“Elección de Drogas
Antiagregantes Plaquetarias”
Dr. Ricardo Iglesias, FACC, MTSAC
Sanatorio de la Trinidad Mitre. Buenos Aires
“Estrategias en Pacientes con Riesgo de Sangrado”
Cada 26 segundos una persona sufrirá un evento coronario,
y cada minuto, alguien morirá por ello.
Heart Disease and Stroke Statistics—2008 Update. Circulation. 2008;117.
Alrededor del 38% de los pacientes que sufren un ataque
coronario, morirán de ello.
Enfermedad Coronaria Implicancia Clínica
Adhesión
Papel de las Plaquetas en la Aterotrombosis
Agregación 1
Activación 2
3
Estudios (n) Nosocomial (%) 30 días (%) 180/360 días (%)
CURE (12562) 3.3 5.4 11.4
ESSENCE (3171) 4.7 8.2 ----
TIMI 11B (3910) 5.9 8.9 ----
VANQWISH (920) 5.7 11.0 18.0
FRISC II (2433) 3.9 6.2 13.3
GUSTO IV (7800) 4.0 8.2 ----
OASIS (7987) 4.9 6.2 10.8
PRISM-PLUS (1915) 7.7 11.7 15.4
RITA 3 (1810) ---- 5.0 08.3
TACTIS (2220) 3.8 4.7 07.3
TOTAL 4.7 7.5 12
Historia Natural
Síndrome Coronario Agudo
Muerte o Infarto
ST elevación
ST depresión
No desviación ST
Rango de Muerte por Segmento ST
Fox KAA et al Nature Clin Practice 2008; 5: 580-9
N=46,829
Días
Síndrome Coronario Agudo
Mortalidad. Desde admisión al día 15
Fox KAA et al Nature Clin Practice 2008; 5: 580-9
Síndrome Coronario Agudo
Mortalidad. Después del día 15
ST elevación
ST depresión
No desviación ST
N=46,829
Rango de Muerte por Segmento ST
Días
Fisiopatología
Síndromes Coronarios Agudos
¿Cuál de todas estas placas sufrirá una ruptura?
PROSPECT: MACE M
AC
E (
%)
Seguimiento (años)
0 1 2 3
Total
Lesión Culpable
Lesión no Culpable
Indeterminados
0
5
10
15
20
25
12.9%
20.4%
11.6%
2.7%
Prospect. N Engl J Med 2011;364:226-35
Activación Plaquetaria
Trombina
Tromboxano
A 2
5HT
P2Y 12
ADP ADP ADP
5HT
ACTIVACION
P2Y 1 5HT 2A
PAR1
PAR4
Gránulo
denso
Generación
trombina
Cambio
de forma
a IIb
b 3
a IIb
b 3
Fibrinógeno a
IIb b
3
Agregación
Amplificación
Gránulo
Alfa
Factores coagulación
Mediadores inflamatorios
TP a
Coagulación
GPVI
Colágeno
ATP ATP
P2X 1
Storey RF. Curr Pharm Des. 2006;12:1255-59.
PLAQUETARIA
Metabolismo de la droga
(prodroga)
Unión
reversible/irreversible al
receptor ADP
Vías de administración
Clopidogrel
Prasugrel
Cangrelor y Ticagrelor
PLATO
ISIS-2
1990 2010
CURRENT OASIS-7
Clopidogrel GP IIb/IIIa
PRISM-PLUS
PURSUIT
CHAMPION
PCI ~ 5% stents ~85% stents Stents con Droga
TRITON TIMI-28
Prasugrel
Ticagrelor
Cangrelor
COMMIT
CLARITY
RAPORT
CADILLAC
PARAGON
CURE
HORIZON AMI ASSENT IV
Nuevos inhibidores
trombina
Anticoagulantes
FINESSE
ACUITY
FRAXIS
SINERGY
OASIS
Tromboliticos
Síndrome Coronario Agudo
Evolución de los Tratamientos
ATLAS
Lecho de Rosas
¡Cuidado!
PLATO
ISIS-2
1990 2010
CURRENT OASIS-7
Clopidogrel GP IIb/IIIa
PRISM-PLUS
PURSUIT
CHAMPION
PCI ~ 5% stents ~85% stents Stents con Droga
TRITON TIMI-28
Prasugrel
Ticagrelor
Cangrelor
COMMIT
CLARITY
RAPORT
CADILLAC
PARAGON
CURE
HORIZON AMI ASSENT IV
Nuevos inhibidores
trombina
Anticoagulantes
FINESSE
ACUITY
FRAXIS
SINERGY
OASIS
Tromboliticos
Eventos hemorrágicos
Eventos isquémicos
Odiseo navegando entre Scylla y Charybdis
en el estrecho de Messina
Bhatt D, N Engl J Med 2007, 357;20
Antiagregantes
Balancear el Riesgo/Beneficio
Sangrado
Antiagregantes
Riesgo de IAM o
Muerte
TRACER: Beneficio
Placebo
(N=6471)
Vorapaxar
(N=6473)
2 años (%) 2 años (%)
Punto Final Primario 19.9 18.5
Muerte CV 3.8 3.8
IAM 12.5 11.1*
Stroke 2.1 1.9
Hospitalización por
isquemia
1.5 1.6
Revasc. Urgente 3.5 3.8
* IAM HR 0.88 (0.79–0.98)
TRACER: N Eng J Med 2011
Incremento GUSTO
Moderado/Severo Sangrado
HR 1.35 (95%CI 1.16-1.58) p
Nuevos fármacos más potentes, pero que no
están probados
los beneficios netos en poblaciones reales
Eficacia: disminuir eventos trombóticos
Eficiencia: minimizar los eventos hemorrágicos
Efectividad : lograr el máximo de resultados al mínimo costo
Circulation. 2009;119:1873-1882
Punto Final (Estudios Clínicos ) ≠ Beneficio Neto (NNT y NND)
Población de los Estudios Clínicos
Alto riesgo
hemorrágico
Bajo riesgo
isquémico
Bajo riesgo
hemorrágico
Bajo riesgo
isquémico
Alto riesgo
isquémico
Bajo riesgo
hemorrágico
Alto riesgo
isquémico
Alto riesgo
hemorrágico
Riesgo Isquémico
Rie
sg
o h
em
orr
ág
ico
Factores de Sangrado
Fact. No
modificables
TRIALS (PLATO-TRITON)
Sexo femenino 25-28 %
Edad avanzada 60-62 años
Hematocrito No especificado
Insuficiencia renal
Cl Cr
Hemorragia Mayor y Mortalidad
Manoukian S et al. JACC 2007;49:1362
0 35 días
0
8
Mo
rta
lida
d %
Sin Hemorragia Mayor
Con Hemorragia Mayor
1,2 %
7,3 % Log-rank p
0 30 60 90 120 150 180
0.0
5
.0
10
.0
15
.0
20
.0
25
.0
Días
Mortalidad
(%)
Amenaza la vida
Mayor
Menor
Sin sangrado
Amenaza la vida 200 185 172 163 152 141 130
Mayor 132 129 125 121 117 112 107
Manor 379 375 370 368 349 326 308
Sin Sangrado 11851 11612 11514 11465 10790 10105 9368
Circulation 2006;114;774-782
Impacto del Sangrado Mortalidad según tipo a 180 días
Mortalidad a 30 días
Mo
rtali
dad
%
0 15 30 días
Transfundidos
No Transfundidos
Log-rank p
Hemorragia mayor - Trials & Registros
0
2
4
6
8
10
12%
Distintas definiciones
Síndromes Coronarios Agudos
Criterios de sangrado
TIMI: no asociados a CABG
Sangrado mayor:
Hemorragia intracraneal.
Disminución de la concentración de hemoglobina ≥ 5 g/dl con hemorragia constatada.
Sangrado fatal (que resulta directamente en la muerte en < 7 días).
Sangrado menor:
Disminución de la concentración de hemoglobina 3-5 g/dl con hemorragia constatada.
GUSTO
Sangrado mayor o que amenaza la vida:
Hemorragia intracraneal o que produzca descompensación hemodinámica.
Sangrado moderado:
Hemorragia que requiera de transfusión (pero sin descompensación hemodinámica).
Sangrado menor:
Que no cumpla los criterios anteriores.
ACUITY
Sangrado mayor:
Hemorragia intracraneal o intraocular.
Hemorragia en el sitio de punción que requiera intervención.
Hematoma mayor a 5 cm.
Retroperitoneal.
Disminución de la concentración de hemoglobina ≥ 4 g/dl sin hemorragia constatada.
Disminución de la concentración de hemoglobina ≥ 3 g/dl con hemorragia constatada.
Necesidad de reoperar debido al sangrado.
Uso de cualquier producto de transfusión sanguínea.
Relación entre Sangrado y Mortalidad
La relación es:
Estrecha
Consistente
Temporal
Dosis dependiente
Predictores Independientes de Hemorragia Mayor
Edad ≥75
Mujeres
Diabetes
HTA
No ATC previa
Anemia
Insuficiencia renal
ST ≥1 mm basal
Marc séricos basales
Heparina + IGP (vs Bival)
OR (IC 95%) valor p
1.64 (1.32-2.02)
En búsqueda de estrategias…
SANGRADO
Antiagregantes
Riesgo de IAM o
Muerte
Score TIMI
Score GRACE…
Guías AHA-ACC
Guía SAC
Experiencia
Edad
Género Femenino
Peso
Insuficiencia renal
Antecedente de
hemorragia
Procedimientos
Invasivos
Etc…
ATC y stent con droga en tercio proximal de CD 6 meses antes,
medicado con aspirina + clopidogrel;
debe operarse de Ca de colon:
Antiagregación pre y post operatoria de cirugía general ?
Escenario Clínico
Muerte por alguna causa
Antiagregación 24 meses Antiagregación 6 meses
Estudio PRODIGY
Sangrado
Antiagregación 24 meses Antiagregación 6 meses
Estudio PRODIGY
ATC y stent con droga en tercio proximal de CD 2 meses antes,
medicado con aspirina + clopidogrel;
debe operarse de Ca de colon:
Antiagregación pre y post operatoria de cirugía general ?
Escenario Clínico
Effect of Platelet Inhibition with Cangrelor during PCI on Ischemic Events. N Engl J Med 2013;368:1303-13.
CHAMPION PHOENIX Efecto de la inhibición plaquetaria por cangrelor
sobre los eventos isquémicos durante la angioplastia
Eficacia
Effect of Platelet Inhibition with Cangrelor during PCI on Ischemic Events. N Engl J Med 2013;368:1303-13.
CHAMPION PHOENIX Efecto de la inhibición plaquetaria por cangrelor
sobre los eventos isquémicos durante la angioplastia
Seguridad
J Am Coll Cardiol Intv 2010;3:131–42
Cx emergencia
Operar
Cx urgente Cx electiva
12m post DES
>12 meses
Area de Consensos y Normas
Sociedad Argentina de Cardiología
Normas de optimización de la Terapia Antiplaquetaria
dual Post Angioplastia Coronaria con Stent
Consejo de Hemodinamia y
Cardiología Intervencionista “Dr. Isaac Berconsky”
Comité de Redacción:
Dr. Alejandro Cherro
Dr. Rubén Piraíno
Dr. Sebatián Peralta
Dr. Ricardo Iglesias
Dr. Carlos Ingino
Dr. Carlos Fernández Pereira
Dra. Amalia Descalzo
Dr. Ricardo Sarmiento
Dr. Ernesto M. Torresani
Dr. Marcelo Halac
Dr. Marcelo Casey
Dr. Alejandro Escudero
¿Cuáles son las claves para prevenir la trombosis del stent?
La trombosis del stent es multifactorial
1. Relacionadas al procedimiento: disección persistente después del implante del
stent, trombo residual, sub-expansión del stent, mayor longitud de los stents, vasos
pequeños, patrón de flujo coronario lento después del implante.
2. Relacionadas al paciente: Diabetes, insuficiencia renal, cuadro coronarios
inestables, IAM, disfunción ventricular izquierda, enfermedad de múltiples vasos.
De ser necesaria la suspensión temporal de la terapia antiplaquetaria
doble, iniciar terapia anti-trombótica con Heparinas BPM ó antiplaquetarios
como Eptifibatide ó Tirofiban, hasta poder reiniciar la doble terapia.
Normas de optimización de la Terapia Antiplaquetaria dual Post Angioplastia Coronaria con Stent
Paciente de 75 años con FA crónica que requiere ATC en tercio
proximal de DA :
Stent con droga o metálico ?
Triple esquema (aspirina + clopidogrel + acenocumarol) ?
Escenario Clínico
Normas de optimización de la Terapia Antiplaquetaria dual Post Angioplastia Coronaria con Stent
Considerar el riesgo de sangrado del paciente
al establecer el beneficio de la intervención
Evaluar riesgo-beneficio, acorde a la posibilidad de continuar de
forma sostenida la doble antiagregación y la potencial necesidad de
suspensión por presentar complicaciones de sangrado o por la
necesidad de procedimientos quirúrgicos.
En pacientes con alto riesgo hemorrágico la antiagregación dual a
largo plazo debiera evitarse:
mayores de 75 años
bajo peso (menor de 60 kg)
historia de enfermedad cerebro vascular o de hemorragias.
Considerar los factores mencionados a la hora de decidir el implante
de stents y el tipo de dispositivo a colocar.
Escenario Clínico
Mujer, 78 años, angina crónica estable, ingresa a UCO
con dolor prolongado,
con ↓ ST anterior y troponina de 2.5 sin falla hemodinámica.
Aspirina + heparina y clopidogrel pre-coronariografía
o agregar clopidogrel luego de conocida la antomia ?
Anti IIb IIIa ?
Cuál ?
Inhibidores Gp IIb-IIIa
Reversibilidad de la agregación plaquetaria
Tirofiban
Eptifibatide
Abciximab
Horas
Ag
reg
ació
n p
laq
ueta
ria
Retorno a función
plaquetaria normal
0 6 12 18 24 30 36
0
20
40
60
80
100
Síndromes Coronarios Agudos
Escenario Clínico
Síndromes Coronarios Agudos,
ATC relacion riesgo beneficio de antiagregantes
Clopidogrel (CURE) ?
Prasugrel (TRITON) ?
Ticagrelor (PLATO)?
1,8
0,9 0,9
0,10,3
2,4
1,4
1,1
0,4 0,3
0
2
4
TIMI Major
Bleeds
Life
Threatening
Nonfatal Fatal ICH
% E
ven
tos
ARD 0.6%
HR 1.32
P=0.03
NNH=167
Clopidogrel
Prasugrel
ARD 0.5%
HR 1.52
P=0.01
ARD 0.2%
P=0.23
ARD 0.3%
P=0.002
Clop 0 (0) %
Pras 6 (2.3)%
(P=0.02)
TIMI Sangrado Amenaza No Fatal Fatal IC
Mayor de vida
Wiviott SD American Heart Association;2007
Wivviot SD,et al; N Engl J Med 2007;357:2001-2015
TRITON TIMI – 38 : Prasugrel Beneficio clínico neto: Análisis post - hoc
Riesgo (%)
+ 37
- 16
- 1
- 16
+ 3
- 14
- 13
Stroke previo / TIA Si p int = .006
No
Edad ≥ 75 p int = .18
< 75
Peso < 60kg p int = .36
≥ 60kg
Total
0.5 1 2
Mejor Prasugrel Mejor Clopidogrrel
HR
p=0.026
p=0.025
NS
NS
9 K
-M e
sti
mad
o (
% p
or
añ
o)
Sangrado mayor
PLATO
No CRM
8
7
6
5
4
3
2
1
0
4.5
3.8
2.8
2.2
7.4
7.9
5.3
5.8
Ticagrelor
Clopidogrel
Sangrado mayor
TIMI
No CRM
Sangrado mayor
PLATO
CRM
Sangrado mayor
TIMI
CRM
Wallentin L, New Engl J Med 2009; 361: 1045-57
Sangrado Mayor
Conclusiones
Hemorragias (evento olvidado) deben considerarse
eventos adversos mayores dado que se asocian a
mortalidad a corto plazo.
Entrenamiento en manejo de complicaciones.
Escaso consenso de estrategias.
Cambio de paradigma: estrategias eficientes y más
seguras .
Medicina
“Una confianza
que se entrega
a una conciencia”
Orgaz J.
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