Curso Latinoamericano de Vacunas
Estado del Desarrollo de Vacunas contra el Dengue
Claudio F. Lanata, M.D., M.P.H
Investigador Titular,
Instituto de Investigación Nutricional – IIN; Director Científico
US Navy Medical Research Unit 6 – NAMRU 6; Profesor, Escuela de Medicina,
Universidad Peruana de Ciencias Aplicadas – UPC; Lima, Perú.
Westin Hotel, 28 Noviembre 2012
Declaración:
Las opiniones expresadas en esta presentación son de responsabilidad exclusiva del autor y no deben interpretarse como posición oficial o que reflejen la opinión del Ministerio de Marina, de Defensa o del Gobierno de los Estados Unidos de Norteamérica, ni de las instituciones donde el autor trabaja.
2
Que vamos a tratar hoy día?
• La importancia de una vacuna contra el dengue.
• Historia de la vacuna contra el dengue de Sanofipasteur.
• Resultados iniciales de la eficacia de la vacuna contra el dengue de Sanofipasteur.
• Estado del desarrollo de otras vacunas contra el dengue.
• Preguntas.
El Dengue en el Mundo
2/5 partes población mundial en riesgo.
Incidencia anual 50 a 100 millones de casos
500.000 hospitalizaciones anuales
20.000 muertes por año
El Dengue en América
Es un problema creciente.
Las acciones de control que se
están implementando no están
funcionando.
OPS 2002
0
200,000
400,000
600,000
800,000
1,000,000
1,200,000
1,400,000
1,600,000
1,800,0001
98
0
19
81
19
82
19
83
19
84
19
85
19
86
19
87
19
88
19
89
19
90
19
91
19
92
19
93
19
94
19
95
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
20
10
Años
Ca
so
s d
e F
ieb
re p
or
de
ng
ue
0
10,000
20,000
30,000
40,000
50,000
60,000
Ca
so
s d
e F
HD
FD FHD
Fuente: OPS Dengue, Informe annual de los países de las Américas http://new.paho.org/hq/index.php?option=com_content&task=view&id=264&Itemid=363&lang=es
Evolución de Casos de FD y FHD en Las Américas de 1990 a 2010
Global Dengue Risk & WHO NTD Goals
WHO NTD group (WHA, Geneva - May 2012)
Targets and milestones for control of neglected tropical diseases, 2015-2020 • To reduce dengue deaths by 50% by 2020
• To reduce dengue morbidity by at least 25% by 2020
• To better ascertain the true burden of the disease by 2015
World Health Organization. Report of the WHO strategic and Technical Advisory Group for Neglected Tropical Diseases, Geneva, Switzerland 24–25 April 2012. Available at http://www.who.int/neglected_diseases/NTD_STAG_Report_2012.pdf
Simmons CP, et al. N Engl J Med. 2012
Porque se necesita una vacuna contra el dengue?
• No hay tratamiento
• Si se presenta un dengue hemorrágico solo se puede dar medidas de soporte y esperar que el paciente mejore
• Las campañas de erradicación del dengue no están funcionando
• El dengue se va a quedar en las zonas endémicas.
Oct 2012 | 9
CYD dengue vaccine: tetravalent combination of recombinant LAV
• Four genetic constructs are created, one for each serotype
• All are based on same YF 17D backbone
• Insertion of E and prM genes, isolated from each serotype
prM E
prM E
prM E
prM E
1
2
3
4
C YFV17D non-structural genes
CYD4
CYD1
CYD2
CYD3
LAV=live attenuated vaccine; YF-17D=yellow fever vaccine 17D; CYD=ChimeriVax-dengue
4. Guy B, et al. Vaccine 2011;29:7229–7241
Oct 2012 | 10
Vaccine 2011; 7229-41
Characterization of CYD dengue viruses
4 individual
chimeric
dengue
viruses
(CYD 1-- 4)
• Reversion to virulence
• Recombination
• Viscerotropism
• Vector transmission
• Breadth of protection
• ADE
?
? X
• Interactions with target APCs :envelope Glycosylation,
binding to DC-SIGN
• Safety and immunogenicity
- Human cells in vitro (DCs, Hep. cells)
- Monkey model
- Non clinical safety (NCS)
• In vitro and in vivo
Preclinical evaluation: Structure, Safety and Immunogenicity
Genotypic and Phenotypic Stability
Other theoretical risks and GMO aspects
Oct 2012 | 11
Global clinical development plan driven by global epidemiology and vaccine profile
5 Phase I studies
5 completed safety and immunogenicity
studies
12 Phase II studies
6 completed and 3 ongoing safety and
immunogenicity studies
1 completed proof of concept co-administration
1 ongoing proof of concept Efficacy trial
1 safety and immunogenicity trial for traveler
6 Phase III studies
1 completed Lot-to-lot consistency
1 completed safety and immunogenicity study
2 ongoing co-administration. studies
2 ongoing large Efficacy studies in Asia and Latin America
Additional safety and immunogenicity or co-administration
studies in planning
Worldwide Clinical Development
Estudio de Fase II de Inmunogenicidad y Seguridad de la Vacuna Tetravalente ChimeriVaxTM contra el Dengue en
niños sanos de 2 a 11 años previamente vacunados contra la fiebre amarilla en el Perú (CYD24)
Claudio F. Lanata, M.D., M.P.H Investigador Titular,
Instituto de Investigación Nutricional – IIN; Profesor, Escuela de Medicina,
Universidad Peruana de Ciencias Aplicadas – UPC; Lima, Perú.
¿Cuáles fueron los objetivos del proyecto de la Vacuna del Dengue en Morropón?
• Evaluar la respuesta inmune contra el dengue a la vacuna en niños ya vacunados contra la fiebre amarilla.
• Evaluar las reacciones en el lugar de la inyección y generales.
Catacterísticas Ensayo fase 2, con observador ciego
Objetivo Inmunogenicidad & seguridad en niños previamente
vacunados contra la FA
Población 300 niños de 2-11 años
Vacunados previamente contra FA (1 a 7años antes de la inclusión )
Diseño Dos grupos: 3 Inyecciones esquema 0-6-12 meses
Grupo 1: 200 niños
CYD CYD CYD
Grupo2: 100 niños
Placebo Placebo Pneumo 23™
Datos del Estudio CYD24 en Piura, Perú
Actividades Realizadas
• Se inició un censo casa por casa en Chulucanas desde julio 2008.
• Se amplió zona del proyecto a La Matanza, Buenos Aires, Morropón, Yapatera y alrededores por los problemas con la campaña de medios de comunicación.
Firma del Consentimiento Informado
Número de consentimientos, despistajes y vacunados al 7 feb 2009
CYD24 – Eventos Adversos Serios (EAS)
• No hubo fallecidos
• Todos los EAS fueron hospitalizaciones
• Ningún EAS fue relacionado a las vacunas, a criterio del investigador
• Todos los niños con estos EAS se recuperaron
* Mismo niño
Grupo Control= 5
Post 1a vaccunación= 2
Post 2º vacunación= 2
Post 3º vacunación= 1
Grupo Vacuna= 2
Post 1a vacunación= 2
7 SAEs en 6 participantes
Hernia inguino escrotal derecha* Neumonía
Púrpura vascular (172 días post vacunación. Relacionada a automedicación (amoxicilina) Trastorno de la epífisis
Intoxicación alimentaria Infección gastro-intestinal
Hernia inguino escrotal izquierda*
Oct 2012 | 19
Safety Profile By Region and Population from Key Phase II studies
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Any Solicited R Systemic
reactions
Inj site
reactions
Unsolicited
AEs
% o
f su
bje
cts
TDV-Dose 3 (n=199)
PneumoPS-Dose 1 (n=99)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Any Solicited R Systemic reactions Inj site reactions Unsolicited AEs
% o
f su
bje
cts
TDV-Dose 1 (n=199)
Placebo-Dose 1 (n=99)
Asia - CYD22 (2-45 yrs) Latin America – CYD24 (2-11 yrs)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Any Solicited R Systemic
reactions
Inj site
reactions
Unsolicited AEs
% o
f su
bje
cts
TDV-Dose 1 (n=120)
Meningo-Dose 1 (n=60)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Any Solicited R Systemic reactions Inj site reactions Unsolicited AEs
% o
f su
bje
cts
TDV-Dose 3 (n=114)
Typhoid - Dose 3 (n=58)
Any solicited Systemic Inj site Unsolicited AES
Any solicited Systemic Inj site Unsolicited AES Any solicited Systemic Inj site Unsolicited AES
Post-Dose 1Post-Dose 1
Post-Dose 3Post-Dose 3
Any solicited Systemic Inj site Unsolicited AES
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Any Solicited R Systemic reactions Inj site reactions Unsolicited AEs
% o
f su
bje
cts
TDV-Dose 1 (n=199)
Placebo-Dose 1 (n=99)
Asia - CYD22 (2-45 yrs) Latin America – CYD24 (2-11 yrs)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Any Solicited R Systemic
reactions
Inj site
reactions
Unsolicited AEs
% o
f su
bje
cts
TDV-Dose 1 (n=120)
Meningo-Dose 1 (n=60)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Any Solicited R Systemic reactions Inj site reactions Unsolicited AEs
% o
f su
bje
cts
TDV-Dose 3 (n=114)
Typhoid - Dose 3 (n=58)
Any solicited Systemic Inj site Unsolicited AES
Any solicited Systemic Inj site Unsolicited AES Any solicited Systemic Inj site Unsolicited AES
Post-Dose 1Post-Dose 1
Post-Dose 3Post-Dose 3
Any solicited Systemic Inj site Unsolicited AES
Safety profile comparable to control
Decreased reactogenicity after 2nd and 3rd doses
Similar safety profile across age groups
Oct 2012 | 20
Immunogenicity Overview from Key Phase II studies
• Confirmation of balanced PRNT50 immune response against all 4 serotypes following 3 doses of Tetravalent Dengue Vaccine given at 0, 6, 12 months
Post-dose 3 GMTs (0, 6, 12 mo schedule) in US (CYD12), Vietnam (CYD22), Peru (CYD24), Singapore (CYD28)
Serotype 1 Serotype 2 Serotype 3 Serotype 4
1
10
100
1000
CYD12 CYD22 CYD24 CYD28
GM
T
Oct 2012 | 21
Large Safety Database available
• More than 41 000 individuals have been enrolled in this large development program
• As of August 1st 2012
Phase Age groups
Total 9-24 Mos 2-11 years 12-17 years ≥18 years
Phase I 0 140 71 185 396
Phase II 179 3368 474 1018 5039
Phase III 1512 10557 10411 1015 23495
Total 1691 14065 10956 2218 28930
Over 28,900 individuals included in all
target age groups have already received at
least one dose of CYD Dengue vaccine
3 en grupo control (n=100)
1 en grupo vacunal (n=200)
• Todos ellos negativos al: IgM/IgG, Ag NS1, PCR o aislamiento viral
• Diagnóstico Final : – Infección respiratoria alta= 1 – Faringitis aguda= 2 – Fiebre tifoidea= 1 – Toxocariasis= 1 – Infección viral de origen
desconocido= 4
• Tres IgM+ • Tres Ag NS1+ • Un DENV-1 PCR+
• NS1 Ag + • DENV-1 PCR + • Por PRNT Ac a DENV-1
1 no virológicamente confirmado
• Brote de DENV-1 al Norte de Perú
4 virológicamente confirmados
Post 1a y 2a vacunación = 9 (Sept 2008 - Sept 2009)
CASOS SOSPECHOSOS DE DENGUE = 14
Post 3a vacunación = 5 (Oct 2009 – Ago 2010)
CYD 24 – Detección de sospecha de casos de dengue ( a partir de caso febriles pasivamente notificados)
• Todos los casos fueron leves, ninguna hospitalización, ninguna muerte
Estudio de Fase III para evaluar la Inmunogenicidad y Seguridad de la vacuna contra la Fiebre Amarilla
(Stamaril®) administrada concomitantemente con la Vacuna Tetravalente contra el Dengue a niños sanos de 12
a 13 meses de edad en Colombia y Perú (CYD29). Claudio F. Lanata, M.D., M.P.H
Investigador Titular, Instituto de Investigación Nutricional – IIN;
Profesor, Escuela de Medicina, Universidad Peruana de Ciencias Aplicadas – UPC;
Lima, Perú.
¿Cuáles son los objetivos del proyecto de la Vacuna del Dengue CYD29?
Objetivo Primario: • Demostrar que la respuesta inmunológica de la vacuna
contra la fiebre amarilla (FA) no es inferior en sujetos sanos que reciben una dosis de Stamaril® concomitantemente con la primera dosis de la vacuna tetravalente ChimeriVax™ contra el Dengue ( Grupo 1), en comparación a sujetos que reciben una dosis de Stamaril® concomitante con placebo (Grupo 2).
¿Qué procedimientos se harán en el proyecto? • Participarán 792 niños sanos de 12 a 13 meses de edad, de
Colombia y Perú, divididos en dos grupos de 396 cada uno.
*En Colombia se aceptara una demora de 1-2 meses en la aplicación de refuerzos de Trimovax (MMR ) y DPT-polio
** De acuerdo al calendario de vacunacion en Bogotá, estas vacunas se ofrecerán a todos los participantes en el estudio
*** Se ofrecerá Pentaxim como beneficio ( Refuerzo de Hib, DaPT en lugar de DwPT e IPV en lugar de OPV)
Edad- Grupo
12-13 m 13-14 m 18-19 m 19-20 m 24-25 m 26 m
Grupo 1
CYD Dosis 1 + Stamaril
Trimovax* Prevenar13** Avaxim 80U**
CYD Dose 2
Pentaxim*** (DaPt‐IPV//Hib)
CYD Dose 3
Avaxim
Grupo 2
Placebo + Stamaril
Trimovax* Prevenar13** Avaxim 80U**
CYD Dose 1
Pentaxim***
CYD Dose 2
Avaxim
Study Clinic Huascar 2 San Juan de Lurigancho, Lima
Oct 2012 | 27
CYD Dengue vaccine Efficacy trials Two large-scale Phase III efficacy trials are
ongoing in Asia and Latin America. Status as of Sept 21st - Results are expected by Q4 2014
CYD14 Phase III Efficacy Study Asia
• Countries: Thailand, Indonesia, Malaysia, Viet Nam, Philippines
• Sites : 11
• Age group: 2–14 years
• Sample size: 10,278- – Vacc 2 complete, Vacc 3 : 55%
•Expected number of post dose 3 dengue cases: 57
Design: Number
of cases Active surveillance of all dengue cases Follow-up of hospitalized dengue cases
0 6 12 25 36 48
CYD23 Phase IIb Efficacy Study Thailand
• Country: Thailand
• Site: 1
• Age group: 4-11 years
• Sample size: 4002
• Expected number of post dose 3 dengue cases: 27
CYD15 Phase III Efficacy Study Latin America
• Countries: Colombia, Mexico, Honduras, Puerto Rico, and Brazil
• Sites : 22
• Age group: 9–16 years
• Sample size: 20,875 – Vacc 2 complete, Vacc 3 : 25%
• Expected number of post dose 3 dengue cases: 57
Oct 2012 | 28
CYD 23 phase IIb efficacy study
• First results published in the Lancet
– Protective efficacy of the recombinant, live-attenuated, CYD tetravalent dengue vaccine in Thai schoolchildren: a randomised, controlled phase 2b trial
• Lancet 2012; 380:1559-67
• Sabchareon A, Wallace D, Sirivichayakul C, Limkittikul K, Chanthavanich P, Suvannadabba S, Jiwariyavej V, Dulyachai W, Pengsaa K, Wartel TA, Moureau A, Saville M, Bouckenooghe A, Viviani S, Tornieporth NG, Lang
Oct 2012 | 29
CYD23: Phase IIb Efficacy Trial Design
● Randomized, Observer blind trial
● Thai children 4-11 years
● Schedule 0, 6, 12 Months
● Study group: 3 doses CYD dengue vaccine
● Control group: Rabies vaccine / Pla / Pla
● Primary objective:
● Assess vaccine efficacy after 3 injections in
preventing symptomatic virologically-confirmed
dengue cases, regardless of severity, due to
any of the 4 serotypes
Viremia & Biological Safety
(N=100)
(Dengue=66 + Control=34)
Immunogenicity
(N=300)
(Dengue=200 + Control =100)
Reactogenicity
(N=1050)
(Dengue=700 + Control =350)
Efficacy (N=4002)
(Dengue=2668 + Control =1334)
● Sample size calculation
● 4002 subjects needed to observe a minimum
of 27 cases
● 80% power to demonstrate efficacy (lower
bound of the 95%CI>0)
● Assuming:
• True efficacy of 70% after 3 doses
• Lost to Follow up 15%
0 6 12 25 36 48 m.
Active surveillance of all dengue cases Number
of case Follow-up of hospitalized dengue cases
● Consistent and systematic Dengue Case Detection, Documentation, Virological Confirmation, and
Severity Assessment
Oct 2012 | 30
CYD23 overall safety profile similar in CYD and control groups (1050 subjects)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Solicited
Reactions
Solicited Inj.
Site
Reactions
Solicited
Systemic
Reaction
Unsolicited
AEs
% o
f s
ub
jec
ts
CYD Dengue Vaccine (N=697) Control (N=350)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Solicited
Reactions
Solicited Inj.
Site Reactions
Solicited
Systemic
Reaction
Unsolicited
AEs
SAEs
Pe
rce
nta
ge
of
su
bje
cts
wit
h a
t le
as
t o
ne
ev
en
t
(%)
CYD23: Safety Overview after any dose
CYD23: Solicited reactions after any dose
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Pai
n
Ery
them
a
Swel
ling
Hea
dach
e
Mya
lgia
Malai
se
Ast
henia
Fev
er
Pe
rce
nta
ge
of
su
bje
cts
wit
h a
t le
as
t o
ne
ev
en
t (%
)● Solicited events
● Overall and after each dose, comparable between CYD vaccinees and control
● Consistent with previous studies
● Unsolicited
● Frequency of unsolicited events comparable between CYD vaccinees and control
Oct 2012 | 31
1
10
100
1000
Pre D1 Post D1 Post D2 Post D3 1 Year F-up
1
10
100
1000
Pre D1 Post D1 Post D2 Post D3 1 Year F-up
CYD23 Immunogenicity*: Good immune response to all 4 serotypes
1
10
100
1000
Pre D1 Post D1 Post D2 Post D3 1 Year F-up
1
10
100
1000
Pre D1 Post D1 Post D2 Post D3 1 Year F-up
* Immunogenicity subset n = 300
FV immune subjects at baseline defined as subjects with >= 10 1/dil for at least one serotype with the parental dengue virus strain or for YF titer
Serotype 1 Serotype 2
Serotype 3 Serotype 4
1
10
100
1000
Pre D1 Post D1 Post D2 Post D3 1 Year F-up
CYD Dengue Vaccine Control
Oct 2012 | 32
CYD 23 phase IIb efficacy study
Efficacy in preventing dengue illness due to any of the four serotypes (PP) and due to any of the four serotypes and by serotype (ITT)
2:1 ratio vaccine to control
* Heterogeneity test for serotype specific efficacy p = 0.034
Post Dose 3
Per Protocol*
(77 cases)
At least 1 dose
Intent To Treat
(N = 134)
CYD Control CYD Control
Serotype 1 Cases 9 10 14 18
Vaccine Efficacy % (CI) 55.6 (-21.6, 84.0) 61.2 (17.4, 82.1)
Serotype 2 Cases 31 17 52 27
Vaccine Efficacy % (CI) 9.2 (-75.0, 51.3) 3.5 (-59.8, 40.5)
Serotype 3 Cases 1 2 4 11
Vaccine Efficacy % (CI) 75.3 (-375.0, 99.6) 81.9 (38.8, 95.8)
Serotype 4
Cases 0 4 1 5
Vaccine Efficacy % (CI) 100 90 (10.6, 99.8)
All VC dengue Cases 45 32 76 58
Vaccine Efficacy % (CI) 30.2 (-13.4 ; 56.6) 34.9 (6.7, 54.3)
Oct 2012 | 33
• Excellent safety profile observed
– Well tolerated with no safety signal identified – Comparable to control and consistent with observations from previous studies – No enhanced disease in breakthrough infections over 2 years
• Immune response was consistent with previous studies in SE Asia
– Predictive value of PRNT to be assessed
• Intent to treat statistical analysis provides evidence of protection against disease caused by 3 of 4 serotypes after at least one dose of sp vaccine
• Additional data will be provided by ongoing large scale Phase III studies in Asia and Latin America
• More Scientific and Epidemiology data/interfaced networks are needed to better understand the
complexity of the four Dengue Viruses including vector and Host factors (eg modelling) and prepare for Vaccination strategies
Overall Conclusions
Results demonstrate for the first time that
a vaccine against dengue is possible
Desventajas de la Vacuna contra el dengue producida por Sanofipasteur
• 3 dosis administradas cada 6 meses!
• Problemas con la eficacia de al menos un tipo de Dengue serotipo 2.
• Posible necesidad de desarrollar una vacuna pentavalente.
Que otras vacunas contra el dengue están en desarrollo?
• Vacuna viva atenuada quimérica contra el dengue de Inviragen, USA:
– Antígeno pre-membranico (prM) y de la membrana (E) de los serotipos 1 a 4 expresados en la cepa atenuada DENV-2-PDK-53.
– Buenos datos preclínicos.
– Inicio de estudios clínicos.
Nuevas Vacunas contra el Dengue
• Los laboratorios de Enfermedades Infecciosas de los Institutos Nacionales de Salud de USA:
– > 15 años de investigación de cepas atenuadas.
– Gran cantidad de vacunas vivas atenuadas monovalentes permitieron seleccionar a 8 mejores candidatos.
– Se ha transferido la tecnología al Instituto Butantan de Sao Paulo.
– Inicio de estudios de Fase II en Brasil.
Nuevas Vacunas contra el Dengue
• Desarrollo de una vacuna inactivada por Merck:
– Producción de la proteína de la cubierta (envelop) del virus del dengue (DEN-80-E) de cada uno de los 4 serotipos del dengue utilizando el sistema de producción de la expresión celular de las células S2 de la mosca Drosophila.
– Buenos resultados preclínicos.
– Inicio de estudios en humanos.
Nuevas Vacunas contra el Dengue
• Vacuna inactivada purificada producida originalmente por el Instituto Walter Reed del Ejército Norteamericano y transferida a los laboratorios GSK.
5’- -3’ C E NS1 NS3 NS5 2A prM 2B 4A 4B
NMRC & others: DNA (preM+E) + adjuvant
Inviragen: DENV-2 PDK backbone
Directed mutagenesis
DENV-2/-1, -3, -4 chimera
NIH: Directed mutagenesis
Delta30 mutations, deletions, point mutations
Stand alone and chimeras
Sanofi P: YF 17D backbone
Dengue prM and E
Monovalents formulated as tetra-
Merck: 80% E recombinant
Expressed in Drosophila cells
WRAIR/GSK: PIV + adjuvant system
Full genome, inactivated, formalin
Various: Domain III antigen
SP- Chimerivax*
WRAIR/GSK - LAV
NIH/JHU - ∆30 mut
NMRC – Tetra DNA + Vaxf.
GenPhar – Cad-Vax
WRAIR/GSK – PIV + AS
Inviragen – PDK53
FDA – mutF
Pre-clinical Phase 1 Phase 2 Phase 3 Phase 2b
Mahidol - LAV
Carolina – alphavirus vector
Dengue Vaccine Pipeline 2012
Development halted
Tetravalent product to endemic regions
Awaiting safety / immunogenicity
DENV-3 component derailed initial effort, reformulating
Unknown future
US and Puerto Rico studies - PoConcept
Ongoing trial in PR, other endemic
NHP study completed, no further development
NHP study completed
Green = human testing; Red = pre-clinical; Blue = DoD involvement
Merck / HBI – r80E + ISCO Tetravalent study ongoing
NMRC/Genvec – Adv5_DNA NHP studies completed
VaxInnate – flagellin E NHP study underway
Altravax – flagellin E NHP study underway
Arbovax - mutant NHP study underway
Muchas
Gracias!