Aplicación de los ensayos de coagulación en pacientes en tratamiento con ACODs
Dra Ana Rodríguez-HuertaSección de Hemostasia, Servicio de Hematología, HGUGM 12 de mayo 2016
J Thromb Haemost 2015; 13: 1154–6
Semin Thromb Hemost 2014;40:756–765.
Mecanismo de acción de los anticoagulantes orales directos
Indicaciones Objetivo Características ideales deensayo de coagulación
Hemorragia grave / Hemorragia critica
Identificar el origen del sangrado
Ensayo sensible (cualitativa o cuantitativa) con rápido tiempo de respuesta
Cirugía urgente /procedimiento Anestesia epidural
Establecer la seguridad para el procedimiento
Ensayo sensible (cualitativa o cuantitativa) con rápido tiempo de respuesta
Trombolisis en ictus isquémico
Establecer la seguridad parala trombolisis
Ensayo sensible (cualitativa o cuantitativa) con rápido tiempo de respuesta
Eventos tromboembolicosrecurrentes
Para distinguir no adhesiónde fracaso del fármaco
Ensayo cuantitativo exacto con un rápido tiempo de respuesta
Sobredosis ACODPara detectar sobredosis, eInformar el periodo en riesgo de sangrado
Ensayo sensible (cualitativa o cuantitativa) con rápido tiempo de respuesta
Expert Rev. Cardiovasc.Ther. 2015;13: 1213–1223Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013;11:756-60
Situaciones clinicas urgentes que justifican medir el efecto anticoagulante o el nivel del fármaco
Indicaciones Objetivo Características ideales deensayo de coagulación
Deterioro de la función renal (dabigatrán)
Confirmar que el nivel de ACOD está dentro o por encima del rango de la terapia
Ensayo cuantitativo exacto
Interacción con Fármacos
Confirmar que el nivel de ACOD está dentro del rango de la terapia
Ensayo cuantitativo exacto
Manejo perioperatorio
Confirmar el nivel de ACOD Ensayo cuantitativo exacto
Enfermedades interrrecurrentes
Confirmar el nivel de ACOD Ensayo cuantitativo exacto
Adherencia al tratamiento
Ensayo sensible (cualitativa o cuantitativa)
Expert Rev. Cardiovasc.Ther. 2015;13: 1213–1223Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013;11:756-60
Situaciones clínicas no urgentes en las que puede ser útil medir el nivel del fármaco
INDICE
1. Ensayos del laboratorio para monitorizar los ACODs.
2. Aplicación de las pruebas de coagulación básicas y especificas en pacientes en tratamiento con ACODs.
3. Caso Clínico
Pruebas del laboratorio disponibles para medir la actividad anticoagulante y/o los niveles del fármaco.
Br J Haematol 2016 Feb; 172 (3): 315-36.
1. Medición de los niveles plasmáticos del fármaco La cromatografía de masas (LC-MS / MS)
2. Concentración de fármaco en función de la actividad biológica Test coagulativos no específicos (cualitativos)
Presencia/ausencia de fármacos
Test coagulativos específicos (cuantitativos)
Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013;11:756-60
Test para monitorizar en el laboratorio los ACOD
Cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas (LC-MS / MS)
Cmin (ng/mL) valle Cmax (ng/mL) pico Drogas Dosis, mg media 5th - 95th media 5th - 95th
Dabigatran 150 mg /12h 90 31-225 184 64 - 443
Rivaroxaban 20 mg/24h 26 6-87 270 189-419
Apixaban 5 mg/12h 103 41-230 171 91-321
Edoxaban 60 mg/24h 22 10-40 170 120-250
Concentraciones plasmáticas de los ACOD
Dabigatran. Am J Cardiol. 2007; 100(9):1419-1426. Rivaroxaban. Clin Pharmacokinet. 2014;53(1):1-16.Apixaban. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2014;41(Suppl 1):S19. Abstract M-027. Edoxaban. Thromb Haemost. 2010;104(3):633-641
Se define el rango "en la terapia" como el intervalo de la concentración valle del 5th percentil y la concentración máxima el 95 percentil.
Concentraciones plasmáticas de los ACOD
Hematology 2015;1:117-124
Thromb Haemost 2012;107: 985-997Thromb Haemost 2010; 103: 1116–1127
Efecto del Dabigatran en los ensayos de CoagulaciónPruebas de Hemostasia convencionales
Tiempo de Tromplastina parcial activada (TTPa)
Tiempo de Trombina (TT)
Pruebas coagulación especificas:Influencia de la concentración de Dabigatran en el Tiempo de Trombina diluida (Hemoclot Thrombin Inhibitor) y en el Tiempo de Ecarina (ECA)
Thromb Haemost 2012;107: 985-997
Tiempo de Trombina diluida Tiempo de ecarina
Thromb Haemost 2013; 110: 543–549
Correlación entre LC-MS/MS y el ensayo Hemoclot en la medición de concentraciones de dabigatrán
Efecto del Rivaroxaban en los ensayos de CoagulaciónPruebas de Hemostasia convencionales
Thrombosis Research 2012;130:956-966Thromb Haemost 2014;111(6):1133-40
Tiempo de Protrombina (TP) Ensayos anti-Xa
The boxes in blue and red represent the therapeutic range in AF (rivaroxaban 20 mg qd) at Ctrough and Cmax (median; 5th-95th percentile), respectively
Correlation between liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) and the Biophen Direct Factor Xa Inhibitor® (DiXaI) assay for the measurement of rivaroxaban concentrations in patient plasma samples
Thromb Haemost 2013; 110: 723–731
Thomb J.2014 Nov 4;12:24J Thromb Haemost 2014; 12: 1810–5
Impact of apixaban on several PT reagents
Efecto del Apixaban en los ensayos de CoagulaciónPruebas de Hemostasia convencionales
Tiempo de Protrombina (TP)Ensayos anti-Xa
Presentamos nuestra experiencia en una población de pacientes del mundo real, que siguen tratamiento con Dabigatran / Rivaroxaban / Apixaban para la prevención del ictus en la FA o para la ETV
Ensayos de CoagulaciónEstudios básicos de Coagulación: T. Protrombina: HemosIL RecombiPlasTin TTPa : HemosIL SynthASil Tiempo de Trombina: HemosIL Thrombin Time Actividad anti-Xa: HemosIL Liquid anti-Xa Heparin
Concentración plasmática del fármaco: Dabigatran: TTd (HemosIL Direct Thrombin Inhibitor Assay) + calibrador
específico de Dabigatran (HemosIL Dabigatran Calibrators).
Rivaroxabán: anti-Xa (HemosIL Liquid anti-Xa Heparin) + calibrador específico Rivaroxabán (Technoview Rivaroxaban calibrator high set)
Apixaban: anti-Xa (HemosIL Liquid anti-Xa Heparin) + calibrador específico Apixaban (Technoview Apixaban calibrator high set)
Influencia de la concentración de Dabigatran (ng/ml) en el Tiempo de Tromplastina parcial activada (seg) (APTT)
Influencia de la concentración de Dabigatran (ng/ml) en el Tiempo Protrombina (TP) y Tiempo Trombina (TT)
n=51Edad: 65 ± 16Sexo: 22H, 29M
ETEV45,1% n=23
15 mg/dían=2
20 mg/dían=21
F. Auricular54,9% n=28
15 mg/dían=7
20 mg/dían=21
n=9 (17,65%)
n=42(82,35%)
Influencia de la concentración de Rivaroxaban en las pruebas de coagulación: Características de la población a estudio
Edad PesoKg
CrCLml/min
2 horas 24 horasTP seg
TTPaseg
Anti-Xa
Rivang/ml
TP seg
TTPaseg
Anti-Xa
Rivang/ml
65,9 73 73,28 18,8 42,3 1,95 239,7 11,7 33,4 0,18 29,22
y = 0,0074x + 0,1893R² = 0,9239
00,51
1,52
2,53
3,54
4,5
0 100 200 300 400 500 600
Anti Xa
UI/ml
Rivaroxaban ng/ml
2 horas tras la ingesta
y = 0,0056x + 0,012R² = 0,8618
00,51
1,52
2,53
3,54
4,5
0 20 40 60 80 100 120 140…
24 horas tras la ingesta
y = 0,0237x + 13,187R² = 0,581
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
0 100 200 300 400 500 600
TP (s)
Rivaroxaban (2h) ng/ml
y = 0,0043x + 11,634R² = 0,0131
1012141618202224262830
0 20 40 60 80 100 120 140
TP (s)
Rivaroxaban (24h) ng/ml
Influencia de la concentración de Rivaroxaban
Resultados según la dosis de Rivaroxaban
Edad CrCLml/min
2 horas 24 horas
TPseg
TTPaseg
Anti-Xa
Rivang/ml
TPseg
TTPaseg
Anti-Xa
Rivang/ml
15 mg/d 76,1±8,7 52,2±13,5 17,4±2,3 40,72±6,8 1,81±0,5 218,5±59, 11,5±0,3 32,6±1,9 0,17±0,07 31,8±13,6
20 mg/d 63,1±16,7 78,8±25,3 19,2±3,6 42,5±4,8 1,9±0,7 244,2±35 11,8±0,9 33,5±3,2 0,18±3,6 28,5±23,
y = 0,0072x + 0,2358R² = 0,8313
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
100 150 200 250 300 350
15 mg (2 horas)
y = 0,0058x + 0,0138R² = 0,8794
00,51
1,52
2,53
3,54
4,5
0 20 40 60 80 100 120 140
20 mg (24 horas)
y = 0,0074x + 0,1836R² = 0,9289
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
4,5
0 100 200 300 400 500 600
20 mg (2 horas)
y = 0,0044x + 0,028R² = 0,742
00,51
1,52
2,53
3,54
4,5
10 20 30 40 50 60
15 mg (24 horas)
y = 0,008x ‐ 0,0131R² = 0,9696
‐0,5
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
4,5
0 100 200 300 400 500 600
Anti Xa
UI/ml
Rivaroxaban ng/ml
Rivaroxaban ng/ml = anti Xa UI/ml/0,008 – 1,62
Relación de la concentración de Rivaroxaban con el ensayo anti-Xa: Factor de corrección
Relación de la concentración de Apixaban (ng/ml) con el ensayo anti-Xa (UI/ml)
Influencia de la concentración de Apixaban (ng/ml) en el Tiempo de protrombina (TP)
Cmax y Cmin de los ACODs:Influencia en los parámetros de Hemostasia
Media Cmax Media Cmin
TP seg TTPaseg
Anti-XaUI/ml
Rivang/ml
TP seg TTPaseg
Anti-XaUI/ml
Rivang/ml
19,2 44,5 2,01 250 11,7 33,4 0,18 30
Media Cmax Media Cmin
TP seg TTPaseg
Anti-XaUI/ml
Apixang/ml
TP seg TTPaseg
Anti-XaUI/ml
Apixang/ml
15,8 29,4 1,21 171 12 34 0,58 103
Media Cmax Media Cmin (ng/mL)
TP seg TTPaseg/Ratio
T.T seg Dabigang/ml
TP seg TTPaseg/Ratio
T.T seg Dabigang/ml
12,3 56 / 1,80 > 200 200 11,3 43 / 1,39 185 90
Presentamos un paciente con TEV severo de repetición, que ha precisado de varios anticoagulantes, incluidos los ACODs. Hemos monitorizado el ACOD utilizado, mediante los ensayos de coagulación específicos, ajustando la dosis para mantenerla en lo que se ha definido el rango "en la terapia"
A las 3 horas de Rivaroxaban
A las 12 horas de Rivaroxaban
T. de ProtrombinaINR
19.3 seg1.71
12.8 seg1.15
TTPaRatio TTPa
36.5 seg1.22
30.5 seg1.02
Fibrinógeno 344 mg/dl 380 mg/dlAnti-Xa 1.87 U/ml 0.36 U/mlRivaroxaban 227.3 ng/ml 53.95 ng/ml
Julio-2013: Iniciamos Rivaroxaban 15 mg/12 horas y suspendemos Enoxaparina y Adiro.
ESTUDIO DE HEMOSTASIA: Con Rivaroxaban 15 mg/12 h
Media Cmax: 20 mg/24h Media Cmin 20 mg/24h TP TTPa Anti-Xa Riva TP TTPa Anti-Xa Riva
19,2 44,5 2,01 250 11,7 33,4 0,18 30
Dosis Tiempo dosis
T.PINR
TTPaRatio
TTRatio
Dabigatran
150mg/12h 2h 12.8 seg1.16
37.9 seg1.22
76 seg5.06
150mg/12h 12h 13 seg1.19
36.5 seg1.18
28 seg1.86
225mg/12h 2h 12.8 seg1.16
31.2 seg1,01
144 seg9.6
51 ng/ml
225mg/12h 12h 12.6 seg1.14
39.7 seg1.28
81 seg5.40
40 ng/ml
300mg/12h 2h 14.1 seg 43.1 seg1.44
>120 seg 111 ng/ml
300mg/12h 12h 11.2 seg1.02
33.6 seg1.12
64 seg4.26
40 ng/ml
ESTUDIO DE HEMOSTASIA.- 2014: Con Dabigatran
Con Dabigatran 300 mg/12 horas
ESTUDIO DE HEMOSTASIA : 29/09/2014).- A las 12 horas de Dabigatran:
TIEMPO DE PROTROMBINA .- 11.2 seg. I.N.R. 1.02 T.T.P.A - 33.6 seg. (C: 31) RATIO A.P.T.T 1.12FIBRINOGENO.- 340 mg/dl (RN: 200 – 400)TIEMPO DE TROMBINA .- 64 seg (RN: 11.5 - 17.5)DIMERO D.- 862 ng/ml (0 – 250)
DOSIFICACION FUNCIONAL DE FACTORES (RN: 60 - 140%)FACTOR II:C 150.6 % FACTOR VIII:C 235%FACTOR V:C 81.8% FACTOR IX:C 164.6 %FACTOR X:C 130.5 % FACTOR XI:C 139.3% FACTOR VII:C 141.3% FACTOR XII:C 276.3 %
A las 3 horas de Apixaban
A las 12 horas de Apixaban
T. de ProtrombinaINR
16 seg1.44
11.9 seg1.08
TTPaRatio TTPa
35.3 seg1,18
30.6 seg0.99
Fibrinógeno 292 mg/dl 291 mg/dlAnti-Xa 1.78 U/ml 0.28 U/mlApixaban 275 ng/ml 66 ng/ml
Desde julio 2014 con Dabigatran 300 mg/12 horas Marzo-2015: TVP de MII (VFC y VFS) y TVS safena externa MID.
Suspendemos Dabigatran. Alta con Enoxaparina + Adiro
Abril-2015: Inicia Apixaban: 10 mg/12 horas + Adiro
ESTUDIO HEMOSTASIA: Abril 2015. Con Apixaban 10 mg/12 h
A las 12 horas Junio-2015
A las 12 horas Septiembre-2015
T. de ProtrombinaINR
12.1 seg1.10
11.2 seg1.02
TTPaRatio TTPa
35 seg1.13
34.6 seg1.15
Fibrinógeno 328 mg/dl 341 mg/dlTiempo de trombinaRatio T.Trombina
30.8 seg2.05
38.8 seg2.58
Anti-Xa 0.33 U/ml 0.23 U/mlApixaban 76 ng/ml 51 ng/ml
Mayo- 2015: SPT con trombo recanalizado iliofemoral y fémoropopliteo. VCI permeable. Suspendimos Apixaban y reiniciamos Enoxaparina + Adiro
Junio-2015: inicia Dabigatran 150 mg/12 horas + Apixaban 5 mg/12 h
ESTUDIO HEMOSTASIA: Junio 2015. Con Dabigatran 150 mg/12 h + Apixaban 5 mg/12 horas
A las 12 horas Abril 2015
A las 12 horas Febrero 2016
T. de ProtrombinaINR
11.9 seg1.08
12.5 seg1.13
TTPaRatio TTPa
30.6 seg0.99
34 seg1.10
Fibrinógeno 291 mg/dl 356 mg/dlAnti-Xa 0.28 U/ml 0.40 U/mlApixaban 66 ng/ml 95 ng/ml
Noviembre-2015: inicia Apixaban 10 mg/12 horas + Adiro 100 mg/d por acentuarse la dispepsia con Dabigatran
ESTUDIO HEMOSTASIA: Con Apixaban 10 mg/12 horas
TRATAMIENTO.-
Apixaban (Eliquis): 10 mg/12 horas Adiro 100 mg/24 horas Tardyferon durante el período menstrual Omeprazol de 20 mg 1 comp/12h Medias de compresión fuerte hasta el muslo EVITAR REPOSO ABSOLUTO. Deambulación frecuente. Continuar con la Rehabilitación en IPR Si dolor: Paracetamol o Adolonta retard o Enantyum. NO PRECISA Crestor 5mg 1 comp/ dia Ideos 1 comp/día
Conclusiones• Los ACOD se administran a dosis fijas sin monitorización del laboratorio,
pero en algunas circunstancias clínicas, es necesaria la medición del fármaco o de su actividad anticoagulante
• Para interpretar resultados debe conocerse el momento de la última dosis• El HPLC-MS / MS es la técnica gold estándar.
• Los ensayos de coagulación convencionales, ampliamente disponibles, carecen de precisión para cuantificar los niveles del fármaco.
• Los ensayos de coagulación específicos, son adecuados para la cuantificación de los niveles de ACOD
• La medición de los ACODs es necesaria en situaciones especiales, para intervenir en el manejo clínico del paciente.
Muchas Gracias
Futuro mediato