Emergencia de W135 como
causa de EMI. Reservorio?
Dra. María Teresa Valenzuela Bravo
Neisseria meningitidis:
van Deuren M, et al. Clin Microbiol Rev. 2000;13:144-166 - Broome CV. J Antimicrob Chemother. 1986;18 (suppl A):25–34 Dull PM, et al. J Infect Dis. 2005;191:33-9
Diplococcus encapsulado gram-negativo
Patógeno sólo para el hombre
Prevalencia de portación: 5%–40%
<1% de los portadores llegan a ser sintomáticos
N. meningitidis:
13 subtipos (química y antigénicamente
distintos)
CDC, 2005; National Health and Medical Research Council, 2003
5 serogrupos (A, B, C, Y y W135)
reconocidos como causantes de epidemias.
Determinados por diferencias estructurales en PS
Determinados por diferencias en las Proteinas
de Membrana Externa (OMP)
Neisseria meningitidis
Modified from Rosenstein NE, et al. N Engl J Med. 2001;344:1378-1388.
Lipooligosaccharide
Outer membrane Periplasmic space Cytoplasmic membrane
Pilus
Polysaccharide
capsule
(serogroup)
Phospholipi
d
Cytoplasmic-membrane
proteins
Outer-membrane
proteins
(serotype/serosubtype)
Polisacárido capsular: Serogrupos (13)
A, B, C, W, Y
Tasas de incidencia y Letalidad EM Chile, 1990-2012 y 2013 (SE 10)
Casos EMI por semana epidemiológica Chile 2011-2012
Neisseria meningitidis es un agente que está sujeto a vigilancia de laboratorio
D.S. 158 / 2004
Sistema de Vigilancia
de Agentes
Infecciosos en Chile
Enfermedad
Meningocócica
Invasora
Enfermedad de
notificación
obligatoria e
inmediata
Neisseria meningitidis
Sujeta a vigilancia de
laboratorio y resistencia
a antimicrobianos
ISP:
• Confirmar
• Seroagrupar
• Resistencia
antimicrobiana
Vigilancia Integrada: Chile
Caso sospechoso: Paciente que presenta fiebre súbita ≥ 38
C y cefalea asociada a:
•Alteración de conciencia: somnolencia, confusión (Escala de Galsgow) •Rigidez de nuca •Signos de irritación meníngea (Kernig-Brudzinski) •Rash purpúrico o petequias
Laboratorio local: • Tinción de Gram en
búsqueda de diplococos Gram (-)
• Estudio citoquímico del L.C.R.
• Cultivo
Muestras estériles (hemocultivo, L.C.R.)
(+)
100%
ISP
(─)
L.C.R.
ISP
Cómo investigamos al Caso Sospechoso?
Laboratorio local envía al ISP, una muestra de LCR, si a las 24 hrs. no
presenta desarrollo el cultivo de LCR o hemocultivo; cumpliendo con las
siguientes condiciones:
Criterio de laboratorio
Estudio citoquímico de LCR
sugerente de meningitis
bacteriana:
Recuento de leucocitos > 100
células / mm3.
y/o
Criterio Clínico-Epidemiológico
Caso sospechoso de meningitis
bacteriana según:
Circular B.51 Nº 50 de 2011,
MINSAL.
Vigilancia LCR por PCR en Tiempo Real
Seroagrupación
Estudio Susceptibilidad Standard CLSI
Caracterización Molecular:
Subtipificación: PFGE MLST, Por A. Diagnóstico: PCR -TR en LCR Caracterización: Determinación de
serogrupo por PCR-TR en LCR
Vigilancia de Laboratorio Confirmación de Cepas
MLST: Gold Standard para relaciones evolutivas PFGE: Gold Standard para análisis de brotes
Selección y Amplificación por PCR de Siete Genes Esenciales (housekeeping
genes) a partir de ADN genómico.
Secuenciación de fragmentos internos (~300-500 bp) de Siete Genes en los Aislamientos.
Comparación de Secuencias y Asignación de Número de Alelo y Tipo de Secuencia (ST), en
base de datos mundial MLST.net
Análisis Filogenético Basado en las Diferencias entre Secuencias para Inferir Tipos de Relaciones Genéticas entre Aislamientos.
Multi
Subtipificación por Secuenciación de Multilocus
ISP Chile
Vigilancia Integrada: Chile
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52
N°
de
cep
as
Semana Epidemiológica
Número de cepas confirmadas de Neisseria meningitidis, según fecha de obtención de muestra. Chile 2012-2014*
2012
2013
2014
* Información hasta la SE N° 21
Fuente: Laboratorio de Referencia de Meningitis Bacteriana Instituto de Salud Pública de Chile
N=136
N=117
N=42
13
Casos confirmados Neisseria meningitidis invasora. Chile 2006-2014*
Dice (Opt:1.50%) (Tol 1.5%-1.5%) (H>0.0% S>0.0%) [0.0%-100.0%]
spe
100
98969492
spe
Key
017-12
033-12
048-12
054-11
056-12
068-10
071-12
077-12
079-12
082-12
083-11
083-12
084-12
085-10
086-12
095-12
096-11
098-12
103-12
104-12
106-11
111-10
126-11
069-12
100-12
008-12
013-12
050-11
063-12
073-12
075-11
076-11
078-12
094-11
101-12
001-11
014-11
014-12
025-10
045-11
053-10
054-12
059-12
073-11
085-11
099-12
118-11
121-11
124-11
129-11
125-11
019-10
Grupo
W135
W135
W135
W135
W135
W135
W135
W135
W135
W135
W135
W135
W135
W135
W135
W135
W135
W135
W135
W135
W135
W135
W135
W135
W135
W135
W135
W135
W135
W135
W135
W135
W135
W135
W135
W135
W135
W135
W135
W135
W135
W135
W135
W135
W135
W135
W135
W135
W135
W135
W135
W135
ST
11
11
11
11
11
1025
11
1025
1025
11
1025
11
2961
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
5036
3298
11
11
11
9222
Complejo clonal
ST-11 complex/ET-.
ST-11 complex/ET-.
ST-11 complex/ET-.
ST-11 complex/ET-.
ST-11 complex/ET-.
ST-11 complex/ET-.
ST-11 complex/ET-.
ST-11 complex/ET-.
ST-11 complex/ET-.
ST-11 complex/ET-.
ST-11 complex/ET-.
ST-11 complex/ET-.
ST-11 complex/ET-.
ST-11 complex/ET-.
ST-11 complex/ET-.
ST-11 complex/ET-.
ST-11 complex/ET-.
ST-11 complex/ET-.
ST-11 complex/ET-.
ST-11 complex/ET-.
ST-11 complex/ET-.
ST-11 complex/ET-.
ST-11 complex/ET-.
ST-11 complex/ET-.
ST-11 complex/ET-.
ST-11 complex/ET-.
ST-11 complex/ET-.
ST-11 complex/ET-.
ST-11 complex/ET-.
ST-11 complex/ET-.
ST-11 complex/ET-.
Subtipo genetico
Cl-Nm-Spe-031
Cl-Nm-Spe-031
Cl-Nm-Spe-031
Cl-Nm-Spe-031
Cl-Nm-Spe-031
Cl-Nm-Spe-031
Cl-Nm-Spe-031
Cl-Nm-Spe-031
Cl-Nm-Spe-031
Cl-Nm-Spe-031
Cl-Nm-Spe-031
Cl-Nm-Spe-031
Cl-Nm-Spe-031
Cl-Nm-Spe-031
Cl-Nm-Spe-031
Cl-Nm-Spe-031
Cl-Nm-Spe-031
Cl-Nm-Spe-031
Cl-Nm-Spe-031
Cl-Nm-Spe-031
Cl-Nm-Spe-031
Cl-Nm-Spe-031
Cl-Nm-Spe-031
Cl-Nm-Spe-084
Cl-Nm-Spe-085
Cl-Nm-Spe-046
Cl-Nm-Spe-046
Cl-Nm-Spe-046
Cl-Nm-Spe-046
Cl-Nm-Spe-046
Cl-Nm-Spe-046
Cl-Nm-Spe-046
Cl-Nm-Spe-046
Cl-Nm-Spe-046
Cl-Nm-Spe-086
Cl-Nm-Spe-030
Cl-Nm-Spe-030
Cl-Nm-Spe-030
Cl-Nm-Spe-030
Cl-Nm-Spe-030
Cl-Nm-Spe-030
Cl-Nm-Spe-030
Cl-Nm-Spe-030
Cl-Nm-Spe-030
Cl-Nm-Spe-030
Cl-Nm-Spe-030
Cl-Nm-Spe-030
Cl-Nm-Spe-030
Cl-Nm-Spe-030
Cl-Nm-Spe-030
Cl-Nm-Spe-060
Cl-Nm-Spe-032
Árbol Filogenético (UPGMA)
Casos W-135, según grupo etário. Chile 2013 y 2014*
22 26%
0 0% 9
11% 10
12%
23 27%
20 24%
2013
< 1 año
1-4 años
5-19 años
20-39 años
40-59 años
>= 60 años
12 41%
1 4%
3 10%
5 17%
1 4%
7 24%
2014*
< 1 año
1-4 años
5-19 años
20-39 años
40-59 años
>= 60 añosn=31
*SE 20. ISP Chile
n=85
Letalidad (%) por W-135. Chile 2010-2014*
FI: MINSAL-Chile * SE: 20
0
3
16
20
7
0%
14%
27% 23% 23%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
0
5
10
15
20
25
2010 2011 2012 2013 2014
Fallecidos % Letalidad
Letalidad de EMI W-135, según grupo de edad. Chile Enero-Mayo 2013 y 2014
10%17%
33%
50%
43%
21%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
0- 4 5-9 10-19 20-39 40-59 60 y más Total
Tasa letalidad por c
ien
Nº C
asos
Grupos de edad
Tasa de letalidad de EM, según grupo de edad.
Chile, Enero-mayo (*), año 2014
Casos
Tasa Letalidad
Gráfico 5
Plan de Acción W 135
EDUCACIÓN
SUBSECRETARIA DE
REDES
Vocero oficial Subsecretario de Salud
Población
General
INSTITUTO DE SALUD
PÚBLICA
Comunidad
Científica
COMUNICACIONES
División de
Planificación
Sanitaria
División de
Prevención y Control
de Enfermedades
SUBSECRETARIA DE
SALUD PÚBLICA
Vigilancia Epidemiológica Integrada
Bloqueo de Contactos
Plan de Medios Comunicacional
Plan de Inmunización W135
Alianzas con el Ministerio de Educación
Propuestas de Estudios Epidemiológicos: estudio de
casos y estudio de portación
Constitución del Comité Asesor: Sociedades
Científicas, CAVEI y Colegio Médico de Chile
Seminario de Expertos OPS
Acciones
906 contacto bloqueados 60 casos confirmados W135
15 contactos bloqueados por cada caso confirmado como W135
Bloqueos realizados por caso confirmado W-135 Chile 2010-2013
Campaña Comunicacional
Fabricante Vacuna Componentes Adjuvante
Sanofi Pasteur Menactra® 4 μg each of serogroups A, C, Y and W-
135 polysaccharides conjugated to
diphtheria toxoid
none
Novartis
Vaccines
Menveo™ 10 μg of serogroup A & 5 μg each of
serogroups C, W-135 and Y
polysaccharides conjugated to CRM197
none
Composición de las vacunas tetravalentes
conjugadas A/C/W/Y
GSK Nimenrix®
5 μg polysaccharide from each of
serogroups A, C, Y and W-135
conjugated to ~44 μg of TT
none
A partir de 9 meses
A partir de 2 meses
A partir de 1 año
Vacunación
34,57%
59,0%
76,2%
84,8%
89,7%
91,2%
25
Casos EMI W-135 por mes de inicio de síntomas y grupos de edades. Chile 2012_2013*
FI: MINSAL-Chile
Estudio de Portación Faríngea
4217 muestras
RM: 2701
(64%)
V región: 676
(16%)
VIII región: 840
(20%)
10-13 años: 45.5%
14-17 años: 40.9%
18-19 años: 13.6%
42.1%
57.9%
Descripción General
Nm B C N/T W135 Y Z Total
N° cepas 73 33 133 9 22 2 272
Prevalencia (%)
1.7 0.8 3,0 0.2 0.5 0.05 6.5
Nm B C N/T W135 Y Z Total
N° cepas 74 33 132 9 22 2 272
Prevalencia (%)
1.8 0.8 3.1 0.2 0.5 0.05 6.5
Descripción General
Edad N° muestras tomadas Nm (+) Prevalencia Nm
10-13 328 18 5.5%
14-17 247 26 10.5%
18-19 101 6 6,0%
Total 676 50 7.4% (IC5%: 5.6-9.6)
Distribución por edad y sexo de la V Región
Prevalencia regional y por edad de Neisseria meningitidis
N=676
0
50
100
150
200
250
300
350
10 a 13 14 a 17 18 a 19
N°
mu
est
ras
Edad
FEMENINOMASCULINO
32.6%
67.4%
55.9%
64.4%
35.6% 44.1%
V Región
N= 840
Edad N° muestras tomadas Nm (+) Prevalencia Nm
10-13 384 20 5.21% 14-17 360 28 7.78% 18-19 96 4 4.17% Total 840 52 6.2% (IC95%: 4.7-8)
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
10 a 13 14 a 17 18 a 19
N°
mu
est
ras
Edad
FEMENINO
MASCULINO65.9%
61.5%
38.5% 36.7%
63.3%
34.1%
VIII Región
Distribución por edad y sexo de la VIII región
Prevalencia regional y por edad de Neisseria meningitidis
Edad N° muestras tomadas Nm (+) Prevalencia Nm
10-13 1209 62 5.1%
14-17 1116 77 6.9%
18-19 376 31 8.2%
Total 2701 170 6.3% (IC95%: 5.4-7.3)
N= 2071
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
10 a 13 14 a 17 18 a 19
N°
mu
est
ras
Edad
FEMENINO
MASCULINO
35%
65% 61%
39% 63%
37%
Región Metropolitana
Distribución por edad y sexo de la RM
Prevalencia regional y por edad de Neisseria meningitidis
Nm (186)
Serogrupo B (74)
ST-41/44 complex/Lineage 3 (49)
ST-32 complex/ET-5 complex (7)
Serogrupo C (33)
ST-198 complex (6)
Sin complejo (22)
Serogrupo W (9)
ST-11 complex/ET-37 complex (9)
Complejo Clonal por serogrupo
Justifica esta prevalencia de portación La emergencia de esta cepa?
La portación juega un rol clave en la transmisión
Complejo Clonal ST-11 ha demostrado ser
“hipervirulento” e “hiperinvasivo”
El tiempo de portación de estas cepas es más breve,
incluso días.
Fuerza de la infección y riesgo de enfermedad dado
la infección
Tasa de reproducción del agente R0
Sistema inmune:
Riesgo de enfermedad dado la infección, por serogrupo 15 a 19 años, en dos periodos (a y b)
a) Fines 1980 / Comienzos 1990: Casos 1988/89-1991-1992. Estudio portación de Stonehouse.
Serogrupo N
Portadores Incidencia
portación x 100.000 x año *
Casos Incidencia
enfermedad x 100.000
Riesgo de enfermar dada la infección x 104
(IC 95%) HR
B 40 7.972 111 3.22 4.04 (3.14-5.37)
C 11 2.192 63 1.82 8.30 (4.96-14.4)
No seroagrupable
97 19.332 4 0.12 0.06 (0.05-0.07)
Denominador 669 3.434.500
FI: Trotter. Epidemiol. Infect. 2006;134:556
*Incidencia de portación por año estimada de la prevalencia de portación. Promedio de duración portación .
Riesgo de enfermedad dado la infección, por serogrupo 15 a 19 años, en dos periodos (a y b)
b) Fines 1990: Datos enfermedad 1.998/1.999, Datos
portación Maiden et al
Serogrupo N
Portadores Incidencia
portación x 100.000 x año *
Casos Incidencia
enfermedad x 100.000
Riesgo de enfermar dada la infección x 104
(IC 95%)
B 578 5.480 149 4.77 8.70 (8.1-9.3)
C 63 597 207 6.63 110.9 (89.7-139.0)
No seroagrupable
1.708 16.193 37 1.18 0.7 (0.70-0.76)
Denominador 14.064 3.124.000
FI: Maiden. Lancet 2002; 359:1.829 Trotter. Epidemiol. Infect. 2006;134:556
Tasa de reproducción
Definición: Número promedio de infecciones secundarias que se producirían en una población susceptible por 1 caso de infección.
Sarampión N. meningitidis
12 – 15 casos 1.36 (1.2 – 1.36)
Combatir enfermedades infecciosas
generadas por Agentes Emergentes
desafían a los equipos de salud, sin
embargo nos permiten crecer, profundizar
conocimientos, aunque estos serán siempre
insuficientes. Nos llaman a la humildad!!.
Conclusiones
Gracias,
MINSAL
SSSP SSREDES
ISP
CENABAST MINEDUC
Soc. Científicas
CAVEI
Col Médico
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