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ESTIMULANTES DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL
ESTIMULANTES DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL Bloqueio seletivo da inibio neuronal - bloqueio da inibio ps-sinptica - bloqueio da inibio pr-sinptica Excitao neuronal direta - liberao aumentada do neurotransmissor - prolongamento da ao do neurotransmissor - inibio da recaptura do neurotransmissor
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Excitao no seletiva do sistema nervoso central
ESTIMULANTES DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL Emprego: Tratamento de estados depressivos Manuteno da viglia Recuperao da conscincia Recuperao dos reflexos normais Restaurao da respirao e da presso sangunea
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ESTIMULANTES DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL Classificao: A - Analpticos (gerais) Estimulantes adrenrgicos - anfetamina,metilfenidato e rel. Estimulantes respiratrios - niquetamida, doxapram
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Estimulantes convulsivantes - pentilenotetrazol, picrotoxina, estricnina (estudos experimentais em epilepsia) Estimulantes psicomotores - metilxantinas B - Nootrpicos (seletivos)piracetam e relacionados
A1 -ANFETAMINAS (fenilisopropilaminas)NH2 CH31887 - sntese (Edeleano) 1933 - atividade analptica (Alles) 1935 - introduo na teraputica
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anfetamina(1-fenil-2-aminopropano)
ANFETAMINAS Estimulantes Anorexgenas Cardiovasculares Hipotrmicas
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ATIVIDADES
Atravessam facilmente a BHE (efeito central) Diminuem o grau de depresso central causada por outros frmacos Estimulam os centros respiratrios medulares Estimulam o eixo crebro-espinhal, incluindo sistema reticular ascendente e estriato; Anorexgenos estimulam ncleos laterais ou centro da alimentao
ALGUMAS FENILALQUILAMINAS
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NH2 CH3
NHCH3 CH3
CH3 NH2 CH3
anfetaminaO N CH3
metanfetaminaN N HO
fentermina
anfepramona
mazindol
ANFETAMINAS ESTIMULANTES- CH3 potncia -OH potncia = O retm atividade e potncia
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D
R1 N
R3 R4 B
N-metil>NH2> > NHR > NR2A
R
R2
S(+) > () > R(-)
E
C
No-substitudo preferido
- CH3 importante H ou homlogos potncia
ANFETAMINAS ESTIMULANTES Substituio da amina Potncia: amina 1ria > 2ria > 3ria Amina 2ria - R atividade N-monoetil, N- mono-n-propil
9NH2 CH3
Retm carter estimulante mas potncia
N(CH3)2
sintetizada ou subproduto da metanfetamina
N-OH pequeno efeito na ao estimulante
ANFETAMINAS ESTIMULANTES Centro quirlico*NH2
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CH3
S(+) - dextranfetamina vrias vezes mais potente como estimulante central R( - ) - levanfetamina menos potente como estimulante central
No vlido para outras aes, como exemplo ao cardiovascular (perifrica)
ANFETAMINAS ESTIMULANTES - substituio -CH3 anfetamina bloqueia oxidao pela MAO prolonga grandemente ao -H demetilao NH2CH3
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lipofilicidade e suscetibilidade ao metabolismo pela MAO - homlogos etil ou propil Diminuio e perda da atividade estimulante central
ANFETAMINAS ESTIMULANTES- substituinoOH NHCH3 CH3 OH NH2 CH3
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efedrina
norefedrina
Novo centro quirlico, com 4 ismeros ticos para cada um Ao estimulante central diminui - dificuldade em atravessar BHE ou presena de O -substituio aumenta atividade perifrica
ANFETAMINAS ESTIMULANTES Ncleo aromtico Sem OH em 3 e 4 - atividade e diminida Sem grupo polar atravessam BHE mais facilmente e tm maior atividade central Perda da atividade simpatomintica direta No sofrem ao da MAO e tm maior durao de ao So mais eficazes oralmente
13NH2 CH3
14NH2 H3C HCH3 NH2 CH3
S(+) anfetamina (potente estimulante)NH2 Cl CH3
p-TAB ( fraco estimulante)NH2 CH3 CF3
PCA (p-cloroanfetamina) perda da ao estimulante antidepressivo potencial
fenfluramina perda da ao estimulante supressor de apetite
Outros com ao estimulanteO NH2 CH3
15O N(C2H5)2 CH3
catinonaO NH CH3
anfepramonaNH2NH2 O N
O
NH O
fenmetrazina
aminorex
pemolina
AES COMPARATIVAS DAS FENILPROPANOLAMINAS Posio A: amina terminal B: centro quirlico C: -metil D: -posio Ao estimulante (tipo anfetamina) N-metil>NH2>NHR > NR2 S(+) > ( ) > R(-) H e homlogos potncia -OH potncia =O retm ativida de e potncia E: Aromtico no susbtitudo 2,3-CH3 = preferido Ao alucingena (tipo DOM) NH2 > NHR > NR2 R(-) > ( ) S(+) H e homlogos potncia - OH sem estudo = O sem estudo
MECANISMO DE AO DAS ANFETAMINAS ESTIMULANTES Dopaminrgicos de ao indireta Agonista noradrenrgico
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O principal sistema envolvido o dopaminrgico, aumentando a liberao pr-sinptica de dopamina e, em menor extenso, inibindo a recaptura nas terminaes pr-sinpticas.
EFEITOS ADVERSOS DAS ANFETAMINAS Ansiedade, irritabilidade, insnia, disforia Aumento da presso sangunea e velocidade cardaca Dose prolongada: desordem emocional semelhante a esquizofrenia Superdose: psicose, sintomas cardiovasculares (arritmias e crises hipertensivas) Retirada : depresso, disforia, distrbios do sono
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DROGAS COM AO ESTIMULANTE E ALUCINGENANH2 O O CH3 O O NHCH3 CH3
MDA ou Droga do Amor 1-(3,4-metilenodioxifenil)2-aminopropano
MDMA ou Ecstasy N-metil-1-(3,4-metilenodioxifenil)2-aminopropano
S(+) ismero - ao estimulante R(-) - alucingeno () - estimulante e alucingeno
EFEITOS DAS ARILALQUILAMINAS NO COMPORTAMENTO
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H - alucingenos S - estimulantes O - outros
Anfetaminas - S DOM - H
R(-) MDA - H e O S(+) MDA - S e O () MDA - rea rachurada
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A2 - METILXANTINAS ESTIMULANTESO HN O N7
O CH3 O N N CH3
CH3 N N
1
NH
3
N
xantinaO CH3 O N N CH3 N N
cafenaO HN O N CH3 CH3 N N
teofilina
teobromina
REA DAS METILXANTINASO HN O N7
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Potncia estimulante:8
1
NH
3
N
cafena > teofilina > teobromina
N1 e N7 - sem substituio, perde atividade N1 e N3 - substituintes grandes, no polares atividade C8 aromtico - afinidade por receptores da adenosina cicloexil, ciclopentil - inibio da nucletdeo fosfodiesterase cclica
MECANISMO DE AO DAS METILXANTINASEfeito central Estimulante suave Estmulo do crtex cerebral e dos centros medulares, alm de outras pores do SNC Mecanismo 2 - Antagonismo competitivo nos receptores da adenosina 1X 3,5- AMPc 5-AMPglicogenlise
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metilxantinas
AMPc promove a glicogenlise, aumentando a disponibilidade de glicose para o crebro
EFEITOS ADVERSOS DAS METILXANTINAS 24Altas doses nervosismo, ansiedade, tremores, hiperestesia (1g) e estado de pnico em pessoas sensveis (8g/mL) Superdosagem convulses (teofilina > cafena) arritmias cardacas Dose letal em adultos 5 a 10g Retirada sensao de fadiga e sedao (doses baixas) dor de cabea, nusea e raramente vmito (doses altas)
EFEITOS NO DNA
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Cafeina purina integralmente metilada que pode afetar o DNA
Alterao das relaes normais de bases no sistema precursor do DNA Intercalao entre pares de bases do DNA Preveno do reparo de fitas de DNA danificado por radiao e outros meios Inibio da DNA polimeraseEFEITOS MUTAGNICOS E TERATOGNICOS
A3 - COCANACH3 N COOCH3 O O
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Erithroxilon coca
Efeitos Anestsico local Estimulante central ( euforia, performance, alerta ) Vasoconstritor ( velocidade cardaca, presso sangunea )
RELAO ESTRUTUTA-ATIVIDADE 27CH3
8 N COOCH3 2 OO
8 estereoismeros R(-) cocana usada
Configurao - inverso pode decrescer atividade Substituintes em C2 Posio importante Epimerizao de para reduz atividade de 30 a 200vezes Hidrlise do ster a cido - atividade por 1500 vezes ster fenlco ou benzlico - pouca diferena no efeito
RELAO ESTRUTUTA-ATIVIDADE (cont.)CH3
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8 N COOCH3 2 OO
Substituinte em N8 N bsico timo Troca de metil por alquil ou benzil - pequeno efeito negativo na atividade Quaternizao ou acilao - atividade de 33 a 111 vezes
MECANISMO DA AO ESTIMULANTE
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Bloqueio da recaptura principalmente de dopamina mas tambm de norepinefrina e serotonina, levando a aumento no estmulo destas em stios crticos do crebro.
Uso crnicoMudanas no sistema de neurotransmissores, medidas pela reduo no metablito MHPG ( 3-metoxi-4-hidroxifenetil enoglicol) e 5-HIAA (cido 5-hidroxiindolactico)
EFEITOS ADVERSOS DA COCANA
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SNC Atividade motora involuntria, tremor, rigidez, convulses crnicas Estimulao central seguida por depresso e morte pode ocorrer por falha respiratria Efeito no humor e carter, carter estereotipado e parania aps doses repetidas, irritabilidade e aumento do risco de violncia Sistema cardiovascular Excitabilidade eltrica, velocidade de conduo e fora de contrao, arritmias cardacas Isquemia do miocrdio, dissecao artica Pode levar a colapso e morte por fibrilao ventricular
OUTROS EFEITOS ADVERSOS DA COCANA Abuso (tolerncia , dependncia) Psicose ( acentua ou desenvolve sintomas)
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Em mulheres grvidas - parto prematuro e rompimento da placenta, anormalidades no recm-nascido
Sintomas da retirada Disforia, depresso, perda de sono, fadiga, bradicardia, ansiedade cocanica
ASSOCIAES IRRACIONAIS Cocana-herona Cocana-lcool Reduz irritabilidade Pode ocorrer transesterificao cocaetileno, que equivalente cocana no bloqueio da recaptura de dopamina
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B - NOOTRPICOS ou NEUROTNICOS 33 Estimulantes com efeitos seletivos no SNC, estimulando funes integrativas mais altas, tais como ateno, memria e pensamento.Uso - tratamento de desordens cognitivas
Classes Derivados do cido glutmico Derivados acetamida da pirrolidona - piracetam Outros - tacrina, sulbutiamina, piridoxina, glicerofosfato de clcio Associaes
RELAO ESTRUTURA-ATIVIDADEO
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NH2N O
piracetam (2-oxo-1- pirrolidinoacetamida)
Poro - pirrolidona forma cclica do GABA (media inibio do SNC) papel predominante na ao nootrpica Fragmento da glicina (amida) outro neuromediador
PIRACETAM USOS:
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- auxiliar na funo de memria e intelectual em crianas com retardo no desenvolvimento intelectual - aumentar velocidade de restaurao da memria em pacientes com distrbios cerebrovasculares ou traumticos - diminuir a severidade da sndrome psico-orgnica em alteraes cerebrais em consequncia da idade
RELAO ESTRUTURA-ATIVIDADE (cont)O
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NH2N O
Anel Homlogos - 6 membros mantm atividade - maior perde seletividade na ao nootrpica Cadeia Aumentada - CH2 - substituinte no N Atividade mantida e algumas vezes aumentada N-fenil-efeito depressivo Hidrazida - efeito estimulante
ALGUNS NOOTRPICOSO O O
37OCH3 O N O
N
NH2O N
NH2O HO
N
O
NH2
piracetamO S H N N H
etiracetamO O N
oxiracetamO N H O
aniracetamN
N
tenilsetamO N N H O N H
rolziracetamO O N N
pramiracetamH N O O N H N O
dupracetam
imuracetam
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