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Antagonistas del calcio(Bloqueadores de canales de calcio)
Prof. Dr. Francisco J. de Abajo
Departamento de Farmacología
Universidad de Alcalá
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Sinopsis
• Antagonistas del calcio: definición y tipos
• Mecanismo de acción– El calcio como mensajero intracelular
– Canales de calcio-voltaje dependientes
• Efectos farmacológicos– Músculo liso vascular
– Músculo cardiaco
– Selectividad tisular
• Farmacocinética
• Aplicaciones terapéuticas
• Reacciones adversas a tener en cuenta
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Antagonistas del calcio
• Conjunto de fármacos que tienen en común su acción bloqueadora de canales de calcio voltaje-dependientes del tipo L en la membrana celular– Músculo cardiaco
– Musculatura lisa (vascular)
• Tres tipos según su estructura química– Dihidropiridinas (nifedipino) (amlodipino)
– No dihidropiridinas• Bencilalquilaminas (verapamilo)
• Benzotiazepinas (diltiazem)
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El calcio como mensajero
intracelular
• Contracción muscular– Músculo estriado (esquelético y cardiaco)
– Músculo liso (vascular, digestivo, urinario, uterino)
• Marcapasos cardiaco
• Agregación plaquetar
• Apoptosis
• Exocitosis (liberación de neurotransmisores)
• Fecundación del ovocito
• Desarrollo embrionario
• Excitabilidad neuronal
• Actividad de linfocitos T
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Canales de calcio activados
por voltaje
• Tipos (técnicas de patch-clamp)– L, N, P/Q, T y R
• Se diferencian por sus propiedades cinéticas de apertura y cierre– Bajo vs. Alto umbral
– Tiempo de inactivación
• Distinta sensibilidad a fármacos y toxinas– L: Antagonistas del calcio– N: ω-conotoxina (caracol marino
– P/Q: ω-agatoxina (araña)
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Homeostasia celular del calcio en el miocito cardiaco
Florez, 2008
Canal de calcio activados por voltaje, de tipo L
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Ventrículo
Fases del potencial de acción y corrientes iónicas
Delpón et al; Fármacos antiarrítmicos. Velázquez, 2006
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Homeostasia celular del calcio en el miocito cardiaco
Florez, 2008
Canal de calcio activados por voltaje, de tipo L
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Florez, 2008
Estructura molecular del canal de calcio tipo L
1
AC
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Bloqueo de canales de calcio tipo L por los antagonistas del calcio
• Dependencia de uso (frecuencia)– Cuantas más veces se abra el canal, mayor es el
bloqueo• El bloqueo es mayor a frecuencias cardiacas más rápidas
– Especialmente verapamilo y diltiazem
• Dependencia de voltaje– Bloquean mejor a voltajes más despolarizados
• Nodos SA y AV, músculo liso : -60 mV• Células musculares cardiacas : -90 mV
– Los antagonistas del calcio tienen más actividad sobre células musculares lisas vasculares y sobre células nodales cardiacas
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Dihidropiridinas (DHP)• 12 principios activos comercializados en España
• Algunos ejemplos– Nifedipino (cabeza de serie y segundo más utilizado)
– Amlodipino (más utilizado)– Lercanidipino
– Manidipino– Nimodipino
• No todas las DHP son iguales: difieren en su farmacocinética, en su potencia, en la selectividad vascular (vaso-corazón, lechos vasculares)– Nimodipino, acción más acusada sobre lecho vascular
cerebral (uso especial: vasospasmo asociada a la hemorragia subaracnoidea)
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No dihidropiridinas (No-DHP)
• Sólo hay dos comercializados en España
– Verapamilo
– Diltiazem
• Tienen más afinidad que las DHP sobre los canales de calcio que se encuentran en el corazón
– Son más cardiodepresoras que las DHP
• Disminuyen la contractilidad, la frecuencia y la conducción AV
14Fuente: AEMPS, http://www.aemps.es
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Fuente: AEMPS, http://www.aemps.es
Dosis Diarias Definidas por 1000 hab y día
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Efectos farmacológicos 1
• Vasodilatación arterial periférica– El efecto es más acusado en los pequeños
vasos de resistencia (arteriolas)
– No se afectan los lechos venosos
– Son más potentes las DHP
• Descenso marcado de
la presión arterial sin
afectar a la presión
venosa
– Edema periférico
– Activación simpática
refleja
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Efectos farmacológicos 2
• Efectos directos sobre el corazón– Los antagonistas del calcio producen efectos
cronotrópico (frecuencia cardiaca), dromotrópico(conducción AV) e inotrópico (fuerza de contracción) negativos
– Mucho más acusados con las No-DHP
• En parte estos efectos están contrarrestados por la acción simpática refleja– DHP de acción rápida y duración corta: predomina la
acción simpática refleja (taquicardia refleja)– DHP de duración de acción larga (vida media larga o
preparados de liberación lenta): efecto neto sobre el corazón es prácticamente nulo
– No-DHP: Predomina la acción directa sobre el corazón
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Vaso-dilatación periférica
Lib. lenta
t ½corta
t ½larga
1
Verapamilo
1
Diltiazem
Nife: 10
Amlo: 10
Felo: 100
Nisol: 1000
DHP
Selectividad vaso/corazón
Efecto
Inotrópico
ConducNodo AV
Efecto Crono-trópico
Fármacos
1
(1) Acción simpática refleja
2
(2) Más acusado en pacientes con insuficiencia cardiaca
3
3
3
3
(3) Más acusado a frecuencias altas (taquicardias supraventriculares)
2
2
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Farmacocinética
• Aborción oral buena
• Biodisponibilidad baja por vía oral
– Efecto de primer paso hepático
– (Mayor por vía sublingual)
• Metabolismo hepático (CYP3A4) (Interacciones)
• Vida media: variable
-
-
24
12-24
24
Prep. liber. sostenida
8 h4 hVerapamilo
12-24 h14 hFelodipino
24 h35-50hAmlodipino
8 h4 hDiltiazem
6-8 h2 hNifedipino
Intervalo dosisVida mediaAC
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Florez, 2008
OROS: Oral Release Osmotic System
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Farmacocinética
• Preparados de liberación sostenida
– Se deben tragar enteros, sin masticar
– No son intercambiables
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Aplicaciones terapéuticas
autorizadas
• Hipertensión arterial (DHP y No-DHP)
• Angina de pecho (DHP y No-DHP)
– Estable
– Vasoespástica (Prinzmetal)
• Taquiarritmias supraventriculares (sólo No-DHP)
• Prevención del vasoespasmo en la hemorragia
subaracnoidea
– Nimodipino
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DiurDiurééticosticos
IECAIECA
Antagonistas del CaAntagonistas del Ca
ARA IIARA IIββββββββ--bloqueantesbloqueantes
αααααααα11--bloqueantesbloqueantes
ESH/ESC ESH/ESC GuidelinesGuidelines. J . J HypertensHypertens 2007;25:11052007;25:1105--8787
Tratamiento FarmacolTratamiento Farmacolóógico de la HTAgico de la HTA
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Pacientes con HTA donde los AC están especialmente indicados
• DHP
– Hipertensión sistólica aislada (ancianos)
– Angina de pecho estable (o vasoespástica)
– Hipertrofia del ventrículo izquierdo
– Aterosclerosis carotídea
– Raza negra
• No-DHP
– Angina de pecho estable (o vasoespástica)
– Taquiarritmia supraventricular
– Aterosclerosis carotídea
25Fuente: AEMPS, http://www.aemps.es
4 de cada 100 habitantes
1 de cada 6 hipertensos
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Angina de pecho estable
• Reducen la demanda de oxígeno– Todos
• Reducen la postcarga debido a la vasodilataciónperiférica
– Las No-DHP: Reducen además la frecuencia cardiaca y la contractilidad
• Aumentan el flujo coronario– Todos: Vasodilatación coronaria
• Las DHP se pueden asociar a β-bloqueantes
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Taquiarritmias supraventriculares
• Sólo las No-DHP
• No eliminan la arritmia, sino que controlan la frecuencia ventricular limitando el paso de estímulos al ventrículo
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Otros usos
(no reflejados en la ficha técnica)
• Miocardiopatía hipertrófica
• Enfermedad de Raynaud
• Hipertensión pulmonar primaria
• Espasmos esofágicos
• Incontinencia urinaria
• Relajante uterino (vgr. parto prematuro)
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Reacciones adversas relevantes
• Vasculares– Cefalea, sofocos, mareos, edema extremidades
inferiores• Menor frecuencia en DHP de acción larga o liberación
sostenida
• Cardiacas– DHP: Taquicardia, palpitaciones (sobre todo las de
acción corta)
– No-DHP: Bradicardia, insuficiencia cardiaca
• Digestivo– Reflujo gastroesofágico
– Estreñimiento (verapamilo)
– Hiperplasia gingival
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Hiperplasia gingival inducida por nifedipino
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Interacciones relevantes
• Farmacocinéticas– Todas las DHP se metabolizan en el hígado
(muchos por vía del CYP3A4)
– Inductores enzimáticos: reducen su efecto• Anticonvulsivantes, antifúngicos, macrólidos,
ritonavir, hipérico (hierba de San Juan)
– Inhibidores enzimáticos: aumentan su efecto• Ciclosporina, zumo de pomelo
– Importante: Consultar siempre la ficha técnica, cuando se prescriba con otros medicamentos
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• Farmacodinámicas– No-DHP
• Beta-bloqueantes (contraindicado en el caso de verapamilo): Efecto inotrópico negativo
• Digoxina (bloqueo de la conducción AV)
• Algunos antiarrítmicos (disopiramida, propafenona)– Efecto inotrópico negativo
– Todos: Potencian los efectos hipotensores de otros medicamentos
• Tratamiento combinado en la HTA
• Tratamiento combinado de la angina estable
Interacciones relevantes
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Contraindicaciones
• No-DHP– Insuficiencia cardíaca
– Hipotensión (sistólica menor de 90 mm Hg) o shock cardiogénico.
– Enfermedad del seno (excepto si existe un marcapasos implantado).
– Bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo o tercer grado (excepto si existe un marcapasosimplantado).
– Pacientes con flutter ó fibrilación auricular que tengan un tracto AV accesorio de conducción (síndrome de Wolff-Parkinson-White
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• DHP:
– Hipotensión (sistólica menor de 90 mm Hg) o
shock cardiogénico.
– Estenosis aórtica
– Insuficiencia cardiaca no controlada
– No recomendable si hay taquiarritmias
Contraindicaciones
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Conclusiones• Los antagonistas del calcio tienen en común su acción
bloqueadora sobre canales de calcio voltaje-dependiente de tipo L, presentes en la musculatura lisa vascular y en el corazón (entre otros lugares)– Las DHP son selectivas de los vasos periféricos, y apenas afectan
de forma directa al corazón
– Las No-DHP (verapamilo y diltiazem) tiene acciones inotrópica, cronotrópica y dromotrópica negativas
• Se utilizan para el tratamiento de la HTA (todos), angina de pecho estable (las No-DP y algunas DHP de acción larga) y taquiarrtmias supraventriculares (sólo las No-DHP)
• Se metabolizan extensamente en hígado, donde pueden sufrir o provocar interacciones (fármacos, ciertos alimentos)
• Las reacciones adversas más frecuentes y sus contraindicaciones están relacionadas con sus acciones cardiovasculares
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