Estudio Fase II, Randomizado, Multicéntrico. Quimioterapia (QT) versus Hormonoterapia (HT) como
tratamiento Neoadyuvante en Cáncer de Mama Luminal. (GEICAM/2006-03)
Lluch Hernández, A; Calvo Martínez, L; Albanell Mestre, J; De la Haba Rodríguez, J.R; Arcusa Lanza, A; Chacón López-Muñiz, J.I; Sanchez Rovira, P; Plazaola Alcíbar, A; Miguel Rodríguez, A; Ramos Vázquez, M; Toral Peña, J.C; Segui Palmer, M.A; Jolis López, L; Cirauqui Cirauqui, B; López García-Asenjo, J.A; Alba Conejo, E en representación de GEICAM;
Hospital Clinico Universitario, Valencia; C H U Juan Canalejo, A Coruña; H del Mar, Barcelona; Hospital Reina Sofia, Córdoba; Consorci Sanitari de Terrassa, Barcelona; H Virgen de la Salud, Toledo; C H de Jaén, Jaén; Onkologikoa, Donostia; H C U San Carlos, Madrid; Althaia-Xarxa Assistencial de Manresa, Barcelona; Centro oncológico de Galicia, La Coruña; Hospital de Torrevieja, Alicante; Corporacion Sanitaria Parc Tauli, Barcelona; Hospital General de Granollers, Barcelona; H U Germans Trias i Pujol, Barcelona; Hospital Universitario Virgen de la Victoria, Málaga.
Introducción (I)
Estudios de expresión de perfil genético sin supervisar han identificado al menos cinco subtipos moleculares de cáncer de mama.
Los subtipos Luminal incluye RE+ y/o RP+ y normalmente pacientes HER2-
Catalogar Ki67 parece ser capaz de discriminar entre los subtipos Luminal A y B
El subtipo Basal-like incluye RE /RP- y pacientes HER2-
Introducción (II) La quimioterapia Neoadyuvante alcanza un bajo
indice de RCp en pacientes con cancer de mama luminal y pobre indice de respuesta clinica luminal
La terapia hormonal neoadyuvante es activa en pacientes RE+ y/o RP+ pero no es ampliamente usada.
El estudio GEICAM 2006-03 study fue diseñado para evaluar diferentes opciones de tratamiento en dos cohortes de pacientes con cáncer de mama:
• Cohorte Luminal; Los resultados que son expuestos hoy.
• Cohorte Basal-like; de cuyos resultados se han presentado a ASCO 2011.
Justificación y Objetivos:
La eficacia relativa de la HT versus QT en paciente Luminal es desconocida
El indice de Respuesta Clinica de HT neoadyuvante versus QT en pacientes con cancer de mama Luminal (IHQ definida como RE+ / RP+ / HER2 − / CK 8/18+) justifica la investigación
Diseño del Estudio y Tratamiento:
Criterios de Estratificación :
•Tamaño del Tumor (<1 cm vs. 1-2cm vs. 2-5 cm vs. >5)
•Grado Tumor (I vs. II vs. III)
•Estado Ganglionar (N0 vs. N1/N2).
RANDOMIZACION
BRAZO A
QT
BRAZO B
HT
Epirubicina 90mg/m2 + Ciclofosfamida 600mg/m2 (cada 21 días x 4 ciclos) seguido de Docetaxel 100mg/m2 (cada 21 days x 4 ciclos)
Exemestano 25 mg VO diaria (mas goserelina 3.6 mg SC cada 28 días si es premenopaúsica ) x 24 semanas
Criterios de Elegibilidad:
Cnacer de Mama localizado confirmado histologicamente (excepto C. mama inflamatorio)
Tamaño del Tumor ≥2 cm o <2 cm & ganglios linfáticos en axila+
RE+, RP+, HER2 – (HER 0-1+, o 2+ conFISH-), CK 8/18+ (evaluado en un laboratorio central)
ECOG 0-1
No tratamiento previo para CM
Adecuada reserva medular, y funcion hepática y renal.
No previo diagnóstico de cáncer
Objetivos:
Objetivo Principal:
Respuesta clinica medida por RMN.
Objetivos Secundarios:
Toxicidad
RCp
Tipo de cirugía
Estado ganglionar en axila en cirugía.
Plan Estadístico y poblacion de Estudio :
Tamaño muestral: Diseño de Simon de dos fases para estudios Fase II para brazo
experimental (HT) H0 = 39% (minimo RR en previos estudios de HT)
H1 = 60% (RR para QT)
α error asumido de 0.05 y potencia de 0.2
45 pacientes evaluables necesarios para el brazo experimental.
Eficacia: 95 pacientes randomizados y evaluable (ITT)
Brazo QT = 47 pacientes; Brazo HT = 48 pacientes
Seguridad: 91 pacientes randomizados y tratamiento recibido
Brazo de QT= 45 pacientes; Brazo HT = 46 pacientes
Organigrama del Estudio :
Sin tratamiento recibidon = 2
Discontinuacion temprana del tratamiento
n = 4 Toxicidad: 2
Progresión de la Enfermedad: 2
Tratamiento Completo recibido n = 42
Sin tratamiento recibidon = 2
Discontinuacion temprana del tratamiento
n= 3(Toxicidad: 3)
Tratamiento Completo recibido n = 42
Randomizadas (n=95)
QTn = 47
HTn = 48
Características de las pacientes y la enfermedad:
Caracteristica Brazo QT(n = 47)
Brazo HT (n = 48)
Edad, mediana (rango) 51 (32-74) 51 (33-72)
ECOG
0 43 (92%) 47 (98%)
1 4 (8%) 1(2%)
Estado Menopaúsico
Pre-menopausica 24 (51%) 27 (56%)
Post-menopausica 23 (49%) 21 (44%)
Tipo Histologico
Ductal 38 (81%) 39 (82%)
Lobulillar 4 (8%) 5 (10%)
Otros 5 (11%) 4 (8%)
Grado Histologico
Grado 1 11 (23%) 11 (23%)
Grado 2 30 (64%) 27 (56%)
Grado 3 6 (13%) 10 (21%)
Características de las pacientes y la enfermedad (II):
CaracteristicaBrazo QT
(n=47)Brazo HT
(n=48)
Tamaño del TumorT2 37 (79%) 35 (73%)T3 10 (21%) 13 (27%)Mediana(rango) 4.05 (1.2-9.9) 4.13 (1.5-10)
Estado GanglionarN0 24 (51%) 28 (58%)N1 22 (47%) 19 (40%)N2 1 (2%) 1 (2%)
Escala Allred RE3-6 10 (21%) 14 (29%)7-8 37 (79%) 34 (71%)
Ki-67≤ 10% 19 (41%) 19 (40%)> 10% 27 (57%) 26 (54%)No realizado 1 (2%) 3 (6%)
Toxicidades Grado 3-4 (NCI-CTC v. 3.0)
Toxicidad, n (%) Brazo QT(n=45)
Brazo HT (n=46) Valor p
Hipersensitivilidad 1 (2%) 0 (0%) 0.495
Neutropenia 7 (16%) 0 (0%) 0.006
Neutropenia Febril 3 (7%) 0 (0%) 0.117
Fatiga 4 (9%) 0 (0%) 0.056
Gastrointestinal 6 (13%) 0 (0%) 0.012
Toxicidad hepatica 0 (0%) 1 (2%) 0.505
Sincope 0 (0%) 1 (2%) 0.505
Artromialgia 0 (0%) 2 (4%) 0.253
Otras 21 (47%) 4 (9%) 0.0001
Tipo de Cirugía, RCp y estado ganglionar
Objetivo Brazo QT
(n=47)Brazo HT
(n=48) Valor p
Mastectomia 23 (49%) 17 (35%) 0.18
Cirugía Conservadora 22 (47%) 27 (56%)
Cirugía no realizada 2 (4%) 4 (8%)
RCp 3 (6%) 0 (0%) 0.6
pN0 17 (36%) 14 (29%) 0.47
pN+ 28 (60%) 29 (60%)
Desconocida 2 (4%) 5 (11%)
Tipo de Cirugía, RCp y estado ganglionar
Objetivo Brazo QT
(n=47)Brazo HT
(n=48) Valor p
Mastectomia 23 (49%) 17 (35%) 0.18
Cirugía Conservadora 22 (47%) 27 (56%)
Cirugía no realizada 2 (4%) 4 (8%)
RCp 3 (6%) 0 (0%) 0.6
pN0 17 (36%) 14 (29%) 0.47
pN+ 28 (60%) 29 (60%)
Desconocida 2 (4%) 5 (11%)
Eficacia (I) Indice de Respuesta Global
Brazo QT
(n=47)Brazo HT
(n=48) Valor p
Respuesta Completa 6 (13%) 3 (6%)
Respuesta Parcial 25 (53%) 20 (42%)
Enfermedad estable 13 (28%) 19 (40%)
Progresión de la enfermedad
1 (2%) 4 (8%)
No Evaluable 2 (4%) 2 (4%)
Respuesta Global 31 (66%) 23 (48%) 0.07
Eficacia (II) Indice de Respuesta por Subgrupos
Caracteristica Brazo QT Brazo HT Valor p
Estado Menopaúsico
Pre-menopausica 18/24 12/27 0.027
Post-menopausica 13/23 11/21 0.78
Tamaño del tumor
T2 24/37 17/35 0.8
T3 7/10 6/13 0.25
Grado Histologico
Grado 1 + 2 28/41 19/38 0.098
Grado 3 3/6 4/10 0.7
Escala Allred RE
3-6 6/10 9/14 0.6
7-8 25/37 14/34 0.026
Respuesta Clinica y Ki67
Brazo QT(n=46)
Brazo HT
(n=45)Valor p
Ki67 ≤10% 19 19
Indice de Respuesta
12 (63%) 11 (58%) 0.7
Ki67 >10% 27 26
Indice de Respuesta
18 (67%) 11 (42%) 0.07
Conclusiones
Incluso en fenotipos luminales, la quimioterapia tiende a ser mas efectiva que la terapia hormonal en el escenario neoadyuvante.
La quimioterapia parece ser mas efectiva que la terapia hormonal en pacientes con Ki67 >10%, pre-menopaúsicas y alta puntuación Allred
La terapia hormonal parece temer una eficacia similar a la quimioterapia en pacientes con Ki67 ≤10% y post-menopausicas.
Se necesitarán mas estudios prospectivos en estos subgrupos para confirmar nuestros resultados.
Se están planificando EstudiosTranslacionales para identificar pacientes quimiosensibles y pacientes con respuesta hormonal.
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