Las enfermedades intestinales y colónicas son de
diversa etiología, todas comparten, en algún
momento de su desarrollo, alguna interacción
con sistema inmune entérico. Aunque en
Colombia no hay estadísticas generales y
actualizadas de estos trastornos, estudios en
pequeñas poblaciones y la experiencia clínica
dicta que los padecimientos infecciosos son de
alta incidencia y prevalencia en toda la población
acentuándose en los pacientes pediátricos (véase
en (2-6) algunos estudios al respecto). En los
países industrializados, los padecimientos
inflamatorios cobran una cuota marcada en los
costos de los sistemas de salud (7, 8). Aunque
ambas situaciones no pueden ser comparadas sin
tener en cuenta las disparidades sociales y las
características biológicas de cada población, en
ambas está trastornado algún punto de la
intrincada red de la inmunidad intestinal.
El sistema inmune entérico es un complejo e
intrincado sistema de interacciones celulares y
moleculares cuya función es controlar o eliminar
los agentes patógenos, modular la microbiota,
ignorar los antígenos no patógenos (como las
proteínas consumidas) y suprimir las células
neoplásicas. Estas funciones se cumplen gracias a
dos procesos: la inflamación fisiológica y la
tolerancia oral, que son mediados gracias a la
compartimentalización de las respuestas inmunes
y la diferenciación de las células de la
inmunidad. En esta revisión se exponen algunos
puntos referentes a todas estas funciones, los
componentes del sistema inmune entérico y la
interacción del sistema inmune y la microbiota
intestinal. Aunque se menciona el papel de los
probióticos, no se profundiza en el uso de estos.
Componentes del sistema inmune entérico
Al igual que la inmunidad general, el sistema
inmune entérico posee una serie de componentes
formidablemente sincronizados por vías
moleculares y celulares que no solo incluyen
ganglios linfáticos y células de la inmunidad.
Incluye, además, componentes estructurales y la
microbiota intestinal.
Componentes estructurales
Estos son los primeros en “actuar” contra los
patógenos, excluyéndolos de la pared intestinal y
manteniendo la homeostasis del tejido, necesaria
para que actúen las células de la inmunidad.
Estos componentes son la acidez gástrica, la
correcta función del aparato gastrointestinal, la
capa de moco, el epitelio y estructuras de
soporte.
1. Ácidez gástrica: aunque su papel primordial
es proveer el ambiente apropiado para la
función estomacal, es capaz de eliminar gran
cantidad de bacterias. De hecho, la supresión
de la formación de ácido en la terapia a largo
plazo con inhibidores la bomba de protones
puede aumentar la susceptibilidad contra
Salmonella spp., Campylobacter jejuni y
Clostridium difficile (con radios de riesgo de 4,2-
8,3, 3,5-11,7 y 1,2-5, respectivamente) y
contra otros agentes (9) y peritonitis primaria
en pacientes susceptibles (10), aunque esta
terapia no es el único factor que interviene en
la infección (11).
2. Función del aparato gastrointestinal: la
motilidad intestinal es clave para la correcta
función inmune, pues es capaz de modular y
reducir las presiones y el contenido
intraluminal, reduciendo la cantidad de
microorganismos. De hecho, obstrucción
intestinal puede promover la translocación
bacteriana (12, 13), aunque la asociación no
está del todo clara (14).
3. Capa de moco: en el colon hay dos capas de
moco, una interna, relativamente
impermeable y libre de microorganismos, y
una externa, con mayor cantidad. Este
proceso es mediado por la proteína Muc2,
que, en la capa interna, forma una red
insoluble con los compuestos de esta capa y,
en la externa, es soluble gracias a su clivaje
(15, 16). Estas capas funcionan como una
barrera, modulando directamente las
interacciones entre las bacterias y el epitelio.
4. Epitelio: las funciones del epitelio, si bien son
complejas, pueden resumirse en: presentación
por la vía clásica dependiente de las proteínas
del complejo mayor de histocompatibilidad
clase I y II a células T (LT) αβ, identificación
de complejos moleculares asociados a
patógenos, presentación a las LTreg,
presentación de compuestos no peptídicos y
glicolípidos dependiente de CD1 a las LT γδ,
interacción con LT γδ mediante
MICA/MICB y NKG2D en situaciones de
estrés (promoviendo la apoptosis por la vía de
Fas-FasL) y transcitosis de piezas inmunes
(compuestos de IgA) a la luz intestinal.
Microbiota intestinal
Aunque no es reconocida formalmente como un
factor esencial de la inmunidad general, es capaz
de modular directamente la función inmune en el
intestino. Este proceso es recíproco: mientras la
microbiota es capaz de inducir la inflamación
fisiológica y la tolerancia oral (véase más
adelante), la producción de péptidos
antimicrobianos, entre ellos RegIIIγ, (17-20) e
IgA, y modular la expresión de un subtipo de
IgA (IgA2) que es más resistente a la hidrólisis,
(21-23), la generación de subtipos de LT (véase
más adelante), modificar la inmunidad general,
entre otras; el sistema inmune, por otro lado es
capaz de modular la localización, composición y
estratificación de las microbiota gracias a la
producción de IgA(23), péptidos antimicrobianos
(20) y a los componentes estructurales ya
nombrados.
Inflamación fisiológica en el intestino
En el intestino y colon hay una gran cantidad de
células B, T, presentadoras de antígenos y
macrófagos en un estado de constante activación,
secretando gran cantidad de citoquinas y
anticuerpos y supervisando las condiciones de la
mucosa. Sin embargo, a pesar de toda esta
actividad, no es evidente lesión clínica en sujetos
normales.
Este proceso es mediado, en parte, por la
microbiota intestinal, que se ha encargado de la
correcta formación de los folículos linfoides y
células de la inmunidad, como lo demuestra
Anderson (24), quien cultivó cerdos en
condiciones estériles, manteniéndolos sin
colonización intestinal , y describió que la lámina
propia del duodeno y desorganización de los
agregados linfoides, con vacuolización de las
células epiteliales y ausencia de células
caliciformes; estos hallazgos fueron parcialmente
revertidos por la administración de una cepa de
Escherichia coli no enterotóxica y sin el antígeno
K88.
Este proceso de inducción de la inmunidad
dependiente de la colonización bacteriana es
específico de las características propias de cada
especie bacteriana residente; de hecho, estudios
con ratones cultivados en medios estériles sin
microbiota que posteriormente se les administró
Lactobacillus johnsonii (que coloniza el intestino de
forma más eficiente) o Lactobacillus paracasei, que
tienen las mismas características de cultivo in
vitro) demostraron que, los ratones a los que se
les administró L. johnsonii secretaban mayor
cantidad de IgA secretoria (sIgA) específica de
antígeno, siendo ambas especies capaces de
activar respuestas inmunitarias celulares(25).
Este proceso también es dependiente de las
relaciones, que se han dado con la coevolución,
entre la microbiota y la especie hospedera;
Chung et al. (26), comparó los cambios en el
desarrollo del sistema inmune entérico al
adiministrar flora bacteriana humana y de rata a
ratones libres de microbiota, obteniendo bajas
cantidades de LT CD4+, CD8+, pocas LT
proliferando y baja cantidad de producción de
péptidos antimicrobianos con la administración
de ambas floras bacterianas, este proceso se
revirtió parcialmente con la administración de
bacterias filamentosas segmentadas propias de la
flora entérica de los ratones.
Estas alteraciones en la inmunidad entérica
tienen impactos en desarrollo de la inmunidad
general y en las características clínicas de algunas
enfermedades. Este parece ser el fundamento de
los algunos compuestos probióticos como
coadyuvantes en el tratamiento. Se han hecho
varios ensayos clínicos detallando la efectividad
de estos compuestos en enfermedades alérgicas,
síndrome metabólico, esteatohepatitis no
alcohólica, enteritis actínica, entre otras (para
mayor información, véase Hakansson y Molin
(1)), de todas formas, no se han identificado por
completo sus indicaciones y efectividad.
La microbiota también es capaz de modificar la
expresión de RegIIIγ, una proteína vital en el
proceso de modulación de la microbiota y en la
protección contra patógenos (como Listeria
monocytogenes (17), véase más adelante), se
secreta gracias a una vía mediada por TLR-
MyD88 dependiente de flagelina o
lipopolisacárido (17, 27) en el intestino y, en
menor medida, en el páncreas (28).
Tolerancia oral
La tolerancia oral se refiere al proceso activo en
el que se suprimen las respuestas inflamatorias
contra componentes específicos no patógenos, en
este caso, ingeridos o presentes en el tracto
gastrointestinal. Este proceso es dependiente de
múltiples factores (véase el esquema 1), cuya
clave, junto con la inflamación fisiológica, es la
compartimentalización de las respuestas
inmunitarias. Y ,cuando falla, puede ser un
factor de riesgo para sufrir enfermedades como
alergias a alimentos (véase (29, 30), enfermedad
celíaca (31) o enfermedad inflamatoria intestinal
(32).
Algunos de los factores más importantes que
median este proceso son no-inmunes y dependen
de la forma como se encuentran los antígenos en
el intestino: para que la absorción ocurra es
necesaria la degradación de estos polímeros en
sustancias más pequeñas, transportables a través
de la membrana del enterocito, este proceso se da
gracias a la masticación, la acción catabolizadora
de los jugos gástricos y el ácido gástrico y toda
una serie de complejos enzimáticos provenientes
de los jugos pancreáticos y del enterocito. Esta
serie de pasos hace que, cuando lleguen al sitio
de absorción, la mayoría de los antígenos se
encuentren degradados o con conformaciones
diferentes a las presentes en su pH nativo,
aunque algunos de estos componentes pueden
encontrarse no degradados en el intestino. Estas
variaciones dependen de múltiples interacciones
entre todos procesos.
La mediación de la microbiota intestinal es
decisiva para la formación de la tolerancia ya que
son capaces de modular la diferenciación de
subpoblaciones de células T y B y la producción
de TGF-β (que además de sus cualidades anti-
inflamatorias, es el factor determinante en la
diferenciación de células plasmáticas productoras
de IgA). De hecho, los clusters XIVa y IV de
Clostridium (que componen entre el 10-40% de la
microbiota bacteriana, y no son patógenos) son
capaces de inducir la producción de LT
reguladoras inducidas (iTreg) (33) mediante el
procesamiento de los antígenos de estas bacterias
por células dendríticas (DC) CD103+ y su
presentación a los células T no diferenciados
(llamadas también células T naïve), al parecer
moderado por la producción de ácido retinoico
por las DC (34). Las iTreg ejercen sus acciones
secretando IL-10, potente citoquina anti-
inflamatoria. Se ha reportado que una de las
bacterias componentes del cluster IV,
Faecalibacterium prausnitzii, se encuentra en
menores concentraciones en pacientes con
enfermedad de Crohn (32). El lipopolisacárido A
de Bacterioides fragilis, también es capaz de
modular la diferenciación de estas
subpoblaciones, al activar el receptor tipo Toll 2
(TLR2) en células T reguladoras FoxP3+
propiciando la tolerancia(35).
Además, Lactobacillus crispatus es capaz de
inducir la producción de los receptores de
activación de proliferación peroxisomal (PPAR)
(36), agentes anti-inflamatorios con efectos en el
desarrollo del síndrome metabólico (37). Es por
esto que se ha discutido la utilización de
probióticos como coadyuvantes en la terapia de
enfermedades alérgicas (38-40), enfermedad
inflamatoria intestinal (41, 42), y síndrome
metabólico (43) entre otras (1). Aunque la
información es variable y contradictoria y
depende de la población estudiada (y debe
tenerse en cuenta que no es la panacea de las
enfermedades gastrointestinales), son necesarios
más estudios.
Enfermedades generales
Características del componente alimentario
Microbiota intestinal
Permeabilidad e integridad del
epitelio
Factores genéticos
Ahora, si bien la microbiota es capaz de
modificar las subpoblaciones de LT y LB, el
proceso final es dependiente de estas células y de
aquellas encargadas de captar el antígeno.
Aunque el proceso de captación se da
virtualmente en todas las células que son parte
del sistema, es en las placas de Peyer y las DC en
la lámina propria los lugares cruciales donde este
proceso ocurre. En ambos sitios se genera la
tolerancia oral y son críticos para el desarrollo de
esta. La internalización de un reovirus conjugado
con ovoalbúmina por las células M de las placas
de Peyer aumenta la producción de IL-10 IL-10
y TGF-β y generación de células Treg específicas
del antígeno (44) y la eliminación de las placas de
Peyer durante el desarrollo de ratones puede
inhibir el desarrollo tolerancia oral, con mayor
producción de Interferón-γ, IL-4, IL-5 e IL-10 (en
contraste con ratones normales, que tienen
menores niveles de estas citoquinas)(45).
En la lámina propria el proceso es similar,
aunque el mecanismo exacto de la
internalización de antígenos por las DC, por
definición, traspasando el epitelio, es
desconocido. Se ha supuesto que estas células
obtienen estos gracias al pasaje paracelular de
polipéptidos, a través de las uniones estrechas,
por medio de transcitocis de estos antígenos y a
la formación de prolongaciones de la membrana
que traspasan el epitelio sin destruir a las células
epiteliales y las uniones estrechas en células
mieloides que expresan CXC3R1(46) (más
información en Menard et al. (47)), aunque no se
sabe si este proceso es relevante en la
presentación del antígeno, ya que no son capaces
de migrar a los ganglios linfáticos
mesentéricos(48).
Conclusión
La inmunidad entérica es un proceso amplio y,
todavía, poco entendido en el que intervienen los
componentes celulares, estructurales y
moleculares propios y la microbiota intestinal
para controlar o eliminar los agentes patógenos,
modular la microbiota e ignorar los antígenos no
patógenos en dos sistemas que pueden
antagonizarse: la tolerancia oral y la inflamación
fisiológica y su regulación depende de
subpoblaciones específicas de células de la
inmunidad y la compartimentalización de las
respuestas inmunes.
Estas interacciones, si bien han sido descritas en
modelos animales, pueden contradecirse y no se
ha reconocido el papel de todas ellas en los
desenlaces clínicos de las enfermedades
gastrointestinales, por lo que se hace necesario
más estudios, tanto básicos como clínicos, para
entender estas interacciones y aplicarlas para
promocionar la salud y diseñar esquemas
terapéuticos más eficaces en el tratamiento de las
enfermedades gastrointestinales, que todavía son
un flagelo para nuestra población.
γ
γ
α β γ
γ
σ
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