico-
clocircnica generalizada durante a infusatildeo do antimoniato sugerindo discussotildees sobre o
assunto uma vez que natildeo foi encontrada descriccedilatildeo anterior na literatura estudada
Concluindo os dados aqui apresentados permitiram delinear um perfil cliacutenico
e epidemioloacutegico da LV em aacutereas de instalaccedilatildeo recente no Mato Grosso do Sul
reforccedilando sua importacircncia em termos de Sauacutede Puacuteblica e subsidiando os oacutergatildeos
responsaacuteveis pela sauacutede no Estado a fim de definir accedilotildees efetivas para o
diagnoacutestico tratamento e controle contribuindo para minimizar o impacto desta
parasitose
Assim reconhecendo a necessidade de buscar novos conhecimentos sobre a
doenccedila e seus fatores determinantes nesta regiatildeo e considerando o contexto da
criaccedilatildeo da Poacutes-graduaccedilatildeo em Doenccedilas Infecciosas e Parasitaacuterias na Universidade
Federal de Mato Grosso do Sul implementa-se a partir deste trabalho a linha de
pesquisa em Leishmanioses no nosso Estado
8 CONCLUSOtildeES
A leishmaniose visceral eacute uma doenccedila em franca expansatildeo no Mato Grosso
do Sul com caracteriacutesticas de urbanizaccedilatildeo representando importante agravo agrave
sauacutede puacuteblica no Estado com Campo Grande e Trecircs Lagoas apresentando os
maiores coeficientes de incidecircncia
Durante o estudo da leishmaniose visceral (LV) no municiacutepio de Trecircs Lagoas
observou-se que as manifestaccedilotildees cliacutenicas foram precoces tendo ocorrido com
frequumlecircncia infecccedilatildeo associada principalmente a pneumonia Houve predomiacutenio da
doenccedila no sexo masculino com maior incidecircncia em crianccedilas poreacutem com maior
nuacutemero de casos entre os adultos Os pacientes obtiveram boa resposta ao
tratamento com antimoniato de meglumina demonstrando sensibilidade ao
medicamento
A taxa de letalidade foi semelhante agrave encontrada no restante do Paiacutes
cx
Ao estudar a prevalecircncia de infecccedilatildeo assintomaacutetica em contactantes no
municiacutepio de Trecircs Lagoas esta foi elevada demonstrando que as pessoas estatildeo
expostas agrave infecccedilatildeo por L chagasi natildeo havendo diferenccedila quanto ao sexo ou idade
Quanto agraves caracteriacutesticas socioeconocircmicas e epidemioloacutegicas foram
encontradas diferenccedilas quanto ao tipo de moradia que apresentavam boa infra-
estrutura poreacutem os indiviacuteduos apresentavam ensino fundamental incompleto com
renda familiar de ateacute dois salaacuterios miacutenimos A permanecircncia de crianccedilas no
peridomiciacutelio ao entardecer catildees presentes do domiciacutelio ou no peridomiciacutelio e o
relato da presenccedila do fleboacutetomo tambeacutem foi constatado evidenciando os mesmos
fatores de risco encontrados em outras regiotildees do Paiacutes
Quando do estudo do antimoniato de meglumina em tratamentos ocorridos no
HUUFMS concluiu-se que as reaccedilotildees adversas graves ocorreram mais em adultos
acima de 50 anos com predomiacutenio do sexo masculino ressaltando as mais
frequumlentemente encontradas insuficiecircncias renal e hepaacutetica e pancreatite O
surgimento destas em sua maioria foi precoce com alta mortalidade
demonstrando que o antimoniato de meglumina deve ser utilizado com controle
laboratorial e cliacutenico rigorosos principalmente em pacientes adultos
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viii
AGRADECIMENTOS
Ao Prof Dr Joseacute Rodrigues Coura que por sua atitude desbravadora e paixatildeo pelas
doenccedilas infecciosas nos ofereceu a oportunidade de seguir a carreira cientiacutefica
Ao Prof Dr Durval Batista Palhares Chefe do Departamento de Pediatria da
Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul (UFMS) por
acreditar e nos incentivar para a formaccedilatildeo acadecircmica e cientiacutefica e pela confianccedila
que nos tem depositado
Ao Diretor do Hospital da Faculdade de MedicinaUFMS Dr Pedro Rippel Salgado
pela liberaccedilatildeo e paciecircncia durante minhas ausecircncias para realizar a poacutes-graduaccedilatildeo
Aos professores do Departamento de Pediatria Profordf Yvone Maia Brustoloni Profordf
Maria Cristina Arrua Sanchez Dr Joel de Freitas Profordf Lourdes Zeacutelia Zanoni
Cocircnsolo Prof Luiz Carlos Tesini Cocircnsolo e Dr Joatildeo Cacircndido Cacircmara Neto de
quem fomos alunos na sua maioria e hoje colegas os quais tiveram papel
fundamental em nossa formaccedilatildeo e dos quais recebemos apoio em momentos
criacuteticos de nossa ausecircncia para que pudeacutessemos nos dedicar agraves exigecircncias do
curso
Agrave amiga e colega de poacutes-graduaccedilatildeo Anamaria Mello Miranda Paniago pelo carinho
e companheirismo durante todo o curso e principalmente pelo apoio durante o
trabalho de campo
Agraves amigas da Disciplina de Parasitologia Profordf Elisa Teruya Oshiro e Profordf
Alessandra Gutierrez de Oliveira pela colaboraccedilatildeo e amizade nos auxiliando com
criacuteticas e sugestotildees
Agrave Profordf Caacutessia Rejane Leal da Disciplina de Parasitologia da Faculdade de
VeterinaacuteriaUFMS pela presteza e dedicaccedilatildeo na realizaccedilatildeo dos exames
laboratoriais
Aos alunos da UFMS Luiz Gustavo Pereira Fernando Henrique de Paula Thiago
Dias Fernandes Alda Urdapilleta e Suelen Castilho que nos auxiliaram no
desenvolvimento destes estudos
Agrave Secretaria de Sauacutede e Coordenaccedilatildeo de Controle de Vetores de Trecircs Lagoas pela
atenccedilatildeo e apoio logiacutestico durante a realizaccedilatildeo do trabalho de campo
ix
Agrave Coordenadoria de Controle de Vetores da Secretaria Estadual de Sauacutede pelo
fornecimento de dados e apoio estrutural para que desenvolvecircssemos o trabalho
Ao Departamento de Vigilacircncia Epidemioloacutegica do Ministeacuterio da Sauacutede em especial
agrave Coordenadora das Leishmanioses Enfordf Ana Nilce Maia Elkhoury pela
competecircncia seriedade e envolvimento no desempenho de suas funccedilotildees
Ao Departamento de Ultraestrutura e Biologia Celular da FIOCRUZ na pessoa do
Prof Dr Renato Porrozzi de Almeida por ter disponibilizado sua estrutura para
realizaccedilatildeo de parte dos exames laboratoriais
Aos colegas da Comissatildeo de Controle de Infecccedilatildeo Hospitalar Enf Olcinei Alves de
Oliveira Maria Raquel Ceacutelia Arauacutejo pela amizade paciecircncia e auxilio durante o
transcorrer do curso
Aos meacutedicos residentes e alunos dos cursos de Medicina da UFMS e da
Universidade para o Desenvolvimento do Pantanal (UNIDERP) pelo incentivo e
carinho
A todos os funcionaacuterios do Hospital Dr Heacutelio MandettaUFMS sem os quais
dificilmente conseguiriacuteamos desenvolver estes estudos
Aos pacientes e familiares que prontamente atenderam nossos pedidos nosso
respeito e amizade
x
ldquoA consciecircncia
sanitaacuteria eacute um conjunto de diferentes fatores
como conhecimento cientiacutefico e geral uniatildeo
da vontade popular de melhorar as
condiccedilotildees patogecircnicas de uma sociedade e
da vontade individual de melhorar a si
mesmo o estilo de vida e o comportamento
pessoal com a proacutepria sauacutede rdquo
G Berlinger
xi
IacuteNDICE
RESUMO xiii
ABSTRACT xiv
LISTA DE ABREVIATURAS xv
1 INTRODUCcedilAtildeO 1
2 FUNDAMENTOS TEOacuteRICOS Leishmaniose Visceral 3
21 Agente etioloacutegico 3
22 O vetor 4
23 O reservatoacuterio 5
24 Mecanismo de transmissatildeo 7
25 Epidemiologia 8
26 Aspectos de fisiopatogenia 9
27 Manifestaccedilotildees cliacutenicas 13
28 Diagnoacutestico 15
29 Tratamento 19
210 Prevenccedilatildeo e controle 24
3 JUSTIFICATIVA 28
4 OBJETIVOS 30
5 PACIENTES E MEacuteTODOS 31
6 RESULTADOS 32
61 ldquoLeishmaniose visceral em Mato Grosso do Sul Brasil uma doenccedila em expansatildeordquo
33
62 ldquoFoco emergente de leishmaniose visceral em Mato Grosso do Sul Brasilrdquo
43
63 ldquoInfecccedilatildeo assintomaacutetica por Leishmania chagasi em aacuterea de instalaccedilatildeo recente da doenccedila Trecircs Lagoas MSrdquo
62
64 ldquoSevere adverse reactions to meglumine antimoniate in the treatment of visceral leishmaniasis report of 14 cases in Campo Grande (MS) Brazilrdquo
77
xii
7 DISCUSSAtildeO 90
8 CONCLUSOtildeES 97
9 REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS 98
xiii
INSTITUTO OSWALDO CRUZ
Estudos cliacutenicos epidemioloacutegicos e terapecircuticos da leishmaniose visceral Mato Grosso do Sul Brasil 2000-2005
RESUMO
TESE DE DOUTORADO
Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira
As caracteriacutesticas cliacutenicas epidemioloacutegicas laboratoriais e terapecircuticas da leishmaniose visceral humana foram estudadas em aacutereas de ocorrecircncia recente da doenccedila no Estado de Mato Grosso do Sul resultando em quatro estudos no periacuteodo de 2000 a 2005 A leishmaniose visceral (LV) eacute uma doenccedila em franca expansatildeo no Mato Grosso do Sul com caracteriacutesticas de urbanizaccedilatildeo apresentando maior coeficiente de incidecircncia nos municiacutepios de Campo Grande e Trecircs Lagoas representando importante agravo agrave sauacutede puacuteblica no Estado No municiacutepio de Trecircs Lagoas a doenccedila predominou no sexo masculino com maior incidecircncia de 0 a 4 anos poreacutem com maior nuacutemero de casos entre os adultos As manifestaccedilotildees cliacutenicas foram precoces e os achados mais frequumlentes foram febre esplenomegalia anemia e hepatomegalia A pneumonia foi a infecccedilatildeo associada mais encontrada O diagnoacutestico em 906 dos casos foi feito por pesquisa direta da leishmania em medula oacutessea sendo o parasito isolado caracterizado como Leishmania (L) chagasi Os pacientes foram tratados adequadamente com antimoniato de meglumina em 782 dos casos com boa resposta A letalidade foi maior acima de 60 anos com uma taxa de 75 e 50 dos oacutebitos apresentou infecccedilatildeo associadaA prevalecircncia de infecccedilatildeo assintomaacutetica no mesmo municiacutepio foi de 341 na Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta e 353 no teste imunoenzimaacutetico ELISA sem diferenccedila quanto ao sexo ou idade As caracteriacutesticas socioeconocircmicas e epidemioloacutegicas mais observadas foram ensino fundamental incompleto renda familiar de ateacute dois salaacuterios miacutenimos e moradias com infra-estrutura adequada A permanecircncia de crianccedilas no peridomiciacutelio ao entardecer catildees presentes do domiciacutelio ou no peridomiciacutelio e o relato da presenccedila do fleboacutetomo tambeacutem foi constatado Quanto ao tratamento com antimoniato de meglumina no Hospital UniversitaacuterioUFMS observou-se que as reaccedilotildees adversas graves mais frequumlentes foram a insuficiecircncia renal e hepaacutetica e a pancreatite Ocorreram mais em adultos acima de 50 anos com predomiacutenio do sexo masculino Dois pacientes cursaram com miocardiopatia e um apresentou crise convulsiva tocircnico-clocircnica generalizada Metade dos casos evoluiu para o oacutebito Concluindo os dados aqui apresentados permitiram delinear um perfil cliacutenico e epidemioloacutegico da LV em aacutereas de instalaccedilatildeo recente no Mato Grosso do Sul reforccedilando sua importacircncia em termos de Sauacutede Puacuteblica e subsidiando os oacutergatildeos responsaacuteveis pela sauacutede no Estado a fim de definir accedilotildees efetivas para o diagnoacutestico tratamento e controle contribuindo para minimizar o impacto desta parasitose
xiv
INSTITUTO OSWALDO CRUZ
The clinical epidemiological and therapeutical studies of leishmaniasis visceral (LV) Mato Grosso do Sul State 2000-2005
ABSTRACT
Thesis
Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira
Visceral Leishmaniasisrsquos (VL) clinical epidemical laboratory and therapeutic aspects were studied in areas where recent cases occurred in Mato Grosso do Sul leading to four studies from 2000 to 2005VL is a spreading disease in Mato Grosso do Sul with urban characteristics occurring mostly in the cities of Campo Grande and Trecircs Lagoas representing a severe problem to the state health care systemIn the city of Trecircs Lagoas this disease caused more victims among male the majority of cases reported between ages 0 ndash 4 most cases happened in adults The symptoms were precocious and the most frequent were fever esplenomegaly anemia and hepatomegaly The most common side infection found was pneumonia The diagnosis in 906 of the cases was made by smearing the bone marrow and isolating the parasite being classified as Leishmania chagasi The patients were properly treated with pentavalent antimony achieving a 782 rate of response Death rate was higher in patients over 60 years old with a 75 rate and 50 of the deceased presented side infectionsThe percentage of asymptomatic infections in the same city was of 341 in the Imunofluorescence Indirect Reaction and 353 in the ELISA test no differences were found regarding sex or age The social economical and epidemical characteristics found were elementary school level not completed family incomes up to two minimum wages and house masonry properly built Children spending evenings outside home dogs within the houses or nearby them and phlebotomy were also noticedRegarding the treatment with pentavalent antimony that was held by the University Hospital of UFMS it follows that the most common severe side effects were kidney and liver failure and pancreatitis These effects were more common among male over 50 years old Two patients presented myocardiopathy and another one presented a tonic clonic convulsion Half of the cases lead to death Concluding the presented data here had allowed to delineate a clinical profile and epidemiologic LV in areas of recent installation in the Mato Grosso do Sul being strengthened its importance in terms of Public Health and subsidizing the responsible agencies for the health in the State in order to define action effective for the diagnosis treatment and control contributing to minimize the impact of this parasitism
xv
LISTA DE ABREVIATURAS
LV Leishmaniose visceral
L chagasi L (L) chagasi Leishmania (Leishmania) chagasi
L donovani Leishmania (Leishmania) donovani
L infantum L (L) infantum Leishmania infantum
L (V) braziliensis Leishmania (Viannia) braziliensis
L (L) mexicana Leishmania (Leishmania) mexicana
L tropica Leishmania tropica
L (L) amazonensis Leishmania (Leishmania) amazonensis
L longipalpis Lutzomyia longipalpis
L cruzi Lutzomyia cruzi
INF Interferon gama
IL Interleucina
Th Linfoacutecitos T auxiliadores
NNN Novy-MacNeal-Nicole
LIT Liver Infusion Tryptose
RIFI Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta
ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
DAT Teste de Aglutinaccedilatildeo Direta
TRALd Teste Raacutepido Anticorpo Leishmania donovani
PCR Reaccedilatildeo em Cadeia da Polimerase
xvi
1 INTRODUCcedilAtildeO
11 As Leishmanioses
As leishmanioses satildeo enfermidades que acometem o homem e diferentes
espeacutecies de mamiacuteferos silvestres e domeacutesticos das regiotildees tropicais e subtropicais
com diferentes vetores e reservatoacuterios fazendo parte das mais importantes doenccedilas
do planeta para a Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede (123)
As formas cliacutenicas descritas satildeo tegumentar e visceral A forma tegumentar eacute
mais prevalente e se caracteriza por lesotildees cutacircneas com a lesatildeo primaacuteria
geralmente ocorrendo no local da picada do inseto vetor sendo portanto mais
frequumlente em aacutereas expostas do corpo (70) Esta pode apresentar diversas formas
cliacutenicas tais como cutacircnea localizada disseminada difusa e mucosa (70 107 114)
Jaacute a leishmaniose visceral (LV) tambeacutem denominada calazar pelo aspecto
escurecido que confere agrave pele no Velho Mundo eacute uma doenccedila que acomete meio
milhatildeo de pessoas a cada ano (49 114) A LV tem sido caracterizada pelas
manifestaccedilotildees claacutessicas determinadas pela interaccedilatildeo do agente etioloacutegico com o
sistema fagociacutetico-mononuclear do hospedeiro sendo manifestada por febre
hepatoesplenomegalia anemia leucopenia emagrecimento progressivo que
quando natildeo tratada precocemente pode evoluir para o oacutebito (8 69)
A emergecircncia das leishmanioses em aacutereas urbanas de paiacuteses desenvolvidos
e a sua contribuiccedilatildeo para avanccedilos no estudo da resposta imune de patoacutegenos
intracelulares tecircm aumentado o interesse por estas doenccedilas (74)
No Estado de Mato Grosso do Sul a LV tem sido relatada desde 1911
ocorrendo esporadicamente ateacute 1980 quando o municiacutepio de Corumbaacute tornou-se
aacuterea endecircmica sendo incriminado como vetor da doenccedila a Lutzomyia cruzi (153) A
LV permaneceu restrita a esta aacuterea ateacute 1995 Neste periacuteodo iniciou lentamente sua
expansatildeo para municiacutepios adjacentes apresentando atualmente casos autoacutectones
em 34 dos 77 municiacutepios do Estado (157)
xvii
A partir de 1998 com o primeiro relato de catildeo parasitado no municiacutepio de
Campo Grande capital do Estado com 734 mil habitantes iniciou-se a busca de Lu
longipalpis no municiacutepio com o encontro desta e de Lu cruzi em 1999 (119 120)
Em outubro de 2000 o municiacutepio de Trecircs Lagoas teve confirmado a autocnia
da doenccedila na cidade com expansatildeo raacutepida e de difiacutecil controle
No ano de 2005 ocorreram 261 casos novos com 23 oacutebitos no Estado sendo
140 casos em Campo Grande demonstrando a pouca efetividade das accedilotildees de
controle o que justifica seu estudo associado agrave necessidade urgente de se conhecer
as caracteriacutesticas cliacutenicas laboratoriais epidemioloacutegicas e terapecircuticas da LV no
Mato Grosso do Sul
xviii
2 FUNDAMENTOS TEOacuteRICOS
Leishmaniose Visceral
21 Agente etioloacutegico
A LV eacute uma zoonose causada por espeacutecies do complexo Leishmania
donovani protozoaacuterios intracelulares obrigatoacuterios que se reproduzem dentro do
sistema fagociacutetico mononuclear do hospedeiro susceptiacutevel A Leishmania donovani
foi primeiro identificada na Iacutendia por Leishman em 1903 ao visualizar formas
amastigotas em material obtido por necropsia de um paciente proveniente de Dum-
Dum e por Donovan no mesmo ano em material obtido de punccedilatildeo esplecircnica de
uma jovem (53 90)
No Brasil a primeira descriccedilatildeo foi em 1911 em necropsia de um imigrante
italiano procedente do distrito de Porto Esperanccedila municiacutepio de Corumbaacute no antigo
Estado de Mato Grosso hoje Mato Grosso do Sul por Migone em Assunccedilatildeo no
Paraguai (104) Em 1934 Penna ao realizar viscerotomia poacutes-morte para
determinaccedilatildeo anatomopatoloacutegica de febre amarela encontrou formas amastigotas
em cortes histoloacutegicos de fiacutegado de 41 indiviacuteduos (129)
As leishmanias da famiacutelia Trypanosomatidae filo Sarcomastigophora ordem
Kinetoplastida (128) apresentam duas formas uma promastigota encontrada no
tubo digestivo do flebotomiacuteneo e outra amastigota nos tecidos dos vertebrados (106
138) As formas amastigotas satildeo arredondadas sem flagelo exterior medindo de 2
a 5 de comprimento multiplicando-se por divisatildeo binaacuteria no interior dos
fagossomos de ceacutelulas do sistema mononuclear fagocitaacuterio (macroacutefagos e
monoacutecitos) A forma promastigota eacute encontrada no tubo digestivo do vetor ou em
meios de cultura apropriados Esta forma apresenta-se como uma estrutura
alongada de 10 a 15 com um longo flagelo na extremidade de 15 a 28 que
emerge da base bastante moacutevel impulsionando o parasito para frente A
promastigota eacute considerada a forma infectante possuindo mais moleacuteculas de
superfiacutecie que se ligariam aos receptores das ceacutelulas do hospedeiro (8 131)
xix
As espeacutecies responsaacuteveis pela LV no Velho Mundo satildeo Leishmania
(Leishmania) donovani ocorrendo em Bangladesh Sudatildeo Iacutendia Paquistatildeo e Nepal
e Leishmania (Leishmania) infantum no Mediterracircneo na Aacutesia na China e norte da
Aacutefrica (70 95) e nas Ameacutericas a Leishmania (Leishmania) chagasi (83 138) Com o
desenvolvimento de teacutecnicas moleculares descobriu-se que a L (L) chagasi e a L
(L) infantum satildeo indistinguiacuteveis bioquiacutemica e antigenicamente sendo consideradas
atualmente o mesmo microrganismo (99 177)
Esporadicamente existem relatos de visceralizaccedilatildeo da leishmaniose
tegumentar ou quadro claacutessico de LV por L (V) braziliensis L (L) amazonensis L
tropica e L (L) mexicana em pacientes imunocompetentes e principalmente em
pacientes imunossuprimidos (11 70 73 74 118 135 150 164 171)
22 O vetor
A doenccedila eacute transmitida por meio da picada de insetos dos gecircneros
Phlebotomus e Lutzomyia no Velho e Novo Mundo respectivamente (48) Existem
mais de 30 espeacutecies vetoras entre elas destacam-se Lutzomyia longipalpis nas
Ameacutericas (169 182) e Phlebotomus spp no Velho Mundo (74) No final da deacutecada de
90 Lutzomyia cruzi foi incriminada como vetor no municiacutepio de Corumbaacute Estado de
Mato Grosso do Sul (153)
A Lu longipalpis eacute considerada um complexo de espeacutecies que produzem
colocircnias de formas variadas com alteraccedilotildees geneacuteticas epidemioloacutegicas e
ecoloacutegicas distintas natildeo bem esclarecidas (88 93 169 182) Esta espeacutecie recebeu
inuacutemeras denominaccedilotildees de acordo com a regiatildeo onde foi encontrada no Paiacutes tais
como mosquito palha cangalha cangalhinha tatuquira entre outros e eacute conhecida
genericamente por flebotomiacuteneo (106)
No Brasil Lu longipalpis estaacute em expansatildeo com ampla distribuiccedilatildeo em
quatro regiotildees Norte Nordeste Sudeste e Centro-Oeste sendo primordialmente
uma espeacutecie silvestre encontrada em peacutes de serra boqueirotildees vales e rios e
atualmente adaptada ao ambiente urbano no peri intradomiciacutelio e em abrigos de
animais domeacutesticos (86 106 119)
xx
O flebotomiacuteneo eacute um inseto pequeno holometaboacutelico medindo de 1 a 3 mm
de comprimento com cor clara e corpo coberto de pecirclos O seu vocirco eacute curto e baixo
saltitante apresentando dispersatildeo de ateacute 200 metros Seu ciclo bioloacutegico apresenta
quatro fases de desenvolvimento ovo larva pupa e adulto (79) Somente as fecircmeas
satildeo hematoacutefagas necessitando da alimentaccedilatildeo sanguumliacutenea para a maturaccedilatildeo dos
ovos podendo realizar o repasto sanguumliacuteneo em vaacuterias espeacutecies de animais
vertebrados inclusive no homem (106)
As fecircmeas iniciam suas atividades ao anoitecer e repousam em lugares
escuros e uacutemidos com capacidade de adaptar-se a baixos graus de umidade e
elevadas temperaturas (74) Estas satildeo capturadas durante o ano todo poreacutem
durante periacuteodos de seca satildeo mais encontradas no intra e peridomiciacutelio (160)
23 O Reservatoacuterio
A LV possui dois tipos de reservatoacuterio o domeacutestico e o silvestre O catildeo (Canis
familiaris) eacute o principal reservatoacuterio no ciclo domeacutestico da LV devido ao seu intenso
parasitismo cutacircneo e agrave preferecircncia antropofiacutelica de Lu longipalpis (51 160 162)
Os reservatoacuterios silvestres descritos satildeo as raposas e os marsupiais que possuem
haacutebitos sinantroacutepicos podendo fazer o elo entre o ciclo urbano e o silvestre (45 167
180) Eventualmente hospedeiros acidentais podem albergar parasitos poreacutem sem
relevacircncia (7)
A primeira descriccedilatildeo de formas amastigotas em caniacutedeos domeacutesticos foi na
Tuniacutesia em 1908 (117) No ciclo domeacutestico diversos estudos demonstram que a
infecccedilatildeo canina precede a infecccedilatildeo humana confirmando a importacircncia do catildeo
como reservatoacuterio da LV em aacutereas urbanas (15 46 65 110)
A doenccedila no catildeo eacute sistecircmica e crocircnica poreacutem alguns podem ter
manifestaccedilatildeo aguda e grave podendo levar o animal a oacutebito em poucas semanas A
forma assintomaacutetica eacute encontrada em 40 a 60 da populaccedilatildeo canina que apresenta
sorologia positiva (106) A variaccedilatildeo cliacutenica da LV canina vai de assintomaacutetica
oligossintomaacutetica ateacute estaacutegios graves da doenccedila (67) Estudos observaram que os
flebotomiacuteneos infectam-se mais intensamente quando o catildeo apresenta cliacutenica
xxi
evidente da doenccedila (51160 181) As manifestaccedilotildees cliacutenicas mais comuns no catildeo
doente satildeo emagrecimento lesotildees de pele (uacutelceras descamaccedilatildeo alopeacutecia entre
outros) e onicogrifose Linfadenomegalia esplenomegalia e hepatomegalia satildeo
achados menos frequumlentes (2 36) Laboratorialmente semelhantes ao homem
apresentam hiperproteinemia com hipoalbuminemia e aumento de gamaglobulina
Na Iacutendia a LV jaacute eacute considerada uma antroponose sendo transmitida homem-
vetor-homem poreacutem nas Ameacutericas existe a necessidade de estudos mais
aprofundados acerca do potencial de transmissatildeo do ser humano Acredita-se que
exista a possibilidade de que crianccedilas desnutridas venham em alguns casos a ser
reservatoacuterio da doenccedila (37 67)
No ciclo silvestre dois gecircneros de raposa foram encontrados infectados
Lycalopex vetulus no Cearaacute e Cerdocyon thous no Paraacute em Minas Gerais e no
Mato Grosso do Sul (46 84 102 165) As raposas satildeo consideradas importantes
reservatoacuterios por serem facilmente infectadas e possuiacuterem haacutebitos migratoacuterios
Quanto aos marsupiais sobretudo o Didelphis albiventris vem sendo encontrados
com alta prevalecircncia de infecccedilatildeo na aacuterea de Guaratiba ndash RJ (20 67 162) Estudos
realizados na Colocircmbia sugeriram que o roedor Proechimys canicollis possa ser
reservatoacuterio da L chagasi poreacutem no Paraacute natildeo conseguiram reproduzir a infecccedilatildeo
(85 180)
24 Mecanismo de transmissatildeo
Nas Ameacutericas a forma de transmissatildeo da LV eacute zoonoacutetica (131) O
flebotomiacuteneo durante o repasto sanguumliacuteneo das fecircmeas ingere o sangue dos
mamiacuteferos infectados deglutindo macroacutefagos parasitados por formas amastigotas de
L chagasi Apoacutes o rompimento da ceacutelula transformam-se em promastigotas no tubo
digestivo do inseto e apoacutes inuacutemeras multiplicaccedilotildees diferenciam-se em formas
flageladas denominadas promastigotas metaciacuteclicas que satildeo as formas infectantes
xxii
com capacidade de migrar ateacute a proboacutescida do inseto Quando este flebotomiacuteneo
realiza novo repasto sanguumliacuteneo em um novo hospedeiro vertebrado estes
regurgitam estas formas juntamente com a saliva (145)
No hospedeiro as ceacutelulas do sistema monociacutetico fagocitaacuterio englobam as
promastigotas metaciacuteclicas onde estas se diferenciam em amastigotas resistindo agraves
enzimas fagolisossomais multiplicam-se e atingindo dezenas de parasitos em uacutenica
ceacutelula ateacute destruiacute-la (74) Estes protozoaacuterios circulantes dentro dos monoacutecitos satildeo
novamente fagocitados pelo flebotomiacuteneo fechando o ciclo bioloacutegico (123)
O crescente nuacutemero de casos de co-infecccedilatildeo com o viacuterus HIV levou ao
aparecimento de nova forma de transmissatildeo devido ao compartilhamento de agulhas
contaminadas com instalaccedilatildeo do ciclo antroponoacutetico artificial (67) Outras formas de
transmissatildeo descritas satildeo congecircnita transplante de oacutergatildeos transfusatildeo sanguumliacutenea
acidentes de laboratoacuterio poreacutem com pouco significado epidemioloacutegico (13 17 74
75 100)
Uma das hipoacuteteses para o desenvolvimento da doenccedila apoacutes a infecccedilatildeo estaacute
diretamente relacionada ao tamanho do inoacuteculo parasitaacuterio (56) com isso o contato
prolongado com o vetor seria necessaacuterio para a instalaccedilatildeo do quadro (95)
Em 1987 Ribeiro descobriu que a saliva do flebotomiacuteneo possui uma
variedade enorme de substacircncias responsaacuteveis pelo sucesso da infecccedilatildeo e desde
entatildeo vem sendo objeto de estudo para criaccedilatildeo de vacinas (141 142 179) Estes
componentes incluem peptiacutedeos vasodilatadores antiinflamatoacuterios anti-
histamiacutenicos os quais alteram a homeostasia como a maxadila que minimiza a
percepccedilatildeo do hospedeiro vertebrado favorecendo a disseminaccedilatildeo do agente
etioloacutegico (91)
25 Epidemiologia
Em todo o Mundo estima-se que mais de 500000 novos casos de LV surjam
a cada ano sendo esta considerada endecircmica em mais de 62 paiacuteses resultando em
41000 mortes no ano de 2000 Pode ser encontrada em aacutereas tropicais e
xxiii
subtropicais com cerca de 90 de todos os casos ocorrendo em Bangladesh Iacutendia
Nepal Sudatildeo e Brasil (49 123) Nas duas uacuteltimas deacutecadas tem ocorrido aumento
recorde nas aacutereas geograacuteficas afetadas com aacutereas endecircmicas apresentando
crescimento de ateacute 500 entre 1993 e 2000 (143)
No Brasil a LV representa um seacuterio problema de sauacutede puacuteblica com
expansatildeo da aacuterea geograacutefica de sua ocorrecircncia observando-se que na regiatildeo
Nordeste em 1998 ocorreram 1840 casos e em 2002 6000 casos (49)
destacando-se ainda a reemergecircncia da doenccedila em localidades desta regiatildeo tais
como Teresina ndash PI (5 38) e Satildeo Luiacutes ndash MA (5 161)
A LV tem sido registrada em 20 Estados com uma meacutedia anual nos uacuteltimos
dez anos de 3156 casos predominando na regiatildeo Nordeste responsaacutevel por cerca
de 77 do total de notificaccedilotildees Nesta regiatildeo destacam-se os Estados da Bahia do
Cearaacute do Piauiacute e do Maranhatildeo (57 106 161)
Com a mudanccedila do perfil da LV nas uacuteltimas deacutecadas tecircm ocorrido epidemias
em diversas aacutereas do Paiacutes como no Rio de Janeiro (RJ) Belo Horizonte (MG)
Araccedilatuba (SP) Trecircs Lagoas (MS) Campo Grande (MS) e Palmas (TO) (24 98
106 163)
A LV anteriormente considerada doenccedila de ambiente rural ocorrendo em
aacutereas com baixo iacutendice pluviomeacutetrico em regiotildees de peacute de serra e boqueirotildees
deslocou-se para a periferia das grandes cidades O homem ocupando de forma
desorganizada a aacuterea situada no limite da cidade com a mata (denominada franja)
veio a favorecer o contato do animal domeacutestico o catildeo e o flebotomiacuteneo com o
reservatoacuterio silvestre e atualmente estaacute adaptada aos centros urbanos de meacutedio e
grande porte com alta densidade populacional contribuindo para o aumento da
doenccedila (30 59 86 138)
Diversas causas satildeo citadas para essas mudanccedilas no padratildeo de
transmissatildeo principalmente a migraccedilatildeo resultando em adensamento da populaccedilatildeo
em grandes centros urbanos a guerra a fome o grande nuacutemero de catildees infectados
o teacutermino do programa de desinsetizaccedilatildeo para o controle da malaacuteria a oferta
abundante de alimento para os flebotomiacuteneos a arborizaccedilatildeo e na regiatildeo do
Mediterracircneo a cliacutenica de imunossupressatildeo pela expansatildeo do viacuterus HIV (42 49 70
187)
xxiv
A implantaccedilatildeo de projetos agroindustriais com desmatamentos no Velho e
Novo Mundo levando ao deslocamento dos flebotomiacuteneos para as aacutereas urbanas
com adaptaccedilatildeo e aumento consideraacutevel dos mesmos tendo em vista o encontro de
condiccedilotildees ambientais propiacutecias para a manutenccedilatildeo do seu ciclo de vida tambeacutem
contribuiu para esta mudanccedila no padratildeo de transmissatildeo (23 75)
A doenccedila acomete adultos e crianccedilas na Aacutefrica e Iacutendia e nas Ameacutericas e
regiatildeo do Mediterracircneo haacute um predomiacutenio em crianccedilas jovens principalmente em
aacutereas endecircmicas (72 74 124) Na regiatildeo nordeste da Iacutendia (particularmente o
Estado de Bihar) tecircm ocorrido epidemias antroponoacuteticas por L donovani desde a
deacutecada de 70 O Sudatildeo convive com a LV desde o iniacutecio do seacuteculo XX sendo a
regiatildeo endecircmica para a infecccedilatildeo pela L donovani (190) Devido agrave guerra civil neste
Paiacutes acarretando difiacutecil acesso aos alimentos e aos medicamentos morreram
centenas de milhares de pessoas com LV na deacutecada de 80 (156)
26 Aspectos de fisiopatogenia
As leishmanioses tecircm sido usadas como modelos para estudos da resposta
imune a patoacutegenos intracelulares Os avanccedilos nos estudos de imunomodulaccedilatildeo na
doenccedila tecircm trazido progressos na aacuterea de diagnoacutestico tratamento e prevenccedilatildeo da
infecccedilatildeo (74)
O parasito Leishmania spp eacute um protozoaacuterio intracelular obrigatoacuterio dentro de
macroacutefagos onde assume a forma de amastigota resistindo agraves enzimas
fagolisossomais devido a modificaccedilotildees bioquiacutemicas na camada glicopeptiacutedica do
parasito que permite que ele sobreviva ao sistema complemento do hospedeiro
(143)
Apoacutes a infecccedilatildeo pela L chagasi a forma cliacutenica e a gravidade que o
hospedeiro humano vai manifestar dependem da imunorregulaccedilatildeo A resposta
imune baseia-se entre outros nos fenoacutetipos tipo 1 ou tipo 2 No modelo
experimental claacutessico de infecccedilatildeo por L major quando o animal consegue elaborar
uma resposta celular efetiva observa-se aumento de INF IL2 e IL12 podendo levar
a resposta imune tipo 1 a qual confere resistecircncia caso haja predomiacutenio de IL4 IL5
xxv
IL6 e IL10 com ativaccedilatildeo policlonal de linfoacutecitos B espera-se a resposta imune Tipo
2 conferindo susceptibilidade (1 68) A presenccedila de IL10 e IL4 em associaccedilatildeo com
doenccedila por LV contribui para progressatildeo da doenccedila (176)
Segundo Carvalho et al (26) as alteraccedilotildees na resposta imune encontradas na
LV foram
Depressatildeo da atividade linfocitaacuteria frente aos antiacutegenos de Leishmania
Ausecircncia de produccedilatildeo de IL2 e INF por mononucleares quando
estimulados pelas leishmanias
Ativaccedilatildeo policlonal de linfoacutecitos B com altos niacuteveis de imunoglobulinas
Presenccedila de imunossupressor seacuterico
Diminuiccedilatildeo do nuacutemero de neutroacutefilos
Outros fatores associados agrave manifestaccedilatildeo da doenccedila satildeo sexo masculino
fato pouco explicado na literatura (38 163) e faixa etaacuteria abaixo de dez anos o que
pode ser justificado pela resposta imune incompleta desnutriccedilatildeo geneacutetica entre
outras (12)
Estudos recentes tecircm demonstrado que a
saliva do flebotomiacuteneo possui componentes que
potencializam a accedilatildeo da promastigota e
aumentam a sua virulecircncia induzindo a
ativaccedilatildeo do fator de crescimento e IL10
citocinas com propriedades inativadoras de
macroacutefago (75)
261 Achados Anaacutetomo-Patoloacutegicos
xxvi
Baccedilo
A esplenomegalia estaacute presente em quase todos os casos de LV Este
aumento ocorre devido agrave intensa hipertrofia e agrave hiperplasia do sistema
retiacuteculoendotelial O oacutergatildeo encontra-se com aumento acentuado de volume
congesto com aacutereas de infarto e caacutepsula espessada A polpa branca encontra-se
atrofiada com ceacutelulas plasmaacuteticas e macroacutefagos parasitados com formas
amastigotas A polpa vermelha tambeacutem se encontra infiltrada por macroacutefagos
parasitados ainda apresenta congestatildeo dos sinusoacuteides e os cordotildees de Bilroth
evidenciam importante plasmocitose (190)
Fiacutegado
O tamanho do fiacutegado eacute usualmente aumentado na LV Microscopicamente
observa-se hipertrofia e hiperplasia difusa das ceacutelulas de Kupffer com vaacuterias
ceacutelulas apresentando numerosas formas amastigotas Uma moderada expansatildeo
do espaccedilo porta por ceacutelulas mononucleares tambeacutem eacute frequumlente Os hepatoacutecitos
encontram-se discretamente intumescidos com esteatose variaacutevel Alguns
pacientes podem apresentar insuficiecircncia hepaacutetica necrose de ceacutelulas isoladas e
retenccedilatildeo biliar (54)
Alguns pacientes tecircm a forma nodular no fiacutegado que representa uma
resposta do hospedeiro mais eficaz frente ao parasito Esta eacute caracterizada pela
presenccedila de agregados de linfoacutecitos T e B macroacutefagos e plasmoacutecitos nos loacutebulos
hepaacuteticos e nos espaccedilos portais (8)
Na forma terminal da doenccedila os sinusoacuteides hepaacuteticos podem estar
dilatados e em alguns pacientes podem ocorrer depoacutesitos de colaacutegeno
intralobular e intercelular tornando-os isolados quase de cada ceacutelula hepaacutetica
denominada fibrose leishmanioacutetica do tipo Rogers (131) Haacute relatos de
comprometimento grave do fiacutegado na LV com hepatite aguda como primeira
manifestaccedilatildeo da doenccedila
Pulmatildeo
A hemorragia pulmonar eacute um achado comum no exame de oacutergatildeos obtidos
por necropsia de pacientes com LV (55) Esta pode apresentar um quadro
xxvii
respiratoacuterio caracterizado por tosse seca denominado pneumonite intersticial
muitas vezes confundido com pneumonia viral ou broncopneumonia O exame
histopatoloacutegico dos pulmotildees demonstra septos interalveolares espessados por
infiltrado inflamatoacuterio constituiacutedo de macroacutefagos linfoacutecitos e plasmoacutecitos leve
grau de edema ceacutelulas intersticiais aumentadas com vacuacuteolos de gordura e
congestatildeo dos capilares septais (8)
Medula Oacutessea
Na medula oacutessea encontra-se hiperplasia funcional com intensa atividade
hematopoeacutetica Os macroacutefagos estatildeo aumentados em nuacutemero e volume a
maioria parasitada por amastigotas Os eosinoacutefilos satildeo raros ou ausentes A
anemia eacute frequumlente ocorrendo em decorrecircncia do sequumlestro esplecircnico da
hemoacutelise imune e do bloqueio medular O encontro de formas amastigotas eacute
comum em 70 a 80 dos casos A linhagem megacariociacutetica mostra-se hipo ou
normocelular (8 131)
Coraccedilatildeo
No coraccedilatildeo foram encontradas alteraccedilotildees agudas denominadas
reatividade inespeciacutefica do coraccedilatildeo que consistiram em edema leve infiltrado
linfocitaacuterio distribuiacutedos ao longo do endocaacuterdio No miocaacuterdio observou-se
resposta inflamatoacuteria (linfoacutecitos e neutroacutefilos esparsamente distribuiacutedos) leve ou
moderada com edema e hiperplasia de ceacutelulas de Anitschkow Natildeo foram
observadas leishmanias ou seus antiacutegenos (112) Existem relatos do iniacutecio do
seacuteculo passado do encontro de poucos parasitos dentro dos histioacutecitos e ceacutelulas
endoteliais e de leucoacutecitos (18 101)
Outros oacutergatildeos
Outros oacutergatildeos satildeo pouco comprometidos na LV nas Ameacutericas tais como
linfonodos onde se observa discreto aumento dos foliacuteculos linfoacuteides com
reatividade dos seios marginais intermediaacuterios e medulares rins que
demonstram alteraccedilotildees da funccedilatildeo renal com proteinuacuteria assintomaacutetica
hematuacuteria nefrite intersticial e insuficiecircncia renal aguda com aumento da ureacuteia e
creatinina no soro levando a uma diminuiccedilatildeo do clearance de creatinina (148)
trato digestoacuterio que apresenta macroacutefagos densamente parasitados em toda
xxviii
lacircmina proacutepria do intestino delgado e grosso tendo sido descritos quadros de
maacute-absorccedilatildeo o que contribuiria para a hipoproteinemia encontrada na forma
claacutessica da doenccedila (190)
Alteraccedilotildees patoloacutegicas na co-infecccedilatildeo
com o HIV
No paciente com HIV associado os achados satildeo semelhantes aos da LV
claacutessica poreacutem com intenso parasitismo dos oacutergatildeos do sistema fagociacutetico
mononuclear Foram observados macroacutefagos parasitados na luz de pequenos
vasos em vaacuterios tecidos em amostras de lesotildees de pele aspirados de
linfonodos liacutequido sinovial duodeno coacutelon envolvimento inflamatoacuterio do
pericaacuterdio miocardite focal comprometimento de adrenais rins pulmatildeo e
ceacuterebro (126 134)
27 Manifestaccedilotildees cliacutenicas
O periacuteodo de incubaccedilatildeo da LV humana varia de 10 dias a 24 meses com
meacutedia de 2 a 6 meses Apoacutes a infecccedilatildeo o hospedeiro pode evoluir para cura forma
oligossintomaacutetica ou doenccedila propriamente dita (116) Quando natildeo haacute evidecircncia
cliacutenica e o exame soroloacutegico eacute positivo tem-se a chamada infecccedilatildeo assintomaacutetica
Geralmente os tiacutetulos soroloacutegicos satildeo baixos Nos exames laboratoriais natildeo se
encontram alteraccedilotildees Sabe-se que em aacutereas endecircmicas as pessoas podem ser
infectadas com o parasito e natildeo desenvolver as manifestaccedilotildees claacutessicas da doenccedila
(22) Diversos estudos tecircm sido realizados para esclarecer o porquecirc do
adoecimento embora vaacuterios fatores sejam citados como determinantes do
desenvolvimento da doenccedila como extremos de idade desnutriccedilatildeo baixa produccedilatildeo
de INF resposta linfocitaacuteria precaacuteria entre outros (9 22 25)
A forma oligossintomaacutetica daacute-se quando as manifestaccedilotildees cliacutenicas da
doenccedila satildeo discretas Os sinais e sintomas satildeo inespeciacuteficos incluem febre baixa
diarreacuteia tosse seca adinamia discreta hepatoesplenomegalia curto periacuteodo de
evoluccedilatildeo e frequumlentemente os indiviacuteduos evoluem para a cura espontacircnea
xxix
Laboratorialmente observa-se anemia discreta predomiacutenio de linfoacutecitos elevaccedilatildeo
das gamaglobulinas e no exame direto de ceacutelulas da medula frequumlentemente natildeo se
encontra o parasito (106)
O periacuteodo inicial da doenccedila pode ser chamado tambeacutem de forma aguda Na
maioria dos casos os pacientes apresentam febre haacute menos de um mecircs palidez
cutacircneo-mucosa hepatoesplenomegalia discreta (menor que 5 cm) podendo ou natildeo
vir acompanhada de diarreacuteia e tosse seca (76)
A LV claacutessica ou periacuteodo de estado caracteriza-se por febre irregular de
longa duraccedilatildeo esplenomegalia hepatomegalia perda de peso progressiva
adinamia prostraccedilatildeo e palidez cutacircneo-mucosa O esfregaccedilo de sangue medular eacute
positivo em 70 a 80 das vezes A doenccedila cursa com anemia leucopenia com
linfocitose relativa trombocitopenia hipergamaglobulinemia hipoalbuminemia e
elevaccedilatildeo da velocidade de hemossedimentaccedilatildeo (4 28 124)
Caso o paciente com manifestaccedilotildees de LV claacutessicas natildeo seja tratado poderaacute
evoluir para caquexia desnutriccedilatildeo proteacuteico-caloacuterica grave edema de membros
inferiores e apresentar manifestaccedilotildees hemorraacutegicas tais como epistaxes
gengivorragia e peteacutequias tornando-se susceptiacutevel a infecccedilotildees e podendo evoluir
rapidamente para o oacutebito (34 106 132)
As infecccedilotildees bacterianas e as hemorragias satildeo as complicaccedilotildees mais
frequumlentes que ocorrem na LV que junto com anemia grave febre por mais de 60
dias e diarreacuteia satildeo considerados sinais de mau prognoacutestico (185)
Outras manifestaccedilotildees cliacutenicas que ocasionalmente satildeo relacionadas com a
LV satildeo puacuterpura trombocitopecircnica glomerulopatia assintomaacutetica siacutendrome
hemofagociacutetica hepatite colecistite e Siacutendrome Guillain-Barreacute (62 80 148)
A leishmaniose deacutermica poacutes-calazar eacute uma entidade que ocorre na Iacutendia
causada pela L donovani que pode ser considerada como recidiva ou falha no
tratamento manifestando-se por lesotildees de pele inicialmente na face podendo
acometer mucosas servindo de reservatoacuterio para infecccedilatildeo (190)
A LV em pacientes com sorologia positiva para HIV eacute uma doenccedila
oportuniacutestica tendo sido incluiacuteda como um dos criteacuterios definidores de AIDS Pode
ser reativaccedilatildeo de uma infecccedilatildeo anterior ou ter sido adquirida recentemente (75) A
xxx
resposta ao tratamento bem como a evoluccedilatildeo e o prognoacutestico estatildeo diretamente
associados agrave condiccedilatildeo imunoloacutegica do paciente (107) Pacientes com co-infecccedilatildeo e
depleccedilatildeo de linfoacutecitos CD4 podem apresentar dificuldade no diagnoacutestico cliacutenico maacute
resposta ao tratamento e recidivas frequumlentes (70 126)
As manifestaccedilotildees cliacutenicas na co-infecccedilatildeo podem ser semelhantes agrave LV
claacutessica poreacutem o paciente pode desenvolver rapidamente um quadro grave da
doenccedila A esplenomegalia pode estar ausente devido agrave depleccedilatildeo dos macroacutefagos
responsaacuteveis pelo crescimento do baccedilo Outras manifestaccedilotildees satildeo disseminaccedilatildeo
cutacircnea sistecircmica parasito em lesotildees do Sarcoma de Kaposi siacutendrome de maacute-
absorccedilatildeo e anemia aplaacutesica (109 134)
A infecccedilatildeo pode estar presente na pele nas viacutesceras e em outros oacutergatildeos
Podem ocorrer lesotildees nodulares e ulcerativas na liacutengua esocircfago reto laringe e
pulmotildees A LV facilita a instalaccedilatildeo de doenccedilas oportuniacutesticas e diminui a expectativa
de vida de pessoas HIV positivas (123)
28 Diagnoacutestico
O diagnoacutestico da LV em humanos eacute baseado em manifestaccedilotildees cliacutenicas
claacutessicas epidemiologia compatiacutevel associados agrave identificaccedilatildeo de amastigotas em
esfregaccedilo ou teste soroloacutegico positivo (29 67 74) O diagnoacutestico laboratorial pode
ser inespeciacutefico e especiacutefico Entre os especiacuteficos encontram-se os meacutetodos
parasitoloacutegico imunoloacutegico e molecular
Diagnoacutestico laboratorial inespeciacutefico
O hemograma apresenta depleccedilatildeo de todas as linhagens celulares com
anemia que conforme a evoluccedilatildeo da doenccedila vai se acentuando aleacutem de
leucopenia com predomiacutenio de ceacutelulas linfomononucleares e trombocitopenia A
velocidade de hemossedimentaccedilatildeo encontra-se elevada (106)
xxxi
No exame bioquiacutemico observa-se que as proteiacutenas totais e fraccedilotildees
apresentam inversatildeo da relaccedilatildeo albuminaglobulina com hipergamaglobulinemia
podendo ocorrer aumento discreto das aminotransferases das bilirrubinas da ureacuteia
e da creatinina (97)
Diagnoacutestico parasitoloacutegico
O diagnoacutestico parasitoloacutegico eacute feito em material obtido por bioacutepsia ou por
punccedilatildeo aspirativa do baccedilo fiacutegado medula oacutessea e linfonodos (175) O material eacute
utilizado para realizaccedilatildeo de esfregaccedilo impressatildeo em lacircminas anaacutelise histoloacutegica
isolamento em meios de cultura ou inoculaccedilatildeo em animais de laboratoacuterio (67) Estes
procedimentos necessitam de ambiente apropriado por serem invasivos com isto
natildeo satildeo utilizados em estudos epidemioloacutegicos (67)
As teacutecnicas parasitoloacutegicas apresentam 100 de especificidade mas a
sensibilidade varia em funccedilatildeo do tipo de material bioloacutegico coletado da carga
parasitaacuteria existente e da teacutecnica de diagnoacutestico parasitoloacutegico utilizada (58 123) A
punccedilatildeo aspirativa esplecircnica eacute a mais sensiacutevel variando de 90 a 95 de
positividade poreacutem a punccedilatildeo medular eacute considerada a teacutecnica de escolha devido
ao menor risco de complicaccedilotildees e simplicidade na sua execuccedilatildeo (74 106) As
coloraccedilotildees utilizadas para visualizaccedilatildeo das formas amastigotas no exame
microscoacutepico direto podem ser Giemsa Leishman e Panoacuteptico A sensibilidade
desse exame eacute variaacutevel (70 a 966) dependendo da densidade parasitaacuteria do
tempo de visualizaccedilatildeo da lacircmina e da experiecircncia do observador (8 166)
O isolamento em meio de cultura aumenta a probabilidade de detecccedilatildeo do
parasito (123) Esta teacutecnica apresenta positividade superior a 60 (8) O meio mais
empregado para cultivo eacute o meio NNN Pode ser utilizado tambeacutem o LIT ou de
Schneider Eles aumentam e aceleram a positividade da cultura Os tubos semeados
necessitam ser mantidos agrave temperatura de 22oC por 1 a 4 semanas mas
geralmente os parasitos satildeo detectados na primeira semana (106)
A inoculaccedilatildeo em animais susceptiacuteveis eacute usualmente realizada em
hamsters (Mesocricetus auratus) Apoacutes um periacuteodo de 30 a 90 dias estes exibem
xxxii
sinais de leishmaniose visceral com encontro dos parasitos no baccedilo e fiacutegado (8)
Esta teacutecnica eacute pouco utilizada por ser cara trabalhosa e demorada (14)
Diagnoacutestico imunoloacutegico
Diversos meacutetodos de imunodiagnoacutestico para mensurar anticorpos tecircm sido
desenvolvidos para o diagnoacutestico da LV Estes testes satildeo pouco invasivos poreacutem
apresentam restriccedilotildees que limitam o seu uso (190) Os testes diferem em sua
sensibilidade e especificidade podendo permanecer positivos por longo periacuteodo
apoacutes o tratamento e em vigecircncia somente de infecccedilatildeo assintomaacutetica Os resultados
devem ser interpretados associados com as manifestaccedilotildees cliacutenicas lembrando que
podem ocorrer reaccedilotildees cruzadas com outras doenccedilas principalmente leishmaniose
tegumentar doenccedila de Chagas malaacuteria esquistossomose e tuberculose pulmonar
(67)
Os testes mais utilizados no Brasil satildeo o de Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia
Indireta (RIFI) e o ensaio imunoenzimaacutetico Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
(ELISA) A RIFI eacute um meacutetodo soroloacutegico muito utilizado em estudos sobre
leishmanioses e pode auxiliar no diagnoacutestico laboratorial sobretudo em casos nos
quais natildeo eacute possiacutevel encontrar o protozoaacuterio (32 103) O meacutetodo apresenta
especificidade superior a 70 necessitando de pessoa treinada para realizaacute-lo O
resultado eacute normalmente expresso em diluiccedilotildees sendo considerados positivos
tiacutetulos acima de 180 (106 183)
O ensaio imunoenzimaacutetico em geral apresenta maior sensibilidade (90 a
100) e especificidade (85 a 94) do que a RIFI que apresenta sensibilidade
superior a 90 (183) O meacutetodo ELISA possibilita o processamento de um grande
nuacutemero de amostras em curto intervalo de tempo e pode propiciar a possibilidade de
uso em condiccedilotildees de campo sendo poreacutem considerado pouco menos especiacutefico
Utiliza antiacutegenos de promastigotas lisados ou intactos e o resultado eacute lido por
densidade oacuteptica mensurada Eacute expresso em unidades de absorvacircncia a um raio de
luz (106) Atualmente haacute uma tendecircncia de utilizaccedilatildeo de antiacutegenos purificados ou
recombinantes que assegurem maior sensibilidade e especificidade aos testes
Antiacutegenos purificados (glicoproteiacutenas de membrana do parasito) e recombinantes
como o rK39 tecircm sido utilizados no teste ELISA com bons resultados (155191)
xxxiii
O Teste de Aglutinaccedilatildeo Direta (DAT) apresenta alta sensibilidade (91 a 100)
e boa especificidade (72 a 100) natildeo necessitando de equipamentos
especializados A limitaccedilatildeo do teste eacute o longo periacuteodo de incubaccedilatildeo (18 horas) os
problemas com o controle da qualidade do antiacutegeno e a baixa reprodutibilidade do
teste (67 190)
O Teste Raacutepido Anticorpo Leishmania donovani (TRALd) eacute um teste
imunocromatograacutefico que utiliza o antiacutegeno rk39 fixado em papel para detecccedilatildeo de
anticorpos circulantes no soro e no sangue podendo ser usado para monitorar
resposta ao tratamento (168) Eacute o antiacutegeno mais promissor para o diagnoacutestico da LV
O TRALd eacute um teste de leitura raacutepida geralmente 10 minutos apoacutes a execuccedilatildeo o
que agilizaria o diagnoacutestico podendo ser usado em trabalhos epidemioloacutegicos Este
teste demonstrou alta sensibilidade (90 a 100) em pacientes sintomaacuteticos e
especificidade variaacutevel de acordo com a regiatildeo geograacutefica (114)
Diagnoacutestico molecular
O diagnoacutestico molecular eacute baseado na detecccedilatildeo e anaacutelise dos aacutecidos
nucleacuteicos do parasito com amplificaccedilatildeo de regiotildees do DNA do cinetoplasto sendo
denominado Reaccedilatildeo em Cadeia da Polimerase (PCR) O material pode ser obtido de
vaacuterios tipos de espeacutecimes como medula oacutessea aspirado de linfonodo sangue entre
outros A PCR tem sido utilizada principalmente em pesquisas por ser um exame
dispendioso necessitando de laboratoacuterio especiacutefico para a realizaccedilatildeo do exame
(170)
xxxiv
A PCR eacute uma teacutecnica altamente sensiacutevel e especiacutefica entretanto os
resultados podem variar em funccedilatildeo do meacutetodo de extraccedilatildeo de DNA
aplicado e do DNA alvo utilizado para amplificaccedilatildeo tendo em vista
que meacutetodos utilizam primers para amplificaccedilatildeo do DNA
mitocondrial parecem ser mais sensiacuteveis que os que utilizam DNA
genocircmico (81)
Teste de imunidade celular
A Intradermorreaccedilatildeo de Montenegro eacute uma reaccedilatildeo que avalia a
hipersensibilidade tardia aos antiacutegenos de leishmania na qual injeta-se extrato
soluacutevel de parasitos mortos na face interna do antebraccedilo e procede-se a leitura apoacutes
24 a 48 horas Natildeo eacute utilizada na LV porque em geral eacute negativa durante a forma
claacutessica da doenccedila tornando-se positiva somente apoacutes a cura cliacutenica do paciente
(107)
29 Tratamento
Avanccedilos significativos tecircm surgido no tratamento da LV Ateacute o iniacutecio da
deacutecada de 90 o tratamento se limitava aos antimoniais pentavalentes A partir de
entatildeo estudos cliacutenicos com novas opccedilotildees terapecircuticas tecircm sido desenvolvidos
incluindo drogas orais drogas endovenosas tratadas por curto periacuteodo menos
toacutexicas com bons resultados mas natildeo existe ateacute o momento nenhuma que substitua
com vantagens o antimonial (115)
Antimoniais pentavalentes
Gaspar Vianna em 1913 usou sal do antimonial trivalente para o tratamento
de leishmaniose tegumentar (184) Os derivados pentavalentes foram introduzidos
na deacutecada de 40 e desde entatildeo tecircm sido a droga de escolha no tratamento da LV
xxxv
Estes foram utilizados no mundo todo para o tratamento das leishmanioses com alta
eficaacutecia sendo recomendado pela Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede (63)
Existem atualmente duas apresentaccedilotildees dos antimoniais o Stibogluconato
de soacutedio e o antimoniato de N-metil-glucamina O antimocircnio utilizado no Brasil eacute
o antimoniato de meglumina que conteacutem 81 mgSb5 por ml A dose preconizada eacute 20
mgkgdia ateacute o maacuteximo de trecircs ampolas podendo ser usada via endovenosa ou
intramuscular por um periacuteodo de 20 a 40 dias (106) A droga apresenta atividade
leishmanicida atuando nas formas amastigotas do parasito inibindo sua atividade
glicoliacutetica e a via oxidativa de aacutecidos graxos (63 106) Estudos comparativos no
Brasil demonstraram que o antimoniato de meglumina eacute menos toacutexico e mais eficaz
do que o estibogluconato de soacutedio BP88 (47 147)
Estes antimoniais apresentam reaccedilotildees adversas que podem se manifestar de
forma leve a grave podendo ser ateacute fatal principalmente com pacientes
imunossuprimidos (121 149 151) As reaccedilotildees adversas mais frequumlentemente
apresentadas satildeo febre mialgia artralgia cefaleacuteia hiporexia naacuteuseas vocircmitos e
cardiotoxicidade Poreacutem relatos de pancreatite e insuficiecircncia renal tecircm sido cada dia
mais evidenciados (64 87) A cardiotoxicidade dos antimoniais se manifesta por
alteraccedilotildees eletrocardiograacuteficas (ECG) onde se observam prolongamento do
intervalo QT alteraccedilotildees inespeciacuteficas de repolarizaccedilatildeo (achatamento ou inversatildeo de
onda T) e podem ser fatais independente de doenccedila cardiovascular subjacente
(121 140) No Brasil o tratamento da LV em gestantes com antimoniais natildeo eacute
recomendado pela possibilidade de efeitos teratogecircnicos e toxicidade para o feto A
droga atravessa a barreira placentaacuteria e pode impregnar o sistema nervoso central
do feto levando a variados graus de retardo mental (21 60)
A resistecircncia aos antimoniatos pentavalentes tem ocorrido principalmente na
regiatildeo de Bihar na Iacutendia onde 60 dos doentes natildeo respondem agrave droga Estudos
tecircm demonstrado que o tipo de resposta ao tratamento depende de diversos fatores
como variaccedilotildees da sensibilidade do parasito podendo ser interespeciacutefica ou
intraespeciacutefica e do estado imunoloacutegico do hospedeiro que iraacute receber o tratamento
(63) Estas diferenccedilas satildeo observadas principalmente com a L donovani
apresentando um ciclo de transmissatildeo antroponoacutetico quando comparada com a L
infantum ou L chagasi com o seu ciclo zoonoacutetico (44)
xxxvi
Anfotericina B
A anfotericina B considerada a segunda opccedilatildeo no tratamento da LV eacute a
droga mais efetiva nos pacientes que natildeo respondem aos antimoniais poreacutem seu
uso eacute limitado por se tratar de uma droga toacutexica e pela necessidade de infusatildeo
endovenosa lenta por quatro horas A sua accedilatildeo se daacute por meio da ligaccedilatildeo com
ergosterol presente na membrana plasmaacutetica da ceacutelula ocasionando poros que
alteram o seu balanccedilo iocircnico resultando em morte celular (44 50)
A anfotericina B utilizada atualmente eacute o desoxicolato de anfotericina B
com posologia habitual de 05 a 1 mgkgdia ateacute o maacuteximo de 3g de dose total para
os adultos e nas crianccedilas de 15 a 25mgkg de peso dose total em dias alternados
(105) Vaacuterios estudos demonstraram que este medicamento pode ser utilizado em
doses menores sem prejuiacutezo da efetividade com menor toxicidade (27 178) Um
estudo de caso-controle realizado em Teresina demonstrou que na ausecircncia de
resposta aos antimoniais e necessidade de se utilizar a Anfotericina B os fatores
preditores foram crianccedilas abaixo de um ano de idade pacientes que tinham co-
infecccedilatildeo ou faziam uso de antibioacuteticos (152)
Segundo dados do Ministeacuterio da Sauacutede quando o paciente for gestante ou
apresentar sinais de gravidade o desoxicolato de anfotericina B deve ser a droga de
primeira escolha com o intuito de reduzir a letalidade por LV (105) Os sinais de
gravidade satildeo idade inferior a seis meses ou superior a 65 anos desnutriccedilatildeo grave
co-morbidades incluindo infecccedilotildees bacterianas fenocircmenos hemorraacutegicos edema
generalizado e sinais de toxemia
As reaccedilotildees adversas causadas pela anfotericina B podem ocorrer durante a
infusatildeo como febre alta calafrios cefaleacuteia vocircmitos hipotensatildeo e mialgia ou serem
decorrentes de toxicidade da droga como cardiotoxicidade hipocalemia insuficiecircncia
renal com poliuacuteria e acidose metaboacutelica Existem relatos de hemoacutelise e toxicidade na
medula oacutessea levando a anemia A tromboflebite eacute frequumlentemente relatada devido agrave
lesatildeo do epiteacutelio endotelial (190)
As formulaccedilotildees lipiacutedicas agrave base de anfotericina B satildeo os mais recentes
avanccedilos no tratamento da LV As formulaccedilotildees disponiacuteveis comercialmente satildeo
xxxvii
anfotericina B lipossomal e anfotericina B dispersatildeo coloidal A droga que
apresentou o melhor iacutendice de eficaacuteciainocuidade foi a anfotericina lipossomal (50)
A anfotericina B lipossomal eacute facilmente tolerada com baixa concentraccedilatildeo renal o
que minimiza a nefrotoxicidade Esta apresenta uma meia-vida plasmaacutetica longa
sendo possiacutevel administrar uma dose maior de anfotericina e tratar o paciente em
curto periacuteodo de tempo com eficaacutecia proacutexima de 100 (174) A mesma eacute utilizada
na dose de 3mgkgdia por 5 a 7 dias pela via endovenosa em dose uacutenica diaacuteria
por 30 a 60 minutos (105) Estatildeo disponiacuteveis comercialmente poreacutem o alto custo eacute o
fator limitante para a utilizaccedilatildeo em larga escala O Ministeacuterio da Sauacutede do Brasil tem
disponibilizado a formulaccedilatildeo lipiacutedica da anfotericina B de forma restrita A droga eacute
recomendada quando o paciente apresenta falha terapecircutica ou toxicidade ao
desoxicolato de anfotericina B em pacientes transplantados renais ou com
insuficiecircncia renal (105)
Pentamidina
A pentamidina eacute usada como droga de terceira escolha nos casos de falecircncia
ao tratamento com antimoniais A droga foi utilizada em grande escala na Iacutendia na
dose de 4mgkgdia por 20 a 30 dias A eficaacutecia da pentamidina tem declinado (70)
e a grave toxicidade apresentada como o diabetes mellitus insulino-dependente
ocorrendo em 4-12 dos casos e o seu alto custo tecircm limitado a sua utilizaccedilatildeo (108
174)
Paromomicina (aminosidina)
A paromomicina eacute um antibioacutetico aminoglicosiacutedeo que tem sido usado
combinado ou isoladamente com antimoniais no tratamento da LV na Iacutendia com
bons resultados e baixa toxicidade (174) Este eacute usado por via intramuscular na
dose de 16 a 21mgkdia por 21 dias variando de 93 a 97 de efetividade em
regiotildees de alta resistecircncia aos antimoniais (115) Embora natildeo tenham sido descritas
toxicidades renal ou hepaacutetica haacute relatos de distuacuterbios auditivos (122)
xxxviii
Miltefosina
Originalmente desenvolvido como droga antineoplaacutesica o miltefosina tem
demonstrado atividade leishmanicida Eacute uma droga que ainda estaacute em fase
experimental no Brasil mas jaacute liberada na Iacutendia A sua apresentaccedilatildeo eacute oral com
eficaacutecia de 100 Seis estudos sobre o esquema terapecircutico adequado foram
preconizados sendo 100mgkgdia por 28 dias o esquema proposto onde se
observou maior efetividade (173) Embora a sua liberaccedilatildeo esteja sendo muita
esperada devido a consequumlente reduccedilatildeo das internaccedilotildees esta droga eacute teratogecircnica
natildeo podendo ser usada durante o periacuteodo gestacional o que complicaria o seu uso
em mulheres adolescentes e adultas (122)
As reaccedilotildees adversas apresentadas foram efeitos gastrintestinais como
vocircmitos naacuteusea e diarreacuteia toxicidade hepaacutetica e renal (19 122 173) Os riscos de
toxicidade e uso irregular da medicaccedilatildeo por ser de administraccedilatildeo oral e domiciliar
satildeo fatores limitantes ao sucesso desta terapecircutica (122)
Outras drogas em estudo
A sitamaquina (WR6026) eacute um anaacutelogo da primaquina tambeacutem de uso oral
Esta apresenta diversos efeitos colaterais como metaemoglobinemia nefropatias e
ateacute o momento tem demonstrado baixa eficaacutecia (52 115)
Os azoacuteis como o cetoconazol triazoacuteis itraconazol e o fluconazol tecircm efeito na
leishmacircnia bloqueando a siacutentese de ergosterol Entretanto estes necessitam de
mais estudos para comprovar a efetividade no tratamento da LV (44)
O interferon gama como coadjuvante dos antimoniais pode acelerar ou
melhorar a resposta ao tratamento desde que natildeo haja resistecircncia aos antimoniais
(74)
Criteacuterios de cura
Considera-se o paciente curado quando apresenta melhora cliacutenica evidente e
regressatildeo das alteraccedilotildees laboratoriais apoacutes o tratamento independente do controle
xxxix
parasitoloacutegico O desaparecimento da febre o que geralmente ocorre ateacute o quinto
dia e haacute reduccedilatildeo do volume do baccedilo e do fiacutegado durante as primeiras semanas de
tratamento consideram-se sinais de boa resposta terapecircutica A normalizaccedilatildeo dos
exames laboratoriais pode demorar meses O paciente deve ser acompanhado
durante doze meses Apoacutes este periacuteodo seraacute considerado curado Caso ocorra
manifestaccedilatildeo da LV antes de um ano o caso eacute considerado como recidiva da
doenccedila (106)
210 Prevenccedilatildeo e Controle da Doenccedila
As atividades de controle da LV no paiacutes envolvem os trecircs elos da cadeia de
transmissatildeo o vetor o reservatoacuterio domeacutestico e o homem Estas atividades
envolvem a aplicaccedilatildeo de inseticidas de accedilatildeo residual diagnoacutestico e eliminaccedilatildeo dos
catildees sorologicamente positivos para LV diagnoacutestico precoce e tratamento adequado
dos casos humanos e accedilotildees de educaccedilatildeo em sauacutede dirigidas agrave equipe e agrave
populaccedilatildeo (106) Dificuldades teacutecnicas como resistecircncia e toxicidade das drogas
anti-leishmanicidas resistecircncia ao inseticida limitaccedilotildees financeiras e dificuldades
operacionais tecircm impedido o progresso efetivo do controle da LV (33) A primeira
campanha para o controle da leishmaniose visceral foi criada em 1953 pela Divisatildeo
de Organizaccedilatildeo Sanitaacuteria do Departamento Nacional de Sauacutede pertencente ao
Ministeacuterio da Educaccedilatildeo e Sauacutede e coordenada pelo meacutedico sanitarista Dr Joaquim
Eduardo de Alencar Esta Campanha foi implantada devido agrave epidemia de LV em
Sobral no Cearaacute e mantida com relativo sucesso ateacute a deacutecada de 60 quando satildeo
interrompidas as medidas preconizadas (144) Estas medidas tinham como objetivo
quebrar os elos epidemioloacutegicos da cadeia de transmissatildeo da doenccedila A partir de
1980 comeccedilam a aumentar o nuacutemero de casos e surgir novas aacutereas autoacutectones
(111)
Para diminuir o risco de transmissatildeo devem ser incentivadas as medidas de
proteccedilatildeo individual tais como o uso de repelentes telas em portas e janelas
mosquiteiros com malha fina e evitar exposiccedilatildeo de aacutereas corpoacutereas no crepuacutesculo e
agrave noite (106) Em paiacuteses em desenvolvimento o uso de repelentes e mosquiteiros de
xl
malha fina reduziu significativamente os casos de LV principalmente onde o ciclo de
transmissatildeo eacute antroponoacutetico (49 75 114)
A adequada limpeza de quintais ruas praccedilas puacuteblicas e destino adequado do
lixo evitam o estabelecimento de criadouros de formas imaturas do vetor (106)
Outra medida preconizada para a populaccedilatildeo canina eacute o recolhimento de catildees
errantes O controle do vetor recai sobre o uso de inseticidas Utilizou-se o DDT por
muitos anos com consideraacutevel sucesso devido ao seu baixo custo alta eficaacutecia e
accedilatildeo residual poreacutem eacute toacutexico com consequumlecircncias ao meio ambiente e ao ser
humano O uso dos piretroacuteides por aspersatildeo espacial ou por aplicaccedilatildeo residual eacute
feito quando se confirma um caso humano de LV em aacuterea de instalaccedilatildeo recente da
doenccedila aumento da incidecircncia ou incidecircncia cumulativa maior que 5 casos por 100
mil habitantes (40) Os estudos sobre o controle bioloacutegico de Lu longipalpis estatildeo
em andamento O uso da gregarina para reduzir a longevidade a produccedilatildeo de ovos
e a destruiccedilatildeo de colocircnias de Lu longipalpis em laboratoacuterio foi efetivo poreacutem deve-
se aprofundar as pesquisas sobre a efetividade desta substacircncia (86)
No Brasil uma das recomendaccedilotildees para controle da LV eacute a eliminaccedilatildeo de
catildees que satildeo soropositivos para Leishmania (L) chagasi assim como em regiotildees
endecircmicas do Mediterracircneo e China (6) Esta estrateacutegia eacute controversa considerada
inaceitaacutevel socialmente com muitos aspectos relacionados agrave infecccedilatildeo canina
desconhecidos (125 127 177) Alguns estudos tecircm demonstrado que a eliminaccedilatildeo
de catildees como controle da LV natildeo tem sido eficaz como visto no Espiacuterito Santo (51)
O tratamento de catildees natildeo eacute permitido em alguns paiacuteses entre eles o Brasil e
a Venezuela e mesmo quando realizado em outros paiacuteses sua resposta eacute
insatisfatoacuteria apesar da resistecircncia dos donos dos catildees e dos meacutedicos veterinaacuterios
(7 139 189)
Quanto agraves medidas preventivas preconizadas para o reservatoacuterio canino a
coleira impregnada com deltametrina a 4 protege o catildeo dos insetos por seis meses
em ateacute 85 dos casos (78 96) Em estudo recente no Brasil deduziram que o
impacto na reduccedilatildeo da infecccedilatildeo canina com o uso da coleira seria de 64 em cinco
anos o que seria mais eficaz do que a eutanaacutesia no catildeo que reduz a infecccedilatildeo
canina em 45 (136) As coleiras com inseticidas satildeo efetivas poreacutem inviaacuteveis em
larga escala servindo como proteccedilatildeo individual do catildeo (106)
xli
Recentemente pesquisadores da
Universidade Federal do Rio de Janeiro
desenvolveram uma vacina constituiacuteda de uma
fraccedilatildeo glico-proteica (Fucose-Manose-Ligand)
de L donovani (154) A vacina que recebeu o
nome de Leishmune estaacute sendo
comercializada com autorizaccedilatildeo do Ministeacuterio
da Agricultura Pecuaacuteria e Abastecimento
desde janeiro de 2004 Entretanto como natildeo
foram realizados estudos com relaccedilatildeo ao
impacto na incidecircncia humana e canina nem
estudos de custoefetividade e custobenefiacutecio
o Ministeacuterio da Sauacutede determinou a natildeo
utilizaccedilatildeo da vacina como medida de controle
de LV no Brasil (67 107)
Para que ocorra o adequado tratamento dos casos humanos de LV o
Ministeacuterio da Sauacutede tem investido em capacitaccedilatildeo dos recursos humanos que iratildeo
atender e realizar os exames laboratoriais no atendimento primaacuterio e secundaacuterio do
Sistema Uacutenico de Sauacutede aleacutem de suprir as Unidades com materiais para
diagnoacutestico cliacutenico laboratorial e fornecer os medicamentos para o tratamento
visando melhorar a resolutividade contribuir para o diagnoacutestico e tratamento
precoce reduzindo assim a letalidade (106)
Quanto agrave utilizaccedilatildeo de vacinas para proteccedilatildeo em massa de populaccedilotildees sob
risco muitos estudos tecircm sido realizados com parasitos inteiros mortos ou atenuados
e tambeacutem com proteiacutenas antiacutegenos de membrana (glicoproteiacutenas 63 e 64
lipofosfoglicano) e fraccedilotildees purificadas de Leishmania ldquoin vitrordquo ou em modelos
murinos entre outras com o objetivo de se obter uma vacina protetora contra a LV
em humanos Entretanto em virtude dos resultados apresentados ateacute o momento
natildeo serem conclusivos a utilizaccedilatildeo de vacina no Brasil e em outras aacutereas
endecircmicas no mundo estaacute condicionada agrave demonstraccedilatildeo da eficaacutecia pelas
pesquisas em andamento (43 66 163 172)
xlii
Muitas criacuteticas tecircm sido feitas quanto agrave eficaacutecia da eliminaccedilatildeo dos catildees
comprovadamente infectados devido ao grande nuacutemero de catildees errantes infectados
sem diagnoacutestico A falha deste meacutetodo resultou numa expectativa maior em relaccedilatildeo
ao controle do vetor buscando inseticidas mais eficazes poreacutem menos nocivos ao
meio ambiente e ao homem (86) O controle da LV adequado depende do
surgimento de vacinas eficazes e convenientes associados a drogas natildeo toacutexicas
(33)
3 JUSTIFICATIVA
A Leishmaniose visceral americana era
considerada uma zooantroponose restrita a
aacutereas rurais e periurbanas Com a emergecircncia
de focos da doenccedila em aacutereas urbanas a LV
xliii
vem assumindo um importante papel na sauacutede
puacuteblica do Brasil (94 98)
Esta entidade cliacutenica estaacute entre as patologias de maior impacto mundial
sendo uma das doenccedilas negligenciadas pela induacutestria farmacecircutica posto que seu
tratamento estaacute mantido haacute quase 100 anos (188) A LV encontra-se atualmente em
franco processo de expansatildeo e urbanizaccedilatildeo sendo registrada em 20 dos 27
estados brasileiros (57)
Vaacuterios focos epidecircmicos desta doenccedila vecircm sendo registrados em diversas
aacutereas urbanas do Paiacutes tais como Teresina (PI) Satildeo Luis (MA) Fortaleza (CE) Natal
(RN) Aracaju (SE) Belo Horizonte (MG) Santareacutem (PA) e Corumbaacute (MS) com
meacutedia anual de aproximadamente 3156 casos nos uacuteltimos dez anos (106) O
coeficiente de incidecircncia da LV tem alcanccedilado 204100 mil habitantes em algumas
localidades de Estados nordestinos como Piauiacute Maranhatildeo e Bahia (61) O Estado
de Mato Grosso do Sul apesar de relatos esporaacutedicos no iniacutecio do seacuteculo passado
apresenta autoctonia haacute 25 anos na regiatildeo de Corumbaacute Desde entatildeo diversos
trabalhos foram feitos estudando-se a fauna flebotomiacutenea e o reservatoacuterio canino
poreacutem estudos na populaccedilatildeo humana sua evoluccedilatildeo e a urbanizaccedilatildeo da LV natildeo
haviam sido descritos
No Mato Grosso do Sul tem-se verificado o aumento do nuacutemero de casos da
doenccedila com ampliaccedilatildeo de sua aacuterea de ocorrecircncia A doenccedila que era observada
numa frequumlecircncia de 12 casos para cada 100000 habitantes em 2000 assumiu
proporccedilotildees preocupantes com um coeficiente de incidecircncia de 105 casos para
cada 100000 habitantes em 2005 e uma taxa de letalidade de 10 (157) O
municiacutepio de Trecircs Lagoas que se localiza em uma planiacutecie na regiatildeo leste do
Estado de Mato Grosso do Sul fazendo divisa com o Estado de Satildeo Paulo
presenciou no final de 2000 a introduccedilatildeo da LV de forma abrupta expandindo-se
por toda a cidade sem poupar domiciacutelios com infra-estrutura adequada com
manifestaccedilotildees cliacutenicas graves surgindo rapidamente muitas vezes evoluindo para o
ecircxito letal Simultaneamente em pacientes do Hospital Universitaacuterio da
Universidade Federal de Mato Grosso do Sul em Campo Grande reaccedilotildees adversas
ao tratamento com antimonial foram observadas em graus variaacuteveis de gravidade
resultando algumas vezes em oacutebitos por consequumlecircncia da droga
xliv
Em face do problema e da necessidade urgente de conhecer as
caracteriacutesticas cliacutenicas laboratoriais e epidemioloacutegicas da LV em Mato Grosso do
Sul os resultados obtidos neste trabalho poderatildeo auxiliar os oacutergatildeos responsaacuteveis
pelas accedilotildees de sauacutede nas poliacuteticas de intervenccedilatildeo necessaacuterias ao controle da
leishmaniose visceral em territoacuterio sul-matogrossense a fim de fornecer subsiacutedios
aos profissionais de sauacutede para realizaccedilatildeo de diagnoacutestico e tratamento precoces
com riscos menores contribuindo assim para a prevenccedilatildeo e reduccedilatildeo da letalidade
por este agravo
4 OBJETIVOS
41 Geral
xlv
Estudar as caracteriacutesticas cliacutenicas epidemioloacutegicas laboratoriais e terapecircuticas
da leishmaniose visceral humana em aacutereas de ocorrecircncia recente da doenccedila no
Estado de Mato Grosso do Sul no periacuteodo de 2000 a 2005
42 Especiacuteficos
421 Descrever a expansatildeo da LV no Estado de Mato Grosso do Sul
422 Caracterizar cliacutenica laboratorial e epidemiologicamente os casos de LV
ocorridos no municiacutepio de Trecircs Lagoas Mato Grosso do Sul
423 Estudar a prevalecircncia das formas assintomaacutetica da LV humana em indiviacuteduos
moradores no mesmo domiciacutelio de pacientes com a doenccedila manifesta durante a
epidemia ocorrida no municiacutepio de Trecircs Lagoas e identificar condiccedilotildees
socioeconocircmicas e epidemioloacutegicas dos mesmos
424 Estudar clinica e laboratorialmente as reaccedilotildees adversas graves ao antimoniato
de meglumina no Hospital Universitaacuterio da Universidade Federal de Mato Grosso do
Sul Campo Grande ndash MS
5 CASUIacuteSTICA E MEacuteTODOS
A casuiacutestica trabalhada bem como as metodologias empregadas encontram-
se descritas nos respectivos artigos cientiacuteficos os quais satildeo apresentados a seguir
xlvi
6 RESULTADOS
61 Trabalho 1 - ldquoLeishmaniose visceral em Mato Grosso do Sul Brasil uma
doenccedila em expansatildeordquo (Submetido agrave publicaccedilatildeo na Revista da Sociedade
Brasileira de Medicina Tropical)
xlvii
62 Trabalho 2 - ldquoFoco emergente de leishmaniose visceral em Mato Grosso
do Sul Brasilrdquo (Aceito para publicaccedilatildeo na Revista da Sociedade Brasileira de
Medicina Tropical)
63 Trabalho 3 - ldquoInfecccedilatildeo assintomaacutetica por Leishmania chagasi em aacuterea
de instalaccedilatildeo recente da doenccedila Trecircs Lagoas MSrdquo (A ser submetido agrave
publicaccedilatildeo)
64 Trabalho 4 - ldquoSevere adverse reactions to meglumine antimoniate in the
treatment of visceral leishmaniasis report of 14 cases in Campo Grande (MS)
Brazilrdquo (Submetido agrave publicaccedilatildeo na Revista Journal of Infection)
TRABALHO N 1
xlviii
ldquoLeishmaniose visceral em Mato Grosso do Sul
Brasil uma doenccedila em expansatildeordquo
Submetido para publicaccedilatildeo na Revista da Sociedade Brasileira de Medicina
Tropical
LEISHMANIOSE VISCERAL EM MATO GROSSO DO SUL BRASIL UMA
DOENCcedilA EM EXPANSAtildeO
VISCERAL LEISHMANIASIS IN THE MATO GROSSO DO SUL STATE BRAZIL A
DISEASE IN EXPANSION
Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira1 4 Maria Elizabeth Cavalheiros Dorval2 Elisa Teruya
Oshiro2 Yvone Maia Brustoloni1 Rivaldo Venacircncio da Cunha3 e Maacutercio Neves Boacuteia4
Resumo
A leishmaniose visceral (LV) tem sido relatada no Mato Grosso do Sul desde 1911
ocorrendo esporadicamente ateacute 1980 quando o municiacutepio de Corumbaacute tornou-se
aacuterea endecircmica sendo incriminado como vetor da doenccedila a Lutzomyia cruzi A LV
permaneceu restrita a esta aacuterea ateacute 1995 Neste periacuteodo iniciou lentamente sua
xlix
expansatildeo para municiacutepios adjacentes apresentando atualmente casos autoacutectones
em 34 dos 77 municiacutepios do Estado poreacutem com reduccedilatildeo da letalidade de 125
para 74
Palavras-chaves Leishmaniose visceral Epidemiologia Mato Grosso do Sul
Abstract
Visceral leishmaniasis (LV) has been reported in Mato Grosso do Sul since 1911
and it occurred sporadically until 1980 when Corumbaacute (a municipal district) became
endemic area Lutzomyia cruzi was considered as a vector of this disease The LV
remained restrict to this area until 1995 Since that its expansion has spread slowly
to the neighbouring districts presenting now autochthonous cases in 34 of the 77
districts of Mato Grosso do Sul however the lethality decreased of 125 to 74
Key-words Visceral leishmaniasis Epidemiology Mato Grosso do Sul
1 Departamento de Pediatria da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul
Campo Grande MS
2 Departamento de Patologia da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul
Campo Grande MS
3 Departamento de Cliacutenica Meacutedica da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul
Campo Grande MS
4 Departamento de Medicina Tropical do Instituto Oswaldo Cruz da Fundaccedilatildeo
Oswaldo Cruz Manguinhos Rio de Janeiro RJ
Endereccedilo para correspondecircncia
Dra Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira
Rua Rui Barbosa 4273
79002-368 Campo Grande MS
Tel (67) 3345-3200
e-mail allyrioninufmsbr
A leishmaniose visceral (LV) constitui seacuterio problema de sauacutede puacuteblica no
Brasil e no mundo pela alta letalidade na ausecircncia de tratamento como visto na
epidemia do Sudatildeo na deacutecada passada21 A mudanccedila observada em seu perfil
l
epidemioloacutegico eacute motivo de preocupaccedilatildeo tanto nas aacutereas de ocorrecircncia da
parasitose como naquelas ainda indenes devido ao seu franco processo de
expansatildeo e urbanizaccedilatildeo no Brasil1 6 9
O Estado de Mato Grosso do Sul possui uma aacuterea territorial de 358158 km2
com uma populaccedilatildeo de 2198640 habitantes sendo 84 em aacuterea urbana Ele situa-
se na rota de mercados potenciais de toda zona ocidental da Ameacuterica do Sul
fazendo fronteira com as Repuacuteblicas da Boliacutevia e do Paraguai A principal atividade
econocircmica estaacute representada pelo comeacutercio e serviccedilos poreacutem o setor agropecuaacuterio
tem maior peso no processo de desenvolvimento da economia estadual com o
maior rebanho bovino do Brasil com mais de 20 milhotildees de cabeccedilas22
Antecedentes histoacutericos da LV no Mato Grosso do Sul
A primeira referecircncia sobre a ocorrecircncia de LV no Estado coincide com o
primeiro relato desta doenccedila no Paiacutes O fato ocorreu em 1911 quando um imigrante
italiano que residia em Porto Esperanccedila municiacutepio de Corumbaacute regiatildeo oeste do
Estado foi encaminhado para tratamento no Paraguai e teve confirmaccedilatildeo
diagnoacutestica por viscerotomia poacutes-mortem11
Trecircs casos esporaacutedicos foram relatados na deacutecada de 30 e 40 em aacutereas
rurais poreacutem sem avanccedilo da doenccedila2 3 16
Ressalta-se que Evandro Chagas em 1937 ao visitar a regiatildeo de Camapuatilde
para confirmaccedilatildeo do diagnoacutestico de uma crianccedila de 9 anos16 e natildeo confirmando
nenhum outro caso caracterizou a doenccedila como de transmissatildeo silvestre com o
encontro de poucos flebotomiacuteneos descrevendo a aacuterea como natildeo propiacutecia ao
desenvolvimento da LV3
Apoacutes trecircs deacutecadas sem referecircncia de LV no Estado surgiram em 1980 em
Corumbaacute os primeiros casos humanos da doenccedila e em 1982 a notificaccedilatildeo de catildees
infectados no municiacutepio e a constataccedilatildeo da presenccedila de Leishmania chagasi na
regiatildeo15 19 Nesse periacuteodo houve tambeacutem o encontro de uma raposa (Cerdocyon
thous) infectada por esta espeacutecie de parasito10
No periacuteodo de 1984 a 1986 em estudos da fauna flebotomiacutenea na aacuterea
urbana de Corumbaacute natildeo se encontrou Lutzomyia longipalpis e verificou-se que 90
dos espeacutecimes do centro da cidade eram Lu cruzi e na periferia Lu forattinni 8 Em
1998 Santos e cols relatam o encontro de Lu cruzi infectada por Leishmania
chagasi 20
li
O tratamento dos casos humanos dedetizaccedilatildeo do intra e peridomiciacutelio com
casos da doenccedila diagnoacutestico e eliminaccedilatildeo de catildees soropositivos foram medidas
adotadas no periacuteodo com relativo controle da doenccedila
A LV permaneceu restrita a esta aacuterea ateacute 1995 quando iniciou lentamente a
sua expansatildeo para Miranda Aquidauana e outros municiacutepios adjacentes7
A LV como problema de sauacutede puacuteblica
O primeiro relato de catildeo parasitado no municiacutepio de Campo Grande capital
do Estado com 734 mil habitantes foi em 199823 A partir deste encontro Oliveira e
cols iniciaram a busca de Lu longipalpis no municiacutepio com o encontro desta e de
Lu cruzi em 199917 18 Na mesma eacutepoca observou-se 23 de positividade em catildees
na regiatildeo da Serra de Bodoquena municiacutepio de Bonito em um assentamento do
INCRA com niacutetido predomiacutenio de Lu longipalpis no peridomiciacutelio e abrigo de
animais14
A partir de 2001 houve franca expansatildeo da doenccedila com 34 dos 77
municiacutepios do Estado apresentando casos autoacutectones da LV (Fig 1)
Estudos que vecircm sendo realizados em aacutereas de ocorrecircncia da parasitose
demonstram a alta prevalecircncia da infecccedilatildeo canina e a ampla distribuiccedilatildeo das
espeacutecies Lu longipalpis e Lu cruzi as quais podem ser incriminadas como
transmissoras de L chagasi no Estado4 13 18
A doenccedila apresenta caracteriacutesticas de urbanizaccedilatildeo ocorrendo em vaacuterias
aacutereas das cidades sem poupar domiciacutelios de meacutedio e alto padratildeo socioeconocircmico
com adoecimento de pessoas desnutridas ou natildeo apresentando baixa carga
parasitaacuteria e inicio precoce das manifestaccedilotildees cliacutenicas contrariando as
caracteriacutesticas claacutessicas descritas por Deane5
Assim como em outras regiotildees o desmatamento devido agrave implantaccedilatildeo de
projetos agropecuaacuterios o assentamento de trabalhadores rurais sem-terra sem
infra-estrutura adequada e o incremento no Estado dos agronegoacutecios com reduccedilatildeo
da populaccedilatildeo rural que se desloca para a periferia das cidades podem justificar a
extensa distribuiccedilatildeo da doenccedila1 17
Um plano de intensificaccedilatildeo das accedilotildees de controle da LV em Mato Grosso do
Sul foi elaborado e desenvolvido desde julho de 2003 tendo como meta a reduccedilatildeo
das taxas de letalidade para 5 e 3 no primeiro e segundo ano respectivamente
Para isso entre outras accedilotildees foram classificados os municiacutepios quanto ao tipo de
transmissatildeo de acordo com a normatizaccedilatildeo adotada pelo Ministeacuterio da Sauacutede12
lii
elaborado um plano de capacitaccedilatildeo em Entomologia capacitaccedilatildeo de meacutedicos em
diagnoacutestico e tratamento e aperfeiccediloamento de profissionais para o diagnoacutestico
canino campanhas publicitaacuterias e criaccedilatildeo de um boletim informativo na paacutegina
eletrocircnica do governo estadual13
Observou-se discreto aumento do nuacutemero de casos de LV poreacutem com
reduccedilatildeo na letalidade que apesar de alta caiu de 126 em 2003 para 74 em
2005 refletindo a eficiecircncia das medidas adotadas (Fig 2)
A doenccedila que era observada numa frequumlecircncia de 12 casos para cada
100000 habitantes em 2000 assumiu proporccedilotildees preocupantes com um coeficiente
de incidecircncia de 105 casos para cada 100000 habitantes no ano de 2005 Como
assinalado anteriormente Campo Grande concentra um terccedilo da populaccedilatildeo do
Estado mas eacute responsaacutevel por aproximadamente 50 dos casos de LV
Novos estudos estatildeo sendo realizados para
que se possa entender os mecanismos que
levam agrave manutenccedilatildeo do quadro e propor
estrateacutegias efetivas de controle da doenccedila
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10 Mello DDA Rego Jr FA Oshiro E Nunes VLB Cerdocyon thous (L) Carnivora
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12 Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Vigilacircncia em Sauacutede Departamento de
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Seacuterie A Normas e Manuais Teacutecnicos Brasiacutelia 2003
13 Ministeacuterio da Sauacutede
httpwwwsaudemsgovbrSaudeDestaquesLeishmaniose visceralAmericanahtm
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14 Nunes VLB Galati EAB Nunes DB Zinezzi RO Savani ESMM Ishikawa E
Camargo MCGO DacuteAuria SRN Cristaldo G Rocha HC Ocorrecircncia de leishmaniose
visceral canina em assentamento agriacutecola no Estado de Mato Grosso do Sul Brasil
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15 Nunes VLB Yamamoto YY Rego Jr FA Dorval MEC Galati EAB Oshiro ET
Rodrigues M Aspectos epidemioloacutegicos da leishmaniose visceral em catildees de
Corumbaacute Mato Grosso do Sul Pesquisa Veterinaacuteria Brasileira 817-21 1988
16 Oliveira AC Um caso de leishmaniose visceral americana O Hospital 13465-
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17 Oliveira AG Andrade Filho JD Falcatildeo AL Brazil RP Estudo de flebotomiacuteneos
(Diptera Psychodidae Phlebotominae) na zona urbana da cidade de Campo
liv
Grande Mato Grosso do Sul Brasil 1999-2000 Cadernos de Sauacutede Puacuteblica
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18 Oliveira AG Falcatildeo AL Brazil RP Primeiro encontro de Lutzomyia longipalpis
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19 Rego Jr FA Nunes VLB Pereira MJS Cavalheiros MEM Silva RP Barros E
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23 Silva ES De Carvalho FG Silva EA Fiozi E Oliveira AG Brazil RP Primeiro
relato de leishmaniose visceral canina em aacuterea urbana do Municiacutepio de Campo
Grande Mato Grosso do Sul Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical
33318-319 2000
lv
Figura 1 - Distribuiccedilatildeo da leishmaniose visceral no Estado de Mato Grosso do Sul de
acordo com o periacuteodo de ocorrecircncia 1992 a 2005
lvi
Dados parciais ateacute outubro de 2005
Figura 2 ndash Distribuiccedilatildeo por ano dos casos e oacutebitos por leishmaniose visceral no
Estado de Mato Grosso do Sul no periacuteodo de 1999 a 2005
lvii
61
253
52
8
157
16
191
24
202
15
261
19
0
50
100
150
200
250
300
1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005
casos LV
oacutebitos LV
Dados parciais ateacute outubro de 2005
TRABALHO N 2
lviii
ldquoFoco emergente de leishmaniose visceral em Mato
Grosso do Sul Brasilrdquo
Aceito para publicaccedilatildeo na Revista da Sociedade Brasileira de Medicina
Tropical
FOCO EMERGENTE DE LEISHMANIOSE VISCERAL EM MATO GROSSO DO
SUL BRASIL
EMERGENT OUTBREAK OF VISCERAL LEISHMANIASIS IN MATO GROSSO DO
SUL BRASIL
lix
Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira1 5 Anamaria Mello Miranda Paniago2 5 Maria Elizabeth
Cavalheiros Dorval3 Elisa Teruya Oshiro3 Caacutessia Rejane Leal4 Marcos Sanches2 Rivaldo
Venacircncio da Cunha2 e Maacutercio Neves Boacuteia5
1 Departamento de Pediatria da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo
Grande MS
2 Departamento de Cliacutenica Meacutedica da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul
Campo Grande MS
3 Departamento de Patologia da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo
Grande MS
4 Departamento de Medicina Veterinaacuteria da Universidade Federal de Mato Grosso do
Sul Campo Grande MS
5 Departamento de Medicina Tropical do Instituto Oswaldo Cruz da Fundaccedilatildeo Oswaldo
Cruz Manguinhos Rio de Janeiro RJ
Oacutergatildeo financiador FUNDECTDECIT
Endereccedilo para correspondecircncia
Dra Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira
Rua Rui Barbosa 4273
79002-368 Campo Grande MS
Tel (67) 345-3200
e-mail allyrioninufmsbr
Resumo
Este trabalho realizado a partir de outubro de 2000 ateacute janeiro de 2003 descreve as
caracteriacutesticas cliacutenico-epidemioloacutegicas da leishmaniose visceral (LV) em Trecircs Lagoas Mato
Grosso do Sul Foram confirmados 149 casos da doenccedila com predominacircncia do sexo
masculino (711) A faixa etaacuteria mais acometida foi de 0 a 4 anos (42) Quanto ao quadro
cliacutenico estiveram presente febre (973) esplenomegalia (859) e anemia (758) Em 32
(215) pacientes ocorreu infecccedilatildeo associada predominando a pneumonia Sobre as
lx
alteraccedilotildees laboratoriais observou-se mediana de hemoglobina de 8mgdl e de leucoacutecitos de
3100 ceacutelmm3 O esfregaccedilo de medula foi positivo em 906 Dos 979 de pacientes
tratados 782 utilizaram antimoniato pentavalente Ocorreram 8 de oacutebitos metade deles
portadores de infecccedilatildeo associada O conjunto destes dados sugere mudanccedilas no padratildeo
fisiograacutefico de ocorrecircncia da LV na localidade com expansatildeo e urbanizaccedilatildeo da doenccedila
necessitando atenccedilatildeo para o diagnoacutestico e tratamento precoces
Palavras-chaves Leishmaniose visceral Leishmania (Leishmania) chagasi Epidemiologia
Trecircs Lagoas Mato Grosso do Sul
Abstract
This study carried out from October 2000 to January 2003 describes the clinical
epidemiological characteristics of visceral leishmaniasis (VL) in Trecircs Lagoas Mato Grosso
do Sul State Brazil A total of 149 cases was confirmed with a predominance of the male
sex (711) the principal age group was from 0 to 4 years (42) The clinical picture
included fever (973) esplenomegaly (859) and anemia (758) Associated infections
were seen in 32 patients (215) pneumonia being most common Changes registered in
the laboratory included a median haemoglobin level of 8mgdl and 3100 leucocytesmm3
Bone marrow smears were positive in 906 of patients Of the 979 patients treated
782 used pentavalent antimony Mortalities summed 8 of cases half of these with
associated infection Taken together these data suggest changes in the physiographical
occurrence of VL in the locality with an expansion and urbanization of the disease requiring
greater attention for an early diagnosis and treatment
Key-words Visceral leishmaniasis Leishmania (L) chagasi Epidemiology Trecircs Lagoas
Mato Grosso do Sul State Brazil
lxi
Em todo o mundo estima-se que mais de 350000 novos casos de leishmaniose
visceral (LV) surjam a cada ano sendo esta considerada endecircmica em mais de 72 paiacuteses
Cerca de 90 de todos os casos de LV ocorrem em Bangladesh Iacutendia Nepal Sudatildeo e
Brasil12 41
No Brasil a LV representa um seacuterio problema de sauacutede puacuteblica com expansatildeo da
aacuterea geograacutefica de sua ocorrecircncia observando-se que na regiatildeo Nordeste em 1998
ocorreram 1977 casos e em 2002 3102 casos27 Destaca-se ainda a reemergecircncia da
doenccedila em localidades desta regiatildeo tais como Teresina PI3 9 e Satildeo Luiacutes MA3 A LV tem
sido registrada em 19 estados com meacutedia anual de 3156 casos predominando na regiatildeo
Nordeste com cerca de 77 do total de notificaccedilotildees27 destacando-se os Estados da Bahia
Cearaacute Piauiacute e Maranhatildeo23 39
A primeira descriccedilatildeo de um caso humano supostamente autoacutectone do Continente
Americano comprovado parasitologicamente ocorreu em 1911 em um imigrante italiano
que apoacutes viver treze anos em Santos viajou para a regiatildeo de Porto Esperanccedila Mato
Grosso (hoje Mato Grosso do Sul) onde ficou doente26 Apoacutes este relato satildeo esporaacutedicas
as menccedilotildees sobre a existecircncia da doenccedila na zona rural de outras aacutereas do Estado de Mato
Grosso do Sul4 8 30 Em outras regiotildees do paiacutes destaca-se a pesquisa realizada em 1942 em
Pernambuco Cearaacute e Bahia34 e os focos de Sobral CE1 e Jacobina BA33
A notificaccedilatildeo de casos cliacutenicos de LV em humanos a partir de 1980 no municiacutepio de
Corumbaacute e o encontro de catildees com aspecto sugestivo da doenccedila levaram agrave investigaccedilatildeo
desses animais sendo esta a primeira confirmaccedilatildeo parasitoloacutegica da doenccedila no Estado 29 36
Inicialmente restrita aos municiacutepios de Corumbaacute e Ladaacuterio apoacutes 1995
paulatinamente a LV disseminou-se para outras localidades sendo registrada em 34 dos 78
municiacutepios do Estado28 Observou-se um incremento no nuacutemero de casos diagnosticados e
nos coeficientes de incidecircncia com destaque para os municiacutepios de Trecircs Lagoas e Campo
Grande com taxas de incidecircncia de 17209 e 347 respectivamente demonstrando o
processo de expansatildeo da doenccedila e a sua gravidade em termos de sauacutede puacuteblica tendo em
vista tambeacutem a letalidade meacutedia no Estado de 7828
lxii
Considerando portanto a instalaccedilatildeo recente e a situaccedilatildeo epidecircmica da LV no
municiacutepio de Trecircs Lagoas o presente estudo teve como objetivo caracterizar cliacutenica
laboratorial e epidemiologicamente os casos da parasitose ocorridos nesta localidade no
periacuteodo de outubro de 2000 a janeiro de 2003
Material e Meacutetodos
A cidade de Trecircs Lagoas localiza-se em uma planiacutecie na regiatildeo leste do Estado de Mato Grosso
do Sul fazendo divisa com o Estado de Satildeo Paulo ao leste dista 324 km da capital Campo Grande com
uma aacuterea territorial de 10207 km2 na latitude de 2075o e longitude de 5167o 19 O municiacutepio possui
79059 habitantes com discreto predomiacutenio do sexo feminino (40124) desses habitantes 73669
habitantes residem na aacuterea urbana A densidade demograacutefica eacute de 773habkm2 A sua fonte de renda
principal eacute a pecuaacuteria19 e haacute alguns anos a cidade tem recebido imigrantes devido agrave implantaccedilatildeo de
induacutestrias na regiatildeo com crescimento demograacutefico na localidade
A distribuiccedilatildeo por faixa etaacuteria no municiacutepio eacute de 89 de habitantes entre 0 a 4 anos
de idade 95 de 5 a 9 anos 204 de 10 a 19 anos 173 de 20 a 29 anos 152 de 30
a 39 anos 12 de 40 a 49 anos 77 de 50 a 59 anos e 89 com 60 anos ou mais19
A cidade possui dois hospitais 32 estabelecimentos de ensino fundamental 13
estabelecimentos de ensino meacutedio e dois campus universitaacuterios
O clima do municiacutepio eacute tropical quente e uacutemido com estaccedilatildeo chuvosa no veratildeo e
seca no inverno O total anual de precipitaccedilotildees estaacute compreendido entre 900 e 1400mm O
trimestre mais chuvoso corresponde a novembro dezembro e janeiro A cobertura vegetal
predominante eacute uniforme com campo limpo cerrado e floresta perenifoacutelia19
Apoacutes a aprovaccedilatildeo pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
com seres humanos da Universidade Federal de Mato
Grosso do Sul (UFMS) foram estudados os 149 casos
humanos de LV confirmados pela Secretaria Municipal de
lxiii
Sauacutede de Trecircs Lagoas no periacuteodo de outubro de 2000 a
janeiro de 2003
Foram considerados casos confirmados de LV os pacientes que apresentavam
manifestaccedilotildees cliacutenicas da LV associados com esfregaccedilo de medula oacutessea positivo ou
sorologia pela Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta (RIFI) ge 1 80
Os dados dos pacientes foram coletados a partir da Ficha de Notificaccedilatildeo do
SINANMS (Sistema Nacional de Agravos de NotificaccedilatildeoSecretaria de Estado de
SauacutedeMS) de prontuaacuterio meacutedico do periacuteodo de internaccedilatildeo em dois hospitais da cidade
(Hospital Nossa Senhora Auxiliadora e Hospital da Unimed) e do Hospital Universitaacuterio
Maria Aparecida Pedrossian em Campo Grande que eacute o hospital de referecircncia estadual
para doenccedilas infecciosas e entrevista domiciliar Na ficha de coleta de dados constavam
data e meacutetodo do diagnoacutestico idade sexo sintomatologia exames cliacutenicos laboratoriais e o
endereccedilo Os dados foram armazenados e analisados no programa EpiInfo versatildeo 322
A identificaccedilatildeo da espeacutecie de Leishmania isolada foi realizada pela teacutecnica de
eletroforese de enzimas em gel de agarose empregando protocolo previamente
descrito11 utilizando 12 loci enzimaacuteticos (G6PDH MDH IDHNADP ME 6PGDH GPI
PGM NH1 NH2 PEPD MPI e ACON)
Resultados
A distribuiccedilatildeo anual dos casos foi de dois casos a partir de outubro de 2000 34 em
2001 107 em 2002 e dois ateacute janeiro de 2003 Assim o maior nuacutemero de casos ocorreu no
ano de 2002 sendo que a incidecircncia de LV no municiacutepio foi de 183 casos em 1000
habitantes neste periacuteodo (Tabela 1)
Quanto agrave distribuiccedilatildeo dos casos por bairro observou-se um maior nuacutemero de casos no
Bairro Santa Rita com 101 casos em 1000 habitantes seguido pelo Bairro Vila Nova
(391000) Nossa Senhora Aparecida (231000) e Colinos com 221000 (plt00001)
A maioria dos casos ocorreu em pacientes na faixa etaacuteria de 0 a 4 anos (42282)
lxiv
seguida pela de 30 a 60 anos (41275) conforme a Tabela 1 A Figura 1 compara a
frequumlecircncia de casos de LV e a distribuiccedilatildeo por faixa etaacuteria na populaccedilatildeo total do municiacutepio
Em relaccedilatildeo ao sexo 711 eram do sexo masculino com predomiacutenio no grupo
economicamente produtivo
As principais manifestaccedilotildees cliacutenicas observadas no momento do diagnoacutestico estatildeo
apresentadas na Tabela 2 A febre foi o sinal presente em quase todos os casos (145149) e
o periacuteodo de duraccedilatildeo ateacute o diagnoacutestico da doenccedila variou de 3 a 87 dias com 34 entre 11
e 20 dias 15 entre 30 a 60 dias 14 entre 21 e 30 dias 11 entre 1 a 10 dias e 4 com
mais de 60 dias A esplenomegalia e a anemia tambeacutem foram sinais quase sempre
presentes Infecccedilatildeo associada esteve presente em 32 pacientes (215) sendo a
pneumonia a mais frequumlente com 562 (1832) dos casos
Foram recuperados os exames hematoloacutegicos de 71 pacientes realizados no
momento do diagnoacutestico (Tabela 3) Cento e trinta e oito pacientes foram submetidos ao
aspirado de medula oacutessea para a pesquisa direta do parasito que resultou positiva em
906 (125138) apoacutes leitura de 3 a 5 lacircminas Vinte e seis amostras de sangue medular
foram encaminhadas ao laboratoacuterio de Parasitologia da UFMS para cultivo em meio NNN
Schneiderrsquos medium e 23 apresentaram-se positivas Os parasitos isolados foram
identificados como Leishmania (Leishmania) chagasi
Obteve-se positividade em 813 das 75 amostras submetidas agrave sorologia pela RIFI
Quanto ao tratamento 979 (147149) foram tratados sendo que 782 (115147)
utilizaram o antimoniato de meglumina na posologia e duraccedilatildeo recomendadas 184
(27147) em posologia inadequada e 34 (5147) fizeram uso de Anfotericina B
Dos pacientes tratados 88 (130147) evoluiacuteram para cura 48 (7147)
apresentaram recidiva e 75 (11147) foram a oacutebito Dentre os doze oacutebitos ocorridos no
periacuteodo um paciente recusou tratamento Destes 5 (454) apresentaram doenccedilas
associadas insuficiecircncia renal crocircnica (2) diabetes mellitus (1) cardiopatia (1) e portador do
viacuterus HIV (1) Dentre as complicaccedilotildees adquiridas durante a doenccedila cinco pacientes
cursaram com pneumonia dois evoluiacuteram com insuficiecircncia hepaacutetica dois com insuficiecircncia
lxv
renal aguda e trecircs natildeo tiveram causa definida para o oacutebito Quanto agrave duraccedilatildeo da febre seis
casos (50) foram feitos os diagnoacutesticos entre 11 e 20 dias A taxa de letalidade meacutedia foi
de 75 predominando acima de 60 anos com 23 (313) seguida por aquela de 30 a 60
anos com 14 (641) e abaixo de 4 anos com 71 (342) Quando se observa a taxa de
mortalidade especiacutefica (1279059) o maior nuacutemero permanece sendo acima de 60 anos
(0421000) seguida pela faixa etaacuteria de 0 a 4 anos (0281000)
Discussatildeo
Os primeiros casos de LV no municiacutepio de Trecircs Lagoas foram notificados em 2000 e
assim como em todo o paiacutes a distribuiccedilatildeo da doenccedila apresentou aumento do nuacutemero de
casos com um pico observado em 2002 Isto decorre provavelmente devido a crescente
expansatildeo e urbanizaccedilatildeo da doenccedila no Estado com total desconhecimento da mesma e
consequumlentemente dificuldades em relaccedilatildeo ao seu diagnoacutestico13 24 27
A LV estaacute associada agraves profundas transformaccedilotildees ambientais antroacutepicas que
favorecem a adaptaccedilatildeo e formaccedilatildeo de novos criadouros de flebotomiacuteneos agravadas por
fatores socioeconocircmicos que conduzem um expressivo contingente da populaccedilatildeo rural a
migrar para as periferias urbanas em condiccedilotildees precaacuterias de habitaccedilatildeo e de infra-estrutura
sanitaacuteria aleacutem de baixos niacuteveis nutricionais22 Aleacutem disso a cidade tem apresentado
crescimento demograacutefico decorrente de processos migratoacuterios secundaacuterios ao incremento
industrial na regiatildeo19 fato tambeacutem jaacute observado em outras localidades de ocorrecircncia da
doenccedila como Satildeo Luiacutes do Maranhatildeo25
O Bairro Santa Rita situado na periferia da cidade onde ocorreram vaacuterios casos de
LV eacute habitado por moradores de baixa renda desprovidos de rede de esgoto A localidade
sofreu significativo desmatamento em 2001 permitindo a observaccedilatildeo de animais silvestres
como gambaacutes raposas e tatus circulando pelas ruas o que pode ser um fator de
disseminaccedilatildeo e maior circulaccedilatildeo do parasito7 40
Tais caracteriacutesticas tambeacutem presentes em outras regiotildees da cidade permitem
constatar a urbanizaccedilatildeo da doenccedila com a presenccedila de animais domeacutesticos tais como
catildees cavalos e galinhas Ademais a abundante aacuterea verde com o encontro de grandes
lxvi
terrenos com aacutervores frutiacuteferas e deposiccedilatildeo de mateacuteria orgacircnica no solo propicia a
procriaccedilatildeo e a manutenccedilatildeo de flebotomiacuteneos e favorece a adaptaccedilatildeo destes vetores ao
peridomiciacutelio14 21 22 37
A caracteriacutestica de preferecircncia da LV pela populaccedilatildeo infantil6 16 35 39 tambeacutem foi
observada no presente estudo no qual a parasitose predominou na faixa etaacuteria de 0 a 4
anos com 282 de doentes Ao observar a Tabela 1 que considera a populaccedilatildeo total
infantil e adulta do municiacutepio pode-se constatar que realmente a doenccedila preponderou em
crianccedilas uma vez que a taxa de prevalecircncia na faixa etaacuteria de 0 a 4 anos foi de 593
casos1000 habitantes enquanto na faixa etaacuteria de 30 a 60 anos foi de 148 casos1000
habitantes
Apesar da importacircncia epidemioloacutegica e de natildeo totalmente esclarecido a literatura
aponta o sexo masculino como mais suscetiacutevel agrave parasitose27 31 Em Trecircs Lagoas ocorreu
predomiacutenio do sexo masculino embora com uma similaridade entre os sexos nos dois
extremos de idade como tambeacutem observado em Roraima16 em Minas Gerais20 e em outras
aacutereas de ocorrecircncia da doenccedila onde persiste o maior nuacutemero de casos masculinos e
tambeacutem na populaccedilatildeo acima de 60 anos9 23 39 As manifestaccedilotildees cliacutenicas apresentadas
pelos pacientes estatildeo em consonacircncia com as encontradas na literatura com a
esplenomegalia e as desordens hematoloacutegicas que a acompanham presentes em quase
todos os pacientes2 6 15 18 31 32 35 38 39
A febre foi encontrada em quase todos os pacientes sendo um sinal para que quando
associado com hepatoesplenomegalia se suspeite de LV em pacientes oriundos de aacuterea
endecircmica ou epidecircmica Na maioria dos casos o diagnoacutestico foi feito com 11 a 20 dias de
doenccedila compatiacutevel com revisatildeo realizada em Palermo Itaacutelia6 poreacutem mais precocemente
que em outros estudos realizados no Brasil e em Malta que relatam o tempo meacutedio de 40 a
60 dias15 31 32 35
A linfoadenomegalia achado comum na Iacutendia e Sudatildeo18 41 e que foi vista em 86 dos
pacientes procedentes de Alagoas31 natildeo foi observada nos pacientes estudados assim
como em outros trabalhos realizados no Brasil e na Itaacutelia2 6 16 31 38 39
lxvii
As alteraccedilotildees laboratoriais encontradas natildeo diferem das observadas em pacientes de
outras aacutereas de LV6 31
Quanto ao tratamento observou-se que os pacientes foram sensiacuteveis ao antimoniato
de meglumina fato que natildeo ocorre na Iacutendia e outros paiacuteses daquela regiatildeo que apresentam
60 de resistecircncia ao medicamento1 17 Dentre os casos que apresentaram recidiva 43
haviam feito tratamento de forma inapropriada com dose insuficiente do antimoniato o que
corrobora a eficaacutecia do tempo e dose do medicamento preconizado pelo Ministeacuterio da Sauacutede
e a Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede27
Quanto agrave mortalidade 50 dos pacientes apresentavam patologia de base o que
pode ter contribuiacutedo para o ecircxito letal dos casos de LV Em Trecircs Lagoas o primeiro paciente
veio a oacutebito em 2000 antes mesmo da confirmaccedilatildeo de casos autoacutectones no municiacutepio
Ressalta-se o maior nuacutemero de oacutebitos em 2002 (812) ano de maior incidecircncia da doenccedila
permitindo supor a falta de diagnoacutestico e tratamento precoces assim como ocorrido em Belo
Horizonte onde a maior letalidade foi verificada no iniacutecio da epidemia possivelmente devido
agrave demora no diagnoacutestico5 Por outro lado a constataccedilatildeo da diminuiccedilatildeo do nuacutemero de casos
em Trecircs Lagoas sugere a organizaccedilatildeo do sistema de sauacutede local com vistas agrave resoluccedilatildeo do
problema28
Em relaccedilatildeo agrave idade dos oacutebitos como encontrado em Satildeo Luiacutes38 observa-se que a
maior letalidade ocorreu em indiviacuteduos acima de 60 anos que em sua maioria cursavam
com patologia de base
A crescente expansatildeo e urbanizaccedilatildeo da LV em Mato Grosso do Sul aliada agraves
caracteriacutesticas fisiograacuteficas da regiatildeo que contrastam com as classicamente incriminadas
como aacuterea de ocorrecircncia da LV27 demonstram mais uma vez a mudanccedila do perfil
epidemioloacutegico da doenccedila
Os resultados encontrados em Trecircs Lagoas e conforme preconizado pelo Ministeacuterio
da Sauacutede27 impotildeem aos municiacutepios atingidos pela LV diagnoacutestico e tratamento precoces
bem como a anaacutelise epidemioloacutegica da doenccedila em suas aacutereas de ocorrecircncia a fim de que
medidas de controle apropriadas possam ser rapidamente efetivadas pelos oacutergatildeos
competentes
lxviii
Agradecimentos
As Secretarias Municipais de Sauacutede e de Controle de Vetores de Trecircs Lagoas e a
Secretaria Estadual de Sauacutede pelo apoio logiacutestico e fornecimento de dados
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lxxii
Tabela 1 - Distribuiccedilatildeo por faixa etaacuteria e sexo dos casos
de leishmaniose visceral confirmados no municiacutepio de
Trecircs Lagoas - MS de outubro de 2000 a janeiro de
2003
Faixa etaacuteria
(anos)
Fem
n
Masc
n
Total
n
acumulada
Incidecircncia p
0-4 19 65 23 217 42 282 282 591000 Plt00001
5-9 3 70 8 75 11 074 356 151000
10-19 6 70 24 85 30 081 437 181000
081000
OR=421
20-29 2 116 10 236 12 201 638
30-60 7 163 34 321 41 275 913 141000 OR=399
gt60 6 140 7 66 13 087 1000 181000 OR=321
Total 43 289 106 711 149 1000 1000 1831000
Fem feminino Masc masculino n nuacutemero de casos
OR odds ratio
lxxiii
23
810
34
7
19
3
6
2
7
24
6
0
5
10
15
20
25
30
35
40
0 a 4
5 a 9
10 a 19
20 a 29
30 a 60
gt 60
faixa etaacuteria (anos)
d
e c
aso
s
masculino
feminino
Figura 1 - Distribuiccedilatildeo por faixa etaacuteria e sexo dos casos de leishmaniose visceral
confirmados no municiacutepio de Trecircs Lagoas - MS de outubro de 2000 a janeiro de 2003
lxxiv
Tabela 2 - Frequumlecircncia de manifestaccedilotildees cliacutenicas em 149 pacientes confirmados com
leishmaniose visceral no municiacutepio de Trecircs Lagoas - MS de outubro de 2000 a janeiro de
2003
Manifes
taccedilotildees
cliacutenicas
Casos
No
Febre 145 973
Esplenomegalia 128 859
Anemia 113 758
Hepatomegalia 110 738
Adinamia 101 678
Dor abdominal 92 617
Hiporexia 85 570
Emagrecimento 85 570
Tosse 50 335
Mialgia 45 302
Naacuteuseavocircmito 43 289
Cefaleacuteia 41 275
Diarreacuteia 23 154
Hemorragia 17 114
Edema 15 100
lxxv
Tabela 3 - Resultados dos exames hematoloacutegicos em 71 pacientes confirmados com
leishmaniose visceral no municiacutepio de Trecircs Lagoas - MS 2000 a 2003
Exames
laboratoriais
Miacutenimo Maacuteximo Mediana
Hemoglobina 5mgdl 13 mgdl 8 mgdl
Hematoacutecrito 16 mgdl 41 mgdl 26 mgdl
Leucoacutecitos 1000 ceacutelmm3 29000 ceacutelmm3 3100 ceacutelmm3
Plaquetas 27000 351000 140000
lxxvi
TRABALHO N 3
ldquoInfecccedilatildeo assintomaacutetica por Leishmania chagasi em
aacuterea de instalaccedilatildeo recente da doenccedila Mato Grosso do
Sulrdquo
A ser submetido agrave publicaccedilatildeo
INFECCcedilAtildeO ASSINTOMAacuteTICA POR LEISHMANIA CHAGASI EM AacuteREA DE
INSTALACcedilAtildeO RECENTE DA DOENCcedilA MATO GROSSO DO SUL
lxxvii
ASYMPTOMATIC INFECTION FOR LEISHMANIA CHAGASI IN RECENT
INSTALLATIONrsquoS AREA OF THE ILLNESS MATO GROSSO DO SUL
Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira1 6 Anamaria Mello Miranda Paniago2 Marcos Antocircnio
Sanches2 Maria Elizabeth Cavalheiros Dorval3 Elisa Teruya Oshiro3 Caacutessia Rejane
Brito Leal4 Fernando Henrique de Paula5 Luiacutes Gustavo Pereira5 Rivaldo Venacircncio
da Cunha2 e Maacutercio Neves Boacuteia6 7
1 Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina Dr Heacutelio Mandetta da Universidade
Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS
2 Departamento de Cliacutenica Meacutedica da Faculdade de Medicina Dr Heacutelio Mandetta da
Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS
3 Departamento de Patologia da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo
Grande MS
4 Departamento de Parasitologia da Faculdade de Medicina Veterinaacuteria da Universidade
Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS
5 Acadecircmicos da Faculdade de Medicina Dr Heacutelio Mandetta da Universidade Federal de
Mato Grosso do Sul Campo Grande MS
6 Departamento de Medicina Tropical do Instituto Oswaldo Cruz da Fundaccedilatildeo Oswaldo
Cruz Manguinhos Rio de Janeiro RJ
7 Departamento de Medicina Interna da Faculdade de Ciecircncias Meacutedicas da Universidade
Estadual do Rio de Janeiro Rio de Janeiro RJ
Apoio financeiro Departamento de Ciecircncias e Tecnologia do Ministeacuterio da Sauacutede do
Brasil (DECIT ndash MS)
Endereccedilo para correspondecircncia
Dra Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira
Rua Rui Barbosa 4273
79002-368 Campo Grande MS
Tel (67) 3345-3200 e-mail allyrioninufmsbr
Resumo
O municiacutepio de Trecircs Lagoas - MS foi alvo de uma epidemia de leishmaniose
visceral a partir de 2000 Devido a este incremento de casos estudou-se 46 famiacutelias
que apresentavam um caso de doenccedila para se verificar a prevalecircncia de infecccedilatildeo
assintomaacutetica no periacuteodo de janeiro a julho de 2002 Encontrou-se 341 de
lxxviii
positividade na Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta e 353 no teste
imunoenzimaacutetico ELISA Nenhum caso apresentou doenccedila manifesta A mediana de
idade foi de 21 anos com 52 casos positivos do sexo feminino e 48 do sexo
masculino A faixa etaacuteria mais acometida foi de 10 a 19 anos (23) Quanto agraves
caracteriacutesticas familiares o niacutevel de instruccedilatildeo do chefe da casa mais frequumlente foi o
ensino fundamental incompleto (60) e renda familiar de ateacute dois salaacuterios miacutenimos
(523) A moradia em sua maioria era proacutepria (587) em alvenaria (978) com
infra-estrutura adequada A presenccedila de crianccedilas fora do domiciacutelio ao entardecer foi
encontrada em 822 dos casos O catildeo esteve presente em 56 das moradias
Todas as famiacutelias relataram a presenccedila de provaacutevel flebotomiacuteneo no peridomiciacutelio
Conclui-se que a infecccedilatildeo assintomaacutetica eacute frequumlente ocorrendo em homens e
mulheres independente de faixa etaacuteria
Palavras-chave infecccedilatildeo assintomaacutetica leishmaniose visceral epidemiologia
Abstract
The Brazilian city of Trecircs Lagoas ndash MS has been a site of an urban outbreak
of Visceral Leishmaniasis (VL) since 2000 Due to the rise in the number of cases 46
families that presented a case of VL were studied to check for prevalence of
asymptomatic infection between January and July 2002 A positive result of 341
was found by the Immunofluorescence Indirect Reaction (RIFI) and 353 by the
immunoenzymatic test ELISA There was no case of symptomatic illness The
studied average age was of 21 years old where there were 52 positive cases in
females and 48 in males The 10-19 age group was the most affected one with 23
of positive results As far as the family aspects are concerned the most frequent
house holderrsquos level of schooling was imcomplete 60 of them with primary
education only low family income up to $30000 USD showed in 523 and most of
the houses were family ndash owned brick houses with adequate infrastructure Children
out of home after nighfall was a common fact in 822 cases Dogs were present in
56 of the households evaluated All families have related the presence of probable
sand flies in households It was conclude that the asymptomatic infection is frequent
and it occurs in both men and women independently of the age group
lxxix
Key words asymptomatic infection visceral leishmaniasis epidemiology
Introduccedilatildeo
A leishmaniose visceral americana (LV) eacute distribuiacuteda mundialmente
abrangendo cerca de 65 paiacuteses (16) Nas Ameacutericas eacute uma doenccedila causada por
Leishmania (Leishmania) chagasi um protozoaacuterio intracelular obrigatoacuterio A doenccedila
eacute endecircmica no Brasil em mais de 19 Estados representando um problema de sauacutede
puacuteblica destacando-se Cearaacute Bahia Piauiacute Maranhatildeo Rio Grande do Norte Minas
Gerais e mais recentemente Mato Grosso do Sul e Tocantins (13 24 32)
Vaacuterias medidas de controle tecircm sido empregadas como o combate aos
vetores a eliminaccedilatildeo dos catildees infectados com ou sem manifestaccedilatildeo cliacutenica da
doenccedila o diagnoacutestico e tratamento precoce dos doentes para minimizar a
morbidade e reduzir a letalidade Poreacutem estes cuidados natildeo tecircm sido eficazes e
novos estudos estatildeo sendo feitos com a finalidade de reduzir o nuacutemero de pessoas
com risco de adoecer (12 24)
Do ponto de vista clinico a LV pode ser dividida conforme as caracteriacutesticas
clinicas e laboratoriais apresentadas pelos hospedeiros em trecircs formas a
assintomaacutetica ou infecccedilatildeo sem manifestaccedilotildees cliacutenicas da doenccedila a
oligossintomaacutetica ou subcliacutenica e a claacutessica A forma claacutessica da doenccedila manifesta-
se por febre emagrecimento hepatoesplenomegalia e pancitopenia que quando
natildeo tratada adequadamente pode evoluir para o oacutebito (6 26)
Natildeo se sabe exatamente o porquecirc de alguns casos evoluiacuterem como infecccedilatildeo
assintomaacutetica e outros para doenccedila Fatores do hospedeiro podem determinar essa
susceptibilidade tais como estado nutricional entre eles a deficiecircncia de vitamina A
resposta imune do hospedeiro idade migraccedilotildees e co-infecccedilotildees como HIV (2 10 19
22 26)
Em estudos realizados no Brasil observou-se uma relaccedilatildeo de 181 e 111 de
casos de infecccedilatildeo sem manifestaccedilatildeo cliacutenica para cada caso de doenccedila claacutessica (4
23)
lxxx
A infecccedilatildeo assintomaacutetica eacute a forma clinica mais frequumlente e normalmente estaacute
associada agrave presenccedila de um caso de LV na famiacutelia ou vizinhanccedila sugerindo
exposiccedilatildeo aos mesmos fatores de risco entre eles o risco de infecccedilatildeo dos familiares
a partir dos indiviacuteduos doentes (8 10)
Mediante o exposto realizou-se o presente estudo para se estimar a
prevalecircncia de infecccedilatildeo assintomaacutetica em familiares de pacientes com LV e seus
condicionantes epidemioloacutegicos para adquirirem a infecccedilatildeo em Trecircs Lagoas um
municiacutepio de instalaccedilatildeo recente da doenccedila
Casuiacutestica e Meacutetodos
Foi realizado um estudo epidemioloacutegico transversal em uma aacuterea epidecircmica
para LV na cidade de Trecircs Lagoas no Estado de Mato Grosso do Sul Brasil no
periacuteodo de 01 de janeiro a 30 de julho de 2002
Descriccedilatildeo da aacuterea de estudo
A cidade de Trecircs Lagoas com uma aacuterea territorial de 10207 km2 localiza-se em uma planiacutecie na regiatildeo leste do Estado de Mato Grosso do Sul faz divisa com o Estado de Satildeo Paulo e dista 324 km da capital Campo Grande Suas coordenadas geograacuteficas satildeo latitude 2075o e longitude de 5167 o Possui 79059 habitantes e densidade demograacutefica de 773 habkm2 Sua fonte de renda principal eacute a pecuaacuteria e a implantaccedilatildeo de induacutestrias na regiatildeo promoveu o crescimento demograacutefico na localidade (20)
O clima do municiacutepio eacute tropical quente e uacutemido com estaccedilatildeo chuvosa no
veratildeo e seca no inverno O total anual de precipitaccedilotildees estaacute compreendido entre 900
e 1400 mm O trimestre mais chuvoso corresponde a novembro dezembro e janeiro
A cobertura vegetal predominante eacute uniforme com campo limpo cerrado e floresta
perenifoacutelia (20)
lxxxi
Fig 1 Trecircs Lagoas Mato Grosso do Sul 2006
Populaccedilatildeo de estudo
Foi realizado um estudo em 46 famiacutelias dentre 60 famiacutelias com pacientes com
manifestaccedilatildeo claacutessica de LV ocorridos no periacuteodo de janeiro a julho de 2002
confirmados agrave Secretaria Municipal de Sauacutede de Trecircs Lagoas
Foi aplicado um questionaacuterio aos familiares de pacientes acometidos de LV
no qual constava os dados pessoais de identificaccedilatildeo a sintomatologia e
caracteriacutesticas epidemioloacutegicas como tipo de moradia condiccedilotildees de ocupaccedilatildeo
aspectos gerais do domiciacutelio proximidade com matas presenccedila de animais e
provaacuteveis flebotomiacuteneos no domiciacutelio e peridomiciacutelio destino dos dejetos e lixo
renda familiar grau de escolaridade e a frequumlecircncia das crianccedilas fora da casa
Quanto ao questionamento sobre a presenccedila do flebotomiacuteneo no domiciacutelio ou
peridomiciacutelio foi perguntada a descriccedilatildeo do inseto e somente aceita a resposta como
positiva quando a descriccedilatildeo estava correta
Considerou-se casos confirmados de LV os pacientes que apresentavam
manifestaccedilotildees cliacutenicas da parasitose associadas agrave observaccedilatildeo de formas
amastigotas em esfregaccedilos de aspirado medular corados pelo meacutetodo de Giemsa ou
sorologia pela Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta (RIFI) com tiacutetulo gt 180
Foram excluiacutedas as famiacutelias que recusaram a assinar o termo de
consentimento mudaram de endereccedilo ou natildeo foram localizadas
lxxxii
O trabalho foi aprovado pelo Comitecirc de
Eacutetica em Pesquisa com seres humanos da
Universidade Federal de Mato Grosso do Sul
(UFMS)
Estudo soro-epidemioloacutegico
Foram coletadas amostras de sangue de 220 familiares todas submetidas agrave
RIFI e 181 amostras tambeacutem foram examinadas pelo teste imunoenzimaacutetico
Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA)
A RIFI foi realizada com o kit Biomanguinhos segundo as instruccedilotildees do fabricante
com os soros controle e teste em diluiccedilotildees de 140 e 180 sendo adicionado o conjugado anti-
IgGfluoresceiacutena em diluiccedilatildeo 1100 O teste ELISA foi realizado no Laboratoacuterio de
Ultraestrutura e Biologia Celular do Instituto Oswaldo Cruz da Fiocruz Rio de Janeiro RJ
Como casos assintomaacuteticos considerou-se aqueles com sorologia pela RIFI
com tiacutetulo ge 180 ou o teste ELISA com tiacutetulo acima de 0305 (cut off de 0278)
Os dados foram armazenados e
analisados no programa Epi Info versatildeo 322
Resultados
Todos os entrevistados eram assintomaacuteticos e contactantes dos casos de LV
tendo sido encontrado 341 e 353 de positividade pela RIFI e ELISA
respectivamente (Tabela 1) Estes indiviacuteduos assintomaacuteticos foram acompanhados
por seis meses permanecendo sem sintomatologia
O nuacutemero de contactantes por casa variou de dois a 12 pessoas com
mediana de cinco indiviacuteduos por domiciacutelio A mediana de idade foi 21 anos
Natildeo houve diferenccedila significativa dos casos positivos quanto agrave distribuiccedilatildeo
por sexo e faixa etaacuteria (Tabela 2) Encontrou-se 44 casos positivos (59) do sexo
feminino e 31 (41) do sexo masculino
Quanto agraves caracteriacutesticas sociais e epidemioloacutegicas das famiacutelias observou-se
que em relaccedilatildeo ao niacutevel de instruccedilatildeo do chefe da casa 60 tinham o ensino
lxxxiii
fundamental incompleto e 523 apresentavam renda familiar de ateacute dois salaacuterios
miacutenimos (Quadro 1)
A moradia em sua maioria era proacutepria (587) em alvenaria (978) com
telhas aacutegua encanada e coleta puacuteblica do lixo (978) 957 tinham fossa seacuteptica
e todas tinham luz eleacutetrica Algumas residecircncias possuiacuteam vegetaccedilatildeo no domicilio
(348) e 26 eram proacuteximas de mata
A histoacuteria de crianccedilas fora do domicilio ao entardecer foi encontrada em
822 dos casos Havia catildeo em 560 das moradias e outros animais tambeacutem
relatados foram gatos (195) cavalos (13) e galinhas (13)
A presenccedila de inseto semelhante ao flebotomiacuteneo no peridomiciacutelio foi relatada
em todos os domiciacutelios (Quadro 1)
Discussatildeo
O processo de urbanizaccedilatildeo da LV tem sido objeto de discussatildeo e
programaccedilatildeo de accedilotildees para o seu controle em todo o paiacutes poreacutem ainda apresenta
poucas respostas e baixa eficaacutecia (11) A doenccedila encontra-se em franca expansatildeo
principalmente em aacutereas urbanas da regiatildeo Sudeste e Centro-Oeste (18)
No presente estudo natildeo houve diferenccedila significativa entre os resultados
obtidos pela RIFI e ELISA nas amostras examinadas Observou-se uma
discordacircncia nos resultados das amostras estudadas na faixa etaacuteria abaixo de 4
anos poreacutem sem significado estatiacutestico Moreno et al encontraram divergecircncias
significativas entre os dois meacutetodos soroloacutegicos na regiatildeo de Sabaraacute (25)
Natildeo ocorreu diferenccedila com significado estatiacutestico na prevalecircncia de amostras
positivas em relaccedilatildeo ao sexo e faixas etaacuterias enquanto a prevalecircncia da doenccedila no
mesmo periacuteodo foi duas vezes mais frequumlente no sexo masculino e na faixa etaacuteria
de 0 a 4 anos de idade na mesma localidade (27) Resultados similares foram
encontrados no Estado da Bahia e Minas Gerais (14 25)
O que poderia justificar esta divergecircncia entre indiviacuteduos portadores de LV
nas formas claacutessica ou assintomaacutetica seria o tipo de resposta imune celular do
hospedeiro (1) Outra hipoacutetese seriam fatores geneacuteticos envolvidos no
lxxxiv
desenvolvimento da doenccedila Estudos recentes em modelo murino mostram que
estes fatores poderiam influenciar no desenvolvimento das formas clinicas da LV
apesar de ainda natildeo estarem bem explicados (5 21)
Os iacutendices de positividade encontrados neste trabalho satildeo expressivos e
preocupantes e sugerem que as pessoas expostas agrave infecccedilatildeo ou infectadas podem
ser tatildeo importantes quanto as que adoecem pelo risco destas atuarem como
reservatoacuterios responsaacuteveis pela transmissatildeo do parasito (11 15 28 29)
Quanto agraves caracteriacutesticas sociais e epidemioloacutegicas nos domiciacutelios estudados
em Trecircs Lagoas apesar de se encontrar residecircncias com infra-estrutura adequada
em alvenaria distribuiacutedas em todo municiacutepio observou-se baixa renda salarial
familiar e baixo niacutevel de instruccedilatildeo Em diversos estudos encontrou-se similaridade
quanto agrave renda familiar e grau de instruccedilatildeo poreacutem discordantes quanto a infra-
estrutura da moradia (4 7 14)
Pelos relatos o inseto semelhante ao flebotomiacuteneo esteve presente no
peridomiciacutelio de todas as residecircncias mostrando a importacircncia do vetor na cadeia
de transmissatildeo da parasitose assim como visto em Teresina-PI Sabaraacute-MG e no
Sudatildeo (6 25 33) Corrobora ainda a observaccedilatildeo de Costa et al e Tesh de que o
controle do vetor natildeo tem sido eficaz na reduccedilatildeo da transmissatildeo do parasito e
tambeacutem natildeo evitou novas aacutereas epidecircmicas (12 31)
Uma das provaacuteveis causas da dificuldade do controle da Lutzomyia
longipalpis vetor comprovado de LV eacute que ela frequumlentemente eacute encontrada em
ambiente antroacutepico e em abrigos de animais os quais podem lhe servir como fonte
de alimento e proteccedilatildeo (3 17 30) A presenccedila de crianccedilas ao entardecer fora do
domiciacutelio o catildeo e outros animais domeacutesticos a cobertura vegetal presente no
domicilio ou nas proximidades como visto na localidade estudada podem ter
importacircncia no elo de transmissatildeo da LV como jaacute constatado em aacutereas de
ocorrecircncia da doenccedila (7 9 33)
Conclui-se no presente estudo que a infecccedilatildeo assintomaacutetica eacute frequumlente
ocorrendo indistintamente entre homens e mulheres independente da faixa etaacuteria o
que natildeo sugere exposiccedilatildeo ocupacional Fatores interferentes precisam ser mais bem
estudados para justificar a maior incidecircncia da doenccedila em homens e crianccedilas
jovens assim como o papel destes indiviacuteduos portadores de infecccedilatildeo assintomaacutetica
no elo de transmissatildeo da LV
lxxxv
Agradecimentos Ao Departamento de Ultraestrutura e Biologia Celular da
FIOCRUZ do Instituto Oswaldo Cruz pela realizaccedilatildeo do teste imunoenzimaacutetico
ELISA Aacutes Secretarias Municipais de Sauacutede e de Controle de Vetores de Trecircs
Lagoas e agrave Coordenadoria de Controle de Vetores da Secretaria Estadual de Sauacutede
pelo apoio logiacutestico e fornecimento de dados
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lxxxviii
Tabela 1 - Distribuiccedilatildeo por faixa etaacuteria e positividade soroloacutegica em contactantes de
leishmaniose visceral no municiacutepio de Trecircs Lagoas MS 2002
Idade Detecccedilatildeo de anticorpos anti-leishmania
(em anos) RIFI ELISA p
n pos n pos
lt 4 27 10 37 23 5 217 023
5 a 9 23 7 304 18 5 278 085
10 a 19 51 23 451 41 20 488 073
20 a 29 38 15 395 30 10 333 060
30 a 59 65 18 277 57 21 368 028
ge 60 16 2 125 12 3 250 072
Total 220 75 341 181 64 353 079
RIFI Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
n ndeg de casos pos positivos p Teste exato de Fischer
Tabela 2 - Distribuiccedilatildeo dos casos positivos por sexo dos contactantes de
leishmaniose visceral no municiacutepio de Trecircs Lagoas MS 2002
Detecccedilatildeo de anticorpos anti-leishmania
Sorologia RIFI
n pos
ELISA
n pos
feminino 115 44 59 91 34 53
lxxxix
masculino 105 31 41 90 30 47
RIFI Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
n ndeg de casos pos positivos
Caracteriacutesticas sociais e epidemioloacutegicas n
Grau de instruccedilatildeo (n= 35)
Fundamental incompleto Fundamental Meacutedio incompleto Meacutedio Superior
21 04 02 06 02
600 114 57 172 57
Renda mensal (salaacuterio) (n= 44)
1 2 3 a 5 gt 5
10 13 11 10
227 296 250 227
Imoacutevel
Proacuteprio Alugado Cedido
27 11 08
587 239 174
Paredes
Tijolo Madeira
45 01
978 22
Piso
Cimento Ceracircmica
22 24
478 522
Cocircmodos
2 a 3 4 a 6 7 a 9 gt 9
04 28 12 02
87 608 260 44
Quartos
1 a 2 3 a 4 gt 4
27 18 01
587 391 22
Telhado
Telhas Laje Amianto
37 03 06
804 65 130
Iluminaccedilatildeo Eletricidade 46 1000
Aacutegua
Encanada Poccedilo
45 01
978 22
Destino do lixo
Peridomiciacutelio Coleta puacuteblica
01 45
22 978
Destino dos dejetos
Fossa seacuteptica Fossa rudimentar
44 02
957 43
Bens
Fogatildeo geladeira FogatildeoTV Fogatildeo TVgeladeira FogatildeoTVgeladeira som
03 04 36 03
65 152 783 65
Peridomiciacutelio
Vegetaccedilatildeo presente (aacutervores ornamentais e frutiacuteferas mata)
28 610
Presenccedila de provaacutevel flebotomiacuteneo
Domiciacutelio Peridomiciacutelio
16 46
348 1000
Animais no domiciacutelio e peridomiciacutelio
Catildeo Galinha
26 06
565 130
Local da crianccedila brincar - fim da tarde
Dentro de casa Fora de casa
04 33
87 717
As famiacutelias que responderam ldquoignoradordquo natildeo entraram no total de casos quanto ao grau de instruccedilatildeo e renda salarial
xc
Quadro 1 - Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas e sociais de 46 familiares contactantes
de leishmaniose visceral no municiacutepio de Trecircs Lagoas ndash MS 2002
TRABALHO N 4
ldquoSevere adverse reactions to meglumine antimoniate in
the treatment of visceral leishmaniasis report of 14
cases Brazilrdquo
A ser submetido agrave publicaccedilatildeo
xci
SEVERE ADVERSE REACTIONS TO MEGLUMINE ANTIMONIATE IN
THE TREATMENT OF VISCERAL LEISHMANIASIS REPORT OF 14
CASES BRAZIL
Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira1 5 Thiago Dias Fernandes4 Maria Elizabeth Cavalheiros
Dorval2 Elisa Teruya Oshiro2 Patriacutecia Moreira Uehara3 Yvone Maia Brustoloni1
Perla Dominga Arguello Vera4 Rivaldo Venacircncio da Cunha3 and Maacutercio Neves Boacuteia5
6
1 Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS 2 Departamento de Patologia da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS 3 Departamento de Cliacutenica Meacutedica da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS 4 Acadecircmicos da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS 5 Departamento de Medicina Tropical do Instituto Oswaldo Cruz da Fundaccedilatildeo Oswaldo Cruz Manguinhos Rio de Janeiro RJ 6 Departamento de Medicina Interna da Faculdade de Ciecircncias Meacutedicas da Universidade Estadual do Rio de Janeiro Rio de Janeiro RJ
Financial support Department of Sciences and Technology of the Ministry Health of
Brazil (DECIT ndash MS)
Correspondence address
Dra Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira
Rua Rui Barbosa 4273
79002-368 Campo Grande MS
Tel (67) 3345-3200
E-mail allyrioninufmsbr
xcii
Abstract
It is known that pentavalent antimonials can present several adverse reactions
including cardiotoxicity myalgia arthralgia and lipase and amylase increase The
clinical epidemiological and laboratorial aspects of patients who presented severe
adverse reactions to antimonials in the University Hospital of the Federal University
of Mato Grosso do Sul Faculty of Medicine (HUUFMS) were analyzed Fourteen
patients were found in the period 2003 to 2004 The age group which most suffered
was 51 to 60 years old (286) with a predominance for males The predominant
side effects presented were renal (571) and hepatic insufficiency (357) and
pancreatitis (357) The appearance of adverse reactions mostly presented
between one and ten days after the onset of treatment (50) with half the cases
evolving to death (50) High lethality demonstrates that this drug should be used
with rigorous laboratorial and clinical control principally in adult patients and reveals
the need for studies with less toxic drugs
Key words visceral leishmaniasis adverse reactions meglumine antimoniate
pancreatitis
xciii
Introduction
Visceral leishmaniasis (VL) is a disease in clear expansion in Brazil occurring
in almost all regions with exception of the Southern Region1 It constitutes an
important public health problem due to the gravity of its clinical manifestations and
high lethality when left untreated It is considered to be a disease neglected by the
large pharmaceutical industries due to the low socioeconomic conditions of those
who are effected2 Thus medications based on antimony continue to be the drug of
choice for the treatment of this pathology in the majority of countries up to the present
time3 4 This drug was first introduced as an effective leishmaniasis treatment in
1912 by Vianna The antimony used in Brazil is meglumine antimoniate which
contains 81 mgSb5 per ml The recognized dose is 20 mgkgday up to a maximum
of three vials by intramuscular or endovenous application1 Comparative studies in
Brazil showed the meglumine antimoniate is less toxic and more efficient than the
sodium estibogluconate BP 88 6 7
The principal known adverse reactions of antimonials are myalgia arthralgia
asthenia nausea vomiting inappetence febrile syndrome anemia leukopenia
renal insufficiency hepatotoxicity cardiotoxicity and pancreatitis8-10 Side effects
occur frequently with the recommendation of kidney liver and pancreas function
monitoring and monitoring of the heart without indication for treatment interruption in
the majority of cases11
It is known that kidney involvement in VL has been the object of numerous
studies and that inappropriate glomerular filtration elevates the systemic level of
antimony increasing its toxicity often without the possibility of reversal even after
suspension of the drug1213
Cardiac alterations are found in the electrocardiogram (ECG) where
repolarization alterations can be observed like a prolonged QT interval and T wave
flattening or inversion which can lead to potentially fatal arrhythmias independent of
subjacent cardiovascular disease14
Reports of pancreatitis have been described mainly in transplant and chronic
renal patients121516
Mato Grosso do Sul State has been an endemic area for VL since 1990 with
clear expansion from 1998 onwards Numerous cases of adverse reactions have
xciv
occurred with some presenting severe forms including evolution to death The
objective of the present research was to study the cases of patients who presented
severe adverse reactions to meglumine antimoniate in the HUUFMS
Patients and Methods
Among 107 VL cases 64 were children up to twelve years old and 43 adults
14 patients who presented severe adverse reactions to meglumine antimoniate in the
HUUFMS were studied between January 2003 and December 2004 Meglumine
antimoniate are administered parenterally at a dose of 20mgkgday for 20 or 40
days with no upper limit on the total daily dose (1215mg) in 101 patients
Assessment of causality was determined by the Naranjo Algorithm which is
recommended by the World Health Organization and the internationally recognized
by research centers It is a reliable instrument when verifying an adverse reaction to
the drug 1718 It is considered as severe adverse reaction events that directly threaten
the life of the patient The medical records were reviewed and clinical
epidemiological and laboratorial data were collected
Confirmation of VL was realized by
observation of the amastigote forms in
medullary blood smears stained by the Giemsa
method in 11 patients Two patients were
conclusively diagnosed by myeloculture and one
by Indirect Immunofluorescence Reaction (RIFI)
with 1160 titers
The study was approved by the UFMS Ethical Committee for Research on
Humans
Results
During the study period 14 patients presented severe adverse reactions to
meglumine antimoniate The adverse reactions occurred mainly in adults (p=00005)
without a predominance statistics between the adults patients (Table I)
xcv
In relation to distribution by gender a predominance for males occurred with
eight cases in a proportion of 571 to 429 with no statistical significance
Regarding the appearance of severe reactions the greatest percentage was
concentrated between days 0 and 10 of treatment (643 ) followed by the period
from days 21 to 30 (215) one case spotted during the 11 to 20 days period (71)
and another one over 30 days period (71)
The principal severe adverse reactions presented by these patients were renal
(571) and hepatic insufficiency (357) and pancreatitis (357) as shown in
Table II
Two patients presented right congestive
cardiac insufficiency due to myocardiopathy
developed during the drug treatment One
patient presented a generalized tonic clonic
convulsive crisis during antimoniate infusion
another presented a cutaneous rash with
vascular purpura and a third presented with
severe cardiac arrhythmia which led to death
The initial levels of creatinine in the
patients varied from 03 mgdl to 16mgdl and
the final levels reached 84 mgdl Urea varied
from 18 mgdl to 127 mgdl reaching a final level
of 222 mgdl In pancreatitis patients initial
amylase varied from 78 UL to 96 UL reaching
254 UL to 4459 UL and lipase varied from 969
UL to 22389 UL (Table II)
In relation to the evolution of the cases presented seven patients (50)
evolved to death (Table II)
Discussion
xcvi
In the present work a predominance of severe adverse reactions was
observed in adult patients coinciding with the findings of Brustoloni et al (data in
publication) who observed a low mortality in children in the same health institution
(HUUFMS) Kafetzis amp Maltezou also observed no adverse reactions in children in a
Greek hospital 19 20
In relation to gender no statistically significant differences were observed
though other works report a predominance for males 21
Regarding the reactions presented by these patients renal and hepatic
insufficiency and pancreatitis were the most frequent In the literature the most
severe adverse effects reported are pancreatitis and renal insufficiency findings in
agreement with this study8 22
In the present casuistic of patients with pancreatitis only one had AIDS the
others were immunocompetent and presented clinical manifestations like nausea
vomiting and classic abdominal pain corroborating other recent studies10 16
According to Gasser et al 70 of patients with elevated amylase and lipase
presented symptoms of acute pancreatitis 23
Numerous cases of pancreatitis have been described in the literature mainly
in patients submitted to kidney transplants and HIV carriers with the majority
asymptomatic15 24-28
Cardiotoxicity a frequently reported adverse reaction principally after the
second week of treatment does not present any hemodynamic repercussions in the
majority of cases29 Fatal arrhythmias can appear at the end of treatment21 30 31 as
observed in the present casuistic where one patient presented a severe arrhythmia
with cardiorespiratory arrest on the 25th day of treatment evolving to death
Two patients presented myocardiopathy followed by congestive cardiac
insufficiency although one case could have been aggravated by severe energetic
proteic denutrition Morais et al in a study of 16 necropsies on VL patients observed
one case of focal myocarditis and others that presented moderate compromise
denominated ldquoreactional myocardiumrdquo considered to be a consequence of VL
wherein they questioned the action of the antimonial though without confirmation of
the causes of their observations In India six cases of severe cardiac insufficiency
were reported with three deaths directly correlated to the toxicity of the drug 32
xcvii
As a consequence of the adverse reactions found with the use of antimonials
the Brazilian Health Ministry created a treatment protocol for severe VL which
determines criteria for the use of this drug for amphotericin B deoxycholate and
liposomal amphotericin B with the free supply of these medications33
The observation of these cases suggests that renal hepatic and pancreatic
function monitoring as well as attendance to patient electrocardiograms while using
antimonials should be obligatory even for outcare patients These findings also show
that studies on less toxic drugs with the aim of improved treatment for patients with
visceral leishmaniasis are indispensable
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c
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33 Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Vigilacircncia em Sauacutede Departamento de Vigilacircncia
Epidemioloacutegica Leishmaniose Visceral Grave Normas e Condutas BrasiacuteliaSVSMS 2005
ci
Table I ndash Distribution according to age group of 14 cases of severe adverse
reaction during visceral leishmaniasis with meglumine antimoniate treatment
HU-UFMS 2003 ndash 2004
Age group (years) Patients treatment (n) Severe adverse reaction (n)
0 - 10 62 02 322
11 - 20 07 03 4285
21 - 50 25 05 2000
Over 50 07 04 5714
Total 101 14 1000
p 00005
Case Age Gender Co-
morbidities
Initial
laboratorial
exams
Onset of
adverse
reactions
Adverse reactions Final laboratorial exams Evolution
ERS 35 F HIV Cr 10mgdl 32 Acute pancreatitis Cr 12 mgdl Urea 23 Cured
cii
Urea 20mgdl
Amylase 96UL
Lipase 91UL
mgdl Amylase 347UL
Lipase 969UL
SCR 27 F Cr 07 mgdl
Urea 18 mgdl
22 Right cardiac
insufficiency cor
pulmonale
pericardial effusion
Cr 07 mgdl Urea 36
mgdl
Cured
DVS 31 F Cr 05 mgdl
Urea 26mgdl
18 Right cardiac
insufficiency cor
pulmonale acute
myocardiopathy
Cr 08 mgdl Urea
38mgdl
Cured
JJCS 18 M Amylase 84UL
Lipase 195UL
04 Acute pancreatitis Amylase 254UL Lipase
1436UL
Cured
LM 59 M Cr 14mgdl
Urea 59 mgdl
09 Acute renal
insufficiency
extensive cutaneous
rash
Cr 51 mgdl Urea 138
mgdl
Cured
JMS 51 M Cr 16mgdl
Urea 44mgdl
10 Hepatic and acute
renal insufficiency
and pancreatitis
Cr 70mgdl Urea
146mgdl AST 2927UL
ALT 1038UL Amylase
1036 UL
Death
MAM 14 M pneumonia Cr 12mgdl
Urea 37mgdl
03 Gingivorragia
epistaxis renal and
hepatic
insufficiency
Cr 25mgdl Urea
96mgdl AST 1332UL
ALT 216UL
Death
AMFF 02 F pneumonia Cr 06mgdl
Urea 72mgdl
05 Hepatic and acute
renal insufficiency
Cr 34mgdl Urea
222mgdl AST 458UL
ALT 336UL
Death
ER 50 M Cr11mgdl
Urea 46mgdl
04 Acute renal
insufficiency
MMII edema
oliguria hepatitis
and pancreatitis
Cr84 mgdl Urea 205
mgdl
Amylase4450UL
Lipase 22389 UL
AST684 UL
ALT107UL
Death
MBAC 45 F pneumonia Cr 09mgdl
Urea 08mgdl
ECG normal
25 Cardiac arrhythmia
followed by
cardiorespiratory
arrest
Cr 20mgdl Urea
88mgdl
Death
GR 02 M Cr 03 mgdl
Urea 18 mgdl
28 Tonic clonic
convulsive crisis
during antimoniate
infusion
Cr 05 mgdl Urea 25
mgdl
Cured
ESL 14 F Cr 07 mgdl
Urea 29 AST
280UL ALT
157 UL
02 Renal and hepatic
insufficiency
Cr 44 mgdl Urea 104
mgdl AST 581UL
ALT 212UL Bt 153
mgdl BD 116 mgdl
BD 37 mgdl
Death
BJG 55 M Cr 15mgdl
Urea 127mgdl
05 Renal and hepatic
insufficiency
coagulation disorder
Cr 26mgdl Urea
196mgdl AST 174UL
ALT92UL
Death
JAS 33 M Cr 12mgdl
Urea 37mgdl
AST 74 ALT
51 Amylase
78UL Lipase
115UL
03 Transaminases
increase
pancreatitis acute
renal insufficiency
Cr 27mgdl Urea
116mgdl Amylase
427UL Lipase 924UL
AST288UL ALT178U
L
Cured
Amylase (VR = 25 to 115 UL) Lipase (VR = 114 to 286 UL)
Figure I ndash Clinical laboratorial and epidemiological characteristics of 14 cases of adverse reaction to meglumine antimoniate at the HUUFMS from January 2003 to December 2004
7 DISCUSSAtildeO
ciii
O Estado de Mato Grosso do Sul possui uma aacuterea territorial de 358158 km2
com uma populaccedilatildeo de 2198640 habitantes sendo 84 em aacuterea urbana situando-
se na rota de mercados potenciais de toda zona ocidental da Ameacuterica do Sul
fazendo fronteira com as Repuacuteblicas da Boliacutevia e do Paraguai A principal atividade
econocircmica estaacute representada pelo comeacutercio e serviccedilos poreacutem o setor agropecuaacuterio
tem maior peso no processo de desenvolvimento da economia estadual (158)
Ateacute a deacutecada de 50 o calazar foi caracterizado epidemiologicamente como
sendo uma doenccedila esporaacutedica exclusivamente rural ou silvestre atingindo o homem
ou o catildeo quando em contato com ambientes florestais (46) A partir da deacutecada de 80
observa-se a ocorrecircncia da LV em aacutereas urbanas e na deacutecada de 90 a mesma jaacute
encontra-se em franco processo de expansatildeo e urbanizaccedilatildeo no Paiacutes (5)
A LV no Mato Grosso do Sul apresenta duas formas de ocorrecircncia foco
antigo desde 1980 em Corumbaacute com caracteriacutesticas claacutessicas como descritas por
Deane e outro recente com aspecto epidemioloacutegico de urbanizaccedilatildeo iniciando no
ano de 2000 em Trecircs Lagoas e expandindo-se rapidamente ateacute chegar agrave capital do
Estado Campo Grande Atualmente a LV continua em franco processo de
expansatildeo e urbanizaccedilatildeo no Estado permanecendo como grave problema de Sauacutede
Puacuteblica
As cidades de Trecircs Lagoas e Campo Grande as quais vecircm apresentando o
maior coeficiente de incidecircncia no Estado satildeo aquelas com alta densidade
populacional arborizadas (com aacutervores frutiacuteferas nas ruas e avenidas principais)
constituindo ambiente epidemioloacutegico favoraacutevel para o desenvolvimento e
manutenccedilatildeo dos fleboacutetomos contribuindo portanto para a ocorrecircncia da doenccedila
A zona urbana de Trecircs Lagoas apresenta aacutereas com caracteriacutesticas rurais
com imensos terrenos baldios animais pelas ruas (vacas cavalos) e uma imensa
reserva florestal no centro da cidade de onde saem gambaacutes que agrave noite visitam o
peridomiciacutelio das residecircncias Tal fato assume importacircncia tendo em vista que o
gambaacute eacute comprovadamente reservatoacuterio silvestre da LV em outras regiotildees (35 106)
Outro fator de risco para LV que tem sido discutido eacute o crescimento
desordenado das cidades vizinhas agraves matas remanescentes Possivelmente em Trecircs
Lagoas regiatildeo agropastoril a instalaccedilatildeo recente de induacutestrias e o intenso processo
migratoacuterio aliados ao desmatamento influenciaram a expansatildeo da doenccedila
civ
O artigo ldquoLeishmaniose visceral em Mato Grosso do Sul Brasil uma
doenccedila em expansatildeordquo (Trabalho no 1) descreve a introduccedilatildeo da LV no Estado
coincidindo com o relato do primeiro caso da doenccedila nas Ameacutericas (104) A partir
daiacute foram esporaacutedicas as menccedilotildees sobre a existecircncia da parasitose em zona rural
de outras aacutereas do Estado ressaltando a avaliaccedilatildeo de Evandro Chagas que apoacutes
examinar toda a regiatildeo a qualificou como natildeo propicia ao desenvolvimento da LV
(31)
A partir de 1980 surgiram os primeiros casos autoacutectones de LV na regiatildeo de
Corumbaacute tornando-se uma aacuterea endecircmica com as caracteriacutesticas semelhantes a
outras regiotildees do Paiacutes na periferia da cidade em peacutes de serra e bouqueirotildees
acometendo uma populaccedilatildeo de baixo padratildeo socioeconocircmico
A diversidade encontrada nesta regiatildeo foi a presenccedila de Lutzomyia cruzi
incriminada como vetora de L chagasi fato discutiacutevel pela similaridade das fecircmeas
de Lu cruzi e Lu longipalpis mas no periacuteodo natildeo foi encontrado Lu longipalpis na
regiatildeo (153)
Outro fato interessante foi o isolamento de Lchagasi em reservatoacuterio
silvestre a raposa Cerdocyon thous no ano de 1988 como visto em outros
trabalhos brasileiros (102 165 167)
A partir de 1995 a doenccedila comeccedilou a se expandir para municiacutepios
adjacentes Em 2000 na divisa com o Estado de Satildeo Paulo surge a epidemia em
um novo municiacutepio Trecircs Lagoas com caracteriacutesticas de urbanizaccedilatildeo da doenccedila
expandindo-se rapidamente para outras regiotildees A doenccedila chegou em 2002 a
Campo Grande capital do Estado onde provavelmente devido ao adensamento de
pessoas ocorreu grande nuacutemero de casos Os pacientes apresentavam
manifestaccedilotildees precoces da doenccedila e laboratorialmente baixo nuacutemero de parasitos
ao mielograma dificultando o diagnoacutestico e aumentando o iacutendice de letalidade da
doenccedila
Com as medidas de controle implantadas os profissionais de sauacutede foram
alertados e conseguiu-se uma reduccedilatildeo na letalidade
O artigo ldquoFoco emergente de leishmaniose visceral em Mato Grosso do
Sulrdquo (Trabalho no 2) trata-se do primeiro estudo no Estado que descreve as
caracteriacutesticas cliacutenico-epidemioloacutegicas da LV em humanos e foi realizado no
municiacutepio de Trecircs Lagoas aacuterea de introduccedilatildeo recente da doenccedila
cv
O estudo demonstrou que a doenccedila ocorreu predominantemente no sexo
masculino natildeo diferindo do jaacute relatado na literatura (71 163) Ao observar a figura
de distribuiccedilatildeo por faixa etaacuteria e sexo (Fig 1) verifica-se que nos extremos de idade
existiu uma semelhanccedila quanto ao sexo que foi se distanciando com o aumento da
idade e volta a se aproximar apoacutes os 60 anos Estudos relacionados com a atividade
laborativa do indiviacuteduo deveriam ser desenvolvidos assim como com a interferecircncia
hormonal dentre outros para investigar a possibilidade de proteccedilatildeo ligada a
hormocircnios femininos como ocorre em outras doenccedilas infecciosas (137)
Houve maior incidecircncia na faixa etaacuteria de 0 a 4 anos de idade poreacutem do
nuacutemero total de casos (n=149) 66 eram adultos com idade variando de 20 a 87
anos fato encontrado em municiacutepios recentemente autoacutectones para LV
Em relaccedilatildeo agraves manifestaccedilotildees clinicas embora natildeo tenha sido observada
diferenccedila daquelas classicamente descritas para a doenccedila chamou atenccedilatildeo o curto
periacuteodo de surgimento dos sintomas que variou de 11 a 20 dias com exuberacircncia
das manifestaccedilotildees Este fato permitiria o diagnoacutestico e tratamento precoces natildeo
fosse o fato do desconhecimento da doenccedila pelos profissionais de sauacutede aliado agrave
susceptibilidade dos indiviacuteduos agrave doenccedila despreparados imunologicamente pela
exposiccedilatildeo recente agrave L chagasi
Analisando os resultados laboratoriais encontrados e comparando com outras
investigaccedilotildees observou-se que poucos pacientes (n=48) apresentavam dosagem de
proteiacutenas totais e fraccedilotildees que muito auxiliam no diagnoacutestico cliacutenico refletindo a
dificuldade de acesso que os profissionais de sauacutede de pequenos municiacutepios tecircm
em relaccedilatildeo aos meacutetodos laboratoriais que subsidiam a suspeita cliacutenica Os exames
laboratoriais encontrados demonstraram pancitopenia com diagnoacutestico pela
observaccedilatildeo da leishmania em esfregaccedilos de medula oacutessea como descrito em outras
aacutereas (4 133)
Por ser medicamento de escolha para LV o antimoniato de meglumina foi a
droga mais utilizada Os pacientes apresentaram boa resposta ao medicamento
quando tratados na posologia e duraccedilatildeo recomendadas pelo Ministeacuterio da Sauacutede
com evoluccedilatildeo para cura em 88 dos casos Um aspecto relevante observado foi o
tratamento em subdose devido ao erro de interpretaccedilatildeo da bula do medicamento
desencadeando recidivas frequumlentes (43) Tal fato foi comunicado agrave Agecircncia
Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria (ANVISA) que juntamente com o Ministeacuterio da
Sauacutede procedeu agrave revisatildeo da bula desencadeando o correto processo de
cvi
prescriccedilatildeo O abandono de tratamento natildeo foi observado devido agrave efetividade da
busca ativa realizada pela Secretaria de Sauacutede Municipal
Quanto agrave mortalidade como no restante do Paiacutes a maioria dos casos de
oacutebito ocorreu em adultos do sexo masculino poreacutem a taxa de letalidade (75) foi
maior em indiviacuteduos acima de 60 anos Isto se deve provavelmente agrave presenccedila de
doenccedila de base que foi determinante para o ecircxito letal na LV assim como a falta de
diagnoacutestico na introduccedilatildeo da doenccedila natildeo permitindo tratamento precoce como visto
em Minas Gerais (163)
O Bairro Santa Rita aacuterea desmatada onde foi encontrada maior prevalecircncia
da doenccedila apresenta condiccedilotildees semelhantes agraves descritas em Teresina ressaltando
limite da cidade com a mata habitado por moradores de baixa renda permitindo
supor a transiccedilatildeo entre o ciclo silvestre e domeacutestico o que aumenta o contato entre
o reservatoacuterio domeacutestico-vetor e o homem (86)
Foi nesta perspectiva que o proacuteximo estudo investigou a presenccedila de
transmissatildeo ativa de LV em aacuterea urbana a partir de fatores e processos
relacionados aos condicionantes epidemioloacutegicos em contactantes domiciliares dos
casos de doenccedila que contribuem para essa morbidade
O artigo ldquoInfecccedilatildeo assintomaacutetica por Leishmania chagasi em aacuterea de
instalaccedilatildeo recente da doenccedila Trecircs Lagoas Mato Grosso do Sulrdquo (Trabalho n 3)
teve o intuito de verificar a ocorrecircncia desta infecccedilatildeo entre contactantes moradores
do mesmo domiciacutelio de casos de LV nos quais constatou-se alta prevalecircncia
soroloacutegica pelas reaccedilotildees de IFI e ELISA
Um fato interessante foi a similaridade entre os sexos dentre os infectados
natildeo havendo predomiacutenio entre eles como jaacute visto em outros estudos (9) Sabe-se
que as pessoas infectam-se de forma igual poreacutem os homens (711) adoecem
mais que as mulheres como visto no artigo anterior Alguns trabalhos tecircm tentado
correlacionar com marcadores geneacuteticos em modelo animal mas este mecanismo
permanece inexplicado necessitando de estudos mais complexos (16 92)
Natildeo houve predomiacutenio quanto agrave faixa etaacuteria com as pessoas se infectando
de forma semelhante Quando se observa a distribuiccedilatildeo da doenccedila por faixa etaacuteria
no artigo anterior (Tabela 1) nota-se um coeficiente de incidecircncia maior entre as
crianccedilas Diferentes fatores tecircm sido estudados para tentar explicar Sabe-se que
cvii
numa aacuterea de instalaccedilatildeo recente todos os indiviacuteduos encontram-se expostos poreacutem
a distribuiccedilatildeo da doenccedila eacute heterogecircnea nas localidades (29)
A populaccedilatildeo apresenta-se susceptiacutevel agrave L chagasi sem estar apta a uma
resposta imunoloacutegica efetiva contribuindo para o adoecimento das pessoas em
diferentes faixas etaacuterias No entanto no decorrer de processos adaptativos existe
uma tendecircncia de adoecerem somente as crianccedilas associando-se entatildeo a doenccedila
ao estado imunoloacutegico e agraves condiccedilotildees socioeconocircmicas do paciente (41 77 143)
Diversos artigos tecircm sido publicados correlacionando a LV com estado
nutricional comprometido ausecircncia de infra-estrutura tendo sido caracterizados
como fatores de risco para o adoecimento poreacutem natildeo para a infecccedilatildeo (23 41 186)
Na presente casuiacutestica as residecircncias possuiacuteam infra-estrutura adequada
exceto pela rede de esgoto inexistente No entanto a julgar pela literatura
consultada os dados obtidos satildeo discordantes quanto agrave coleta puacuteblica de lixo e
condiccedilotildees de moradia (23 41 113)
Apesar da informaccedilatildeo de coleta puacuteblica do lixo 100 da populaccedilatildeo disseram
conhecer o vetor e relataram a presenccedila do mesmo no domiciacutelio e ou peridomiciacutelio
Vale ressaltar que a abundacircncia de vegetaccedilatildeo (Quadro 1) nos arredores das
residecircncias pode ser responsaacutevel por condiccedilotildees favoraacuteveis ao desenvolvimento do
vetor e tambeacutem por criar microambientes para suas larvas (113)
A presenccedila de crianccedilas no peridomiciacutelio no final da tarde outro fator de risco
observado em Sabaraacute-MG e Teresina-PI (29 113) foi referida por 72 dos
entrevistados
O catildeo domeacutestico tem sido considerado um importante reservatoacuterio de L
chagasi em ambiente urbano e periurbano Desta forma menciona-se que 565
dos contactantes relataram a propriedade ou a permanecircncia desse animal dentro ou
nas imediaccedilotildees das moradias permitindo sugerir assim como em outras aacutereas de
ocorrecircncia da doenccedila a importacircncia desse animal como fonte de alimento e de
infecccedilatildeo para as espeacutecies de flebotomiacuteneos adaptadas agraves aacutereas urbanizadas (10
163)
Embora os fatores de risco para a infecccedilatildeo natildeo tenham sido estudados o
conhecimento de condicionantes epidemioloacutegicos presentes nesta populaccedilatildeo eacute
importante uma vez que estudos dessa natureza realizados no Brasil e Turquia
sugerem o risco de infecccedilatildeo dos familiares a partir dos indiviacuteduos doentes (39 146)
cviii
O artigo ldquoReaccedilotildees adversas graves do antimoniato de meglumina no
tratamento da leishmaniose visceral relato de 14 casos em Campo Grande
(MS) Brasilrdquo (trabalho n 4) refere-se ao tratamento para LV no HUUFMS onde
foram observados diversos casos de reaccedilotildees adversas ao antimoniato de
meglumina medicamento de escolha para a doenccedila Entre estas se destacaram
aquelas que expuseram os pacientes ao risco de morte resultando em oacutebito de sete
pacientes
Devido ao fato da populaccedilatildeo mundial com risco de adoecer por LV ser de
baixo poder aquisitivo a induacutestria farmacecircutica negligencia esta doenccedila e mais uma
vez os resultados demonstram a necessidade de novas opccedilotildees terapecircuticas com
baixa toxicidade e de faacutecil administraccedilatildeo (188)
Os casos descritos no presente trabalho constataram que a pancreatite eacute uma
reaccedilatildeo adversa frequumlente que deve ser pensada e investigada durante o tratamento
e que pode ser causa de aumento da mortalidade na doenccedila Estudos realizados na
Etioacutepia demonstram que em casos de co-infecccedilatildeo HIV L donovani a mortalidade
por pancreatite decorrente do uso do antimonial pentavalente (Stibogluconato de
Soacutedio) chegou a um terccedilo dos pacientes submetidos ao tratamento (3)
Embora a cardiotoxicidade seja frequumlentemente observada durante o
tratamento com antimoniais e monitorada atraveacutes do ECG semanal que permite
detectar precocemente arritmias cardiacuteacas durante o estudo um paciente foi a oacutebito
em decorrecircncia desta complicaccedilatildeo Ainda que a miocardiopatia relacionada agrave LV ou
agrave droga seja pouco descrita o comprometimento do miocaacuterdio foi encontrado em
dois pacientes no presente estudo Estes pacientes eram adultos com mais de 30
anos sem histoacuteria preacutevia de cardiopatia ou hipertensatildeo arterial e desenvolveram a
miocardiopatia apoacutes o vigeacutesimo dia de tratamento necessitando de terapecircutica
especiacutefica para insuficiecircncia cardiacuteaca Estes achados coincidem com os relatos da
literatura sobre o efeito cumulativo da droga (89 140)
O comprometimento renal foi observado associado agrave pancreatite ou
isoladamente O funcionamento insuficiente dos rins altera o metabolismo do
antimonial aumentando mais ainda a sua toxicidade consequumlentemente podendo
cursar com insuficiecircncia hepaacutetica e pancreatite (148)
Estas complicaccedilotildees demonstram que a monitorizaccedilatildeo dos pacientes em
tratamento para LV deve ser rigorosa com acompanhamento da funccedilatildeo renal
pancreaacutetica hepaacutetica e cardiacuteaca sequumlencialmente pois no iniacutecio do tratamento as
cix
alteraccedilotildees predominantes satildeo as insuficiecircncias renal hepaacutetica e pancreaacutetica e
posteriormente no final do tratamento observa-se a cardiotoxicidade
No transcorrer deste estudo observou-se um caso de crise convulsiva tocircnico-
clocircnica generalizada durante a infusatildeo do antimoniato sugerindo discussotildees sobre o
assunto uma vez que natildeo foi encontrada descriccedilatildeo anterior na literatura estudada
Concluindo os dados aqui apresentados permitiram delinear um perfil cliacutenico
e epidemioloacutegico da LV em aacutereas de instalaccedilatildeo recente no Mato Grosso do Sul
reforccedilando sua importacircncia em termos de Sauacutede Puacuteblica e subsidiando os oacutergatildeos
responsaacuteveis pela sauacutede no Estado a fim de definir accedilotildees efetivas para o
diagnoacutestico tratamento e controle contribuindo para minimizar o impacto desta
parasitose
Assim reconhecendo a necessidade de buscar novos conhecimentos sobre a
doenccedila e seus fatores determinantes nesta regiatildeo e considerando o contexto da
criaccedilatildeo da Poacutes-graduaccedilatildeo em Doenccedilas Infecciosas e Parasitaacuterias na Universidade
Federal de Mato Grosso do Sul implementa-se a partir deste trabalho a linha de
pesquisa em Leishmanioses no nosso Estado
8 CONCLUSOtildeES
A leishmaniose visceral eacute uma doenccedila em franca expansatildeo no Mato Grosso
do Sul com caracteriacutesticas de urbanizaccedilatildeo representando importante agravo agrave
sauacutede puacuteblica no Estado com Campo Grande e Trecircs Lagoas apresentando os
maiores coeficientes de incidecircncia
Durante o estudo da leishmaniose visceral (LV) no municiacutepio de Trecircs Lagoas
observou-se que as manifestaccedilotildees cliacutenicas foram precoces tendo ocorrido com
frequumlecircncia infecccedilatildeo associada principalmente a pneumonia Houve predomiacutenio da
doenccedila no sexo masculino com maior incidecircncia em crianccedilas poreacutem com maior
nuacutemero de casos entre os adultos Os pacientes obtiveram boa resposta ao
tratamento com antimoniato de meglumina demonstrando sensibilidade ao
medicamento
A taxa de letalidade foi semelhante agrave encontrada no restante do Paiacutes
cx
Ao estudar a prevalecircncia de infecccedilatildeo assintomaacutetica em contactantes no
municiacutepio de Trecircs Lagoas esta foi elevada demonstrando que as pessoas estatildeo
expostas agrave infecccedilatildeo por L chagasi natildeo havendo diferenccedila quanto ao sexo ou idade
Quanto agraves caracteriacutesticas socioeconocircmicas e epidemioloacutegicas foram
encontradas diferenccedilas quanto ao tipo de moradia que apresentavam boa infra-
estrutura poreacutem os indiviacuteduos apresentavam ensino fundamental incompleto com
renda familiar de ateacute dois salaacuterios miacutenimos A permanecircncia de crianccedilas no
peridomiciacutelio ao entardecer catildees presentes do domiciacutelio ou no peridomiciacutelio e o
relato da presenccedila do fleboacutetomo tambeacutem foi constatado evidenciando os mesmos
fatores de risco encontrados em outras regiotildees do Paiacutes
Quando do estudo do antimoniato de meglumina em tratamentos ocorridos no
HUUFMS concluiu-se que as reaccedilotildees adversas graves ocorreram mais em adultos
acima de 50 anos com predomiacutenio do sexo masculino ressaltando as mais
frequumlentemente encontradas insuficiecircncias renal e hepaacutetica e pancreatite O
surgimento destas em sua maioria foi precoce com alta mortalidade
demonstrando que o antimoniato de meglumina deve ser utilizado com controle
laboratorial e cliacutenico rigorosos principalmente em pacientes adultos
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ix
Agrave Coordenadoria de Controle de Vetores da Secretaria Estadual de Sauacutede pelo
fornecimento de dados e apoio estrutural para que desenvolvecircssemos o trabalho
Ao Departamento de Vigilacircncia Epidemioloacutegica do Ministeacuterio da Sauacutede em especial
agrave Coordenadora das Leishmanioses Enfordf Ana Nilce Maia Elkhoury pela
competecircncia seriedade e envolvimento no desempenho de suas funccedilotildees
Ao Departamento de Ultraestrutura e Biologia Celular da FIOCRUZ na pessoa do
Prof Dr Renato Porrozzi de Almeida por ter disponibilizado sua estrutura para
realizaccedilatildeo de parte dos exames laboratoriais
Aos colegas da Comissatildeo de Controle de Infecccedilatildeo Hospitalar Enf Olcinei Alves de
Oliveira Maria Raquel Ceacutelia Arauacutejo pela amizade paciecircncia e auxilio durante o
transcorrer do curso
Aos meacutedicos residentes e alunos dos cursos de Medicina da UFMS e da
Universidade para o Desenvolvimento do Pantanal (UNIDERP) pelo incentivo e
carinho
A todos os funcionaacuterios do Hospital Dr Heacutelio MandettaUFMS sem os quais
dificilmente conseguiriacuteamos desenvolver estes estudos
Aos pacientes e familiares que prontamente atenderam nossos pedidos nosso
respeito e amizade
x
ldquoA consciecircncia
sanitaacuteria eacute um conjunto de diferentes fatores
como conhecimento cientiacutefico e geral uniatildeo
da vontade popular de melhorar as
condiccedilotildees patogecircnicas de uma sociedade e
da vontade individual de melhorar a si
mesmo o estilo de vida e o comportamento
pessoal com a proacutepria sauacutede rdquo
G Berlinger
xi
IacuteNDICE
RESUMO xiii
ABSTRACT xiv
LISTA DE ABREVIATURAS xv
1 INTRODUCcedilAtildeO 1
2 FUNDAMENTOS TEOacuteRICOS Leishmaniose Visceral 3
21 Agente etioloacutegico 3
22 O vetor 4
23 O reservatoacuterio 5
24 Mecanismo de transmissatildeo 7
25 Epidemiologia 8
26 Aspectos de fisiopatogenia 9
27 Manifestaccedilotildees cliacutenicas 13
28 Diagnoacutestico 15
29 Tratamento 19
210 Prevenccedilatildeo e controle 24
3 JUSTIFICATIVA 28
4 OBJETIVOS 30
5 PACIENTES E MEacuteTODOS 31
6 RESULTADOS 32
61 ldquoLeishmaniose visceral em Mato Grosso do Sul Brasil uma doenccedila em expansatildeordquo
33
62 ldquoFoco emergente de leishmaniose visceral em Mato Grosso do Sul Brasilrdquo
43
63 ldquoInfecccedilatildeo assintomaacutetica por Leishmania chagasi em aacuterea de instalaccedilatildeo recente da doenccedila Trecircs Lagoas MSrdquo
62
64 ldquoSevere adverse reactions to meglumine antimoniate in the treatment of visceral leishmaniasis report of 14 cases in Campo Grande (MS) Brazilrdquo
77
xii
7 DISCUSSAtildeO 90
8 CONCLUSOtildeES 97
9 REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS 98
xiii
INSTITUTO OSWALDO CRUZ
Estudos cliacutenicos epidemioloacutegicos e terapecircuticos da leishmaniose visceral Mato Grosso do Sul Brasil 2000-2005
RESUMO
TESE DE DOUTORADO
Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira
As caracteriacutesticas cliacutenicas epidemioloacutegicas laboratoriais e terapecircuticas da leishmaniose visceral humana foram estudadas em aacutereas de ocorrecircncia recente da doenccedila no Estado de Mato Grosso do Sul resultando em quatro estudos no periacuteodo de 2000 a 2005 A leishmaniose visceral (LV) eacute uma doenccedila em franca expansatildeo no Mato Grosso do Sul com caracteriacutesticas de urbanizaccedilatildeo apresentando maior coeficiente de incidecircncia nos municiacutepios de Campo Grande e Trecircs Lagoas representando importante agravo agrave sauacutede puacuteblica no Estado No municiacutepio de Trecircs Lagoas a doenccedila predominou no sexo masculino com maior incidecircncia de 0 a 4 anos poreacutem com maior nuacutemero de casos entre os adultos As manifestaccedilotildees cliacutenicas foram precoces e os achados mais frequumlentes foram febre esplenomegalia anemia e hepatomegalia A pneumonia foi a infecccedilatildeo associada mais encontrada O diagnoacutestico em 906 dos casos foi feito por pesquisa direta da leishmania em medula oacutessea sendo o parasito isolado caracterizado como Leishmania (L) chagasi Os pacientes foram tratados adequadamente com antimoniato de meglumina em 782 dos casos com boa resposta A letalidade foi maior acima de 60 anos com uma taxa de 75 e 50 dos oacutebitos apresentou infecccedilatildeo associadaA prevalecircncia de infecccedilatildeo assintomaacutetica no mesmo municiacutepio foi de 341 na Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta e 353 no teste imunoenzimaacutetico ELISA sem diferenccedila quanto ao sexo ou idade As caracteriacutesticas socioeconocircmicas e epidemioloacutegicas mais observadas foram ensino fundamental incompleto renda familiar de ateacute dois salaacuterios miacutenimos e moradias com infra-estrutura adequada A permanecircncia de crianccedilas no peridomiciacutelio ao entardecer catildees presentes do domiciacutelio ou no peridomiciacutelio e o relato da presenccedila do fleboacutetomo tambeacutem foi constatado Quanto ao tratamento com antimoniato de meglumina no Hospital UniversitaacuterioUFMS observou-se que as reaccedilotildees adversas graves mais frequumlentes foram a insuficiecircncia renal e hepaacutetica e a pancreatite Ocorreram mais em adultos acima de 50 anos com predomiacutenio do sexo masculino Dois pacientes cursaram com miocardiopatia e um apresentou crise convulsiva tocircnico-clocircnica generalizada Metade dos casos evoluiu para o oacutebito Concluindo os dados aqui apresentados permitiram delinear um perfil cliacutenico e epidemioloacutegico da LV em aacutereas de instalaccedilatildeo recente no Mato Grosso do Sul reforccedilando sua importacircncia em termos de Sauacutede Puacuteblica e subsidiando os oacutergatildeos responsaacuteveis pela sauacutede no Estado a fim de definir accedilotildees efetivas para o diagnoacutestico tratamento e controle contribuindo para minimizar o impacto desta parasitose
xiv
INSTITUTO OSWALDO CRUZ
The clinical epidemiological and therapeutical studies of leishmaniasis visceral (LV) Mato Grosso do Sul State 2000-2005
ABSTRACT
Thesis
Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira
Visceral Leishmaniasisrsquos (VL) clinical epidemical laboratory and therapeutic aspects were studied in areas where recent cases occurred in Mato Grosso do Sul leading to four studies from 2000 to 2005VL is a spreading disease in Mato Grosso do Sul with urban characteristics occurring mostly in the cities of Campo Grande and Trecircs Lagoas representing a severe problem to the state health care systemIn the city of Trecircs Lagoas this disease caused more victims among male the majority of cases reported between ages 0 ndash 4 most cases happened in adults The symptoms were precocious and the most frequent were fever esplenomegaly anemia and hepatomegaly The most common side infection found was pneumonia The diagnosis in 906 of the cases was made by smearing the bone marrow and isolating the parasite being classified as Leishmania chagasi The patients were properly treated with pentavalent antimony achieving a 782 rate of response Death rate was higher in patients over 60 years old with a 75 rate and 50 of the deceased presented side infectionsThe percentage of asymptomatic infections in the same city was of 341 in the Imunofluorescence Indirect Reaction and 353 in the ELISA test no differences were found regarding sex or age The social economical and epidemical characteristics found were elementary school level not completed family incomes up to two minimum wages and house masonry properly built Children spending evenings outside home dogs within the houses or nearby them and phlebotomy were also noticedRegarding the treatment with pentavalent antimony that was held by the University Hospital of UFMS it follows that the most common severe side effects were kidney and liver failure and pancreatitis These effects were more common among male over 50 years old Two patients presented myocardiopathy and another one presented a tonic clonic convulsion Half of the cases lead to death Concluding the presented data here had allowed to delineate a clinical profile and epidemiologic LV in areas of recent installation in the Mato Grosso do Sul being strengthened its importance in terms of Public Health and subsidizing the responsible agencies for the health in the State in order to define action effective for the diagnosis treatment and control contributing to minimize the impact of this parasitism
xv
LISTA DE ABREVIATURAS
LV Leishmaniose visceral
L chagasi L (L) chagasi Leishmania (Leishmania) chagasi
L donovani Leishmania (Leishmania) donovani
L infantum L (L) infantum Leishmania infantum
L (V) braziliensis Leishmania (Viannia) braziliensis
L (L) mexicana Leishmania (Leishmania) mexicana
L tropica Leishmania tropica
L (L) amazonensis Leishmania (Leishmania) amazonensis
L longipalpis Lutzomyia longipalpis
L cruzi Lutzomyia cruzi
INF Interferon gama
IL Interleucina
Th Linfoacutecitos T auxiliadores
NNN Novy-MacNeal-Nicole
LIT Liver Infusion Tryptose
RIFI Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta
ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
DAT Teste de Aglutinaccedilatildeo Direta
TRALd Teste Raacutepido Anticorpo Leishmania donovani
PCR Reaccedilatildeo em Cadeia da Polimerase
xvi
1 INTRODUCcedilAtildeO
11 As Leishmanioses
As leishmanioses satildeo enfermidades que acometem o homem e diferentes
espeacutecies de mamiacuteferos silvestres e domeacutesticos das regiotildees tropicais e subtropicais
com diferentes vetores e reservatoacuterios fazendo parte das mais importantes doenccedilas
do planeta para a Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede (123)
As formas cliacutenicas descritas satildeo tegumentar e visceral A forma tegumentar eacute
mais prevalente e se caracteriza por lesotildees cutacircneas com a lesatildeo primaacuteria
geralmente ocorrendo no local da picada do inseto vetor sendo portanto mais
frequumlente em aacutereas expostas do corpo (70) Esta pode apresentar diversas formas
cliacutenicas tais como cutacircnea localizada disseminada difusa e mucosa (70 107 114)
Jaacute a leishmaniose visceral (LV) tambeacutem denominada calazar pelo aspecto
escurecido que confere agrave pele no Velho Mundo eacute uma doenccedila que acomete meio
milhatildeo de pessoas a cada ano (49 114) A LV tem sido caracterizada pelas
manifestaccedilotildees claacutessicas determinadas pela interaccedilatildeo do agente etioloacutegico com o
sistema fagociacutetico-mononuclear do hospedeiro sendo manifestada por febre
hepatoesplenomegalia anemia leucopenia emagrecimento progressivo que
quando natildeo tratada precocemente pode evoluir para o oacutebito (8 69)
A emergecircncia das leishmanioses em aacutereas urbanas de paiacuteses desenvolvidos
e a sua contribuiccedilatildeo para avanccedilos no estudo da resposta imune de patoacutegenos
intracelulares tecircm aumentado o interesse por estas doenccedilas (74)
No Estado de Mato Grosso do Sul a LV tem sido relatada desde 1911
ocorrendo esporadicamente ateacute 1980 quando o municiacutepio de Corumbaacute tornou-se
aacuterea endecircmica sendo incriminado como vetor da doenccedila a Lutzomyia cruzi (153) A
LV permaneceu restrita a esta aacuterea ateacute 1995 Neste periacuteodo iniciou lentamente sua
expansatildeo para municiacutepios adjacentes apresentando atualmente casos autoacutectones
em 34 dos 77 municiacutepios do Estado (157)
xvii
A partir de 1998 com o primeiro relato de catildeo parasitado no municiacutepio de
Campo Grande capital do Estado com 734 mil habitantes iniciou-se a busca de Lu
longipalpis no municiacutepio com o encontro desta e de Lu cruzi em 1999 (119 120)
Em outubro de 2000 o municiacutepio de Trecircs Lagoas teve confirmado a autocnia
da doenccedila na cidade com expansatildeo raacutepida e de difiacutecil controle
No ano de 2005 ocorreram 261 casos novos com 23 oacutebitos no Estado sendo
140 casos em Campo Grande demonstrando a pouca efetividade das accedilotildees de
controle o que justifica seu estudo associado agrave necessidade urgente de se conhecer
as caracteriacutesticas cliacutenicas laboratoriais epidemioloacutegicas e terapecircuticas da LV no
Mato Grosso do Sul
xviii
2 FUNDAMENTOS TEOacuteRICOS
Leishmaniose Visceral
21 Agente etioloacutegico
A LV eacute uma zoonose causada por espeacutecies do complexo Leishmania
donovani protozoaacuterios intracelulares obrigatoacuterios que se reproduzem dentro do
sistema fagociacutetico mononuclear do hospedeiro susceptiacutevel A Leishmania donovani
foi primeiro identificada na Iacutendia por Leishman em 1903 ao visualizar formas
amastigotas em material obtido por necropsia de um paciente proveniente de Dum-
Dum e por Donovan no mesmo ano em material obtido de punccedilatildeo esplecircnica de
uma jovem (53 90)
No Brasil a primeira descriccedilatildeo foi em 1911 em necropsia de um imigrante
italiano procedente do distrito de Porto Esperanccedila municiacutepio de Corumbaacute no antigo
Estado de Mato Grosso hoje Mato Grosso do Sul por Migone em Assunccedilatildeo no
Paraguai (104) Em 1934 Penna ao realizar viscerotomia poacutes-morte para
determinaccedilatildeo anatomopatoloacutegica de febre amarela encontrou formas amastigotas
em cortes histoloacutegicos de fiacutegado de 41 indiviacuteduos (129)
As leishmanias da famiacutelia Trypanosomatidae filo Sarcomastigophora ordem
Kinetoplastida (128) apresentam duas formas uma promastigota encontrada no
tubo digestivo do flebotomiacuteneo e outra amastigota nos tecidos dos vertebrados (106
138) As formas amastigotas satildeo arredondadas sem flagelo exterior medindo de 2
a 5 de comprimento multiplicando-se por divisatildeo binaacuteria no interior dos
fagossomos de ceacutelulas do sistema mononuclear fagocitaacuterio (macroacutefagos e
monoacutecitos) A forma promastigota eacute encontrada no tubo digestivo do vetor ou em
meios de cultura apropriados Esta forma apresenta-se como uma estrutura
alongada de 10 a 15 com um longo flagelo na extremidade de 15 a 28 que
emerge da base bastante moacutevel impulsionando o parasito para frente A
promastigota eacute considerada a forma infectante possuindo mais moleacuteculas de
superfiacutecie que se ligariam aos receptores das ceacutelulas do hospedeiro (8 131)
xix
As espeacutecies responsaacuteveis pela LV no Velho Mundo satildeo Leishmania
(Leishmania) donovani ocorrendo em Bangladesh Sudatildeo Iacutendia Paquistatildeo e Nepal
e Leishmania (Leishmania) infantum no Mediterracircneo na Aacutesia na China e norte da
Aacutefrica (70 95) e nas Ameacutericas a Leishmania (Leishmania) chagasi (83 138) Com o
desenvolvimento de teacutecnicas moleculares descobriu-se que a L (L) chagasi e a L
(L) infantum satildeo indistinguiacuteveis bioquiacutemica e antigenicamente sendo consideradas
atualmente o mesmo microrganismo (99 177)
Esporadicamente existem relatos de visceralizaccedilatildeo da leishmaniose
tegumentar ou quadro claacutessico de LV por L (V) braziliensis L (L) amazonensis L
tropica e L (L) mexicana em pacientes imunocompetentes e principalmente em
pacientes imunossuprimidos (11 70 73 74 118 135 150 164 171)
22 O vetor
A doenccedila eacute transmitida por meio da picada de insetos dos gecircneros
Phlebotomus e Lutzomyia no Velho e Novo Mundo respectivamente (48) Existem
mais de 30 espeacutecies vetoras entre elas destacam-se Lutzomyia longipalpis nas
Ameacutericas (169 182) e Phlebotomus spp no Velho Mundo (74) No final da deacutecada de
90 Lutzomyia cruzi foi incriminada como vetor no municiacutepio de Corumbaacute Estado de
Mato Grosso do Sul (153)
A Lu longipalpis eacute considerada um complexo de espeacutecies que produzem
colocircnias de formas variadas com alteraccedilotildees geneacuteticas epidemioloacutegicas e
ecoloacutegicas distintas natildeo bem esclarecidas (88 93 169 182) Esta espeacutecie recebeu
inuacutemeras denominaccedilotildees de acordo com a regiatildeo onde foi encontrada no Paiacutes tais
como mosquito palha cangalha cangalhinha tatuquira entre outros e eacute conhecida
genericamente por flebotomiacuteneo (106)
No Brasil Lu longipalpis estaacute em expansatildeo com ampla distribuiccedilatildeo em
quatro regiotildees Norte Nordeste Sudeste e Centro-Oeste sendo primordialmente
uma espeacutecie silvestre encontrada em peacutes de serra boqueirotildees vales e rios e
atualmente adaptada ao ambiente urbano no peri intradomiciacutelio e em abrigos de
animais domeacutesticos (86 106 119)
xx
O flebotomiacuteneo eacute um inseto pequeno holometaboacutelico medindo de 1 a 3 mm
de comprimento com cor clara e corpo coberto de pecirclos O seu vocirco eacute curto e baixo
saltitante apresentando dispersatildeo de ateacute 200 metros Seu ciclo bioloacutegico apresenta
quatro fases de desenvolvimento ovo larva pupa e adulto (79) Somente as fecircmeas
satildeo hematoacutefagas necessitando da alimentaccedilatildeo sanguumliacutenea para a maturaccedilatildeo dos
ovos podendo realizar o repasto sanguumliacuteneo em vaacuterias espeacutecies de animais
vertebrados inclusive no homem (106)
As fecircmeas iniciam suas atividades ao anoitecer e repousam em lugares
escuros e uacutemidos com capacidade de adaptar-se a baixos graus de umidade e
elevadas temperaturas (74) Estas satildeo capturadas durante o ano todo poreacutem
durante periacuteodos de seca satildeo mais encontradas no intra e peridomiciacutelio (160)
23 O Reservatoacuterio
A LV possui dois tipos de reservatoacuterio o domeacutestico e o silvestre O catildeo (Canis
familiaris) eacute o principal reservatoacuterio no ciclo domeacutestico da LV devido ao seu intenso
parasitismo cutacircneo e agrave preferecircncia antropofiacutelica de Lu longipalpis (51 160 162)
Os reservatoacuterios silvestres descritos satildeo as raposas e os marsupiais que possuem
haacutebitos sinantroacutepicos podendo fazer o elo entre o ciclo urbano e o silvestre (45 167
180) Eventualmente hospedeiros acidentais podem albergar parasitos poreacutem sem
relevacircncia (7)
A primeira descriccedilatildeo de formas amastigotas em caniacutedeos domeacutesticos foi na
Tuniacutesia em 1908 (117) No ciclo domeacutestico diversos estudos demonstram que a
infecccedilatildeo canina precede a infecccedilatildeo humana confirmando a importacircncia do catildeo
como reservatoacuterio da LV em aacutereas urbanas (15 46 65 110)
A doenccedila no catildeo eacute sistecircmica e crocircnica poreacutem alguns podem ter
manifestaccedilatildeo aguda e grave podendo levar o animal a oacutebito em poucas semanas A
forma assintomaacutetica eacute encontrada em 40 a 60 da populaccedilatildeo canina que apresenta
sorologia positiva (106) A variaccedilatildeo cliacutenica da LV canina vai de assintomaacutetica
oligossintomaacutetica ateacute estaacutegios graves da doenccedila (67) Estudos observaram que os
flebotomiacuteneos infectam-se mais intensamente quando o catildeo apresenta cliacutenica
xxi
evidente da doenccedila (51160 181) As manifestaccedilotildees cliacutenicas mais comuns no catildeo
doente satildeo emagrecimento lesotildees de pele (uacutelceras descamaccedilatildeo alopeacutecia entre
outros) e onicogrifose Linfadenomegalia esplenomegalia e hepatomegalia satildeo
achados menos frequumlentes (2 36) Laboratorialmente semelhantes ao homem
apresentam hiperproteinemia com hipoalbuminemia e aumento de gamaglobulina
Na Iacutendia a LV jaacute eacute considerada uma antroponose sendo transmitida homem-
vetor-homem poreacutem nas Ameacutericas existe a necessidade de estudos mais
aprofundados acerca do potencial de transmissatildeo do ser humano Acredita-se que
exista a possibilidade de que crianccedilas desnutridas venham em alguns casos a ser
reservatoacuterio da doenccedila (37 67)
No ciclo silvestre dois gecircneros de raposa foram encontrados infectados
Lycalopex vetulus no Cearaacute e Cerdocyon thous no Paraacute em Minas Gerais e no
Mato Grosso do Sul (46 84 102 165) As raposas satildeo consideradas importantes
reservatoacuterios por serem facilmente infectadas e possuiacuterem haacutebitos migratoacuterios
Quanto aos marsupiais sobretudo o Didelphis albiventris vem sendo encontrados
com alta prevalecircncia de infecccedilatildeo na aacuterea de Guaratiba ndash RJ (20 67 162) Estudos
realizados na Colocircmbia sugeriram que o roedor Proechimys canicollis possa ser
reservatoacuterio da L chagasi poreacutem no Paraacute natildeo conseguiram reproduzir a infecccedilatildeo
(85 180)
24 Mecanismo de transmissatildeo
Nas Ameacutericas a forma de transmissatildeo da LV eacute zoonoacutetica (131) O
flebotomiacuteneo durante o repasto sanguumliacuteneo das fecircmeas ingere o sangue dos
mamiacuteferos infectados deglutindo macroacutefagos parasitados por formas amastigotas de
L chagasi Apoacutes o rompimento da ceacutelula transformam-se em promastigotas no tubo
digestivo do inseto e apoacutes inuacutemeras multiplicaccedilotildees diferenciam-se em formas
flageladas denominadas promastigotas metaciacuteclicas que satildeo as formas infectantes
xxii
com capacidade de migrar ateacute a proboacutescida do inseto Quando este flebotomiacuteneo
realiza novo repasto sanguumliacuteneo em um novo hospedeiro vertebrado estes
regurgitam estas formas juntamente com a saliva (145)
No hospedeiro as ceacutelulas do sistema monociacutetico fagocitaacuterio englobam as
promastigotas metaciacuteclicas onde estas se diferenciam em amastigotas resistindo agraves
enzimas fagolisossomais multiplicam-se e atingindo dezenas de parasitos em uacutenica
ceacutelula ateacute destruiacute-la (74) Estes protozoaacuterios circulantes dentro dos monoacutecitos satildeo
novamente fagocitados pelo flebotomiacuteneo fechando o ciclo bioloacutegico (123)
O crescente nuacutemero de casos de co-infecccedilatildeo com o viacuterus HIV levou ao
aparecimento de nova forma de transmissatildeo devido ao compartilhamento de agulhas
contaminadas com instalaccedilatildeo do ciclo antroponoacutetico artificial (67) Outras formas de
transmissatildeo descritas satildeo congecircnita transplante de oacutergatildeos transfusatildeo sanguumliacutenea
acidentes de laboratoacuterio poreacutem com pouco significado epidemioloacutegico (13 17 74
75 100)
Uma das hipoacuteteses para o desenvolvimento da doenccedila apoacutes a infecccedilatildeo estaacute
diretamente relacionada ao tamanho do inoacuteculo parasitaacuterio (56) com isso o contato
prolongado com o vetor seria necessaacuterio para a instalaccedilatildeo do quadro (95)
Em 1987 Ribeiro descobriu que a saliva do flebotomiacuteneo possui uma
variedade enorme de substacircncias responsaacuteveis pelo sucesso da infecccedilatildeo e desde
entatildeo vem sendo objeto de estudo para criaccedilatildeo de vacinas (141 142 179) Estes
componentes incluem peptiacutedeos vasodilatadores antiinflamatoacuterios anti-
histamiacutenicos os quais alteram a homeostasia como a maxadila que minimiza a
percepccedilatildeo do hospedeiro vertebrado favorecendo a disseminaccedilatildeo do agente
etioloacutegico (91)
25 Epidemiologia
Em todo o Mundo estima-se que mais de 500000 novos casos de LV surjam
a cada ano sendo esta considerada endecircmica em mais de 62 paiacuteses resultando em
41000 mortes no ano de 2000 Pode ser encontrada em aacutereas tropicais e
xxiii
subtropicais com cerca de 90 de todos os casos ocorrendo em Bangladesh Iacutendia
Nepal Sudatildeo e Brasil (49 123) Nas duas uacuteltimas deacutecadas tem ocorrido aumento
recorde nas aacutereas geograacuteficas afetadas com aacutereas endecircmicas apresentando
crescimento de ateacute 500 entre 1993 e 2000 (143)
No Brasil a LV representa um seacuterio problema de sauacutede puacuteblica com
expansatildeo da aacuterea geograacutefica de sua ocorrecircncia observando-se que na regiatildeo
Nordeste em 1998 ocorreram 1840 casos e em 2002 6000 casos (49)
destacando-se ainda a reemergecircncia da doenccedila em localidades desta regiatildeo tais
como Teresina ndash PI (5 38) e Satildeo Luiacutes ndash MA (5 161)
A LV tem sido registrada em 20 Estados com uma meacutedia anual nos uacuteltimos
dez anos de 3156 casos predominando na regiatildeo Nordeste responsaacutevel por cerca
de 77 do total de notificaccedilotildees Nesta regiatildeo destacam-se os Estados da Bahia do
Cearaacute do Piauiacute e do Maranhatildeo (57 106 161)
Com a mudanccedila do perfil da LV nas uacuteltimas deacutecadas tecircm ocorrido epidemias
em diversas aacutereas do Paiacutes como no Rio de Janeiro (RJ) Belo Horizonte (MG)
Araccedilatuba (SP) Trecircs Lagoas (MS) Campo Grande (MS) e Palmas (TO) (24 98
106 163)
A LV anteriormente considerada doenccedila de ambiente rural ocorrendo em
aacutereas com baixo iacutendice pluviomeacutetrico em regiotildees de peacute de serra e boqueirotildees
deslocou-se para a periferia das grandes cidades O homem ocupando de forma
desorganizada a aacuterea situada no limite da cidade com a mata (denominada franja)
veio a favorecer o contato do animal domeacutestico o catildeo e o flebotomiacuteneo com o
reservatoacuterio silvestre e atualmente estaacute adaptada aos centros urbanos de meacutedio e
grande porte com alta densidade populacional contribuindo para o aumento da
doenccedila (30 59 86 138)
Diversas causas satildeo citadas para essas mudanccedilas no padratildeo de
transmissatildeo principalmente a migraccedilatildeo resultando em adensamento da populaccedilatildeo
em grandes centros urbanos a guerra a fome o grande nuacutemero de catildees infectados
o teacutermino do programa de desinsetizaccedilatildeo para o controle da malaacuteria a oferta
abundante de alimento para os flebotomiacuteneos a arborizaccedilatildeo e na regiatildeo do
Mediterracircneo a cliacutenica de imunossupressatildeo pela expansatildeo do viacuterus HIV (42 49 70
187)
xxiv
A implantaccedilatildeo de projetos agroindustriais com desmatamentos no Velho e
Novo Mundo levando ao deslocamento dos flebotomiacuteneos para as aacutereas urbanas
com adaptaccedilatildeo e aumento consideraacutevel dos mesmos tendo em vista o encontro de
condiccedilotildees ambientais propiacutecias para a manutenccedilatildeo do seu ciclo de vida tambeacutem
contribuiu para esta mudanccedila no padratildeo de transmissatildeo (23 75)
A doenccedila acomete adultos e crianccedilas na Aacutefrica e Iacutendia e nas Ameacutericas e
regiatildeo do Mediterracircneo haacute um predomiacutenio em crianccedilas jovens principalmente em
aacutereas endecircmicas (72 74 124) Na regiatildeo nordeste da Iacutendia (particularmente o
Estado de Bihar) tecircm ocorrido epidemias antroponoacuteticas por L donovani desde a
deacutecada de 70 O Sudatildeo convive com a LV desde o iniacutecio do seacuteculo XX sendo a
regiatildeo endecircmica para a infecccedilatildeo pela L donovani (190) Devido agrave guerra civil neste
Paiacutes acarretando difiacutecil acesso aos alimentos e aos medicamentos morreram
centenas de milhares de pessoas com LV na deacutecada de 80 (156)
26 Aspectos de fisiopatogenia
As leishmanioses tecircm sido usadas como modelos para estudos da resposta
imune a patoacutegenos intracelulares Os avanccedilos nos estudos de imunomodulaccedilatildeo na
doenccedila tecircm trazido progressos na aacuterea de diagnoacutestico tratamento e prevenccedilatildeo da
infecccedilatildeo (74)
O parasito Leishmania spp eacute um protozoaacuterio intracelular obrigatoacuterio dentro de
macroacutefagos onde assume a forma de amastigota resistindo agraves enzimas
fagolisossomais devido a modificaccedilotildees bioquiacutemicas na camada glicopeptiacutedica do
parasito que permite que ele sobreviva ao sistema complemento do hospedeiro
(143)
Apoacutes a infecccedilatildeo pela L chagasi a forma cliacutenica e a gravidade que o
hospedeiro humano vai manifestar dependem da imunorregulaccedilatildeo A resposta
imune baseia-se entre outros nos fenoacutetipos tipo 1 ou tipo 2 No modelo
experimental claacutessico de infecccedilatildeo por L major quando o animal consegue elaborar
uma resposta celular efetiva observa-se aumento de INF IL2 e IL12 podendo levar
a resposta imune tipo 1 a qual confere resistecircncia caso haja predomiacutenio de IL4 IL5
xxv
IL6 e IL10 com ativaccedilatildeo policlonal de linfoacutecitos B espera-se a resposta imune Tipo
2 conferindo susceptibilidade (1 68) A presenccedila de IL10 e IL4 em associaccedilatildeo com
doenccedila por LV contribui para progressatildeo da doenccedila (176)
Segundo Carvalho et al (26) as alteraccedilotildees na resposta imune encontradas na
LV foram
Depressatildeo da atividade linfocitaacuteria frente aos antiacutegenos de Leishmania
Ausecircncia de produccedilatildeo de IL2 e INF por mononucleares quando
estimulados pelas leishmanias
Ativaccedilatildeo policlonal de linfoacutecitos B com altos niacuteveis de imunoglobulinas
Presenccedila de imunossupressor seacuterico
Diminuiccedilatildeo do nuacutemero de neutroacutefilos
Outros fatores associados agrave manifestaccedilatildeo da doenccedila satildeo sexo masculino
fato pouco explicado na literatura (38 163) e faixa etaacuteria abaixo de dez anos o que
pode ser justificado pela resposta imune incompleta desnutriccedilatildeo geneacutetica entre
outras (12)
Estudos recentes tecircm demonstrado que a
saliva do flebotomiacuteneo possui componentes que
potencializam a accedilatildeo da promastigota e
aumentam a sua virulecircncia induzindo a
ativaccedilatildeo do fator de crescimento e IL10
citocinas com propriedades inativadoras de
macroacutefago (75)
261 Achados Anaacutetomo-Patoloacutegicos
xxvi
Baccedilo
A esplenomegalia estaacute presente em quase todos os casos de LV Este
aumento ocorre devido agrave intensa hipertrofia e agrave hiperplasia do sistema
retiacuteculoendotelial O oacutergatildeo encontra-se com aumento acentuado de volume
congesto com aacutereas de infarto e caacutepsula espessada A polpa branca encontra-se
atrofiada com ceacutelulas plasmaacuteticas e macroacutefagos parasitados com formas
amastigotas A polpa vermelha tambeacutem se encontra infiltrada por macroacutefagos
parasitados ainda apresenta congestatildeo dos sinusoacuteides e os cordotildees de Bilroth
evidenciam importante plasmocitose (190)
Fiacutegado
O tamanho do fiacutegado eacute usualmente aumentado na LV Microscopicamente
observa-se hipertrofia e hiperplasia difusa das ceacutelulas de Kupffer com vaacuterias
ceacutelulas apresentando numerosas formas amastigotas Uma moderada expansatildeo
do espaccedilo porta por ceacutelulas mononucleares tambeacutem eacute frequumlente Os hepatoacutecitos
encontram-se discretamente intumescidos com esteatose variaacutevel Alguns
pacientes podem apresentar insuficiecircncia hepaacutetica necrose de ceacutelulas isoladas e
retenccedilatildeo biliar (54)
Alguns pacientes tecircm a forma nodular no fiacutegado que representa uma
resposta do hospedeiro mais eficaz frente ao parasito Esta eacute caracterizada pela
presenccedila de agregados de linfoacutecitos T e B macroacutefagos e plasmoacutecitos nos loacutebulos
hepaacuteticos e nos espaccedilos portais (8)
Na forma terminal da doenccedila os sinusoacuteides hepaacuteticos podem estar
dilatados e em alguns pacientes podem ocorrer depoacutesitos de colaacutegeno
intralobular e intercelular tornando-os isolados quase de cada ceacutelula hepaacutetica
denominada fibrose leishmanioacutetica do tipo Rogers (131) Haacute relatos de
comprometimento grave do fiacutegado na LV com hepatite aguda como primeira
manifestaccedilatildeo da doenccedila
Pulmatildeo
A hemorragia pulmonar eacute um achado comum no exame de oacutergatildeos obtidos
por necropsia de pacientes com LV (55) Esta pode apresentar um quadro
xxvii
respiratoacuterio caracterizado por tosse seca denominado pneumonite intersticial
muitas vezes confundido com pneumonia viral ou broncopneumonia O exame
histopatoloacutegico dos pulmotildees demonstra septos interalveolares espessados por
infiltrado inflamatoacuterio constituiacutedo de macroacutefagos linfoacutecitos e plasmoacutecitos leve
grau de edema ceacutelulas intersticiais aumentadas com vacuacuteolos de gordura e
congestatildeo dos capilares septais (8)
Medula Oacutessea
Na medula oacutessea encontra-se hiperplasia funcional com intensa atividade
hematopoeacutetica Os macroacutefagos estatildeo aumentados em nuacutemero e volume a
maioria parasitada por amastigotas Os eosinoacutefilos satildeo raros ou ausentes A
anemia eacute frequumlente ocorrendo em decorrecircncia do sequumlestro esplecircnico da
hemoacutelise imune e do bloqueio medular O encontro de formas amastigotas eacute
comum em 70 a 80 dos casos A linhagem megacariociacutetica mostra-se hipo ou
normocelular (8 131)
Coraccedilatildeo
No coraccedilatildeo foram encontradas alteraccedilotildees agudas denominadas
reatividade inespeciacutefica do coraccedilatildeo que consistiram em edema leve infiltrado
linfocitaacuterio distribuiacutedos ao longo do endocaacuterdio No miocaacuterdio observou-se
resposta inflamatoacuteria (linfoacutecitos e neutroacutefilos esparsamente distribuiacutedos) leve ou
moderada com edema e hiperplasia de ceacutelulas de Anitschkow Natildeo foram
observadas leishmanias ou seus antiacutegenos (112) Existem relatos do iniacutecio do
seacuteculo passado do encontro de poucos parasitos dentro dos histioacutecitos e ceacutelulas
endoteliais e de leucoacutecitos (18 101)
Outros oacutergatildeos
Outros oacutergatildeos satildeo pouco comprometidos na LV nas Ameacutericas tais como
linfonodos onde se observa discreto aumento dos foliacuteculos linfoacuteides com
reatividade dos seios marginais intermediaacuterios e medulares rins que
demonstram alteraccedilotildees da funccedilatildeo renal com proteinuacuteria assintomaacutetica
hematuacuteria nefrite intersticial e insuficiecircncia renal aguda com aumento da ureacuteia e
creatinina no soro levando a uma diminuiccedilatildeo do clearance de creatinina (148)
trato digestoacuterio que apresenta macroacutefagos densamente parasitados em toda
xxviii
lacircmina proacutepria do intestino delgado e grosso tendo sido descritos quadros de
maacute-absorccedilatildeo o que contribuiria para a hipoproteinemia encontrada na forma
claacutessica da doenccedila (190)
Alteraccedilotildees patoloacutegicas na co-infecccedilatildeo
com o HIV
No paciente com HIV associado os achados satildeo semelhantes aos da LV
claacutessica poreacutem com intenso parasitismo dos oacutergatildeos do sistema fagociacutetico
mononuclear Foram observados macroacutefagos parasitados na luz de pequenos
vasos em vaacuterios tecidos em amostras de lesotildees de pele aspirados de
linfonodos liacutequido sinovial duodeno coacutelon envolvimento inflamatoacuterio do
pericaacuterdio miocardite focal comprometimento de adrenais rins pulmatildeo e
ceacuterebro (126 134)
27 Manifestaccedilotildees cliacutenicas
O periacuteodo de incubaccedilatildeo da LV humana varia de 10 dias a 24 meses com
meacutedia de 2 a 6 meses Apoacutes a infecccedilatildeo o hospedeiro pode evoluir para cura forma
oligossintomaacutetica ou doenccedila propriamente dita (116) Quando natildeo haacute evidecircncia
cliacutenica e o exame soroloacutegico eacute positivo tem-se a chamada infecccedilatildeo assintomaacutetica
Geralmente os tiacutetulos soroloacutegicos satildeo baixos Nos exames laboratoriais natildeo se
encontram alteraccedilotildees Sabe-se que em aacutereas endecircmicas as pessoas podem ser
infectadas com o parasito e natildeo desenvolver as manifestaccedilotildees claacutessicas da doenccedila
(22) Diversos estudos tecircm sido realizados para esclarecer o porquecirc do
adoecimento embora vaacuterios fatores sejam citados como determinantes do
desenvolvimento da doenccedila como extremos de idade desnutriccedilatildeo baixa produccedilatildeo
de INF resposta linfocitaacuteria precaacuteria entre outros (9 22 25)
A forma oligossintomaacutetica daacute-se quando as manifestaccedilotildees cliacutenicas da
doenccedila satildeo discretas Os sinais e sintomas satildeo inespeciacuteficos incluem febre baixa
diarreacuteia tosse seca adinamia discreta hepatoesplenomegalia curto periacuteodo de
evoluccedilatildeo e frequumlentemente os indiviacuteduos evoluem para a cura espontacircnea
xxix
Laboratorialmente observa-se anemia discreta predomiacutenio de linfoacutecitos elevaccedilatildeo
das gamaglobulinas e no exame direto de ceacutelulas da medula frequumlentemente natildeo se
encontra o parasito (106)
O periacuteodo inicial da doenccedila pode ser chamado tambeacutem de forma aguda Na
maioria dos casos os pacientes apresentam febre haacute menos de um mecircs palidez
cutacircneo-mucosa hepatoesplenomegalia discreta (menor que 5 cm) podendo ou natildeo
vir acompanhada de diarreacuteia e tosse seca (76)
A LV claacutessica ou periacuteodo de estado caracteriza-se por febre irregular de
longa duraccedilatildeo esplenomegalia hepatomegalia perda de peso progressiva
adinamia prostraccedilatildeo e palidez cutacircneo-mucosa O esfregaccedilo de sangue medular eacute
positivo em 70 a 80 das vezes A doenccedila cursa com anemia leucopenia com
linfocitose relativa trombocitopenia hipergamaglobulinemia hipoalbuminemia e
elevaccedilatildeo da velocidade de hemossedimentaccedilatildeo (4 28 124)
Caso o paciente com manifestaccedilotildees de LV claacutessicas natildeo seja tratado poderaacute
evoluir para caquexia desnutriccedilatildeo proteacuteico-caloacuterica grave edema de membros
inferiores e apresentar manifestaccedilotildees hemorraacutegicas tais como epistaxes
gengivorragia e peteacutequias tornando-se susceptiacutevel a infecccedilotildees e podendo evoluir
rapidamente para o oacutebito (34 106 132)
As infecccedilotildees bacterianas e as hemorragias satildeo as complicaccedilotildees mais
frequumlentes que ocorrem na LV que junto com anemia grave febre por mais de 60
dias e diarreacuteia satildeo considerados sinais de mau prognoacutestico (185)
Outras manifestaccedilotildees cliacutenicas que ocasionalmente satildeo relacionadas com a
LV satildeo puacuterpura trombocitopecircnica glomerulopatia assintomaacutetica siacutendrome
hemofagociacutetica hepatite colecistite e Siacutendrome Guillain-Barreacute (62 80 148)
A leishmaniose deacutermica poacutes-calazar eacute uma entidade que ocorre na Iacutendia
causada pela L donovani que pode ser considerada como recidiva ou falha no
tratamento manifestando-se por lesotildees de pele inicialmente na face podendo
acometer mucosas servindo de reservatoacuterio para infecccedilatildeo (190)
A LV em pacientes com sorologia positiva para HIV eacute uma doenccedila
oportuniacutestica tendo sido incluiacuteda como um dos criteacuterios definidores de AIDS Pode
ser reativaccedilatildeo de uma infecccedilatildeo anterior ou ter sido adquirida recentemente (75) A
xxx
resposta ao tratamento bem como a evoluccedilatildeo e o prognoacutestico estatildeo diretamente
associados agrave condiccedilatildeo imunoloacutegica do paciente (107) Pacientes com co-infecccedilatildeo e
depleccedilatildeo de linfoacutecitos CD4 podem apresentar dificuldade no diagnoacutestico cliacutenico maacute
resposta ao tratamento e recidivas frequumlentes (70 126)
As manifestaccedilotildees cliacutenicas na co-infecccedilatildeo podem ser semelhantes agrave LV
claacutessica poreacutem o paciente pode desenvolver rapidamente um quadro grave da
doenccedila A esplenomegalia pode estar ausente devido agrave depleccedilatildeo dos macroacutefagos
responsaacuteveis pelo crescimento do baccedilo Outras manifestaccedilotildees satildeo disseminaccedilatildeo
cutacircnea sistecircmica parasito em lesotildees do Sarcoma de Kaposi siacutendrome de maacute-
absorccedilatildeo e anemia aplaacutesica (109 134)
A infecccedilatildeo pode estar presente na pele nas viacutesceras e em outros oacutergatildeos
Podem ocorrer lesotildees nodulares e ulcerativas na liacutengua esocircfago reto laringe e
pulmotildees A LV facilita a instalaccedilatildeo de doenccedilas oportuniacutesticas e diminui a expectativa
de vida de pessoas HIV positivas (123)
28 Diagnoacutestico
O diagnoacutestico da LV em humanos eacute baseado em manifestaccedilotildees cliacutenicas
claacutessicas epidemiologia compatiacutevel associados agrave identificaccedilatildeo de amastigotas em
esfregaccedilo ou teste soroloacutegico positivo (29 67 74) O diagnoacutestico laboratorial pode
ser inespeciacutefico e especiacutefico Entre os especiacuteficos encontram-se os meacutetodos
parasitoloacutegico imunoloacutegico e molecular
Diagnoacutestico laboratorial inespeciacutefico
O hemograma apresenta depleccedilatildeo de todas as linhagens celulares com
anemia que conforme a evoluccedilatildeo da doenccedila vai se acentuando aleacutem de
leucopenia com predomiacutenio de ceacutelulas linfomononucleares e trombocitopenia A
velocidade de hemossedimentaccedilatildeo encontra-se elevada (106)
xxxi
No exame bioquiacutemico observa-se que as proteiacutenas totais e fraccedilotildees
apresentam inversatildeo da relaccedilatildeo albuminaglobulina com hipergamaglobulinemia
podendo ocorrer aumento discreto das aminotransferases das bilirrubinas da ureacuteia
e da creatinina (97)
Diagnoacutestico parasitoloacutegico
O diagnoacutestico parasitoloacutegico eacute feito em material obtido por bioacutepsia ou por
punccedilatildeo aspirativa do baccedilo fiacutegado medula oacutessea e linfonodos (175) O material eacute
utilizado para realizaccedilatildeo de esfregaccedilo impressatildeo em lacircminas anaacutelise histoloacutegica
isolamento em meios de cultura ou inoculaccedilatildeo em animais de laboratoacuterio (67) Estes
procedimentos necessitam de ambiente apropriado por serem invasivos com isto
natildeo satildeo utilizados em estudos epidemioloacutegicos (67)
As teacutecnicas parasitoloacutegicas apresentam 100 de especificidade mas a
sensibilidade varia em funccedilatildeo do tipo de material bioloacutegico coletado da carga
parasitaacuteria existente e da teacutecnica de diagnoacutestico parasitoloacutegico utilizada (58 123) A
punccedilatildeo aspirativa esplecircnica eacute a mais sensiacutevel variando de 90 a 95 de
positividade poreacutem a punccedilatildeo medular eacute considerada a teacutecnica de escolha devido
ao menor risco de complicaccedilotildees e simplicidade na sua execuccedilatildeo (74 106) As
coloraccedilotildees utilizadas para visualizaccedilatildeo das formas amastigotas no exame
microscoacutepico direto podem ser Giemsa Leishman e Panoacuteptico A sensibilidade
desse exame eacute variaacutevel (70 a 966) dependendo da densidade parasitaacuteria do
tempo de visualizaccedilatildeo da lacircmina e da experiecircncia do observador (8 166)
O isolamento em meio de cultura aumenta a probabilidade de detecccedilatildeo do
parasito (123) Esta teacutecnica apresenta positividade superior a 60 (8) O meio mais
empregado para cultivo eacute o meio NNN Pode ser utilizado tambeacutem o LIT ou de
Schneider Eles aumentam e aceleram a positividade da cultura Os tubos semeados
necessitam ser mantidos agrave temperatura de 22oC por 1 a 4 semanas mas
geralmente os parasitos satildeo detectados na primeira semana (106)
A inoculaccedilatildeo em animais susceptiacuteveis eacute usualmente realizada em
hamsters (Mesocricetus auratus) Apoacutes um periacuteodo de 30 a 90 dias estes exibem
xxxii
sinais de leishmaniose visceral com encontro dos parasitos no baccedilo e fiacutegado (8)
Esta teacutecnica eacute pouco utilizada por ser cara trabalhosa e demorada (14)
Diagnoacutestico imunoloacutegico
Diversos meacutetodos de imunodiagnoacutestico para mensurar anticorpos tecircm sido
desenvolvidos para o diagnoacutestico da LV Estes testes satildeo pouco invasivos poreacutem
apresentam restriccedilotildees que limitam o seu uso (190) Os testes diferem em sua
sensibilidade e especificidade podendo permanecer positivos por longo periacuteodo
apoacutes o tratamento e em vigecircncia somente de infecccedilatildeo assintomaacutetica Os resultados
devem ser interpretados associados com as manifestaccedilotildees cliacutenicas lembrando que
podem ocorrer reaccedilotildees cruzadas com outras doenccedilas principalmente leishmaniose
tegumentar doenccedila de Chagas malaacuteria esquistossomose e tuberculose pulmonar
(67)
Os testes mais utilizados no Brasil satildeo o de Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia
Indireta (RIFI) e o ensaio imunoenzimaacutetico Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
(ELISA) A RIFI eacute um meacutetodo soroloacutegico muito utilizado em estudos sobre
leishmanioses e pode auxiliar no diagnoacutestico laboratorial sobretudo em casos nos
quais natildeo eacute possiacutevel encontrar o protozoaacuterio (32 103) O meacutetodo apresenta
especificidade superior a 70 necessitando de pessoa treinada para realizaacute-lo O
resultado eacute normalmente expresso em diluiccedilotildees sendo considerados positivos
tiacutetulos acima de 180 (106 183)
O ensaio imunoenzimaacutetico em geral apresenta maior sensibilidade (90 a
100) e especificidade (85 a 94) do que a RIFI que apresenta sensibilidade
superior a 90 (183) O meacutetodo ELISA possibilita o processamento de um grande
nuacutemero de amostras em curto intervalo de tempo e pode propiciar a possibilidade de
uso em condiccedilotildees de campo sendo poreacutem considerado pouco menos especiacutefico
Utiliza antiacutegenos de promastigotas lisados ou intactos e o resultado eacute lido por
densidade oacuteptica mensurada Eacute expresso em unidades de absorvacircncia a um raio de
luz (106) Atualmente haacute uma tendecircncia de utilizaccedilatildeo de antiacutegenos purificados ou
recombinantes que assegurem maior sensibilidade e especificidade aos testes
Antiacutegenos purificados (glicoproteiacutenas de membrana do parasito) e recombinantes
como o rK39 tecircm sido utilizados no teste ELISA com bons resultados (155191)
xxxiii
O Teste de Aglutinaccedilatildeo Direta (DAT) apresenta alta sensibilidade (91 a 100)
e boa especificidade (72 a 100) natildeo necessitando de equipamentos
especializados A limitaccedilatildeo do teste eacute o longo periacuteodo de incubaccedilatildeo (18 horas) os
problemas com o controle da qualidade do antiacutegeno e a baixa reprodutibilidade do
teste (67 190)
O Teste Raacutepido Anticorpo Leishmania donovani (TRALd) eacute um teste
imunocromatograacutefico que utiliza o antiacutegeno rk39 fixado em papel para detecccedilatildeo de
anticorpos circulantes no soro e no sangue podendo ser usado para monitorar
resposta ao tratamento (168) Eacute o antiacutegeno mais promissor para o diagnoacutestico da LV
O TRALd eacute um teste de leitura raacutepida geralmente 10 minutos apoacutes a execuccedilatildeo o
que agilizaria o diagnoacutestico podendo ser usado em trabalhos epidemioloacutegicos Este
teste demonstrou alta sensibilidade (90 a 100) em pacientes sintomaacuteticos e
especificidade variaacutevel de acordo com a regiatildeo geograacutefica (114)
Diagnoacutestico molecular
O diagnoacutestico molecular eacute baseado na detecccedilatildeo e anaacutelise dos aacutecidos
nucleacuteicos do parasito com amplificaccedilatildeo de regiotildees do DNA do cinetoplasto sendo
denominado Reaccedilatildeo em Cadeia da Polimerase (PCR) O material pode ser obtido de
vaacuterios tipos de espeacutecimes como medula oacutessea aspirado de linfonodo sangue entre
outros A PCR tem sido utilizada principalmente em pesquisas por ser um exame
dispendioso necessitando de laboratoacuterio especiacutefico para a realizaccedilatildeo do exame
(170)
xxxiv
A PCR eacute uma teacutecnica altamente sensiacutevel e especiacutefica entretanto os
resultados podem variar em funccedilatildeo do meacutetodo de extraccedilatildeo de DNA
aplicado e do DNA alvo utilizado para amplificaccedilatildeo tendo em vista
que meacutetodos utilizam primers para amplificaccedilatildeo do DNA
mitocondrial parecem ser mais sensiacuteveis que os que utilizam DNA
genocircmico (81)
Teste de imunidade celular
A Intradermorreaccedilatildeo de Montenegro eacute uma reaccedilatildeo que avalia a
hipersensibilidade tardia aos antiacutegenos de leishmania na qual injeta-se extrato
soluacutevel de parasitos mortos na face interna do antebraccedilo e procede-se a leitura apoacutes
24 a 48 horas Natildeo eacute utilizada na LV porque em geral eacute negativa durante a forma
claacutessica da doenccedila tornando-se positiva somente apoacutes a cura cliacutenica do paciente
(107)
29 Tratamento
Avanccedilos significativos tecircm surgido no tratamento da LV Ateacute o iniacutecio da
deacutecada de 90 o tratamento se limitava aos antimoniais pentavalentes A partir de
entatildeo estudos cliacutenicos com novas opccedilotildees terapecircuticas tecircm sido desenvolvidos
incluindo drogas orais drogas endovenosas tratadas por curto periacuteodo menos
toacutexicas com bons resultados mas natildeo existe ateacute o momento nenhuma que substitua
com vantagens o antimonial (115)
Antimoniais pentavalentes
Gaspar Vianna em 1913 usou sal do antimonial trivalente para o tratamento
de leishmaniose tegumentar (184) Os derivados pentavalentes foram introduzidos
na deacutecada de 40 e desde entatildeo tecircm sido a droga de escolha no tratamento da LV
xxxv
Estes foram utilizados no mundo todo para o tratamento das leishmanioses com alta
eficaacutecia sendo recomendado pela Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede (63)
Existem atualmente duas apresentaccedilotildees dos antimoniais o Stibogluconato
de soacutedio e o antimoniato de N-metil-glucamina O antimocircnio utilizado no Brasil eacute
o antimoniato de meglumina que conteacutem 81 mgSb5 por ml A dose preconizada eacute 20
mgkgdia ateacute o maacuteximo de trecircs ampolas podendo ser usada via endovenosa ou
intramuscular por um periacuteodo de 20 a 40 dias (106) A droga apresenta atividade
leishmanicida atuando nas formas amastigotas do parasito inibindo sua atividade
glicoliacutetica e a via oxidativa de aacutecidos graxos (63 106) Estudos comparativos no
Brasil demonstraram que o antimoniato de meglumina eacute menos toacutexico e mais eficaz
do que o estibogluconato de soacutedio BP88 (47 147)
Estes antimoniais apresentam reaccedilotildees adversas que podem se manifestar de
forma leve a grave podendo ser ateacute fatal principalmente com pacientes
imunossuprimidos (121 149 151) As reaccedilotildees adversas mais frequumlentemente
apresentadas satildeo febre mialgia artralgia cefaleacuteia hiporexia naacuteuseas vocircmitos e
cardiotoxicidade Poreacutem relatos de pancreatite e insuficiecircncia renal tecircm sido cada dia
mais evidenciados (64 87) A cardiotoxicidade dos antimoniais se manifesta por
alteraccedilotildees eletrocardiograacuteficas (ECG) onde se observam prolongamento do
intervalo QT alteraccedilotildees inespeciacuteficas de repolarizaccedilatildeo (achatamento ou inversatildeo de
onda T) e podem ser fatais independente de doenccedila cardiovascular subjacente
(121 140) No Brasil o tratamento da LV em gestantes com antimoniais natildeo eacute
recomendado pela possibilidade de efeitos teratogecircnicos e toxicidade para o feto A
droga atravessa a barreira placentaacuteria e pode impregnar o sistema nervoso central
do feto levando a variados graus de retardo mental (21 60)
A resistecircncia aos antimoniatos pentavalentes tem ocorrido principalmente na
regiatildeo de Bihar na Iacutendia onde 60 dos doentes natildeo respondem agrave droga Estudos
tecircm demonstrado que o tipo de resposta ao tratamento depende de diversos fatores
como variaccedilotildees da sensibilidade do parasito podendo ser interespeciacutefica ou
intraespeciacutefica e do estado imunoloacutegico do hospedeiro que iraacute receber o tratamento
(63) Estas diferenccedilas satildeo observadas principalmente com a L donovani
apresentando um ciclo de transmissatildeo antroponoacutetico quando comparada com a L
infantum ou L chagasi com o seu ciclo zoonoacutetico (44)
xxxvi
Anfotericina B
A anfotericina B considerada a segunda opccedilatildeo no tratamento da LV eacute a
droga mais efetiva nos pacientes que natildeo respondem aos antimoniais poreacutem seu
uso eacute limitado por se tratar de uma droga toacutexica e pela necessidade de infusatildeo
endovenosa lenta por quatro horas A sua accedilatildeo se daacute por meio da ligaccedilatildeo com
ergosterol presente na membrana plasmaacutetica da ceacutelula ocasionando poros que
alteram o seu balanccedilo iocircnico resultando em morte celular (44 50)
A anfotericina B utilizada atualmente eacute o desoxicolato de anfotericina B
com posologia habitual de 05 a 1 mgkgdia ateacute o maacuteximo de 3g de dose total para
os adultos e nas crianccedilas de 15 a 25mgkg de peso dose total em dias alternados
(105) Vaacuterios estudos demonstraram que este medicamento pode ser utilizado em
doses menores sem prejuiacutezo da efetividade com menor toxicidade (27 178) Um
estudo de caso-controle realizado em Teresina demonstrou que na ausecircncia de
resposta aos antimoniais e necessidade de se utilizar a Anfotericina B os fatores
preditores foram crianccedilas abaixo de um ano de idade pacientes que tinham co-
infecccedilatildeo ou faziam uso de antibioacuteticos (152)
Segundo dados do Ministeacuterio da Sauacutede quando o paciente for gestante ou
apresentar sinais de gravidade o desoxicolato de anfotericina B deve ser a droga de
primeira escolha com o intuito de reduzir a letalidade por LV (105) Os sinais de
gravidade satildeo idade inferior a seis meses ou superior a 65 anos desnutriccedilatildeo grave
co-morbidades incluindo infecccedilotildees bacterianas fenocircmenos hemorraacutegicos edema
generalizado e sinais de toxemia
As reaccedilotildees adversas causadas pela anfotericina B podem ocorrer durante a
infusatildeo como febre alta calafrios cefaleacuteia vocircmitos hipotensatildeo e mialgia ou serem
decorrentes de toxicidade da droga como cardiotoxicidade hipocalemia insuficiecircncia
renal com poliuacuteria e acidose metaboacutelica Existem relatos de hemoacutelise e toxicidade na
medula oacutessea levando a anemia A tromboflebite eacute frequumlentemente relatada devido agrave
lesatildeo do epiteacutelio endotelial (190)
As formulaccedilotildees lipiacutedicas agrave base de anfotericina B satildeo os mais recentes
avanccedilos no tratamento da LV As formulaccedilotildees disponiacuteveis comercialmente satildeo
xxxvii
anfotericina B lipossomal e anfotericina B dispersatildeo coloidal A droga que
apresentou o melhor iacutendice de eficaacuteciainocuidade foi a anfotericina lipossomal (50)
A anfotericina B lipossomal eacute facilmente tolerada com baixa concentraccedilatildeo renal o
que minimiza a nefrotoxicidade Esta apresenta uma meia-vida plasmaacutetica longa
sendo possiacutevel administrar uma dose maior de anfotericina e tratar o paciente em
curto periacuteodo de tempo com eficaacutecia proacutexima de 100 (174) A mesma eacute utilizada
na dose de 3mgkgdia por 5 a 7 dias pela via endovenosa em dose uacutenica diaacuteria
por 30 a 60 minutos (105) Estatildeo disponiacuteveis comercialmente poreacutem o alto custo eacute o
fator limitante para a utilizaccedilatildeo em larga escala O Ministeacuterio da Sauacutede do Brasil tem
disponibilizado a formulaccedilatildeo lipiacutedica da anfotericina B de forma restrita A droga eacute
recomendada quando o paciente apresenta falha terapecircutica ou toxicidade ao
desoxicolato de anfotericina B em pacientes transplantados renais ou com
insuficiecircncia renal (105)
Pentamidina
A pentamidina eacute usada como droga de terceira escolha nos casos de falecircncia
ao tratamento com antimoniais A droga foi utilizada em grande escala na Iacutendia na
dose de 4mgkgdia por 20 a 30 dias A eficaacutecia da pentamidina tem declinado (70)
e a grave toxicidade apresentada como o diabetes mellitus insulino-dependente
ocorrendo em 4-12 dos casos e o seu alto custo tecircm limitado a sua utilizaccedilatildeo (108
174)
Paromomicina (aminosidina)
A paromomicina eacute um antibioacutetico aminoglicosiacutedeo que tem sido usado
combinado ou isoladamente com antimoniais no tratamento da LV na Iacutendia com
bons resultados e baixa toxicidade (174) Este eacute usado por via intramuscular na
dose de 16 a 21mgkdia por 21 dias variando de 93 a 97 de efetividade em
regiotildees de alta resistecircncia aos antimoniais (115) Embora natildeo tenham sido descritas
toxicidades renal ou hepaacutetica haacute relatos de distuacuterbios auditivos (122)
xxxviii
Miltefosina
Originalmente desenvolvido como droga antineoplaacutesica o miltefosina tem
demonstrado atividade leishmanicida Eacute uma droga que ainda estaacute em fase
experimental no Brasil mas jaacute liberada na Iacutendia A sua apresentaccedilatildeo eacute oral com
eficaacutecia de 100 Seis estudos sobre o esquema terapecircutico adequado foram
preconizados sendo 100mgkgdia por 28 dias o esquema proposto onde se
observou maior efetividade (173) Embora a sua liberaccedilatildeo esteja sendo muita
esperada devido a consequumlente reduccedilatildeo das internaccedilotildees esta droga eacute teratogecircnica
natildeo podendo ser usada durante o periacuteodo gestacional o que complicaria o seu uso
em mulheres adolescentes e adultas (122)
As reaccedilotildees adversas apresentadas foram efeitos gastrintestinais como
vocircmitos naacuteusea e diarreacuteia toxicidade hepaacutetica e renal (19 122 173) Os riscos de
toxicidade e uso irregular da medicaccedilatildeo por ser de administraccedilatildeo oral e domiciliar
satildeo fatores limitantes ao sucesso desta terapecircutica (122)
Outras drogas em estudo
A sitamaquina (WR6026) eacute um anaacutelogo da primaquina tambeacutem de uso oral
Esta apresenta diversos efeitos colaterais como metaemoglobinemia nefropatias e
ateacute o momento tem demonstrado baixa eficaacutecia (52 115)
Os azoacuteis como o cetoconazol triazoacuteis itraconazol e o fluconazol tecircm efeito na
leishmacircnia bloqueando a siacutentese de ergosterol Entretanto estes necessitam de
mais estudos para comprovar a efetividade no tratamento da LV (44)
O interferon gama como coadjuvante dos antimoniais pode acelerar ou
melhorar a resposta ao tratamento desde que natildeo haja resistecircncia aos antimoniais
(74)
Criteacuterios de cura
Considera-se o paciente curado quando apresenta melhora cliacutenica evidente e
regressatildeo das alteraccedilotildees laboratoriais apoacutes o tratamento independente do controle
xxxix
parasitoloacutegico O desaparecimento da febre o que geralmente ocorre ateacute o quinto
dia e haacute reduccedilatildeo do volume do baccedilo e do fiacutegado durante as primeiras semanas de
tratamento consideram-se sinais de boa resposta terapecircutica A normalizaccedilatildeo dos
exames laboratoriais pode demorar meses O paciente deve ser acompanhado
durante doze meses Apoacutes este periacuteodo seraacute considerado curado Caso ocorra
manifestaccedilatildeo da LV antes de um ano o caso eacute considerado como recidiva da
doenccedila (106)
210 Prevenccedilatildeo e Controle da Doenccedila
As atividades de controle da LV no paiacutes envolvem os trecircs elos da cadeia de
transmissatildeo o vetor o reservatoacuterio domeacutestico e o homem Estas atividades
envolvem a aplicaccedilatildeo de inseticidas de accedilatildeo residual diagnoacutestico e eliminaccedilatildeo dos
catildees sorologicamente positivos para LV diagnoacutestico precoce e tratamento adequado
dos casos humanos e accedilotildees de educaccedilatildeo em sauacutede dirigidas agrave equipe e agrave
populaccedilatildeo (106) Dificuldades teacutecnicas como resistecircncia e toxicidade das drogas
anti-leishmanicidas resistecircncia ao inseticida limitaccedilotildees financeiras e dificuldades
operacionais tecircm impedido o progresso efetivo do controle da LV (33) A primeira
campanha para o controle da leishmaniose visceral foi criada em 1953 pela Divisatildeo
de Organizaccedilatildeo Sanitaacuteria do Departamento Nacional de Sauacutede pertencente ao
Ministeacuterio da Educaccedilatildeo e Sauacutede e coordenada pelo meacutedico sanitarista Dr Joaquim
Eduardo de Alencar Esta Campanha foi implantada devido agrave epidemia de LV em
Sobral no Cearaacute e mantida com relativo sucesso ateacute a deacutecada de 60 quando satildeo
interrompidas as medidas preconizadas (144) Estas medidas tinham como objetivo
quebrar os elos epidemioloacutegicos da cadeia de transmissatildeo da doenccedila A partir de
1980 comeccedilam a aumentar o nuacutemero de casos e surgir novas aacutereas autoacutectones
(111)
Para diminuir o risco de transmissatildeo devem ser incentivadas as medidas de
proteccedilatildeo individual tais como o uso de repelentes telas em portas e janelas
mosquiteiros com malha fina e evitar exposiccedilatildeo de aacutereas corpoacutereas no crepuacutesculo e
agrave noite (106) Em paiacuteses em desenvolvimento o uso de repelentes e mosquiteiros de
xl
malha fina reduziu significativamente os casos de LV principalmente onde o ciclo de
transmissatildeo eacute antroponoacutetico (49 75 114)
A adequada limpeza de quintais ruas praccedilas puacuteblicas e destino adequado do
lixo evitam o estabelecimento de criadouros de formas imaturas do vetor (106)
Outra medida preconizada para a populaccedilatildeo canina eacute o recolhimento de catildees
errantes O controle do vetor recai sobre o uso de inseticidas Utilizou-se o DDT por
muitos anos com consideraacutevel sucesso devido ao seu baixo custo alta eficaacutecia e
accedilatildeo residual poreacutem eacute toacutexico com consequumlecircncias ao meio ambiente e ao ser
humano O uso dos piretroacuteides por aspersatildeo espacial ou por aplicaccedilatildeo residual eacute
feito quando se confirma um caso humano de LV em aacuterea de instalaccedilatildeo recente da
doenccedila aumento da incidecircncia ou incidecircncia cumulativa maior que 5 casos por 100
mil habitantes (40) Os estudos sobre o controle bioloacutegico de Lu longipalpis estatildeo
em andamento O uso da gregarina para reduzir a longevidade a produccedilatildeo de ovos
e a destruiccedilatildeo de colocircnias de Lu longipalpis em laboratoacuterio foi efetivo poreacutem deve-
se aprofundar as pesquisas sobre a efetividade desta substacircncia (86)
No Brasil uma das recomendaccedilotildees para controle da LV eacute a eliminaccedilatildeo de
catildees que satildeo soropositivos para Leishmania (L) chagasi assim como em regiotildees
endecircmicas do Mediterracircneo e China (6) Esta estrateacutegia eacute controversa considerada
inaceitaacutevel socialmente com muitos aspectos relacionados agrave infecccedilatildeo canina
desconhecidos (125 127 177) Alguns estudos tecircm demonstrado que a eliminaccedilatildeo
de catildees como controle da LV natildeo tem sido eficaz como visto no Espiacuterito Santo (51)
O tratamento de catildees natildeo eacute permitido em alguns paiacuteses entre eles o Brasil e
a Venezuela e mesmo quando realizado em outros paiacuteses sua resposta eacute
insatisfatoacuteria apesar da resistecircncia dos donos dos catildees e dos meacutedicos veterinaacuterios
(7 139 189)
Quanto agraves medidas preventivas preconizadas para o reservatoacuterio canino a
coleira impregnada com deltametrina a 4 protege o catildeo dos insetos por seis meses
em ateacute 85 dos casos (78 96) Em estudo recente no Brasil deduziram que o
impacto na reduccedilatildeo da infecccedilatildeo canina com o uso da coleira seria de 64 em cinco
anos o que seria mais eficaz do que a eutanaacutesia no catildeo que reduz a infecccedilatildeo
canina em 45 (136) As coleiras com inseticidas satildeo efetivas poreacutem inviaacuteveis em
larga escala servindo como proteccedilatildeo individual do catildeo (106)
xli
Recentemente pesquisadores da
Universidade Federal do Rio de Janeiro
desenvolveram uma vacina constituiacuteda de uma
fraccedilatildeo glico-proteica (Fucose-Manose-Ligand)
de L donovani (154) A vacina que recebeu o
nome de Leishmune estaacute sendo
comercializada com autorizaccedilatildeo do Ministeacuterio
da Agricultura Pecuaacuteria e Abastecimento
desde janeiro de 2004 Entretanto como natildeo
foram realizados estudos com relaccedilatildeo ao
impacto na incidecircncia humana e canina nem
estudos de custoefetividade e custobenefiacutecio
o Ministeacuterio da Sauacutede determinou a natildeo
utilizaccedilatildeo da vacina como medida de controle
de LV no Brasil (67 107)
Para que ocorra o adequado tratamento dos casos humanos de LV o
Ministeacuterio da Sauacutede tem investido em capacitaccedilatildeo dos recursos humanos que iratildeo
atender e realizar os exames laboratoriais no atendimento primaacuterio e secundaacuterio do
Sistema Uacutenico de Sauacutede aleacutem de suprir as Unidades com materiais para
diagnoacutestico cliacutenico laboratorial e fornecer os medicamentos para o tratamento
visando melhorar a resolutividade contribuir para o diagnoacutestico e tratamento
precoce reduzindo assim a letalidade (106)
Quanto agrave utilizaccedilatildeo de vacinas para proteccedilatildeo em massa de populaccedilotildees sob
risco muitos estudos tecircm sido realizados com parasitos inteiros mortos ou atenuados
e tambeacutem com proteiacutenas antiacutegenos de membrana (glicoproteiacutenas 63 e 64
lipofosfoglicano) e fraccedilotildees purificadas de Leishmania ldquoin vitrordquo ou em modelos
murinos entre outras com o objetivo de se obter uma vacina protetora contra a LV
em humanos Entretanto em virtude dos resultados apresentados ateacute o momento
natildeo serem conclusivos a utilizaccedilatildeo de vacina no Brasil e em outras aacutereas
endecircmicas no mundo estaacute condicionada agrave demonstraccedilatildeo da eficaacutecia pelas
pesquisas em andamento (43 66 163 172)
xlii
Muitas criacuteticas tecircm sido feitas quanto agrave eficaacutecia da eliminaccedilatildeo dos catildees
comprovadamente infectados devido ao grande nuacutemero de catildees errantes infectados
sem diagnoacutestico A falha deste meacutetodo resultou numa expectativa maior em relaccedilatildeo
ao controle do vetor buscando inseticidas mais eficazes poreacutem menos nocivos ao
meio ambiente e ao homem (86) O controle da LV adequado depende do
surgimento de vacinas eficazes e convenientes associados a drogas natildeo toacutexicas
(33)
3 JUSTIFICATIVA
A Leishmaniose visceral americana era
considerada uma zooantroponose restrita a
aacutereas rurais e periurbanas Com a emergecircncia
de focos da doenccedila em aacutereas urbanas a LV
xliii
vem assumindo um importante papel na sauacutede
puacuteblica do Brasil (94 98)
Esta entidade cliacutenica estaacute entre as patologias de maior impacto mundial
sendo uma das doenccedilas negligenciadas pela induacutestria farmacecircutica posto que seu
tratamento estaacute mantido haacute quase 100 anos (188) A LV encontra-se atualmente em
franco processo de expansatildeo e urbanizaccedilatildeo sendo registrada em 20 dos 27
estados brasileiros (57)
Vaacuterios focos epidecircmicos desta doenccedila vecircm sendo registrados em diversas
aacutereas urbanas do Paiacutes tais como Teresina (PI) Satildeo Luis (MA) Fortaleza (CE) Natal
(RN) Aracaju (SE) Belo Horizonte (MG) Santareacutem (PA) e Corumbaacute (MS) com
meacutedia anual de aproximadamente 3156 casos nos uacuteltimos dez anos (106) O
coeficiente de incidecircncia da LV tem alcanccedilado 204100 mil habitantes em algumas
localidades de Estados nordestinos como Piauiacute Maranhatildeo e Bahia (61) O Estado
de Mato Grosso do Sul apesar de relatos esporaacutedicos no iniacutecio do seacuteculo passado
apresenta autoctonia haacute 25 anos na regiatildeo de Corumbaacute Desde entatildeo diversos
trabalhos foram feitos estudando-se a fauna flebotomiacutenea e o reservatoacuterio canino
poreacutem estudos na populaccedilatildeo humana sua evoluccedilatildeo e a urbanizaccedilatildeo da LV natildeo
haviam sido descritos
No Mato Grosso do Sul tem-se verificado o aumento do nuacutemero de casos da
doenccedila com ampliaccedilatildeo de sua aacuterea de ocorrecircncia A doenccedila que era observada
numa frequumlecircncia de 12 casos para cada 100000 habitantes em 2000 assumiu
proporccedilotildees preocupantes com um coeficiente de incidecircncia de 105 casos para
cada 100000 habitantes em 2005 e uma taxa de letalidade de 10 (157) O
municiacutepio de Trecircs Lagoas que se localiza em uma planiacutecie na regiatildeo leste do
Estado de Mato Grosso do Sul fazendo divisa com o Estado de Satildeo Paulo
presenciou no final de 2000 a introduccedilatildeo da LV de forma abrupta expandindo-se
por toda a cidade sem poupar domiciacutelios com infra-estrutura adequada com
manifestaccedilotildees cliacutenicas graves surgindo rapidamente muitas vezes evoluindo para o
ecircxito letal Simultaneamente em pacientes do Hospital Universitaacuterio da
Universidade Federal de Mato Grosso do Sul em Campo Grande reaccedilotildees adversas
ao tratamento com antimonial foram observadas em graus variaacuteveis de gravidade
resultando algumas vezes em oacutebitos por consequumlecircncia da droga
xliv
Em face do problema e da necessidade urgente de conhecer as
caracteriacutesticas cliacutenicas laboratoriais e epidemioloacutegicas da LV em Mato Grosso do
Sul os resultados obtidos neste trabalho poderatildeo auxiliar os oacutergatildeos responsaacuteveis
pelas accedilotildees de sauacutede nas poliacuteticas de intervenccedilatildeo necessaacuterias ao controle da
leishmaniose visceral em territoacuterio sul-matogrossense a fim de fornecer subsiacutedios
aos profissionais de sauacutede para realizaccedilatildeo de diagnoacutestico e tratamento precoces
com riscos menores contribuindo assim para a prevenccedilatildeo e reduccedilatildeo da letalidade
por este agravo
4 OBJETIVOS
41 Geral
xlv
Estudar as caracteriacutesticas cliacutenicas epidemioloacutegicas laboratoriais e terapecircuticas
da leishmaniose visceral humana em aacutereas de ocorrecircncia recente da doenccedila no
Estado de Mato Grosso do Sul no periacuteodo de 2000 a 2005
42 Especiacuteficos
421 Descrever a expansatildeo da LV no Estado de Mato Grosso do Sul
422 Caracterizar cliacutenica laboratorial e epidemiologicamente os casos de LV
ocorridos no municiacutepio de Trecircs Lagoas Mato Grosso do Sul
423 Estudar a prevalecircncia das formas assintomaacutetica da LV humana em indiviacuteduos
moradores no mesmo domiciacutelio de pacientes com a doenccedila manifesta durante a
epidemia ocorrida no municiacutepio de Trecircs Lagoas e identificar condiccedilotildees
socioeconocircmicas e epidemioloacutegicas dos mesmos
424 Estudar clinica e laboratorialmente as reaccedilotildees adversas graves ao antimoniato
de meglumina no Hospital Universitaacuterio da Universidade Federal de Mato Grosso do
Sul Campo Grande ndash MS
5 CASUIacuteSTICA E MEacuteTODOS
A casuiacutestica trabalhada bem como as metodologias empregadas encontram-
se descritas nos respectivos artigos cientiacuteficos os quais satildeo apresentados a seguir
xlvi
6 RESULTADOS
61 Trabalho 1 - ldquoLeishmaniose visceral em Mato Grosso do Sul Brasil uma
doenccedila em expansatildeordquo (Submetido agrave publicaccedilatildeo na Revista da Sociedade
Brasileira de Medicina Tropical)
xlvii
62 Trabalho 2 - ldquoFoco emergente de leishmaniose visceral em Mato Grosso
do Sul Brasilrdquo (Aceito para publicaccedilatildeo na Revista da Sociedade Brasileira de
Medicina Tropical)
63 Trabalho 3 - ldquoInfecccedilatildeo assintomaacutetica por Leishmania chagasi em aacuterea
de instalaccedilatildeo recente da doenccedila Trecircs Lagoas MSrdquo (A ser submetido agrave
publicaccedilatildeo)
64 Trabalho 4 - ldquoSevere adverse reactions to meglumine antimoniate in the
treatment of visceral leishmaniasis report of 14 cases in Campo Grande (MS)
Brazilrdquo (Submetido agrave publicaccedilatildeo na Revista Journal of Infection)
TRABALHO N 1
xlviii
ldquoLeishmaniose visceral em Mato Grosso do Sul
Brasil uma doenccedila em expansatildeordquo
Submetido para publicaccedilatildeo na Revista da Sociedade Brasileira de Medicina
Tropical
LEISHMANIOSE VISCERAL EM MATO GROSSO DO SUL BRASIL UMA
DOENCcedilA EM EXPANSAtildeO
VISCERAL LEISHMANIASIS IN THE MATO GROSSO DO SUL STATE BRAZIL A
DISEASE IN EXPANSION
Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira1 4 Maria Elizabeth Cavalheiros Dorval2 Elisa Teruya
Oshiro2 Yvone Maia Brustoloni1 Rivaldo Venacircncio da Cunha3 e Maacutercio Neves Boacuteia4
Resumo
A leishmaniose visceral (LV) tem sido relatada no Mato Grosso do Sul desde 1911
ocorrendo esporadicamente ateacute 1980 quando o municiacutepio de Corumbaacute tornou-se
aacuterea endecircmica sendo incriminado como vetor da doenccedila a Lutzomyia cruzi A LV
permaneceu restrita a esta aacuterea ateacute 1995 Neste periacuteodo iniciou lentamente sua
xlix
expansatildeo para municiacutepios adjacentes apresentando atualmente casos autoacutectones
em 34 dos 77 municiacutepios do Estado poreacutem com reduccedilatildeo da letalidade de 125
para 74
Palavras-chaves Leishmaniose visceral Epidemiologia Mato Grosso do Sul
Abstract
Visceral leishmaniasis (LV) has been reported in Mato Grosso do Sul since 1911
and it occurred sporadically until 1980 when Corumbaacute (a municipal district) became
endemic area Lutzomyia cruzi was considered as a vector of this disease The LV
remained restrict to this area until 1995 Since that its expansion has spread slowly
to the neighbouring districts presenting now autochthonous cases in 34 of the 77
districts of Mato Grosso do Sul however the lethality decreased of 125 to 74
Key-words Visceral leishmaniasis Epidemiology Mato Grosso do Sul
1 Departamento de Pediatria da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul
Campo Grande MS
2 Departamento de Patologia da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul
Campo Grande MS
3 Departamento de Cliacutenica Meacutedica da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul
Campo Grande MS
4 Departamento de Medicina Tropical do Instituto Oswaldo Cruz da Fundaccedilatildeo
Oswaldo Cruz Manguinhos Rio de Janeiro RJ
Endereccedilo para correspondecircncia
Dra Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira
Rua Rui Barbosa 4273
79002-368 Campo Grande MS
Tel (67) 3345-3200
e-mail allyrioninufmsbr
A leishmaniose visceral (LV) constitui seacuterio problema de sauacutede puacuteblica no
Brasil e no mundo pela alta letalidade na ausecircncia de tratamento como visto na
epidemia do Sudatildeo na deacutecada passada21 A mudanccedila observada em seu perfil
l
epidemioloacutegico eacute motivo de preocupaccedilatildeo tanto nas aacutereas de ocorrecircncia da
parasitose como naquelas ainda indenes devido ao seu franco processo de
expansatildeo e urbanizaccedilatildeo no Brasil1 6 9
O Estado de Mato Grosso do Sul possui uma aacuterea territorial de 358158 km2
com uma populaccedilatildeo de 2198640 habitantes sendo 84 em aacuterea urbana Ele situa-
se na rota de mercados potenciais de toda zona ocidental da Ameacuterica do Sul
fazendo fronteira com as Repuacuteblicas da Boliacutevia e do Paraguai A principal atividade
econocircmica estaacute representada pelo comeacutercio e serviccedilos poreacutem o setor agropecuaacuterio
tem maior peso no processo de desenvolvimento da economia estadual com o
maior rebanho bovino do Brasil com mais de 20 milhotildees de cabeccedilas22
Antecedentes histoacutericos da LV no Mato Grosso do Sul
A primeira referecircncia sobre a ocorrecircncia de LV no Estado coincide com o
primeiro relato desta doenccedila no Paiacutes O fato ocorreu em 1911 quando um imigrante
italiano que residia em Porto Esperanccedila municiacutepio de Corumbaacute regiatildeo oeste do
Estado foi encaminhado para tratamento no Paraguai e teve confirmaccedilatildeo
diagnoacutestica por viscerotomia poacutes-mortem11
Trecircs casos esporaacutedicos foram relatados na deacutecada de 30 e 40 em aacutereas
rurais poreacutem sem avanccedilo da doenccedila2 3 16
Ressalta-se que Evandro Chagas em 1937 ao visitar a regiatildeo de Camapuatilde
para confirmaccedilatildeo do diagnoacutestico de uma crianccedila de 9 anos16 e natildeo confirmando
nenhum outro caso caracterizou a doenccedila como de transmissatildeo silvestre com o
encontro de poucos flebotomiacuteneos descrevendo a aacuterea como natildeo propiacutecia ao
desenvolvimento da LV3
Apoacutes trecircs deacutecadas sem referecircncia de LV no Estado surgiram em 1980 em
Corumbaacute os primeiros casos humanos da doenccedila e em 1982 a notificaccedilatildeo de catildees
infectados no municiacutepio e a constataccedilatildeo da presenccedila de Leishmania chagasi na
regiatildeo15 19 Nesse periacuteodo houve tambeacutem o encontro de uma raposa (Cerdocyon
thous) infectada por esta espeacutecie de parasito10
No periacuteodo de 1984 a 1986 em estudos da fauna flebotomiacutenea na aacuterea
urbana de Corumbaacute natildeo se encontrou Lutzomyia longipalpis e verificou-se que 90
dos espeacutecimes do centro da cidade eram Lu cruzi e na periferia Lu forattinni 8 Em
1998 Santos e cols relatam o encontro de Lu cruzi infectada por Leishmania
chagasi 20
li
O tratamento dos casos humanos dedetizaccedilatildeo do intra e peridomiciacutelio com
casos da doenccedila diagnoacutestico e eliminaccedilatildeo de catildees soropositivos foram medidas
adotadas no periacuteodo com relativo controle da doenccedila
A LV permaneceu restrita a esta aacuterea ateacute 1995 quando iniciou lentamente a
sua expansatildeo para Miranda Aquidauana e outros municiacutepios adjacentes7
A LV como problema de sauacutede puacuteblica
O primeiro relato de catildeo parasitado no municiacutepio de Campo Grande capital
do Estado com 734 mil habitantes foi em 199823 A partir deste encontro Oliveira e
cols iniciaram a busca de Lu longipalpis no municiacutepio com o encontro desta e de
Lu cruzi em 199917 18 Na mesma eacutepoca observou-se 23 de positividade em catildees
na regiatildeo da Serra de Bodoquena municiacutepio de Bonito em um assentamento do
INCRA com niacutetido predomiacutenio de Lu longipalpis no peridomiciacutelio e abrigo de
animais14
A partir de 2001 houve franca expansatildeo da doenccedila com 34 dos 77
municiacutepios do Estado apresentando casos autoacutectones da LV (Fig 1)
Estudos que vecircm sendo realizados em aacutereas de ocorrecircncia da parasitose
demonstram a alta prevalecircncia da infecccedilatildeo canina e a ampla distribuiccedilatildeo das
espeacutecies Lu longipalpis e Lu cruzi as quais podem ser incriminadas como
transmissoras de L chagasi no Estado4 13 18
A doenccedila apresenta caracteriacutesticas de urbanizaccedilatildeo ocorrendo em vaacuterias
aacutereas das cidades sem poupar domiciacutelios de meacutedio e alto padratildeo socioeconocircmico
com adoecimento de pessoas desnutridas ou natildeo apresentando baixa carga
parasitaacuteria e inicio precoce das manifestaccedilotildees cliacutenicas contrariando as
caracteriacutesticas claacutessicas descritas por Deane5
Assim como em outras regiotildees o desmatamento devido agrave implantaccedilatildeo de
projetos agropecuaacuterios o assentamento de trabalhadores rurais sem-terra sem
infra-estrutura adequada e o incremento no Estado dos agronegoacutecios com reduccedilatildeo
da populaccedilatildeo rural que se desloca para a periferia das cidades podem justificar a
extensa distribuiccedilatildeo da doenccedila1 17
Um plano de intensificaccedilatildeo das accedilotildees de controle da LV em Mato Grosso do
Sul foi elaborado e desenvolvido desde julho de 2003 tendo como meta a reduccedilatildeo
das taxas de letalidade para 5 e 3 no primeiro e segundo ano respectivamente
Para isso entre outras accedilotildees foram classificados os municiacutepios quanto ao tipo de
transmissatildeo de acordo com a normatizaccedilatildeo adotada pelo Ministeacuterio da Sauacutede12
lii
elaborado um plano de capacitaccedilatildeo em Entomologia capacitaccedilatildeo de meacutedicos em
diagnoacutestico e tratamento e aperfeiccediloamento de profissionais para o diagnoacutestico
canino campanhas publicitaacuterias e criaccedilatildeo de um boletim informativo na paacutegina
eletrocircnica do governo estadual13
Observou-se discreto aumento do nuacutemero de casos de LV poreacutem com
reduccedilatildeo na letalidade que apesar de alta caiu de 126 em 2003 para 74 em
2005 refletindo a eficiecircncia das medidas adotadas (Fig 2)
A doenccedila que era observada numa frequumlecircncia de 12 casos para cada
100000 habitantes em 2000 assumiu proporccedilotildees preocupantes com um coeficiente
de incidecircncia de 105 casos para cada 100000 habitantes no ano de 2005 Como
assinalado anteriormente Campo Grande concentra um terccedilo da populaccedilatildeo do
Estado mas eacute responsaacutevel por aproximadamente 50 dos casos de LV
Novos estudos estatildeo sendo realizados para
que se possa entender os mecanismos que
levam agrave manutenccedilatildeo do quadro e propor
estrateacutegias efetivas de controle da doenccedila
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10 Mello DDA Rego Jr FA Oshiro E Nunes VLB Cerdocyon thous (L) Carnivora
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13 Ministeacuterio da Sauacutede
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14 Nunes VLB Galati EAB Nunes DB Zinezzi RO Savani ESMM Ishikawa E
Camargo MCGO DacuteAuria SRN Cristaldo G Rocha HC Ocorrecircncia de leishmaniose
visceral canina em assentamento agriacutecola no Estado de Mato Grosso do Sul Brasil
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15 Nunes VLB Yamamoto YY Rego Jr FA Dorval MEC Galati EAB Oshiro ET
Rodrigues M Aspectos epidemioloacutegicos da leishmaniose visceral em catildees de
Corumbaacute Mato Grosso do Sul Pesquisa Veterinaacuteria Brasileira 817-21 1988
16 Oliveira AC Um caso de leishmaniose visceral americana O Hospital 13465-
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17 Oliveira AG Andrade Filho JD Falcatildeo AL Brazil RP Estudo de flebotomiacuteneos
(Diptera Psychodidae Phlebotominae) na zona urbana da cidade de Campo
liv
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18 Oliveira AG Falcatildeo AL Brazil RP Primeiro encontro de Lutzomyia longipalpis
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19 Rego Jr FA Nunes VLB Pereira MJS Cavalheiros MEM Silva RP Barros E
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20 Santos SO Arias J Ribeiro AA Hoffmann MP Freitas RA Malacco MAF
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23 Silva ES De Carvalho FG Silva EA Fiozi E Oliveira AG Brazil RP Primeiro
relato de leishmaniose visceral canina em aacuterea urbana do Municiacutepio de Campo
Grande Mato Grosso do Sul Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical
33318-319 2000
lv
Figura 1 - Distribuiccedilatildeo da leishmaniose visceral no Estado de Mato Grosso do Sul de
acordo com o periacuteodo de ocorrecircncia 1992 a 2005
lvi
Dados parciais ateacute outubro de 2005
Figura 2 ndash Distribuiccedilatildeo por ano dos casos e oacutebitos por leishmaniose visceral no
Estado de Mato Grosso do Sul no periacuteodo de 1999 a 2005
lvii
61
253
52
8
157
16
191
24
202
15
261
19
0
50
100
150
200
250
300
1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005
casos LV
oacutebitos LV
Dados parciais ateacute outubro de 2005
TRABALHO N 2
lviii
ldquoFoco emergente de leishmaniose visceral em Mato
Grosso do Sul Brasilrdquo
Aceito para publicaccedilatildeo na Revista da Sociedade Brasileira de Medicina
Tropical
FOCO EMERGENTE DE LEISHMANIOSE VISCERAL EM MATO GROSSO DO
SUL BRASIL
EMERGENT OUTBREAK OF VISCERAL LEISHMANIASIS IN MATO GROSSO DO
SUL BRASIL
lix
Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira1 5 Anamaria Mello Miranda Paniago2 5 Maria Elizabeth
Cavalheiros Dorval3 Elisa Teruya Oshiro3 Caacutessia Rejane Leal4 Marcos Sanches2 Rivaldo
Venacircncio da Cunha2 e Maacutercio Neves Boacuteia5
1 Departamento de Pediatria da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo
Grande MS
2 Departamento de Cliacutenica Meacutedica da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul
Campo Grande MS
3 Departamento de Patologia da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo
Grande MS
4 Departamento de Medicina Veterinaacuteria da Universidade Federal de Mato Grosso do
Sul Campo Grande MS
5 Departamento de Medicina Tropical do Instituto Oswaldo Cruz da Fundaccedilatildeo Oswaldo
Cruz Manguinhos Rio de Janeiro RJ
Oacutergatildeo financiador FUNDECTDECIT
Endereccedilo para correspondecircncia
Dra Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira
Rua Rui Barbosa 4273
79002-368 Campo Grande MS
Tel (67) 345-3200
e-mail allyrioninufmsbr
Resumo
Este trabalho realizado a partir de outubro de 2000 ateacute janeiro de 2003 descreve as
caracteriacutesticas cliacutenico-epidemioloacutegicas da leishmaniose visceral (LV) em Trecircs Lagoas Mato
Grosso do Sul Foram confirmados 149 casos da doenccedila com predominacircncia do sexo
masculino (711) A faixa etaacuteria mais acometida foi de 0 a 4 anos (42) Quanto ao quadro
cliacutenico estiveram presente febre (973) esplenomegalia (859) e anemia (758) Em 32
(215) pacientes ocorreu infecccedilatildeo associada predominando a pneumonia Sobre as
lx
alteraccedilotildees laboratoriais observou-se mediana de hemoglobina de 8mgdl e de leucoacutecitos de
3100 ceacutelmm3 O esfregaccedilo de medula foi positivo em 906 Dos 979 de pacientes
tratados 782 utilizaram antimoniato pentavalente Ocorreram 8 de oacutebitos metade deles
portadores de infecccedilatildeo associada O conjunto destes dados sugere mudanccedilas no padratildeo
fisiograacutefico de ocorrecircncia da LV na localidade com expansatildeo e urbanizaccedilatildeo da doenccedila
necessitando atenccedilatildeo para o diagnoacutestico e tratamento precoces
Palavras-chaves Leishmaniose visceral Leishmania (Leishmania) chagasi Epidemiologia
Trecircs Lagoas Mato Grosso do Sul
Abstract
This study carried out from October 2000 to January 2003 describes the clinical
epidemiological characteristics of visceral leishmaniasis (VL) in Trecircs Lagoas Mato Grosso
do Sul State Brazil A total of 149 cases was confirmed with a predominance of the male
sex (711) the principal age group was from 0 to 4 years (42) The clinical picture
included fever (973) esplenomegaly (859) and anemia (758) Associated infections
were seen in 32 patients (215) pneumonia being most common Changes registered in
the laboratory included a median haemoglobin level of 8mgdl and 3100 leucocytesmm3
Bone marrow smears were positive in 906 of patients Of the 979 patients treated
782 used pentavalent antimony Mortalities summed 8 of cases half of these with
associated infection Taken together these data suggest changes in the physiographical
occurrence of VL in the locality with an expansion and urbanization of the disease requiring
greater attention for an early diagnosis and treatment
Key-words Visceral leishmaniasis Leishmania (L) chagasi Epidemiology Trecircs Lagoas
Mato Grosso do Sul State Brazil
lxi
Em todo o mundo estima-se que mais de 350000 novos casos de leishmaniose
visceral (LV) surjam a cada ano sendo esta considerada endecircmica em mais de 72 paiacuteses
Cerca de 90 de todos os casos de LV ocorrem em Bangladesh Iacutendia Nepal Sudatildeo e
Brasil12 41
No Brasil a LV representa um seacuterio problema de sauacutede puacuteblica com expansatildeo da
aacuterea geograacutefica de sua ocorrecircncia observando-se que na regiatildeo Nordeste em 1998
ocorreram 1977 casos e em 2002 3102 casos27 Destaca-se ainda a reemergecircncia da
doenccedila em localidades desta regiatildeo tais como Teresina PI3 9 e Satildeo Luiacutes MA3 A LV tem
sido registrada em 19 estados com meacutedia anual de 3156 casos predominando na regiatildeo
Nordeste com cerca de 77 do total de notificaccedilotildees27 destacando-se os Estados da Bahia
Cearaacute Piauiacute e Maranhatildeo23 39
A primeira descriccedilatildeo de um caso humano supostamente autoacutectone do Continente
Americano comprovado parasitologicamente ocorreu em 1911 em um imigrante italiano
que apoacutes viver treze anos em Santos viajou para a regiatildeo de Porto Esperanccedila Mato
Grosso (hoje Mato Grosso do Sul) onde ficou doente26 Apoacutes este relato satildeo esporaacutedicas
as menccedilotildees sobre a existecircncia da doenccedila na zona rural de outras aacutereas do Estado de Mato
Grosso do Sul4 8 30 Em outras regiotildees do paiacutes destaca-se a pesquisa realizada em 1942 em
Pernambuco Cearaacute e Bahia34 e os focos de Sobral CE1 e Jacobina BA33
A notificaccedilatildeo de casos cliacutenicos de LV em humanos a partir de 1980 no municiacutepio de
Corumbaacute e o encontro de catildees com aspecto sugestivo da doenccedila levaram agrave investigaccedilatildeo
desses animais sendo esta a primeira confirmaccedilatildeo parasitoloacutegica da doenccedila no Estado 29 36
Inicialmente restrita aos municiacutepios de Corumbaacute e Ladaacuterio apoacutes 1995
paulatinamente a LV disseminou-se para outras localidades sendo registrada em 34 dos 78
municiacutepios do Estado28 Observou-se um incremento no nuacutemero de casos diagnosticados e
nos coeficientes de incidecircncia com destaque para os municiacutepios de Trecircs Lagoas e Campo
Grande com taxas de incidecircncia de 17209 e 347 respectivamente demonstrando o
processo de expansatildeo da doenccedila e a sua gravidade em termos de sauacutede puacuteblica tendo em
vista tambeacutem a letalidade meacutedia no Estado de 7828
lxii
Considerando portanto a instalaccedilatildeo recente e a situaccedilatildeo epidecircmica da LV no
municiacutepio de Trecircs Lagoas o presente estudo teve como objetivo caracterizar cliacutenica
laboratorial e epidemiologicamente os casos da parasitose ocorridos nesta localidade no
periacuteodo de outubro de 2000 a janeiro de 2003
Material e Meacutetodos
A cidade de Trecircs Lagoas localiza-se em uma planiacutecie na regiatildeo leste do Estado de Mato Grosso
do Sul fazendo divisa com o Estado de Satildeo Paulo ao leste dista 324 km da capital Campo Grande com
uma aacuterea territorial de 10207 km2 na latitude de 2075o e longitude de 5167o 19 O municiacutepio possui
79059 habitantes com discreto predomiacutenio do sexo feminino (40124) desses habitantes 73669
habitantes residem na aacuterea urbana A densidade demograacutefica eacute de 773habkm2 A sua fonte de renda
principal eacute a pecuaacuteria19 e haacute alguns anos a cidade tem recebido imigrantes devido agrave implantaccedilatildeo de
induacutestrias na regiatildeo com crescimento demograacutefico na localidade
A distribuiccedilatildeo por faixa etaacuteria no municiacutepio eacute de 89 de habitantes entre 0 a 4 anos
de idade 95 de 5 a 9 anos 204 de 10 a 19 anos 173 de 20 a 29 anos 152 de 30
a 39 anos 12 de 40 a 49 anos 77 de 50 a 59 anos e 89 com 60 anos ou mais19
A cidade possui dois hospitais 32 estabelecimentos de ensino fundamental 13
estabelecimentos de ensino meacutedio e dois campus universitaacuterios
O clima do municiacutepio eacute tropical quente e uacutemido com estaccedilatildeo chuvosa no veratildeo e
seca no inverno O total anual de precipitaccedilotildees estaacute compreendido entre 900 e 1400mm O
trimestre mais chuvoso corresponde a novembro dezembro e janeiro A cobertura vegetal
predominante eacute uniforme com campo limpo cerrado e floresta perenifoacutelia19
Apoacutes a aprovaccedilatildeo pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
com seres humanos da Universidade Federal de Mato
Grosso do Sul (UFMS) foram estudados os 149 casos
humanos de LV confirmados pela Secretaria Municipal de
lxiii
Sauacutede de Trecircs Lagoas no periacuteodo de outubro de 2000 a
janeiro de 2003
Foram considerados casos confirmados de LV os pacientes que apresentavam
manifestaccedilotildees cliacutenicas da LV associados com esfregaccedilo de medula oacutessea positivo ou
sorologia pela Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta (RIFI) ge 1 80
Os dados dos pacientes foram coletados a partir da Ficha de Notificaccedilatildeo do
SINANMS (Sistema Nacional de Agravos de NotificaccedilatildeoSecretaria de Estado de
SauacutedeMS) de prontuaacuterio meacutedico do periacuteodo de internaccedilatildeo em dois hospitais da cidade
(Hospital Nossa Senhora Auxiliadora e Hospital da Unimed) e do Hospital Universitaacuterio
Maria Aparecida Pedrossian em Campo Grande que eacute o hospital de referecircncia estadual
para doenccedilas infecciosas e entrevista domiciliar Na ficha de coleta de dados constavam
data e meacutetodo do diagnoacutestico idade sexo sintomatologia exames cliacutenicos laboratoriais e o
endereccedilo Os dados foram armazenados e analisados no programa EpiInfo versatildeo 322
A identificaccedilatildeo da espeacutecie de Leishmania isolada foi realizada pela teacutecnica de
eletroforese de enzimas em gel de agarose empregando protocolo previamente
descrito11 utilizando 12 loci enzimaacuteticos (G6PDH MDH IDHNADP ME 6PGDH GPI
PGM NH1 NH2 PEPD MPI e ACON)
Resultados
A distribuiccedilatildeo anual dos casos foi de dois casos a partir de outubro de 2000 34 em
2001 107 em 2002 e dois ateacute janeiro de 2003 Assim o maior nuacutemero de casos ocorreu no
ano de 2002 sendo que a incidecircncia de LV no municiacutepio foi de 183 casos em 1000
habitantes neste periacuteodo (Tabela 1)
Quanto agrave distribuiccedilatildeo dos casos por bairro observou-se um maior nuacutemero de casos no
Bairro Santa Rita com 101 casos em 1000 habitantes seguido pelo Bairro Vila Nova
(391000) Nossa Senhora Aparecida (231000) e Colinos com 221000 (plt00001)
A maioria dos casos ocorreu em pacientes na faixa etaacuteria de 0 a 4 anos (42282)
lxiv
seguida pela de 30 a 60 anos (41275) conforme a Tabela 1 A Figura 1 compara a
frequumlecircncia de casos de LV e a distribuiccedilatildeo por faixa etaacuteria na populaccedilatildeo total do municiacutepio
Em relaccedilatildeo ao sexo 711 eram do sexo masculino com predomiacutenio no grupo
economicamente produtivo
As principais manifestaccedilotildees cliacutenicas observadas no momento do diagnoacutestico estatildeo
apresentadas na Tabela 2 A febre foi o sinal presente em quase todos os casos (145149) e
o periacuteodo de duraccedilatildeo ateacute o diagnoacutestico da doenccedila variou de 3 a 87 dias com 34 entre 11
e 20 dias 15 entre 30 a 60 dias 14 entre 21 e 30 dias 11 entre 1 a 10 dias e 4 com
mais de 60 dias A esplenomegalia e a anemia tambeacutem foram sinais quase sempre
presentes Infecccedilatildeo associada esteve presente em 32 pacientes (215) sendo a
pneumonia a mais frequumlente com 562 (1832) dos casos
Foram recuperados os exames hematoloacutegicos de 71 pacientes realizados no
momento do diagnoacutestico (Tabela 3) Cento e trinta e oito pacientes foram submetidos ao
aspirado de medula oacutessea para a pesquisa direta do parasito que resultou positiva em
906 (125138) apoacutes leitura de 3 a 5 lacircminas Vinte e seis amostras de sangue medular
foram encaminhadas ao laboratoacuterio de Parasitologia da UFMS para cultivo em meio NNN
Schneiderrsquos medium e 23 apresentaram-se positivas Os parasitos isolados foram
identificados como Leishmania (Leishmania) chagasi
Obteve-se positividade em 813 das 75 amostras submetidas agrave sorologia pela RIFI
Quanto ao tratamento 979 (147149) foram tratados sendo que 782 (115147)
utilizaram o antimoniato de meglumina na posologia e duraccedilatildeo recomendadas 184
(27147) em posologia inadequada e 34 (5147) fizeram uso de Anfotericina B
Dos pacientes tratados 88 (130147) evoluiacuteram para cura 48 (7147)
apresentaram recidiva e 75 (11147) foram a oacutebito Dentre os doze oacutebitos ocorridos no
periacuteodo um paciente recusou tratamento Destes 5 (454) apresentaram doenccedilas
associadas insuficiecircncia renal crocircnica (2) diabetes mellitus (1) cardiopatia (1) e portador do
viacuterus HIV (1) Dentre as complicaccedilotildees adquiridas durante a doenccedila cinco pacientes
cursaram com pneumonia dois evoluiacuteram com insuficiecircncia hepaacutetica dois com insuficiecircncia
lxv
renal aguda e trecircs natildeo tiveram causa definida para o oacutebito Quanto agrave duraccedilatildeo da febre seis
casos (50) foram feitos os diagnoacutesticos entre 11 e 20 dias A taxa de letalidade meacutedia foi
de 75 predominando acima de 60 anos com 23 (313) seguida por aquela de 30 a 60
anos com 14 (641) e abaixo de 4 anos com 71 (342) Quando se observa a taxa de
mortalidade especiacutefica (1279059) o maior nuacutemero permanece sendo acima de 60 anos
(0421000) seguida pela faixa etaacuteria de 0 a 4 anos (0281000)
Discussatildeo
Os primeiros casos de LV no municiacutepio de Trecircs Lagoas foram notificados em 2000 e
assim como em todo o paiacutes a distribuiccedilatildeo da doenccedila apresentou aumento do nuacutemero de
casos com um pico observado em 2002 Isto decorre provavelmente devido a crescente
expansatildeo e urbanizaccedilatildeo da doenccedila no Estado com total desconhecimento da mesma e
consequumlentemente dificuldades em relaccedilatildeo ao seu diagnoacutestico13 24 27
A LV estaacute associada agraves profundas transformaccedilotildees ambientais antroacutepicas que
favorecem a adaptaccedilatildeo e formaccedilatildeo de novos criadouros de flebotomiacuteneos agravadas por
fatores socioeconocircmicos que conduzem um expressivo contingente da populaccedilatildeo rural a
migrar para as periferias urbanas em condiccedilotildees precaacuterias de habitaccedilatildeo e de infra-estrutura
sanitaacuteria aleacutem de baixos niacuteveis nutricionais22 Aleacutem disso a cidade tem apresentado
crescimento demograacutefico decorrente de processos migratoacuterios secundaacuterios ao incremento
industrial na regiatildeo19 fato tambeacutem jaacute observado em outras localidades de ocorrecircncia da
doenccedila como Satildeo Luiacutes do Maranhatildeo25
O Bairro Santa Rita situado na periferia da cidade onde ocorreram vaacuterios casos de
LV eacute habitado por moradores de baixa renda desprovidos de rede de esgoto A localidade
sofreu significativo desmatamento em 2001 permitindo a observaccedilatildeo de animais silvestres
como gambaacutes raposas e tatus circulando pelas ruas o que pode ser um fator de
disseminaccedilatildeo e maior circulaccedilatildeo do parasito7 40
Tais caracteriacutesticas tambeacutem presentes em outras regiotildees da cidade permitem
constatar a urbanizaccedilatildeo da doenccedila com a presenccedila de animais domeacutesticos tais como
catildees cavalos e galinhas Ademais a abundante aacuterea verde com o encontro de grandes
lxvi
terrenos com aacutervores frutiacuteferas e deposiccedilatildeo de mateacuteria orgacircnica no solo propicia a
procriaccedilatildeo e a manutenccedilatildeo de flebotomiacuteneos e favorece a adaptaccedilatildeo destes vetores ao
peridomiciacutelio14 21 22 37
A caracteriacutestica de preferecircncia da LV pela populaccedilatildeo infantil6 16 35 39 tambeacutem foi
observada no presente estudo no qual a parasitose predominou na faixa etaacuteria de 0 a 4
anos com 282 de doentes Ao observar a Tabela 1 que considera a populaccedilatildeo total
infantil e adulta do municiacutepio pode-se constatar que realmente a doenccedila preponderou em
crianccedilas uma vez que a taxa de prevalecircncia na faixa etaacuteria de 0 a 4 anos foi de 593
casos1000 habitantes enquanto na faixa etaacuteria de 30 a 60 anos foi de 148 casos1000
habitantes
Apesar da importacircncia epidemioloacutegica e de natildeo totalmente esclarecido a literatura
aponta o sexo masculino como mais suscetiacutevel agrave parasitose27 31 Em Trecircs Lagoas ocorreu
predomiacutenio do sexo masculino embora com uma similaridade entre os sexos nos dois
extremos de idade como tambeacutem observado em Roraima16 em Minas Gerais20 e em outras
aacutereas de ocorrecircncia da doenccedila onde persiste o maior nuacutemero de casos masculinos e
tambeacutem na populaccedilatildeo acima de 60 anos9 23 39 As manifestaccedilotildees cliacutenicas apresentadas
pelos pacientes estatildeo em consonacircncia com as encontradas na literatura com a
esplenomegalia e as desordens hematoloacutegicas que a acompanham presentes em quase
todos os pacientes2 6 15 18 31 32 35 38 39
A febre foi encontrada em quase todos os pacientes sendo um sinal para que quando
associado com hepatoesplenomegalia se suspeite de LV em pacientes oriundos de aacuterea
endecircmica ou epidecircmica Na maioria dos casos o diagnoacutestico foi feito com 11 a 20 dias de
doenccedila compatiacutevel com revisatildeo realizada em Palermo Itaacutelia6 poreacutem mais precocemente
que em outros estudos realizados no Brasil e em Malta que relatam o tempo meacutedio de 40 a
60 dias15 31 32 35
A linfoadenomegalia achado comum na Iacutendia e Sudatildeo18 41 e que foi vista em 86 dos
pacientes procedentes de Alagoas31 natildeo foi observada nos pacientes estudados assim
como em outros trabalhos realizados no Brasil e na Itaacutelia2 6 16 31 38 39
lxvii
As alteraccedilotildees laboratoriais encontradas natildeo diferem das observadas em pacientes de
outras aacutereas de LV6 31
Quanto ao tratamento observou-se que os pacientes foram sensiacuteveis ao antimoniato
de meglumina fato que natildeo ocorre na Iacutendia e outros paiacuteses daquela regiatildeo que apresentam
60 de resistecircncia ao medicamento1 17 Dentre os casos que apresentaram recidiva 43
haviam feito tratamento de forma inapropriada com dose insuficiente do antimoniato o que
corrobora a eficaacutecia do tempo e dose do medicamento preconizado pelo Ministeacuterio da Sauacutede
e a Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede27
Quanto agrave mortalidade 50 dos pacientes apresentavam patologia de base o que
pode ter contribuiacutedo para o ecircxito letal dos casos de LV Em Trecircs Lagoas o primeiro paciente
veio a oacutebito em 2000 antes mesmo da confirmaccedilatildeo de casos autoacutectones no municiacutepio
Ressalta-se o maior nuacutemero de oacutebitos em 2002 (812) ano de maior incidecircncia da doenccedila
permitindo supor a falta de diagnoacutestico e tratamento precoces assim como ocorrido em Belo
Horizonte onde a maior letalidade foi verificada no iniacutecio da epidemia possivelmente devido
agrave demora no diagnoacutestico5 Por outro lado a constataccedilatildeo da diminuiccedilatildeo do nuacutemero de casos
em Trecircs Lagoas sugere a organizaccedilatildeo do sistema de sauacutede local com vistas agrave resoluccedilatildeo do
problema28
Em relaccedilatildeo agrave idade dos oacutebitos como encontrado em Satildeo Luiacutes38 observa-se que a
maior letalidade ocorreu em indiviacuteduos acima de 60 anos que em sua maioria cursavam
com patologia de base
A crescente expansatildeo e urbanizaccedilatildeo da LV em Mato Grosso do Sul aliada agraves
caracteriacutesticas fisiograacuteficas da regiatildeo que contrastam com as classicamente incriminadas
como aacuterea de ocorrecircncia da LV27 demonstram mais uma vez a mudanccedila do perfil
epidemioloacutegico da doenccedila
Os resultados encontrados em Trecircs Lagoas e conforme preconizado pelo Ministeacuterio
da Sauacutede27 impotildeem aos municiacutepios atingidos pela LV diagnoacutestico e tratamento precoces
bem como a anaacutelise epidemioloacutegica da doenccedila em suas aacutereas de ocorrecircncia a fim de que
medidas de controle apropriadas possam ser rapidamente efetivadas pelos oacutergatildeos
competentes
lxviii
Agradecimentos
As Secretarias Municipais de Sauacutede e de Controle de Vetores de Trecircs Lagoas e a
Secretaria Estadual de Sauacutede pelo apoio logiacutestico e fornecimento de dados
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lxxii
Tabela 1 - Distribuiccedilatildeo por faixa etaacuteria e sexo dos casos
de leishmaniose visceral confirmados no municiacutepio de
Trecircs Lagoas - MS de outubro de 2000 a janeiro de
2003
Faixa etaacuteria
(anos)
Fem
n
Masc
n
Total
n
acumulada
Incidecircncia p
0-4 19 65 23 217 42 282 282 591000 Plt00001
5-9 3 70 8 75 11 074 356 151000
10-19 6 70 24 85 30 081 437 181000
081000
OR=421
20-29 2 116 10 236 12 201 638
30-60 7 163 34 321 41 275 913 141000 OR=399
gt60 6 140 7 66 13 087 1000 181000 OR=321
Total 43 289 106 711 149 1000 1000 1831000
Fem feminino Masc masculino n nuacutemero de casos
OR odds ratio
lxxiii
23
810
34
7
19
3
6
2
7
24
6
0
5
10
15
20
25
30
35
40
0 a 4
5 a 9
10 a 19
20 a 29
30 a 60
gt 60
faixa etaacuteria (anos)
d
e c
aso
s
masculino
feminino
Figura 1 - Distribuiccedilatildeo por faixa etaacuteria e sexo dos casos de leishmaniose visceral
confirmados no municiacutepio de Trecircs Lagoas - MS de outubro de 2000 a janeiro de 2003
lxxiv
Tabela 2 - Frequumlecircncia de manifestaccedilotildees cliacutenicas em 149 pacientes confirmados com
leishmaniose visceral no municiacutepio de Trecircs Lagoas - MS de outubro de 2000 a janeiro de
2003
Manifes
taccedilotildees
cliacutenicas
Casos
No
Febre 145 973
Esplenomegalia 128 859
Anemia 113 758
Hepatomegalia 110 738
Adinamia 101 678
Dor abdominal 92 617
Hiporexia 85 570
Emagrecimento 85 570
Tosse 50 335
Mialgia 45 302
Naacuteuseavocircmito 43 289
Cefaleacuteia 41 275
Diarreacuteia 23 154
Hemorragia 17 114
Edema 15 100
lxxv
Tabela 3 - Resultados dos exames hematoloacutegicos em 71 pacientes confirmados com
leishmaniose visceral no municiacutepio de Trecircs Lagoas - MS 2000 a 2003
Exames
laboratoriais
Miacutenimo Maacuteximo Mediana
Hemoglobina 5mgdl 13 mgdl 8 mgdl
Hematoacutecrito 16 mgdl 41 mgdl 26 mgdl
Leucoacutecitos 1000 ceacutelmm3 29000 ceacutelmm3 3100 ceacutelmm3
Plaquetas 27000 351000 140000
lxxvi
TRABALHO N 3
ldquoInfecccedilatildeo assintomaacutetica por Leishmania chagasi em
aacuterea de instalaccedilatildeo recente da doenccedila Mato Grosso do
Sulrdquo
A ser submetido agrave publicaccedilatildeo
INFECCcedilAtildeO ASSINTOMAacuteTICA POR LEISHMANIA CHAGASI EM AacuteREA DE
INSTALACcedilAtildeO RECENTE DA DOENCcedilA MATO GROSSO DO SUL
lxxvii
ASYMPTOMATIC INFECTION FOR LEISHMANIA CHAGASI IN RECENT
INSTALLATIONrsquoS AREA OF THE ILLNESS MATO GROSSO DO SUL
Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira1 6 Anamaria Mello Miranda Paniago2 Marcos Antocircnio
Sanches2 Maria Elizabeth Cavalheiros Dorval3 Elisa Teruya Oshiro3 Caacutessia Rejane
Brito Leal4 Fernando Henrique de Paula5 Luiacutes Gustavo Pereira5 Rivaldo Venacircncio
da Cunha2 e Maacutercio Neves Boacuteia6 7
1 Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina Dr Heacutelio Mandetta da Universidade
Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS
2 Departamento de Cliacutenica Meacutedica da Faculdade de Medicina Dr Heacutelio Mandetta da
Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS
3 Departamento de Patologia da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo
Grande MS
4 Departamento de Parasitologia da Faculdade de Medicina Veterinaacuteria da Universidade
Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS
5 Acadecircmicos da Faculdade de Medicina Dr Heacutelio Mandetta da Universidade Federal de
Mato Grosso do Sul Campo Grande MS
6 Departamento de Medicina Tropical do Instituto Oswaldo Cruz da Fundaccedilatildeo Oswaldo
Cruz Manguinhos Rio de Janeiro RJ
7 Departamento de Medicina Interna da Faculdade de Ciecircncias Meacutedicas da Universidade
Estadual do Rio de Janeiro Rio de Janeiro RJ
Apoio financeiro Departamento de Ciecircncias e Tecnologia do Ministeacuterio da Sauacutede do
Brasil (DECIT ndash MS)
Endereccedilo para correspondecircncia
Dra Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira
Rua Rui Barbosa 4273
79002-368 Campo Grande MS
Tel (67) 3345-3200 e-mail allyrioninufmsbr
Resumo
O municiacutepio de Trecircs Lagoas - MS foi alvo de uma epidemia de leishmaniose
visceral a partir de 2000 Devido a este incremento de casos estudou-se 46 famiacutelias
que apresentavam um caso de doenccedila para se verificar a prevalecircncia de infecccedilatildeo
assintomaacutetica no periacuteodo de janeiro a julho de 2002 Encontrou-se 341 de
lxxviii
positividade na Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta e 353 no teste
imunoenzimaacutetico ELISA Nenhum caso apresentou doenccedila manifesta A mediana de
idade foi de 21 anos com 52 casos positivos do sexo feminino e 48 do sexo
masculino A faixa etaacuteria mais acometida foi de 10 a 19 anos (23) Quanto agraves
caracteriacutesticas familiares o niacutevel de instruccedilatildeo do chefe da casa mais frequumlente foi o
ensino fundamental incompleto (60) e renda familiar de ateacute dois salaacuterios miacutenimos
(523) A moradia em sua maioria era proacutepria (587) em alvenaria (978) com
infra-estrutura adequada A presenccedila de crianccedilas fora do domiciacutelio ao entardecer foi
encontrada em 822 dos casos O catildeo esteve presente em 56 das moradias
Todas as famiacutelias relataram a presenccedila de provaacutevel flebotomiacuteneo no peridomiciacutelio
Conclui-se que a infecccedilatildeo assintomaacutetica eacute frequumlente ocorrendo em homens e
mulheres independente de faixa etaacuteria
Palavras-chave infecccedilatildeo assintomaacutetica leishmaniose visceral epidemiologia
Abstract
The Brazilian city of Trecircs Lagoas ndash MS has been a site of an urban outbreak
of Visceral Leishmaniasis (VL) since 2000 Due to the rise in the number of cases 46
families that presented a case of VL were studied to check for prevalence of
asymptomatic infection between January and July 2002 A positive result of 341
was found by the Immunofluorescence Indirect Reaction (RIFI) and 353 by the
immunoenzymatic test ELISA There was no case of symptomatic illness The
studied average age was of 21 years old where there were 52 positive cases in
females and 48 in males The 10-19 age group was the most affected one with 23
of positive results As far as the family aspects are concerned the most frequent
house holderrsquos level of schooling was imcomplete 60 of them with primary
education only low family income up to $30000 USD showed in 523 and most of
the houses were family ndash owned brick houses with adequate infrastructure Children
out of home after nighfall was a common fact in 822 cases Dogs were present in
56 of the households evaluated All families have related the presence of probable
sand flies in households It was conclude that the asymptomatic infection is frequent
and it occurs in both men and women independently of the age group
lxxix
Key words asymptomatic infection visceral leishmaniasis epidemiology
Introduccedilatildeo
A leishmaniose visceral americana (LV) eacute distribuiacuteda mundialmente
abrangendo cerca de 65 paiacuteses (16) Nas Ameacutericas eacute uma doenccedila causada por
Leishmania (Leishmania) chagasi um protozoaacuterio intracelular obrigatoacuterio A doenccedila
eacute endecircmica no Brasil em mais de 19 Estados representando um problema de sauacutede
puacuteblica destacando-se Cearaacute Bahia Piauiacute Maranhatildeo Rio Grande do Norte Minas
Gerais e mais recentemente Mato Grosso do Sul e Tocantins (13 24 32)
Vaacuterias medidas de controle tecircm sido empregadas como o combate aos
vetores a eliminaccedilatildeo dos catildees infectados com ou sem manifestaccedilatildeo cliacutenica da
doenccedila o diagnoacutestico e tratamento precoce dos doentes para minimizar a
morbidade e reduzir a letalidade Poreacutem estes cuidados natildeo tecircm sido eficazes e
novos estudos estatildeo sendo feitos com a finalidade de reduzir o nuacutemero de pessoas
com risco de adoecer (12 24)
Do ponto de vista clinico a LV pode ser dividida conforme as caracteriacutesticas
clinicas e laboratoriais apresentadas pelos hospedeiros em trecircs formas a
assintomaacutetica ou infecccedilatildeo sem manifestaccedilotildees cliacutenicas da doenccedila a
oligossintomaacutetica ou subcliacutenica e a claacutessica A forma claacutessica da doenccedila manifesta-
se por febre emagrecimento hepatoesplenomegalia e pancitopenia que quando
natildeo tratada adequadamente pode evoluir para o oacutebito (6 26)
Natildeo se sabe exatamente o porquecirc de alguns casos evoluiacuterem como infecccedilatildeo
assintomaacutetica e outros para doenccedila Fatores do hospedeiro podem determinar essa
susceptibilidade tais como estado nutricional entre eles a deficiecircncia de vitamina A
resposta imune do hospedeiro idade migraccedilotildees e co-infecccedilotildees como HIV (2 10 19
22 26)
Em estudos realizados no Brasil observou-se uma relaccedilatildeo de 181 e 111 de
casos de infecccedilatildeo sem manifestaccedilatildeo cliacutenica para cada caso de doenccedila claacutessica (4
23)
lxxx
A infecccedilatildeo assintomaacutetica eacute a forma clinica mais frequumlente e normalmente estaacute
associada agrave presenccedila de um caso de LV na famiacutelia ou vizinhanccedila sugerindo
exposiccedilatildeo aos mesmos fatores de risco entre eles o risco de infecccedilatildeo dos familiares
a partir dos indiviacuteduos doentes (8 10)
Mediante o exposto realizou-se o presente estudo para se estimar a
prevalecircncia de infecccedilatildeo assintomaacutetica em familiares de pacientes com LV e seus
condicionantes epidemioloacutegicos para adquirirem a infecccedilatildeo em Trecircs Lagoas um
municiacutepio de instalaccedilatildeo recente da doenccedila
Casuiacutestica e Meacutetodos
Foi realizado um estudo epidemioloacutegico transversal em uma aacuterea epidecircmica
para LV na cidade de Trecircs Lagoas no Estado de Mato Grosso do Sul Brasil no
periacuteodo de 01 de janeiro a 30 de julho de 2002
Descriccedilatildeo da aacuterea de estudo
A cidade de Trecircs Lagoas com uma aacuterea territorial de 10207 km2 localiza-se em uma planiacutecie na regiatildeo leste do Estado de Mato Grosso do Sul faz divisa com o Estado de Satildeo Paulo e dista 324 km da capital Campo Grande Suas coordenadas geograacuteficas satildeo latitude 2075o e longitude de 5167 o Possui 79059 habitantes e densidade demograacutefica de 773 habkm2 Sua fonte de renda principal eacute a pecuaacuteria e a implantaccedilatildeo de induacutestrias na regiatildeo promoveu o crescimento demograacutefico na localidade (20)
O clima do municiacutepio eacute tropical quente e uacutemido com estaccedilatildeo chuvosa no
veratildeo e seca no inverno O total anual de precipitaccedilotildees estaacute compreendido entre 900
e 1400 mm O trimestre mais chuvoso corresponde a novembro dezembro e janeiro
A cobertura vegetal predominante eacute uniforme com campo limpo cerrado e floresta
perenifoacutelia (20)
lxxxi
Fig 1 Trecircs Lagoas Mato Grosso do Sul 2006
Populaccedilatildeo de estudo
Foi realizado um estudo em 46 famiacutelias dentre 60 famiacutelias com pacientes com
manifestaccedilatildeo claacutessica de LV ocorridos no periacuteodo de janeiro a julho de 2002
confirmados agrave Secretaria Municipal de Sauacutede de Trecircs Lagoas
Foi aplicado um questionaacuterio aos familiares de pacientes acometidos de LV
no qual constava os dados pessoais de identificaccedilatildeo a sintomatologia e
caracteriacutesticas epidemioloacutegicas como tipo de moradia condiccedilotildees de ocupaccedilatildeo
aspectos gerais do domiciacutelio proximidade com matas presenccedila de animais e
provaacuteveis flebotomiacuteneos no domiciacutelio e peridomiciacutelio destino dos dejetos e lixo
renda familiar grau de escolaridade e a frequumlecircncia das crianccedilas fora da casa
Quanto ao questionamento sobre a presenccedila do flebotomiacuteneo no domiciacutelio ou
peridomiciacutelio foi perguntada a descriccedilatildeo do inseto e somente aceita a resposta como
positiva quando a descriccedilatildeo estava correta
Considerou-se casos confirmados de LV os pacientes que apresentavam
manifestaccedilotildees cliacutenicas da parasitose associadas agrave observaccedilatildeo de formas
amastigotas em esfregaccedilos de aspirado medular corados pelo meacutetodo de Giemsa ou
sorologia pela Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta (RIFI) com tiacutetulo gt 180
Foram excluiacutedas as famiacutelias que recusaram a assinar o termo de
consentimento mudaram de endereccedilo ou natildeo foram localizadas
lxxxii
O trabalho foi aprovado pelo Comitecirc de
Eacutetica em Pesquisa com seres humanos da
Universidade Federal de Mato Grosso do Sul
(UFMS)
Estudo soro-epidemioloacutegico
Foram coletadas amostras de sangue de 220 familiares todas submetidas agrave
RIFI e 181 amostras tambeacutem foram examinadas pelo teste imunoenzimaacutetico
Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA)
A RIFI foi realizada com o kit Biomanguinhos segundo as instruccedilotildees do fabricante
com os soros controle e teste em diluiccedilotildees de 140 e 180 sendo adicionado o conjugado anti-
IgGfluoresceiacutena em diluiccedilatildeo 1100 O teste ELISA foi realizado no Laboratoacuterio de
Ultraestrutura e Biologia Celular do Instituto Oswaldo Cruz da Fiocruz Rio de Janeiro RJ
Como casos assintomaacuteticos considerou-se aqueles com sorologia pela RIFI
com tiacutetulo ge 180 ou o teste ELISA com tiacutetulo acima de 0305 (cut off de 0278)
Os dados foram armazenados e
analisados no programa Epi Info versatildeo 322
Resultados
Todos os entrevistados eram assintomaacuteticos e contactantes dos casos de LV
tendo sido encontrado 341 e 353 de positividade pela RIFI e ELISA
respectivamente (Tabela 1) Estes indiviacuteduos assintomaacuteticos foram acompanhados
por seis meses permanecendo sem sintomatologia
O nuacutemero de contactantes por casa variou de dois a 12 pessoas com
mediana de cinco indiviacuteduos por domiciacutelio A mediana de idade foi 21 anos
Natildeo houve diferenccedila significativa dos casos positivos quanto agrave distribuiccedilatildeo
por sexo e faixa etaacuteria (Tabela 2) Encontrou-se 44 casos positivos (59) do sexo
feminino e 31 (41) do sexo masculino
Quanto agraves caracteriacutesticas sociais e epidemioloacutegicas das famiacutelias observou-se
que em relaccedilatildeo ao niacutevel de instruccedilatildeo do chefe da casa 60 tinham o ensino
lxxxiii
fundamental incompleto e 523 apresentavam renda familiar de ateacute dois salaacuterios
miacutenimos (Quadro 1)
A moradia em sua maioria era proacutepria (587) em alvenaria (978) com
telhas aacutegua encanada e coleta puacuteblica do lixo (978) 957 tinham fossa seacuteptica
e todas tinham luz eleacutetrica Algumas residecircncias possuiacuteam vegetaccedilatildeo no domicilio
(348) e 26 eram proacuteximas de mata
A histoacuteria de crianccedilas fora do domicilio ao entardecer foi encontrada em
822 dos casos Havia catildeo em 560 das moradias e outros animais tambeacutem
relatados foram gatos (195) cavalos (13) e galinhas (13)
A presenccedila de inseto semelhante ao flebotomiacuteneo no peridomiciacutelio foi relatada
em todos os domiciacutelios (Quadro 1)
Discussatildeo
O processo de urbanizaccedilatildeo da LV tem sido objeto de discussatildeo e
programaccedilatildeo de accedilotildees para o seu controle em todo o paiacutes poreacutem ainda apresenta
poucas respostas e baixa eficaacutecia (11) A doenccedila encontra-se em franca expansatildeo
principalmente em aacutereas urbanas da regiatildeo Sudeste e Centro-Oeste (18)
No presente estudo natildeo houve diferenccedila significativa entre os resultados
obtidos pela RIFI e ELISA nas amostras examinadas Observou-se uma
discordacircncia nos resultados das amostras estudadas na faixa etaacuteria abaixo de 4
anos poreacutem sem significado estatiacutestico Moreno et al encontraram divergecircncias
significativas entre os dois meacutetodos soroloacutegicos na regiatildeo de Sabaraacute (25)
Natildeo ocorreu diferenccedila com significado estatiacutestico na prevalecircncia de amostras
positivas em relaccedilatildeo ao sexo e faixas etaacuterias enquanto a prevalecircncia da doenccedila no
mesmo periacuteodo foi duas vezes mais frequumlente no sexo masculino e na faixa etaacuteria
de 0 a 4 anos de idade na mesma localidade (27) Resultados similares foram
encontrados no Estado da Bahia e Minas Gerais (14 25)
O que poderia justificar esta divergecircncia entre indiviacuteduos portadores de LV
nas formas claacutessica ou assintomaacutetica seria o tipo de resposta imune celular do
hospedeiro (1) Outra hipoacutetese seriam fatores geneacuteticos envolvidos no
lxxxiv
desenvolvimento da doenccedila Estudos recentes em modelo murino mostram que
estes fatores poderiam influenciar no desenvolvimento das formas clinicas da LV
apesar de ainda natildeo estarem bem explicados (5 21)
Os iacutendices de positividade encontrados neste trabalho satildeo expressivos e
preocupantes e sugerem que as pessoas expostas agrave infecccedilatildeo ou infectadas podem
ser tatildeo importantes quanto as que adoecem pelo risco destas atuarem como
reservatoacuterios responsaacuteveis pela transmissatildeo do parasito (11 15 28 29)
Quanto agraves caracteriacutesticas sociais e epidemioloacutegicas nos domiciacutelios estudados
em Trecircs Lagoas apesar de se encontrar residecircncias com infra-estrutura adequada
em alvenaria distribuiacutedas em todo municiacutepio observou-se baixa renda salarial
familiar e baixo niacutevel de instruccedilatildeo Em diversos estudos encontrou-se similaridade
quanto agrave renda familiar e grau de instruccedilatildeo poreacutem discordantes quanto a infra-
estrutura da moradia (4 7 14)
Pelos relatos o inseto semelhante ao flebotomiacuteneo esteve presente no
peridomiciacutelio de todas as residecircncias mostrando a importacircncia do vetor na cadeia
de transmissatildeo da parasitose assim como visto em Teresina-PI Sabaraacute-MG e no
Sudatildeo (6 25 33) Corrobora ainda a observaccedilatildeo de Costa et al e Tesh de que o
controle do vetor natildeo tem sido eficaz na reduccedilatildeo da transmissatildeo do parasito e
tambeacutem natildeo evitou novas aacutereas epidecircmicas (12 31)
Uma das provaacuteveis causas da dificuldade do controle da Lutzomyia
longipalpis vetor comprovado de LV eacute que ela frequumlentemente eacute encontrada em
ambiente antroacutepico e em abrigos de animais os quais podem lhe servir como fonte
de alimento e proteccedilatildeo (3 17 30) A presenccedila de crianccedilas ao entardecer fora do
domiciacutelio o catildeo e outros animais domeacutesticos a cobertura vegetal presente no
domicilio ou nas proximidades como visto na localidade estudada podem ter
importacircncia no elo de transmissatildeo da LV como jaacute constatado em aacutereas de
ocorrecircncia da doenccedila (7 9 33)
Conclui-se no presente estudo que a infecccedilatildeo assintomaacutetica eacute frequumlente
ocorrendo indistintamente entre homens e mulheres independente da faixa etaacuteria o
que natildeo sugere exposiccedilatildeo ocupacional Fatores interferentes precisam ser mais bem
estudados para justificar a maior incidecircncia da doenccedila em homens e crianccedilas
jovens assim como o papel destes indiviacuteduos portadores de infecccedilatildeo assintomaacutetica
no elo de transmissatildeo da LV
lxxxv
Agradecimentos Ao Departamento de Ultraestrutura e Biologia Celular da
FIOCRUZ do Instituto Oswaldo Cruz pela realizaccedilatildeo do teste imunoenzimaacutetico
ELISA Aacutes Secretarias Municipais de Sauacutede e de Controle de Vetores de Trecircs
Lagoas e agrave Coordenadoria de Controle de Vetores da Secretaria Estadual de Sauacutede
pelo apoio logiacutestico e fornecimento de dados
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lxxxviii
Tabela 1 - Distribuiccedilatildeo por faixa etaacuteria e positividade soroloacutegica em contactantes de
leishmaniose visceral no municiacutepio de Trecircs Lagoas MS 2002
Idade Detecccedilatildeo de anticorpos anti-leishmania
(em anos) RIFI ELISA p
n pos n pos
lt 4 27 10 37 23 5 217 023
5 a 9 23 7 304 18 5 278 085
10 a 19 51 23 451 41 20 488 073
20 a 29 38 15 395 30 10 333 060
30 a 59 65 18 277 57 21 368 028
ge 60 16 2 125 12 3 250 072
Total 220 75 341 181 64 353 079
RIFI Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
n ndeg de casos pos positivos p Teste exato de Fischer
Tabela 2 - Distribuiccedilatildeo dos casos positivos por sexo dos contactantes de
leishmaniose visceral no municiacutepio de Trecircs Lagoas MS 2002
Detecccedilatildeo de anticorpos anti-leishmania
Sorologia RIFI
n pos
ELISA
n pos
feminino 115 44 59 91 34 53
lxxxix
masculino 105 31 41 90 30 47
RIFI Reaccedilatildeo de Imunofluorescecircncia Indireta ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
n ndeg de casos pos positivos
Caracteriacutesticas sociais e epidemioloacutegicas n
Grau de instruccedilatildeo (n= 35)
Fundamental incompleto Fundamental Meacutedio incompleto Meacutedio Superior
21 04 02 06 02
600 114 57 172 57
Renda mensal (salaacuterio) (n= 44)
1 2 3 a 5 gt 5
10 13 11 10
227 296 250 227
Imoacutevel
Proacuteprio Alugado Cedido
27 11 08
587 239 174
Paredes
Tijolo Madeira
45 01
978 22
Piso
Cimento Ceracircmica
22 24
478 522
Cocircmodos
2 a 3 4 a 6 7 a 9 gt 9
04 28 12 02
87 608 260 44
Quartos
1 a 2 3 a 4 gt 4
27 18 01
587 391 22
Telhado
Telhas Laje Amianto
37 03 06
804 65 130
Iluminaccedilatildeo Eletricidade 46 1000
Aacutegua
Encanada Poccedilo
45 01
978 22
Destino do lixo
Peridomiciacutelio Coleta puacuteblica
01 45
22 978
Destino dos dejetos
Fossa seacuteptica Fossa rudimentar
44 02
957 43
Bens
Fogatildeo geladeira FogatildeoTV Fogatildeo TVgeladeira FogatildeoTVgeladeira som
03 04 36 03
65 152 783 65
Peridomiciacutelio
Vegetaccedilatildeo presente (aacutervores ornamentais e frutiacuteferas mata)
28 610
Presenccedila de provaacutevel flebotomiacuteneo
Domiciacutelio Peridomiciacutelio
16 46
348 1000
Animais no domiciacutelio e peridomiciacutelio
Catildeo Galinha
26 06
565 130
Local da crianccedila brincar - fim da tarde
Dentro de casa Fora de casa
04 33
87 717
As famiacutelias que responderam ldquoignoradordquo natildeo entraram no total de casos quanto ao grau de instruccedilatildeo e renda salarial
xc
Quadro 1 - Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas e sociais de 46 familiares contactantes
de leishmaniose visceral no municiacutepio de Trecircs Lagoas ndash MS 2002
TRABALHO N 4
ldquoSevere adverse reactions to meglumine antimoniate in
the treatment of visceral leishmaniasis report of 14
cases Brazilrdquo
A ser submetido agrave publicaccedilatildeo
xci
SEVERE ADVERSE REACTIONS TO MEGLUMINE ANTIMONIATE IN
THE TREATMENT OF VISCERAL LEISHMANIASIS REPORT OF 14
CASES BRAZIL
Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira1 5 Thiago Dias Fernandes4 Maria Elizabeth Cavalheiros
Dorval2 Elisa Teruya Oshiro2 Patriacutecia Moreira Uehara3 Yvone Maia Brustoloni1
Perla Dominga Arguello Vera4 Rivaldo Venacircncio da Cunha3 and Maacutercio Neves Boacuteia5
6
1 Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS 2 Departamento de Patologia da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS 3 Departamento de Cliacutenica Meacutedica da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS 4 Acadecircmicos da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS 5 Departamento de Medicina Tropical do Instituto Oswaldo Cruz da Fundaccedilatildeo Oswaldo Cruz Manguinhos Rio de Janeiro RJ 6 Departamento de Medicina Interna da Faculdade de Ciecircncias Meacutedicas da Universidade Estadual do Rio de Janeiro Rio de Janeiro RJ
Financial support Department of Sciences and Technology of the Ministry Health of
Brazil (DECIT ndash MS)
Correspondence address
Dra Ana Luacutecia Lyrio de Oliveira
Rua Rui Barbosa 4273
79002-368 Campo Grande MS
Tel (67) 3345-3200
E-mail allyrioninufmsbr
xcii
Abstract
It is known that pentavalent antimonials can present several adverse reactions
including cardiotoxicity myalgia arthralgia and lipase and amylase increase The
clinical epidemiological and laboratorial aspects of patients who presented severe
adverse reactions to antimonials in the University Hospital of the Federal University
of Mato Grosso do Sul Faculty of Medicine (HUUFMS) were analyzed Fourteen
patients were found in the period 2003 to 2004 The age group which most suffered
was 51 to 60 years old (286) with a predominance for males The predominant
side effects presented were renal (571) and hepatic insufficiency (357) and
pancreatitis (357) The appearance of adverse reactions mostly presented
between one and ten days after the onset of treatment (50) with half the cases
evolving to death (50) High lethality demonstrates that this drug should be used
with rigorous laboratorial and clinical control principally in adult patients and reveals
the need for studies with less toxic drugs
Key words visceral leishmaniasis adverse reactions meglumine antimoniate
pancreatitis
xciii
Introduction
Visceral leishmaniasis (VL) is a disease in clear expansion in Brazil occurring
in almost all regions with exception of the Southern Region1 It constitutes an
important public health problem due to the gravity of its clinical manifestations and
high lethality when left untreated It is considered to be a disease neglected by the
large pharmaceutical industries due to the low socioeconomic conditions of those
who are effected2 Thus medications based on antimony continue to be the drug of
choice for the treatment of this pathology in the majority of countries up to the present
time3 4 This drug was first introduced as an effective leishmaniasis treatment in
1912 by Vianna The antimony used in Brazil is meglumine antimoniate which
contains 81 mgSb5 per ml The recognized dose is 20 mgkgday up to a maximum
of three vials by intramuscular or endovenous application1 Comparative studies in
Brazil showed the meglumine antimoniate is less toxic and more efficient than the
sodium estibogluconate BP 88 6 7
The principal known adverse reactions of antimonials are myalgia arthralgia
asthenia nausea vomiting inappetence febrile syndrome anemia leukopenia
renal insufficiency hepatotoxicity cardiotoxicity and pancreatitis8-10 Side effects
occur frequently with the recommendation of kidney liver and pancreas function
monitoring and monitoring of the heart without indication for treatment interruption in
the majority of cases11
It is known that kidney involvement in VL has been the object of numerous
studies and that inappropriate glomerular filtration elevates the systemic level of
antimony increasing its toxicity often without the possibility of reversal even after
suspension of the drug1213
Cardiac alterations are found in the electrocardiogram (ECG) where
repolarization alterations can be observed like a prolonged QT interval and T wave
flattening or inversion which can lead to potentially fatal arrhythmias independent of
subjacent cardiovascular disease14
Reports of pancreatitis have been described mainly in transplant and chronic
renal patients121516
Mato Grosso do Sul State has been an endemic area for VL since 1990 with
clear expansion from 1998 onwards Numerous cases of adverse reactions have
xciv
occurred with some presenting severe forms including evolution to death The
objective of the present research was to study the cases of patients who presented
severe adverse reactions to meglumine antimoniate in the HUUFMS
Patients and Methods
Among 107 VL cases 64 were children up to twelve years old and 43 adults
14 patients who presented severe adverse reactions to meglumine antimoniate in the
HUUFMS were studied between January 2003 and December 2004 Meglumine
antimoniate are administered parenterally at a dose of 20mgkgday for 20 or 40
days with no upper limit on the total daily dose (1215mg) in 101 patients
Assessment of causality was determined by the Naranjo Algorithm which is
recommended by the World Health Organization and the internationally recognized
by research centers It is a reliable instrument when verifying an adverse reaction to
the drug 1718 It is considered as severe adverse reaction events that directly threaten
the life of the patient The medical records were reviewed and clinical
epidemiological and laboratorial data were collected
Confirmation of VL was realized by
observation of the amastigote forms in
medullary blood smears stained by the Giemsa
method in 11 patients Two patients were
conclusively diagnosed by myeloculture and one
by Indirect Immunofluorescence Reaction (RIFI)
with 1160 titers
The study was approved by the UFMS Ethical Committee for Research on
Humans
Results
During the study period 14 patients presented severe adverse reactions to
meglumine antimoniate The adverse reactions occurred mainly in adults (p=00005)
without a predominance statistics between the adults patients (Table I)
xcv
In relation to distribution by gender a predominance for males occurred with
eight cases in a proportion of 571 to 429 with no statistical significance
Regarding the appearance of severe reactions the greatest percentage was
concentrated between days 0 and 10 of treatment (643 ) followed by the period
from days 21 to 30 (215) one case spotted during the 11 to 20 days period (71)
and another one over 30 days period (71)
The principal severe adverse reactions presented by these patients were renal
(571) and hepatic insufficiency (357) and pancreatitis (357) as shown in
Table II
Two patients presented right congestive
cardiac insufficiency due to myocardiopathy
developed during the drug treatment One
patient presented a generalized tonic clonic
convulsive crisis during antimoniate infusion
another presented a cutaneous rash with
vascular purpura and a third presented with
severe cardiac arrhythmia which led to death
The initial levels of creatinine in the
patients varied from 03 mgdl to 16mgdl and
the final levels reached 84 mgdl Urea varied
from 18 mgdl to 127 mgdl reaching a final level
of 222 mgdl In pancreatitis patients initial
amylase varied from 78 UL to 96 UL reaching
254 UL to 4459 UL and lipase varied from 969
UL to 22389 UL (Table II)
In relation to the evolution of the cases presented seven patients (50)
evolved to death (Table II)
Discussion
xcvi
In the present work a predominance of severe adverse reactions was
observed in adult patients coinciding with the findings of Brustoloni et al (data in
publication) who observed a low mortality in children in the same health institution
(HUUFMS) Kafetzis amp Maltezou also observed no adverse reactions in children in a
Greek hospital 19 20
In relation to gender no statistically significant differences were observed
though other works report a predominance for males 21
Regarding the reactions presented by these patients renal and hepatic
insufficiency and pancreatitis were the most frequent In the literature the most
severe adverse effects reported are pancreatitis and renal insufficiency findings in
agreement with this study8 22
In the present casuistic of patients with pancreatitis only one had AIDS the
others were immunocompetent and presented clinical manifestations like nausea
vomiting and classic abdominal pain corroborating other recent studies10 16
According to Gasser et al 70 of patients with elevated amylase and lipase
presented symptoms of acute pancreatitis 23
Numerous cases of pancreatitis have been described in the literature mainly
in patients submitted to kidney transplants and HIV carriers with the majority
asymptomatic15 24-28
Cardiotoxicity a frequently reported adverse reaction principally after the
second week of treatment does not present any hemodynamic repercussions in the
majority of cases29 Fatal arrhythmias can appear at the end of treatment21 30 31 as
observed in the present casuistic where one patient presented a severe arrhythmia
with cardiorespiratory arrest on the 25th day of treatment evolving to death
Two patients presented myocardiopathy followed by congestive cardiac
insufficiency although one case could have been aggravated by severe energetic
proteic denutrition Morais et al in a study of 16 necropsies on VL patients observed
one case of focal myocarditis and others that presented moderate compromise
denominated ldquoreactional myocardiumrdquo considered to be a consequence of VL
wherein they questioned the action of the antimonial though without confirmation of
the causes of their observations In India six cases of severe cardiac insufficiency
were reported with three deaths directly correlated to the toxicity of the drug 32
xcvii
As a consequence of the adverse reactions found with the use of antimonials
the Brazilian Health Ministry created a treatment protocol for severe VL which
determines criteria for the use of this drug for amphotericin B deoxycholate and
liposomal amphotericin B with the free supply of these medications33
The observation of these cases suggests that renal hepatic and pancreatic
function monitoring as well as attendance to patient electrocardiograms while using
antimonials should be obligatory even for outcare patients These findings also show
that studies on less toxic drugs with the aim of improved treatment for patients with
visceral leishmaniasis are indispensable
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ci
Table I ndash Distribution according to age group of 14 cases of severe adverse
reaction during visceral leishmaniasis with meglumine antimoniate treatment
HU-UFMS 2003 ndash 2004
Age group (years) Patients treatment (n) Severe adverse reaction (n)
0 - 10 62 02 322
11 - 20 07 03 4285
21 - 50 25 05 2000
Over 50 07 04 5714
Total 101 14 1000
p 00005
Case Age Gender Co-
morbidities
Initial
laboratorial
exams
Onset of
adverse
reactions
Adverse reactions Final laboratorial exams Evolution
ERS 35 F HIV Cr 10mgdl 32 Acute pancreatitis Cr 12 mgdl Urea 23 Cured
cii
Urea 20mgdl
Amylase 96UL
Lipase 91UL
mgdl Amylase 347UL
Lipase 969UL
SCR 27 F Cr 07 mgdl
Urea 18 mgdl
22 Right cardiac
insufficiency cor
pulmonale
pericardial effusion
Cr 07 mgdl Urea 36
mgdl
Cured
DVS 31 F Cr 05 mgdl
Urea 26mgdl
18 Right cardiac
insufficiency cor
pulmonale acute
myocardiopathy
Cr 08 mgdl Urea
38mgdl
Cured
JJCS 18 M Amylase 84UL
Lipase 195UL
04 Acute pancreatitis Amylase 254UL Lipase
1436UL
Cured
LM 59 M Cr 14mgdl
Urea 59 mgdl
09 Acute renal
insufficiency
extensive cutaneous
rash
Cr 51 mgdl Urea 138
mgdl
Cured
JMS 51 M Cr 16mgdl
Urea 44mgdl
10 Hepatic and acute
renal insufficiency
and pancreatitis
Cr 70mgdl Urea
146mgdl AST 2927UL
ALT 1038UL Amylase
1036 UL
Death
MAM 14 M pneumonia Cr 12mgdl
Urea 37mgdl
03 Gingivorragia
epistaxis renal and
hepatic
insufficiency
Cr 25mgdl Urea
96mgdl AST 1332UL
ALT 216UL
Death
AMFF 02 F pneumonia Cr 06mgdl
Urea 72mgdl
05 Hepatic and acute
renal insufficiency
Cr 34mgdl Urea
222mgdl AST 458UL
ALT 336UL
Death
ER 50 M Cr11mgdl
Urea 46mgdl
04 Acute renal
insufficiency
MMII edema
oliguria hepatitis
and pancreatitis
Cr84 mgdl Urea 205
mgdl
Amylase4450UL
Lipase 22389 UL
AST684 UL
ALT107UL
Death
MBAC 45 F pneumonia Cr 09mgdl
Urea 08mgdl
ECG normal
25 Cardiac arrhythmia
followed by
cardiorespiratory
arrest
Cr 20mgdl Urea
88mgdl
Death
GR 02 M Cr 03 mgdl
Urea 18 mgdl
28 Tonic clonic
convulsive crisis
during antimoniate
infusion
Cr 05 mgdl Urea 25
mgdl
Cured
ESL 14 F Cr 07 mgdl
Urea 29 AST
280UL ALT
157 UL
02 Renal and hepatic
insufficiency
Cr 44 mgdl Urea 104
mgdl AST 581UL
ALT 212UL Bt 153
mgdl BD 116 mgdl
BD 37 mgdl
Death
BJG 55 M Cr 15mgdl
Urea 127mgdl
05 Renal and hepatic
insufficiency
coagulation disorder
Cr 26mgdl Urea
196mgdl AST 174UL
ALT92UL
Death
JAS 33 M Cr 12mgdl
Urea 37mgdl
AST 74 ALT
51 Amylase
78UL Lipase
115UL
03 Transaminases
increase
pancreatitis acute
renal insufficiency
Cr 27mgdl Urea
116mgdl Amylase
427UL Lipase 924UL
AST288UL ALT178U
L
Cured
Amylase (VR = 25 to 115 UL) Lipase (VR = 114 to 286 UL)
Figure I ndash Clinical laboratorial and epidemiological characteristics of 14 cases of adverse reaction to meglumine antimoniate at the HUUFMS from January 2003 to December 2004
7 DISCUSSAtildeO
ciii
O Estado de Mato Grosso do Sul possui uma aacuterea territorial de 358158 km2
com uma populaccedilatildeo de 2198640 habitantes sendo 84 em aacuterea urbana situando-
se na rota de mercados potenciais de toda zona ocidental da Ameacuterica do Sul
fazendo fronteira com as Repuacuteblicas da Boliacutevia e do Paraguai A principal atividade
econocircmica estaacute representada pelo comeacutercio e serviccedilos poreacutem o setor agropecuaacuterio
tem maior peso no processo de desenvolvimento da economia estadual (158)
Ateacute a deacutecada de 50 o calazar foi caracterizado epidemiologicamente como
sendo uma doenccedila esporaacutedica exclusivamente rural ou silvestre atingindo o homem
ou o catildeo quando em contato com ambientes florestais (46) A partir da deacutecada de 80
observa-se a ocorrecircncia da LV em aacutereas urbanas e na deacutecada de 90 a mesma jaacute
encontra-se em franco processo de expansatildeo e urbanizaccedilatildeo no Paiacutes (5)
A LV no Mato Grosso do Sul apresenta duas formas de ocorrecircncia foco
antigo desde 1980 em Corumbaacute com caracteriacutesticas claacutessicas como descritas por
Deane e outro recente com aspecto epidemioloacutegico de urbanizaccedilatildeo iniciando no
ano de 2000 em Trecircs Lagoas e expandindo-se rapidamente ateacute chegar agrave capital do
Estado Campo Grande Atualmente a LV continua em franco processo de
expansatildeo e urbanizaccedilatildeo no Estado permanecendo como grave problema de Sauacutede
Puacuteblica
As cidades de Trecircs Lagoas e Campo Grande as quais vecircm apresentando o
maior coeficiente de incidecircncia no Estado satildeo aquelas com alta densidade
populacional arborizadas (com aacutervores frutiacuteferas nas ruas e avenidas principais)
constituindo ambiente epidemioloacutegico favoraacutevel para o desenvolvimento e
manutenccedilatildeo dos fleboacutetomos contribuindo portanto para a ocorrecircncia da doenccedila
A zona urbana de Trecircs Lagoas apresenta aacutereas com caracteriacutesticas rurais
com imensos terrenos baldios animais pelas ruas (vacas cavalos) e uma imensa
reserva florestal no centro da cidade de onde saem gambaacutes que agrave noite visitam o
peridomiciacutelio das residecircncias Tal fato assume importacircncia tendo em vista que o
gambaacute eacute comprovadamente reservatoacuterio silvestre da LV em outras regiotildees (35 106)
Outro fator de risco para LV que tem sido discutido eacute o crescimento
desordenado das cidades vizinhas agraves matas remanescentes Possivelmente em Trecircs
Lagoas regiatildeo agropastoril a instalaccedilatildeo recente de induacutestrias e o intenso processo
migratoacuterio aliados ao desmatamento influenciaram a expansatildeo da doenccedila
civ
O artigo ldquoLeishmaniose visceral em Mato Grosso do Sul Brasil uma
doenccedila em expansatildeordquo (Trabalho no 1) descreve a introduccedilatildeo da LV no Estado
coincidindo com o relato do primeiro caso da doenccedila nas Ameacutericas (104) A partir
daiacute foram esporaacutedicas as menccedilotildees sobre a existecircncia da parasitose em zona rural
de outras aacutereas do Estado ressaltando a avaliaccedilatildeo de Evandro Chagas que apoacutes
examinar toda a regiatildeo a qualificou como natildeo propicia ao desenvolvimento da LV
(31)
A partir de 1980 surgiram os primeiros casos autoacutectones de LV na regiatildeo de
Corumbaacute tornando-se uma aacuterea endecircmica com as caracteriacutesticas semelhantes a
outras regiotildees do Paiacutes na periferia da cidade em peacutes de serra e bouqueirotildees
acometendo uma populaccedilatildeo de baixo padratildeo socioeconocircmico
A diversidade encontrada nesta regiatildeo foi a presenccedila de Lutzomyia cruzi
incriminada como vetora de L chagasi fato discutiacutevel pela similaridade das fecircmeas
de Lu cruzi e Lu longipalpis mas no periacuteodo natildeo foi encontrado Lu longipalpis na
regiatildeo (153)
Outro fato interessante foi o isolamento de Lchagasi em reservatoacuterio
silvestre a raposa Cerdocyon thous no ano de 1988 como visto em outros
trabalhos brasileiros (102 165 167)
A partir de 1995 a doenccedila comeccedilou a se expandir para municiacutepios
adjacentes Em 2000 na divisa com o Estado de Satildeo Paulo surge a epidemia em
um novo municiacutepio Trecircs Lagoas com caracteriacutesticas de urbanizaccedilatildeo da doenccedila
expandindo-se rapidamente para outras regiotildees A doenccedila chegou em 2002 a
Campo Grande capital do Estado onde provavelmente devido ao adensamento de
pessoas ocorreu grande nuacutemero de casos Os pacientes apresentavam
manifestaccedilotildees precoces da doenccedila e laboratorialmente baixo nuacutemero de parasitos
ao mielograma dificultando o diagnoacutestico e aumentando o iacutendice de letalidade da
doenccedila
Com as medidas de controle implantadas os profissionais de sauacutede foram
alertados e conseguiu-se uma reduccedilatildeo na letalidade
O artigo ldquoFoco emergente de leishmaniose visceral em Mato Grosso do
Sulrdquo (Trabalho no 2) trata-se do primeiro estudo no Estado que descreve as
caracteriacutesticas cliacutenico-epidemioloacutegicas da LV em humanos e foi realizado no
municiacutepio de Trecircs Lagoas aacuterea de introduccedilatildeo recente da doenccedila
cv
O estudo demonstrou que a doenccedila ocorreu predominantemente no sexo
masculino natildeo diferindo do jaacute relatado na literatura (71 163) Ao observar a figura
de distribuiccedilatildeo por faixa etaacuteria e sexo (Fig 1) verifica-se que nos extremos de idade
existiu uma semelhanccedila quanto ao sexo que foi se distanciando com o aumento da
idade e volta a se aproximar apoacutes os 60 anos Estudos relacionados com a atividade
laborativa do indiviacuteduo deveriam ser desenvolvidos assim como com a interferecircncia
hormonal dentre outros para investigar a possibilidade de proteccedilatildeo ligada a
hormocircnios femininos como ocorre em outras doenccedilas infecciosas (137)
Houve maior incidecircncia na faixa etaacuteria de 0 a 4 anos de idade poreacutem do
nuacutemero total de casos (n=149) 66 eram adultos com idade variando de 20 a 87
anos fato encontrado em municiacutepios recentemente autoacutectones para LV
Em relaccedilatildeo agraves manifestaccedilotildees clinicas embora natildeo tenha sido observada
diferenccedila daquelas classicamente descritas para a doenccedila chamou atenccedilatildeo o curto
periacuteodo de surgimento dos sintomas que variou de 11 a 20 dias com exuberacircncia
das manifestaccedilotildees Este fato permitiria o diagnoacutestico e tratamento precoces natildeo
fosse o fato do desconhecimento da doenccedila pelos profissionais de sauacutede aliado agrave
susceptibilidade dos indiviacuteduos agrave doenccedila despreparados imunologicamente pela
exposiccedilatildeo recente agrave L chagasi
Analisando os resultados laboratoriais encontrados e comparando com outras
investigaccedilotildees observou-se que poucos pacientes (n=48) apresentavam dosagem de
proteiacutenas totais e fraccedilotildees que muito auxiliam no diagnoacutestico cliacutenico refletindo a
dificuldade de acesso que os profissionais de sauacutede de pequenos municiacutepios tecircm
em relaccedilatildeo aos meacutetodos laboratoriais que subsidiam a suspeita cliacutenica Os exames
laboratoriais encontrados demonstraram pancitopenia com diagnoacutestico pela
observaccedilatildeo da leishmania em esfregaccedilos de medula oacutessea como descrito em outras
aacutereas (4 133)
Por ser medicamento de escolha para LV o antimoniato de meglumina foi a
droga mais utilizada Os pacientes apresentaram boa resposta ao medicamento
quando tratados na posologia e duraccedilatildeo recomendadas pelo Ministeacuterio da Sauacutede
com evoluccedilatildeo para cura em 88 dos casos Um aspecto relevante observado foi o
tratamento em subdose devido ao erro de interpretaccedilatildeo da bula do medicamento
desencadeando recidivas frequumlentes (43) Tal fato foi comunicado agrave Agecircncia
Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria (ANVISA) que juntamente com o Ministeacuterio da
Sauacutede procedeu agrave revisatildeo da bula desencadeando o correto processo de
cvi
prescriccedilatildeo O abandono de tratamento natildeo foi observado devido agrave efetividade da
busca ativa realizada pela Secretaria de Sauacutede Municipal
Quanto agrave mortalidade como no restante do Paiacutes a maioria dos casos de
oacutebito ocorreu em adultos do sexo masculino poreacutem a taxa de letalidade (75) foi
maior em indiviacuteduos acima de 60 anos Isto se deve provavelmente agrave presenccedila de
doenccedila de base que foi determinante para o ecircxito letal na LV assim como a falta de
diagnoacutestico na introduccedilatildeo da doenccedila natildeo permitindo tratamento precoce como visto
em Minas Gerais (163)
O Bairro Santa Rita aacuterea desmatada onde foi encontrada maior prevalecircncia
da doenccedila apresenta condiccedilotildees semelhantes agraves descritas em Teresina ressaltando
limite da cidade com a mata habitado por moradores de baixa renda permitindo
supor a transiccedilatildeo entre o ciclo silvestre e domeacutestico o que aumenta o contato entre
o reservatoacuterio domeacutestico-vetor e o homem (86)
Foi nesta perspectiva que o proacuteximo estudo investigou a presenccedila de
transmissatildeo ativa de LV em aacuterea urbana a partir de fatores e processos
relacionados aos condicionantes epidemioloacutegicos em contactantes domiciliares dos
casos de doenccedila que contribuem para essa morbidade
O artigo ldquoInfecccedilatildeo assintomaacutetica por Leishmania chagasi em aacuterea de
instalaccedilatildeo recente da doenccedila Trecircs Lagoas Mato Grosso do Sulrdquo (Trabalho n 3)
teve o intuito de verificar a ocorrecircncia desta infecccedilatildeo entre contactantes moradores
do mesmo domiciacutelio de casos de LV nos quais constatou-se alta prevalecircncia
soroloacutegica pelas reaccedilotildees de IFI e ELISA
Um fato interessante foi a similaridade entre os sexos dentre os infectados
natildeo havendo predomiacutenio entre eles como jaacute visto em outros estudos (9) Sabe-se
que as pessoas infectam-se de forma igual poreacutem os homens (711) adoecem
mais que as mulheres como visto no artigo anterior Alguns trabalhos tecircm tentado
correlacionar com marcadores geneacuteticos em modelo animal mas este mecanismo
permanece inexplicado necessitando de estudos mais complexos (16 92)
Natildeo houve predomiacutenio quanto agrave faixa etaacuteria com as pessoas se infectando
de forma semelhante Quando se observa a distribuiccedilatildeo da doenccedila por faixa etaacuteria
no artigo anterior (Tabela 1) nota-se um coeficiente de incidecircncia maior entre as
crianccedilas Diferentes fatores tecircm sido estudados para tentar explicar Sabe-se que
cvii
numa aacuterea de instalaccedilatildeo recente todos os indiviacuteduos encontram-se expostos poreacutem
a distribuiccedilatildeo da doenccedila eacute heterogecircnea nas localidades (29)
A populaccedilatildeo apresenta-se susceptiacutevel agrave L chagasi sem estar apta a uma
resposta imunoloacutegica efetiva contribuindo para o adoecimento das pessoas em
diferentes faixas etaacuterias No entanto no decorrer de processos adaptativos existe
uma tendecircncia de adoecerem somente as crianccedilas associando-se entatildeo a doenccedila
ao estado imunoloacutegico e agraves condiccedilotildees socioeconocircmicas do paciente (41 77 143)
Diversos artigos tecircm sido publicados correlacionando a LV com estado
nutricional comprometido ausecircncia de infra-estrutura tendo sido caracterizados
como fatores de risco para o adoecimento poreacutem natildeo para a infecccedilatildeo (23 41 186)
Na presente casuiacutestica as residecircncias possuiacuteam infra-estrutura adequada
exceto pela rede de esgoto inexistente No entanto a julgar pela literatura
consultada os dados obtidos satildeo discordantes quanto agrave coleta puacuteblica de lixo e
condiccedilotildees de moradia (23 41 113)
Apesar da informaccedilatildeo de coleta puacuteblica do lixo 100 da populaccedilatildeo disseram
conhecer o vetor e relataram a presenccedila do mesmo no domiciacutelio e ou peridomiciacutelio
Vale ressaltar que a abundacircncia de vegetaccedilatildeo (Quadro 1) nos arredores das
residecircncias pode ser responsaacutevel por condiccedilotildees favoraacuteveis ao desenvolvimento do
vetor e tambeacutem por criar microambientes para suas larvas (113)
A presenccedila de crianccedilas no peridomiciacutelio no final da tarde outro fator de risco
observado em Sabaraacute-MG e Teresina-PI (29 113) foi referida por 72 dos
entrevistados
O catildeo domeacutestico tem sido considerado um importante reservatoacuterio de L
chagasi em ambiente urbano e periurbano Desta forma menciona-se que 565
dos contactantes relataram a propriedade ou a permanecircncia desse animal dentro ou
nas imediaccedilotildees das moradias permitindo sugerir assim como em outras aacutereas de
ocorrecircncia da doenccedila a importacircncia desse animal como fonte de alimento e de
infecccedilatildeo para as espeacutecies de flebotomiacuteneos adaptadas agraves aacutereas urbanizadas (10
163)
Embora os fatores de risco para a infecccedilatildeo natildeo tenham sido estudados o
conhecimento de condicionantes epidemioloacutegicos presentes nesta populaccedilatildeo eacute
importante uma vez que estudos dessa natureza realizados no Brasil e Turquia
sugerem o risco de infecccedilatildeo dos familiares a partir dos indiviacuteduos doentes (39 146)
cviii
O artigo ldquoReaccedilotildees adversas graves do antimoniato de meglumina no
tratamento da leishmaniose visceral relato de 14 casos em Campo Grande
(MS) Brasilrdquo (trabalho n 4) refere-se ao tratamento para LV no HUUFMS onde
foram observados diversos casos de reaccedilotildees adversas ao antimoniato de
meglumina medicamento de escolha para a doenccedila Entre estas se destacaram
aquelas que expuseram os pacientes ao risco de morte resultando em oacutebito de sete
pacientes
Devido ao fato da populaccedilatildeo mundial com risco de adoecer por LV ser de
baixo poder aquisitivo a induacutestria farmacecircutica negligencia esta doenccedila e mais uma
vez os resultados demonstram a necessidade de novas opccedilotildees terapecircuticas com
baixa toxicidade e de faacutecil administraccedilatildeo (188)
Os casos descritos no presente trabalho constataram que a pancreatite eacute uma
reaccedilatildeo adversa frequumlente que deve ser pensada e investigada durante o tratamento
e que pode ser causa de aumento da mortalidade na doenccedila Estudos realizados na
Etioacutepia demonstram que em casos de co-infecccedilatildeo HIV L donovani a mortalidade
por pancreatite decorrente do uso do antimonial pentavalente (Stibogluconato de
Soacutedio) chegou a um terccedilo dos pacientes submetidos ao tratamento (3)
Embora a cardiotoxicidade seja frequumlentemente observada durante o
tratamento com antimoniais e monitorada atraveacutes do ECG semanal que permite
detectar precocemente arritmias cardiacuteacas durante o estudo um paciente foi a oacutebito
em decorrecircncia desta complicaccedilatildeo Ainda que a miocardiopatia relacionada agrave LV ou
agrave droga seja pouco descrita o comprometimento do miocaacuterdio foi encontrado em
dois pacientes no presente estudo Estes pacientes eram adultos com mais de 30
anos sem histoacuteria preacutevia de cardiopatia ou hipertensatildeo arterial e desenvolveram a
miocardiopatia apoacutes o vigeacutesimo dia de tratamento necessitando de terapecircutica
especiacutefica para insuficiecircncia cardiacuteaca Estes achados coincidem com os relatos da
literatura sobre o efeito cumulativo da droga (89 140)
O comprometimento renal foi observado associado agrave pancreatite ou
isoladamente O funcionamento insuficiente dos rins altera o metabolismo do
antimonial aumentando mais ainda a sua toxicidade consequumlentemente podendo
cursar com insuficiecircncia hepaacutetica e pancreatite (148)
Estas complicaccedilotildees demonstram que a monitorizaccedilatildeo dos pacientes em
tratamento para LV deve ser rigorosa com acompanhamento da funccedilatildeo renal
pancreaacutetica hepaacutetica e cardiacuteaca sequumlencialmente pois no iniacutecio do tratamento as
cix
alteraccedilotildees predominantes satildeo as insuficiecircncias renal hepaacutetica e pancreaacutetica e
posteriormente no final do tratamento observa-se a cardiotoxicidade
No transcorrer deste estudo observou-se um caso de crise convulsiva tocircnico-
clocircnica generalizada durante a infusatildeo do antimoniato sugerindo discussotildees sobre o
assunto uma vez que natildeo foi encontrada descriccedilatildeo anterior na literatura estudada
Concluindo os dados aqui apresentados permitiram delinear um perfil cliacutenico
e epidemioloacutegico da LV em aacutereas de instalaccedilatildeo recente no Mato Grosso do Sul
reforccedilando sua importacircncia em termos de Sauacutede Puacuteblica e subsidiando os oacutergatildeos
responsaacuteveis pela sauacutede no Estado a fim de definir accedilotildees efetivas para o
diagnoacutestico tratamento e controle contribuindo para minimizar o impacto desta
parasitose
Assim reconhecendo a necessidade de buscar novos conhecimentos sobre a
doenccedila e seus fatores determinantes nesta regiatildeo e considerando o contexto da
criaccedilatildeo da Poacutes-graduaccedilatildeo em Doenccedilas Infecciosas e Parasitaacuterias na Universidade
Federal de Mato Grosso do Sul implementa-se a partir deste trabalho a linha de
pesquisa em Leishmanioses no nosso Estado
8 CONCLUSOtildeES
A leishmaniose visceral eacute uma doenccedila em franca expansatildeo no Mato Grosso
do Sul com caracteriacutesticas de urbanizaccedilatildeo representando importante agravo agrave
sauacutede puacuteblica no Estado com Campo Grande e Trecircs Lagoas apresentando os
maiores coeficientes de incidecircncia
Durante o estudo da leishmaniose visceral (LV) no municiacutepio de Trecircs Lagoas
observou-se que as manifestaccedilotildees cliacutenicas foram precoces tendo ocorrido com
frequumlecircncia infecccedilatildeo associada principalmente a pneumonia Houve predomiacutenio da
doenccedila no sexo masculino com maior incidecircncia em crianccedilas poreacutem com maior
nuacutemero de casos entre os adultos Os pacientes obtiveram boa resposta ao
tratamento com antimoniato de meglumina demonstrando sensibilidade ao
medicamento
A taxa de letalidade foi semelhante agrave encontrada no restante do Paiacutes
cx
Ao estudar a prevalecircncia de infecccedilatildeo assintomaacutetica em contactantes no
municiacutepio de Trecircs Lagoas esta foi elevada demonstrando que as pessoas estatildeo
expostas agrave infecccedilatildeo por L chagasi natildeo havendo diferenccedila quanto ao sexo ou idade
Quanto agraves caracteriacutesticas socioeconocircmicas e epidemioloacutegicas foram
encontradas diferenccedilas quanto ao tipo de moradia que apresentavam boa infra-
estrutura poreacutem os indiviacuteduos apresentavam ensino fundamental incompleto com
renda familiar de ateacute dois salaacuterios miacutenimos A permanecircncia de crianccedilas no
peridomiciacutelio ao entardecer catildees presentes do domiciacutelio ou no peridomiciacutelio e o
relato da presenccedila do fleboacutetomo tambeacutem foi constatado evidenciando os mesmos
fatores de risco encontrados em outras regiotildees do Paiacutes
Quando do estudo do antimoniato de meglumina em tratamentos ocorridos no
HUUFMS concluiu-se que as reaccedilotildees adversas graves ocorreram mais em adultos
acima de 50 anos com predomiacutenio do sexo masculino ressaltando as mais
frequumlentemente encontradas insuficiecircncias renal e hepaacutetica e pancreatite O
surgimento destas em sua maioria foi precoce com alta mortalidade
demonstrando que o antimoniato de meglumina deve ser utilizado com controle
laboratorial e cliacutenico rigorosos principalmente em pacientes adultos
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