Mecanismos de acción ¿Es una THS para la menopausia?
Mecanismos de acción ¿Es una THS para la menopausia?
1er Congreso Nacionalde
Fitoterapia de la AEEMBarcelona, 24-25 abril 2008
1er Congreso Nacionalde
Fitoterapia de la AEEMBarcelona, 24-25 abril 2008
Mª Concepción Navarro MollMª Concepción Navarro Moll
Isoflavonas. Mecanismos de Acción
a. Genómicosa. Genómicos
Actividadantioxidante
Actividadantioxidante
InhibiciónenzimáticaInhibición
enzimática
OtrosOtros
b. No genómicosb. No genómicos
1er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM. MCNavarro1er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM. MCNavarro
O
OOH
HO
OH
O
OOH
HO
OH
GEN 0.3 0.2M 1 15 7.0 nM 31
Harris et alExpBiolMed2005; 230:558-568
Harris et alExpBiolMed2005; 230:558-568
Mueller et al.ToxicolSci 200480: 14-25
Mueller et al.ToxicolSci 200480: 14-25
Afinidad relativa
Activación
Mecanismos genómicos. Interacción con RE
1er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM. MCNavarro1er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM. MCNavarro
IF
isoflavonasisoflavonas
Actuación de isoflavonas sobre el receptor estrogénico
Mueller et al.,Toxicol Sci, 2004;80: 14-25
Mueller et al.,Toxicol Sci, 2004;80: 14-25
Interacción de isoflavonascon el receptor estrogénico
Categoría de SERMde la genisteína
Categoría de SERMde la genisteína
Pike et al (1999)EMBO J. 18: 4608-4618
Pike et al (1999)EMBO J. 18: 4608-4618
Raloxifeno Genisteína 17-estradiol
Características de la interacción de las isoflavonas con losreceptores estrogénicos
Genisteínay receptoresestrogénicos
Genisteínay receptoresestrogénicos
grado de afinidad que el 17β-estradiol
grado de afinidad que el 17β-estradiol
Unión preferente
Receptor β
30 veces que alreceptor α
Unión preferente
Receptor β
30 veces que alreceptor α
Receptor β versus Receptor α
actividadtranscripcional ≥ 1000 veces
Receptor β versus Receptor α
actividadtranscripcional ≥ 1000 veces
Diferencias actividadtranscripcional con
17β-estradiol
Diferencias actividadtranscripcional con
17β-estradiol
proporción de unión
Receptorβ
ERE
proporción de unión
Receptorβ
ERE
An et al. JBiolChem2001; 276:17806-17814
Kostelac, Rechkemer &Briviba. JAgricFoodChem
2003;51: 7632-7635
An et al. JBiolChem2001; 276:17806-17814
Kostelac, Rechkemer &Briviba. JAgricFoodChem
2003;51: 7632-7635
Reclutamiento de coactivadores
para RE y no para RE
Reclutamiento de coactivadores
para RE y no para REMueller et al ToxicolSci2004; 80: 14-25Liu et al. MolEndocrinol2003; 17: 346-355Hong et al. Biochem BiophysResCom2004; 317: 259-264
Mueller et al ToxicolSci2004; 80: 14-25Liu et al. MolEndocrinol2003; 17: 346-355Hong et al. Biochem BiophysResCom2004; 317: 259-264
1er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM. MCNavarro1er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM. MCNavarro
Acetilación de histonas nuclearesAcetilación de histonas nucleares
+
LOCALIZACIÓN PRIMORDIAL DE RECEPTORES y
SNC[lóbulo frontal (aprendizaje, memoria)]sistema cardiovascular, hueso, tracto urinario vejiga urinariapiel
SNChígadoútero, glándula mamaria, placenta
Breithofer et al., JSteroidBiochemMolecBiol1998; 67: 421-429
Breithofer et al., JSteroidBiochemMolecBiol1998; 67: 421-429
Markiewicz et al., JSteroidBiochemMolecBiol,
1993;45:399-405
Markiewicz et al., JSteroidBiochemMolecBiol,
1993;45:399-405
Davis et al, RecentProgHormRes, 1999; 54:185-210
Davis et al, RecentProgHormRes, 1999; 54:185-210
Kuiper et al. Endocrinology1998; 139: 4252-4263
Thornton et al. JInvDermatol2003; 8: 100-103
Kuiper et al. Endocrinology1998; 139: 4252-4263
Thornton et al. JInvDermatol2003; 8: 100-103
1er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM. MCNavarro1er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM. MCNavarro
Concentraciones de fitoestrógenosen fluidos biológicos
Concentraciones de fitoestrógenosen fluidos biológicos
1000 veces superior a la de 17β-estradiol en orina
1000 veces superior a la de 17β-estradiol en orina
Isoflavonas
Menor actividad estrogénicaque 17β-estradiol
Capacidad de modulaciónde receptores estrogénicos
Capacidad de modulaciónde receptores estrogénicos
Setchell & Cassidy JNutr 1999;129: 7582
Setchell & Cassidy JNutr 1999;129: 7582
1er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM. MCNavarro1er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM. MCNavarro
Mecanismos genómicos (II). Fijación a otrosreceptores nucleares
1er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM. MCNavarro1er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM. MCNavarro
Mecanismos genómicos (II). Fijación a PPAR(peroxisome proliferator-activated receptor)
1er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM. MCNavarro1er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM. MCNavarro
Mecanismos genómicos (II). Fijación a PPARγ(peroxisome proliferator-activated receptor γ)
RE PPAR
AdipogénesisAdipogénesis
OsteogénesisOsteogénesisGenisteína 0.1 M
Genisteína 0.1 M Genisteína 1 M
Genisteína 1 M
+ -
- +
ActivaciónPPAR
ActivaciónPPAR
crecimiento celularApoptosis
MCF7
crecimiento celularApoptosis
MCF7
Sasaki et al. Pathobiology2001; 69: 258-265
Sasaki et al. Pathobiology2001; 69: 258-265
1er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM. MCNavarro1er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM. MCNavarro
Dang et al. JBiolChem2003; 278: 962-967
Dang et al. JBiolChem2003; 278: 962-967
Actividad antiinflamatoria
Actividad antiinflamatoria
Chacko et al., Am J Physiol HeartCirc Physiol, 2005;289: 908-915
Chacko et al., Am J Physiol HeartCirc Physiol, 2005;289: 908-915
Efectos de la genisteínaOsteogénesis, adipogénesis
y células tumorales
¿Dependientes balanceRE y PPAR activados?
Mediadores de acciones no genómicasde respuesta rápida (segundos o minutos)
Mediadores de acciones no genómicasde respuesta rápida (segundos o minutos)
Mecanismos no genómicos
Presión arterial
Presión arterial
Watson CS, Pappas TC, Gametchu BEnvironHealthPersp. 1998 ;103: 41-50
Watson CS, Pappas TC, Gametchu BEnvironHealthPersp. 1998 ;103: 41-50
Receptores de membranaReceptores de membrana
Inducción de síntesisen hepatocitos
Inducción de síntesisen hepatocitos
Actuación sobre SHBGActuación sobre SHBG Adlercreutz et alJSteroidBiochem1987; 27: 1135-1144Loukovaara et al. Steroids1995; 60: 656-661
Adlercreutz et alJSteroidBiochem1987; 27: 1135-1144Loukovaara et al. Steroids1995; 60: 656-661
1er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM. MCNavarro1er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM. MCNavarro
Mecanismos de Acción Mecanismos de Acción
AromatasaAromatasa55-reductasa-reductasa
1717-OHDH-OHDHSulfatasasSulfatasas
SulfotransferasasSulfotransferasas
AromatasaAromatasa55-reductasa-reductasa
1717-OHDH-OHDHSulfatasasSulfatasas
SulfotransferasasSulfotransferasas
Inhibición enzimáticaInhibición enzimática
Topoisomerasas Topoisomerasas Cinasa Cinasa
ribosómica S-6ribosómica S-6HistidincinasaHistidincinasa
OrnitindecarboxilasaOrnitindecarboxilasa
Topoisomerasas Topoisomerasas Cinasa Cinasa
ribosómica S-6ribosómica S-6HistidincinasaHistidincinasa
OrnitindecarboxilasaOrnitindecarboxilasa
TirosincinasaTirosincinasa TirosincinasaTirosincinasaCiclooxigenasaCiclooxigenasaLipooxigenasaLipooxigenasa77 - hidroxilasa - hidroxilasa
CiclooxigenasaCiclooxigenasaLipooxigenasaLipooxigenasa77 - hidroxilasa - hidroxilasa
turnoverestrogénico
turnoverestrogénico Akiyama et al. JBiolChem
1987; 262: 5592-5595
Almstrup et al. EnvironHealthPersp2002; 110: 743-748Weber et al. ProcSocExpBiolMed1999; 221:131-135
Almstrup et al. EnvironHealthPersp2002; 110: 743-748Weber et al. ProcSocExpBiolMed1999; 221:131-135
Pelissero et alJSteroidBiochemMolecBiol1996; 57: 215-223Chen et al. JsteroidBichemMolecBiol 1997;61: 107-115Le Bailet al. LifeSci2000; 66: 1281-1291
Pelissero et alJSteroidBiochemMolecBiol1996; 57: 215-223Chen et al. JsteroidBichemMolecBiol 1997;61: 107-115Le Bailet al. LifeSci2000; 66: 1281-1291
Markovits et alCancerRes 1989;49:5111-5117
Markovits et alCancerRes 1989;49:5111-5117
1er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM. MCNavarro1er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM. MCNavarro
receptores para factores de crecimiento
receptores para factores de crecimiento
EGF, ILGF,EGF, ILGF,PDGF, TGF,...PDGF, TGF,...
EGF, ILGF,EGF, ILGF,PDGF, TGF,...PDGF, TGF,...
Fosforilación tirosina
Fosforilación tirosina
Eicosanoides
LT y PG
Eicosanoides
LT y PG
expresiónoncogenes
(c-fos, c-jun)
expresiónoncogenes
(c-fos, c-jun)
Mecanismos de Acción Mecanismos de Acción
Inhibición tirosincinasa
Inhibición tirosincinasa
Nakashima, Koike & NozawaMolPharmacol 1991; 39: 475-480
Nakashima, Koike & NozawaMolPharmacol 1991; 39: 475-480
1er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM. MCNavarro1er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM. MCNavarro
Actividad antioxidante
IsoflavonasIsoflavonas
Potencia antioxidantePotencia antioxidante
IsoflavonasIsoflavonas
Potencia antioxidantePotencia antioxidante
GenisteínaEquolDaidzeína
GenisteínaEquolDaidzeína
ROS+
RNS+
defensasantioxidantes
ROS+
RNS+
defensasantioxidantes
Mecanismos de Acción Mecanismos de Acción
actividad de enzimas antioxidantes
superoxido dismutasa glutation peroxidasa glutation reductasa
xantino oxidasa aniones superoxidos daño dérmico inducido por UV
Ruiz-Larrea et alFreeRadRes 1997;26.63-70
Ruiz-Larrea et alFreeRadRes 1997;26.63-70
1er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM. MCNavarro1er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM. MCNavarro
OHO
OHOOH
OHO
OHOOH
OHO
OHOOH
OHO
OHOOH
cinasas
Genesdiana
eNOSMnSODCit c ox
REde
membrana
GenisteínaRE nuclear
Factor detranscripción
OHO
OHOOH
Actuación de la genisteína sobre las defensas antioxidantes
1er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM. MCNavarro1er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM. MCNavarro
Ca++ intracelularentrada Ca++
captación Ca++ por retículo AMPc producción NO-sintasa unión Tx A2 a su receptor plaquetario
respuesta vasodilatadora inducida por la Ach actividad TNF + FGF + VEGF TGF-β1
diferenciación celular proliferación celular
Ca++ intracelularentrada Ca++
captación Ca++ por retículo AMPc producción NO-sintasa unión Tx A2 a su receptor plaquetario
respuesta vasodilatadora inducida por la Ach actividad TNF + FGF + VEGF TGF-β1
diferenciación celular proliferación celular
Mecanismos de Acción Mecanismos de Acción Otros
Dalu et al. The prostate1998; 37: 36-43
Walker et al. Circulation2001; 103: 258-262
Squadrito et al. Atherosclerosis2002; 163: 339-347
Nakashima, Koike & NozawaMolPharmacol 1991; 39: 475-480
Fotsis et al. Jnutr 1995; 125: 790S-797S
Dalu et al. The prostate1998; 37: 36-43
Walker et al. Circulation2001; 103: 258-262
Squadrito et al. Atherosclerosis2002; 163: 339-347
Nakashima, Koike & NozawaMolPharmacol 1991; 39: 475-480
Fotsis et al. Jnutr 1995; 125: 790S-797S
Figtree et al. JAmCollCardiol2000; 35: 1977-1985Dobrydneva et al.JCardiovascPharmacol2002; 40:399-410Nakashima et al. MolPharmacol1991; 39:475-480Liu et al. Endocrinology2005; 146: 1312-1320
Figtree et al. JAmCollCardiol2000; 35: 1977-1985Dobrydneva et al.JCardiovascPharmacol2002; 40:399-410Nakashima et al. MolPharmacol1991; 39:475-480Liu et al. Endocrinology2005; 146: 1312-1320
1er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM. MCNavarro1er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM. MCNavarro
Actividad inhibidora de la angiogénesis
Factor-1 inducible por la hipoxia (HIF-1), (regulador del gen del VEFG)
Inducción de apoptosis
MAPK calcio intracelular
potenciación Caspasa 3
Mecanismos de Acción Mecanismos de Acción Otros
Po et al. BrJNutr2002; 88: 463-469Sergeev. BiochemBiophys Res Com2004; 321: 462-467
Po et al. BrJNutr2002; 88: 463-469Sergeev. BiochemBiophys Res Com2004; 321: 462-467
Fotsis et al. JNutr 1995; 125: 790S-797SFotsis et al. JNutr 1995; 125: 790S-797S
1er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM. MCNavarro1er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM. MCNavarro
HMGCoA reductasa
secreción apoBsíntesis colesterolexpresión LDLr
síntesis extrarrenal
1,25-(OH)2 colecalciferol (1,25-D3)
CYP 27B1 + CYP24
Cross et al. J Nutr 2004;134: 1207S-1212SCross et al. J Nutr 2004;134: 1207S-1212S
Mecanismos de Acción Mecanismos de Acción Otros
Borradaile et al. BiochemJ2002; 366: 531-539Borradaile et al. BiochemJ2002; 366: 531-539
1er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM. MCNavarro1er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM. MCNavarro
ISOFLAVONASISOFLAVONAS
Una THS para la menopausiaUna THS para la menopausia
Y algo más…….
1er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM. MCNavarro1er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM. MCNavarro
Muchas gracias por su atención
Represión de la formaciónde TNF- α mediada
por la interacción de genisteína
con el receptor β
Represión de la formaciónde TNF- α mediada
por la interacción de genisteína
con el receptor β
An et al. JBiolChem (2001)276: 17808-17814
An et al. JBiolChem (2001)276: 17808-17814
1er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM. MCNavarro1er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM. MCNavarro
Actividad luciferasa mediada por interacción de Genisteína con receptores β
AnJ et al. JBiolChem (2001)276: 17808-17814
AnJ et al. JBiolChem (2001)276: 17808-17814
1er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM. MCNavarro1er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM. MCNavarro
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