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Instituto de Síntesis Orgánica
MEMORIA
PARA LA OBTENCIÓN DEL DIPLOMA
DE ESTUDIOS AVANZADOS
Raquel Almansa Pelegrín
Valencia, Octubre de 2006
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A. PERÍODO DE DOCENCIA
B. PERÍODO DE INVESTIGACIÓN
Tesis de Licenciatura
3
A. PERIODO DE DOCENCIA
• Asignatura: Compuestos Organometálicos en Síntesis Créditos: 3 Calificación Obtenida: sobresaliente (9,8)
• Asignatura: Química Orgánica Industrial Créditos: 3 Calificación Obtenida: Notable (8)
• Asignatura: Síntesis y Catálisis Asimétrica
Créditos: 4 Calificación Obtenida: Notable (8.5)
• Asignatura: Tópicos Actuales en Química Farmacéutica
Créditos: 3 Calificación Obtenida: sobresaliente (9,5)
• Asignatura: Seminario Avanzado en Química Orgánica
Créditos: 3 Calificación Obtenida: sobresaliente (9)
• Asignatura: Seminarios de Estrategias Sintéticas en Química Orgánica
Créditos: 6 Calificación Obtenida: sobresaliente (10)
4
B. PERIODO DE INVESTIGACIÓN• Asignatura: Trabajo Experimental en Química Orgánica
Créditos: 12 Calificación Obtenida: Sobresaliente (10)
ADICIÓN DE REACTIVOS DE ADICIÓN DE REACTIVOS DE
DIALQUILZINC A ALDEHÍDOS DIALQUILZINC A ALDEHÍDOS
ACELERADA POR NÍQUEL. ACELERADA POR NÍQUEL.
APLICACIÓN A LA SÍNTESIS APLICACIÓN A LA SÍNTESIS
ENANTIOSELECTIVA.ENANTIOSELECTIVA.
5
La mayor parte de los resultados descritos en esta memoria han sido objeto de la publicación que se detalla a continuación:
“Níckel-accelerated addition of dialkylzinc reagents to aldehydes. Application to enantioselective synthesis” Almansa, R.; Guijarro, D.; Yus, M. ARKIVOC 2006, iv, 18.
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I. ANTECEDENTES BIBLIOGRÁFICOS
II. OBJETIVOS
III. DISCUSIÓN DE RESULTADOS
IV. CONCLUSIONES
I.1. INTRODUCCIÓN
I.2. ADICIÓN ENANTIOSELECTIVA A ALDEHÍDOS
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I. Antecedentes Bibliográficos
I.1.I.1. INTRODUCCIÓNINTRODUCCIÓN
SÍNTESIS ASIMÉTRICA
Definición: reacción o secuencia de reacciones que selectivamente crean una configuración determinada en uno o más elementos estereogénicos nuevos, ya sea por la acción de un reactivo o auxiliar quiral.
Primer ejemplo de síntesis enantioselectiva: Marckwald, 1904.
Enantiómeros de un compuesto pueden tener diferente actividad biológica:
TALIDOMIDA
W. Marckwald, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1904, 37, 349-354.
8
I.3. ADICIÓN ENANTIOSELECTIVA A I.3. ADICIÓN ENANTIOSELECTIVA A ALDEHÍDOSALDEHÍDOS
I. Antecedentes Bibliográficos
Esquema 1Esquema 1
M RR
HX*
RH
M X*R
I
R2R1
O
R2R1
R O M X*
II
HX* = auxiliar quiral prótico
R2R1
R O M RM RR
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I. Antecedentes Bibliográficos
Noyori: Noyori: adición enantioselectiva de dietilzinc a aldehídos (ee>99%).
Esquema 2Esquema 2
M. Kitamura, S. Suga, K. Kawai, R. Noyori, J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 6071.
I.2. ADICIÓN ENANTIOSELECTIVA A I.2. ADICIÓN ENANTIOSELECTIVA A ALDEHÍDOSALDEHÍDOS
Adición de compuestos de dialquilzinc promovida por aminoalcoholes
Ph H
O1. I (2% molar)
2. H2O
Ph H
HO R
NMe2
R2Zn
I
OH
NO
MeMe
ZnA
ZnBR
R
OH
Ar
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I. Antecedentes Bibliográficos
Figura 1Figura 1
Kitamura, M.; Suga, S.; Kawai, K.; Noyori, R. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 6071. Soai, K.; Yokoyama, S.; Hayasaka, T. J. Org. Chem 1991, 56, 4264.Soai, K.; Oakawa, A.; Kaba, T.; Ogawa, K. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7111.
I.2. ADICIÓN ENANTIOSELECTIVA A I.2. ADICIÓN ENANTIOSELECTIVA A ALDEHÍDOSALDEHÍDOS
Ph Me
HO N(n-Bu)2
DBNE (>90% ee)
N
Me
PhPh
OH
DPMPM (>99% ee)
NHO
(>98% ee)
II III IV
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I. Antecedentes Bibliográficos
Esquema 3Esquema 3
I.2. ADICIÓN ENANTIOSELECTIVA A I.2. ADICIÓN ENANTIOSELECTIVA A ALDEHÍDOSALDEHÍDOS
Adición de compuestos de dialquilzinc promovida por complejos de Ti(IV), Co(II), Pd(II) y Ni(II)
O
+ Et2Zn + Ti(OPri)4
1) V (2% molar), tolueno
2) H2O
OH
H
98% eeNHSO2R
NHSO2R
Va: R= CF3
Vb: R= CH3
Vc: R= n-C8H17
Vd: R= 4-CH3C6H4
Yoshioka, M.; Kawakita, T.; Ohno, M. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1657.
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I. Antecedentes Bibliográficos
Figura 2Figura 2
Ramón, D. J.; Yus, M. Tetrahedron: Asymmetry. 1997, 8, 2479.Yus, M.; Ramón, D. J.; Prieto, O. Tetrahedron: Asymmetry. 2002, 13, 1573. Yus, M.; Ramón, D. J.; Prieto, O. Tetrahedron: Asymmetry. 2003, 14, 1103.
I.2. ADICIÓN ENANTIOSELECTIVA A I.2. ADICIÓN ENANTIOSELECTIVA A ALDEHÍDOSALDEHÍDOS
Adición de compuestos de dialquilzinc promovida por complejos de Ti(IV), Co(II), Pd(II) y Ni(II)
O2S
O2S
NH OH
Ph Ph
NH OH
Ph Ph
VII (90% ee)
SO2NH
OH
VI (72% ee)
HN SO2
OH
VIII (86% ee)
HNO2S
HO
13
I. Antecedentes Bibliográficos
Figura 3Figura 3
I.2. ADICIÓN ENANTIOSELECTIVA A I.2. ADICIÓN ENANTIOSELECTIVA A ALDEHÍDOSALDEHÍDOS
Adición de compuestos de dialquilzinc promovida por complejos de Ti(IV), Co(II), Pd(II) y Ni(II)
N
N
O
OH
M
2
IXa: M = Co(II) (34-43% ee)
IXb: M = Pd(II) (45-57% ee)
N
N
O
OH
M
2
Xa: M = Co(II) (2% ee)
Xb: M = Pd(II) (46% ee)
Oguni, N.; Omi, T.; Yamamoto, Y.; Nakamura, A. Chem. Lett. 1983, 841.
14
I. Antecedentes Bibliográficos
Esquema 4Esquema 4
Burguete, M. I.; Collado, M.; Escorihuela, J.; Galindo, F.; Garcia-Verdugo, E.; Luis, S. V.; Vicent, M. J. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 6891.
I.2. ADICIÓN ENANTIOSELECTIVA A I.2. ADICIÓN ENANTIOSELECTIVA A ALDEHÍDOSALDEHÍDOS
Adición de compuestos de dialquilzinc promovida por complejos de Ti(IV), Co(II), Pd(II) y Ni(II)
H
O OH
1) Et2Zn, XI (10% molar)
2) H2O
94% rto.97% ee
O
NHHN
Ph
NiL L
XI
NNi
N LO
O
Zn
H
H
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I. ANTECEDENTES BIBLIOGRÁFICOS
IV. CONCLUSIONES
III. DISCUSIÓN DE RESULTADOS
II. OBJETIVOS
16
II. Objetivos
Estudiar el efecto acelerador de una cantidad catalítica de Ni(acac)2 en la reacción de adición de varios reactivos de dialquilzinc a aldehídos tanto aromáticos como alifáticos.
Realizar la adición enantioselectiva en presencia de varios aziridinoalcoholes quirales.
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I. ANTECEDENTES BIBLIOGRÁFICOS
IV. CONCLUSIONES
II. OBJETIVOS
III. DISCUSIÓN DE RESULTADOS
III.1. ADICIÓN DE REACTIVOS DE DIALQUILZINC A ALDEHÍDOS CATALIZADA POR Ni(acac)2.
III.2. ADICIÓN ENANTIOSELECTIVA DE DIETILZINC A BENZALDEHÍDO CATALIZADA POR Ni(acac)2.
III.3. REACCIÓN DE DIETILZINC CON CETONAS EN PRESENCIA DE Ni(acac)2.
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III.1. ADICIÓN DE REACTIVOS DE DIALQUILZINC III.1. ADICIÓN DE REACTIVOS DE DIALQUILZINC A ALDEHÍDOS CATALIZADA POR Ni(acac)A ALDEHÍDOS CATALIZADA POR Ni(acac)22..
III. Discusión de Resultados
Ph H
O
Ph Et
OH
2ab1a
+ Et2Zn1) Ni(acac)2, T
2) NH4Cl (ac.)
Entr. Ni(acac)2 (%) Tolueno (ml) eq. Et2Zn Tª (ºC) Rendimiento (%)
1 2 5 3.3 0 49
2 5 5 3.3 0 68
3 7 5 3.3 0 62
4 8 5 3.3 0 60
5 10 5 3.3 0 55
6 5 5 3.3 -78 61
7 5 5 2.2 0 67
8 5 10 2.2 0 52
9 5 -- 2.2 0 85
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III. Discusión de Resultados
III.1. ADICIÓN DE REACTIVOS DE DIALQUILZINC III.1. ADICIÓN DE REACTIVOS DE DIALQUILZINC A ALDEHÍDOS CATALIZADA POR Ni(acac)A ALDEHÍDOS CATALIZADA POR Ni(acac)22..
Ph H
O
Ph Et
OH
2ab1a
+ Et2Zn1) catalizador (5% molar), T
2) NH4Cl (ac.)
Entr. Catalizador T (ºC) t (h) Rto. (%)a,b
1 Ni(acac)2 0 1 92c (71)
2 NiCl2(PPh3)2 0 1 75c,d
3 Ni(COD)2 0 a 20 24 8c,e
a Rendimiento determinado por 1H-RMN usando difenilmetano comercial como patrón interno.b Entre paréntesis, rendimientos de productos aislados por columna cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) referidos al aldehído de partida 1. La pureza del compuesto 2 fue 95% (CG y/o 1H-RMN 300 MHz).c Rendimiento determinado por CG cuantitativa, usando 2 y n-hexadecano (patrón interno) comercialmente asequibles para la determinación del factor de respuesta.
20
III. Discusión de Resultados
III.1. ADICIÓN DE REACTIVOS DE DIALQUILZINC III.1. ADICIÓN DE REACTIVOS DE DIALQUILZINC A ALDEHÍDOS CATALIZADA POR Ni(acac)A ALDEHÍDOS CATALIZADA POR Ni(acac)22..
Ph H
O
Ph R2
OH
21a
+ (R2)2Zn1) Ni(acac)2 (5% molar), 0ºC, 1 h
2) NH4Cl (ac.)
Entr. (R2)2Zn No. Producto
R2 Rto. Producto de adición (%)a,b
1 Me2Zn 2aa Me 82 (75)
2 Et2Zn 2ab Et 92c (71)
3 Pri2Zn 2ac Pri 48 (44)
4 Bun2Zn 2ac Bun 85 (70)
a Rendimiento determinado por 1H-RMN usando difenilmetano comercial como patrón interno.b Entre paréntesis, rendimientos de productos aislados por columna cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) referidos al aldehído de partida 1. La pureza del compuesto 2 fue 95% (CG y/o 1H-RMN 300 MHz).c Rendimiento determinado por CG cuantitativa, usando 1-bencil-1-propanol y n-hexadecano (patrón interno) comercialmente asequibles para la determinación del factor de respuesta.
21
III. Discusión de Resultados
III.1. ADICIÓN DE REACTIVOS DE DIALQUILZINC III.1. ADICIÓN DE REACTIVOS DE DIALQUILZINC A ALDEHÍDOS CATALIZADA POR Ni(acac)A ALDEHÍDOS CATALIZADA POR Ni(acac)22..
R1 H
O
R1 Et
OH
21
+ Et2Zn1) Ni(acac)2 (5% molar), T
2) NH4Cl (ac.)
a Rendimiento determinado por 1H-RMN usando difenilmetano comercial como patrón interno.b Entre paréntesis, rendimientos de productos aislados por columna cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) referidos a los aldehídos de partida 1. La pureza de todos los compuestos 2 fue 95% (CG y/o 1H-RMN 300 MHz).c No se observó ningún cambio tras 24h a temperatura ambiente. El aldehído de partida se recuperó inalterado.
Entr.No.
AldehídoR1 T (ºC) t (h)
No. Producto
Rto. Producto de adición (%)a,b
1 1b 4-ClC6H4 0 1 2b 96 (80)
2 1c 4-BrC6H4 0 1 2c 98 (81)
3 1g 3,5-(MeO)2C6H3 0 1 2g 94 (83)
4 1e 2,5-Me2C6H3 0 1 2e 74 (64)
5 1f 2,4-(MeO)2C6H3 0 a 20 24 2f 46 (40)
6 1d 4-Me2NC6H4 0 a 20 24 2d ---c
22
III. Discusión de Resultados
III.1. ADICIÓN DE REACTIVOS DE DIALQUILZINC III.1. ADICIÓN DE REACTIVOS DE DIALQUILZINC A ALDEHÍDOS CATALIZADA POR Ni(acac)A ALDEHÍDOS CATALIZADA POR Ni(acac)22..
R1 H
O
R1 Et
OH
21
+ Et2Zn1) Ni(acac)2 (5% molar), T
2) NH4Cl (ac.)
Entr. No. Aldehído R T (ºC) t (h) No. ProductoRto. Producto de
adición (%)a,b
1 1h n-C6H13 0 a 20 24 2h 68 (52)
2 1i PhCH2CH2 0 a 20 24 2i 83 (70)
3 1j c-C6H11 0 a 20 24 2j 66 (42)a Rendimiento determinado por 1H-RMN usando difenilmetano comercial como patrón interno.b Entre paréntesis, rendimientos de productos aislados por columna cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) referidos a los aldehídos de partida 1. La pureza de todos los compuestos 2 fue 95% (CG y/o H-RMN 300 MHz).
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III.1. ADICIÓN DE REACTIVOS DE DIALQUILZINC III.1. ADICIÓN DE REACTIVOS DE DIALQUILZINC A ALDEHÍDOS CATALIZADA POR Ni(acac)A ALDEHÍDOS CATALIZADA POR Ni(acac)22..
R1 H
O
R1 R2
OH
21
+ (R2)2Zn1) Ni(acac)2 (5% molar), T
2) NH4Cl (ac.)
III. Discusión de Resultados
OH
34% rto.
R1 = PhR2 = iPr
R1 = 2,5-Me2C6H3
R2 = Et
OH
12% rto.
R1 = 2,4-(MeO)2C6H3
R2 = Et
OMe
OH
MeO
30% rto.
R1 = c-C6H11
R2 = Et
OH
31% rto.
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III. Discusión de Resultados
III.2. ADICIÓN ENANTIOSELECTIVA DE DIETILZINC A III.2. ADICIÓN ENANTIOSELECTIVA DE DIETILZINC A BENZALDEHÍDO CATALIZADA POR Ni(acac)BENZALDEHÍDO CATALIZADA POR Ni(acac)22..
Ph H
O
Ph
OH
2ab1a
+ Et2Zn
1) Ni(acac)2 (5% molar), ligando 3 (10% molar), tolueno, T
2) NH4Cl (ac.) * N
Ph
OH
H H
3a
N
Ph
OH
Me Me
3b
N
Ph
OH
Ph Ph
3c
Entr. Ligando T (ºC) t (h) Rto. (%)a ee (%)b Config.c
1 3a 0 1 60 6 R
2 3a -23 1.5 73 16 R
3 3a -30 3 50 13 R
4 3b 0 1 59 24 S
5 3b -23 1.5 73 33 S
6 3b -30 3 73 31 S
7 3c 0 1 63 10 R
8 3c -23 1.5 64 12 R
9 3c -30 3 47 20 R
a Rendimiento de producto aislado tras cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) referido al aldehído de partida 1a.b Determinado por HPLC usando una columna quiral (Chiralcel OD-H) y 5% Pr iOH en hexano como eluyente.c Configuración absoluta del enantiómero mayoritario, determinada por comparación de la rotación óptica con los datos publicados en la bibliografía.
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III. Discusión de Resultados
III.2. ADICIÓN ENANTIOSELECTIVA DE DIETILZINC A III.2. ADICIÓN ENANTIOSELECTIVA DE DIETILZINC A BENZALDEHÍDO CATALIZADA POR Ni(acac)BENZALDEHÍDO CATALIZADA POR Ni(acac)22..
N
Ph
OH
R R3a: R = H3b: R = Me3c: R = Ph
Ligando T (ºC) t (h) ee (%) Conf. Ligando T (ºC) t (h) ee (%) Conf.
3a -23 1,5 16 R 3a 20 24 38 S
3b -23 1,5 33 S 3b 20 24 30 S
3c -30 3 20 R 3c 20 24 17 S
Reacción en ausencia
de níquel
Reacción catalizada
por Ni(acac)2
26
III. Discusión de Resultados
III.3. REACCIÓN DE DIETILZINC CON CETONAS EN III.3. REACCIÓN DE DIETILZINC CON CETONAS EN PRESENCIA DE Ni(acac)PRESENCIA DE Ni(acac)22..
Ph
O+ (Et)2Zn
1) Ni(acac)2 (5% molar), T
2) NH4Cl (ac.) Ph
OH
4a
Ph
O
Ph
5
Ph
O+ (Et)2Zn
1) TMSCl (1 eq), Ni(acac)2 (5% molar), T
2) NH4Cl (ac.)Ph
OSiMe3
4b
+ Ph
Me3SiO
Ph
OSiMe3
6
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I. ANTECEDENTES BIBLIOGRÁFICOS
IV. CONCLUSIONES
II. OBJETIVOS
III. DISCUSIÓN DE RESULTADOS
28
IV. Conclusiones
a) El uso de Ni(acac)2 como catalizador es muy eficaz para la adición de reactivos de dialquilzinc a aldehídos bajo condiciones de reacción suaves y tiempos de reacción cortos, obteniéndose los productos de adición esperados con muy buenos rendimientos.
b) En la adición enantioselectiva, cuando se compara el proceso catalizado con níquel y el libre de níquel, se observa:
• con dos de los ligando se obtienen ee similares en tiempos de reacción mucho más cortos
• con dos ligandos se observa un cambio en la configuración absoluta del enantiómero mayor.
c) Este método no es aplicable a la adición de reactivos de dialquilzinc
a cetonas.
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Instituto de Síntesis Orgánica
MEMORIA
PARA LA OBTENCIÓN DEL DIPLOMA
DE ESTUDIOS AVANZADOS
30
SÍNTESIS DE LIGANDOS AZIRIDINOALCOHOLESSÍNTESIS DE LIGANDOS AZIRIDINOALCOHOLES
CO2H
OH
NH2
i. HCl (2M), MeOH, reflujo
ii. Et3N, PhCHO, MeOH, 0ºCiii. NaBH4
CO2Me
OH
HN Ph
CO2Me
OH
HN Ph
PPh3, CCl4
Et3N, MeCNN
CO2Me
Ph
N
CO2Me
Ph
LiAlH4
PhMgBr
MeLi
N
Ph
N
Ph
N
Ph
OH
OH
OH
PhPh
L-treonina
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DE ESTUDIOS AVANZADOS
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