Cáncer de seno: Tratamiento farmacológicoAlquilantes y antimicrotubulares
John E. Feliciano AlfonsoResidente Primer añoFarmacología ClínicaFacultad de Medicina
Universidad de la Sabana
AGENTES ALQUILANTES
ANTIMICROTUBULARES
Protocolos de tratamiento para cáncer de mama
ALQUILANTES
Se unen al ADN formando enlaces covalentes a grupos nucleofílicos en el ADN .
Con mayor afinidad en la posición 7 de la guanina
Bloquean la replicación del ADN celular y la transcripción del ARN y por consiguiente, la mitosis y síntesis de proteínas
ALQUILANTES
- Monoalquilación de guanina
ALQUILANTES
El ADN es fragmentado por las enzimas de reparo cuando éstas tratan de reemplazar
las bases alquiladas Este enlace previene el ADN de ser separado
para la síntesis o la transcripción.
Interrupción de la función del ADN y la muerte celular.
ALQUILANTES
Potenciación celular en la capacidad para reparar los daños producidos en el ADN, inactivación de los fármacos por conjugación por glutation y aumento cel de la aldehido deshidrogenasa.
ALQUILANTES
Mostazas nitrogenadas
OtrosNitrosureas Decarbacina
Mecloretamina
CiclofosfamidaIfosfamamida
MelfalánClorambucilo
Tiotepa
CLORETILNITROSUREASCarmustinaLomustinaSemustina
Fotemustina
METILINILTROSCUREASEstreptozomicina
Clorozotocina
BulsulfanoProcarbacinaHidroxiurea
Comparten características comunes: Toxicidad aguda sobre la médula ósea, mielo supresión e inmunosupresión. Son teratógenos, y producen azoospermia y amenorrea
MOSTAZABCH2CH2X, donde X es cualquier grupo que se separa y B es una
base
CICLOFOSFAMIDA Agente inactivo que se biotransforma en el grupo enz cit P450 a
4-hidroxiciclofosfamida y luego a aldofosfamida Ellos se hidrolizan en la cel diana a mostaza de fosforamida
(metabolito activo) y acroleína (ppal responsable toxicidad vesical)Se han recomendado los siguientes ajustes (Floyd, 2006):Bilirrubina sérica 3.1 to 5 mg/dL o transaminasas >3 times ULN: Admin 75% de la dosis.Bilirrubina >5 mg/mL: Evitar uso
Se puede admin IV o VO Alta biodisponibilidad Excreción orina 70% como
metabolitos inactivos
Los siguientes ajustes han sido recomendados:
Aronoff, 2007: Niños y adultos: Clcr ≥10 mL/minuto: No se requiere ajuste. Clcr <10 mL/minuto: Administrar 75% de la dosis normal. Hemodiálisis: Moderadamente dializable (20% to 50%); admin 50-
75% de la dosis normal después de la hemodiálisis
CICLOFOSFAMIDA: FK
CICLOFOSFAMIDA: FK
Substrato de CYP2A6 (menor), CYP2B6 (mayor), CYP2C19 (menor), CYP2C9 (menor), CYP3A4 (menor); Inhibe CYP3A4 (débil); Induce CYP2B6 (débil moderado), CYP2C9 (débil/moderado)
Absorción oral : Buena (100%) Cruza BHE (no en [] suf altas para tratar leucemia meningea) Unión a Proteinas: ~20%; algunos metabolitos de ligan >60% Metabolismo: Hepatico para activar acroleína, 4-aldofosfamida, 4
hidroperoxiciclofosfamida Biodisponibilidad: >75% Vida media: I.V.: 3 a 12 h Tiempo de pico Oral: ~1 h; I.V.: Metabolitos: 2 a 3 h Excrecion: Orina 70% (10 a 20% como fármaco sin cambios); heces (4%)
Si dosis > 1000mg/m2 Ǝ admin 2 mercaptosulfonato sódico (MESNA) durante su infusión y hasta 12 h después (Donante grupos sulfhidrilo, que reacciona con la acroleína evitando su efecto tóxico sobre mucosas.
40-60% alopecia, tras suspensión vuelve a crecer (≠ color y textura) Náuseas, vómito 6 a 10 h después de su admon
Dosis: Ajuste por toxicidad
Toxicidad hematológica: - Puede requerir o interrumpir tto- Canadá dosis inicial 30 a 50% si se compromete médula ósea (por quimio o radioterapia previa o infiltración del tumor)
Cistitis Hemorrágica severa: Descontinuar tto
CICLOFOSFAMIDA: FK
Relapse-free Survival (Panel A) and Overall Survival (Panel B) According to Treatment Group
N Engl J Med 1995; 332:901-906
Relapse-free survival (unadjusted RR, 0.71; 95 CI, 0.56 to 0.90; P = 0.004; RR, 0.65; 95 IC, 0.51 to 0.83; P<0.001) Total survival (unadjusted RR of death, 0.78; 95 IC, 0.62 to 0.99; P = 0.04; adjustedRR, 0.76; 95 CI, 0.60 to 0.97; P = 0.03).
AGENTES ALQUILANTES
ANTIMICROTUBULARES
Protocolos de tratamiento para cáncer de mama
ESTRUCTURA DE LOS MICROTUBULOS
TUBULINA
Heterodímero de dos subunidades (α,β)
polipeptidicas globulares
450 AA con PM 50kDa
Ensamblaje
PROTOFILAMENTOS
MICROTUBULOS
Alcaloides de la Vinca
Alcaloides del tejo
ANTIMICROTUBULARES
VincristinaVindesinaVinblastinaVinorelbina
PaclitaxelDocetaxel
ALCALOIDES DE TEJO
Taxus brevifolia (Tejo del Pacífico)
ALCALOIDES DE TEJO
Se unen a la fracción beta de los microtubulos e impiden su despolimeri- zación, originando enlaces estables y por tanto túbulos no funcionantes
Este hecho interfiere en la división celular y produce la destrucción de la célula
PACLITAXEL
PACLITAXEL
DOCETAXEL
DOCETAXEL
Reactions are caused by either a histamine release in response to polyoxyl 35 castor oil (Cremophor® EL), or a non-IgE mediated reaction to the taxane moiety.
Cremophor EL (CrEL) is a formulation vehicle used for various poorly-water soluble drugs, including the anticancer agent paclitaxel (Taxol)
AGENTES ALQUILANTES
TAXANOS
Gracias por su atención
No hay medicina para el mal del soberbio…Sirácida 3, 28