Actualización en Enfermedades Raras Metabólicas
XI Reunión Asociación Andaluza de Neurociencias del Desarrollo, Cádiz, 10 Mayo 2013
Pablo Sanjurjo CrespoUnidad de Metabolismo
Hospital de Cruces
Pablo Sanjurjo CrespoUnidad de Metabolismo
Hospital de Cruces
Actualización EIM
• Por gran diversidad necesidad de centrarse atendiendo a la frecuencia, repercusión neurológica y tiempo de exposición en:
• PKU• Acidemias Orgánicas• Ciclo Urea/Hiperamoniemia• Excusarme de comentar clásicas enfermedades
neurometabólicas como la A. Glutárica y E. Mitocondriales
Fenilcetonuria: Generalidades
• Frecuencia: 1x10.000 recién nacidos
• Genética: habitualmente dobles heterozigotos de mutaciones alélicas diferentes
• Fisiopatología: neurotoxicidad de FA y déficit de: tirosina, otros nutrientes.
• Diagnóstico: Detección Neonatal
• Sintomatología actual: capacidad abstracción limitada, síndrome de déficit atención-hipermotilidad
• Tratamiento: Dieta limitada en fenilalanina
1 Fenilalanina-hidroxilasa
Metabolismo de la Fenilalanina
Sobrecarga de Phe
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
-5 0 5 10 15 20 25Tiempo (h)
Fen
ilala
nina
, tiro
sina
(um
ol/L
)
Fenilalanina
Tirosina
Tiempo Resultado Resultado(h) Fenilalanina Tirosina
(umol/L) (umol/L)-3,5 595 28 Basal, toma de Phe0 1394 30 Máximo, toma de BH44 1210 1258 851 73 Descenso del 39%24 638 65
Sobrecarga de Phe
0
500
1000
1500
2000
2500
-5 0 5 10 15 20 25
Tiempo (h)
Fen
ilala
nina
, tiro
sina
(um
ol/L
)
Fenilalanina
Tirosina
Tiempo Resultado Resultado(h) Fenilalanina Tirosina
(umol/L) (umol/L)-3,5 910 79 Basal, toma de Phe
0 1967 48 Máximo, toma de BH44 1851 478 1814 107 Descenso del 8%24 1421 97
PRUEBA DE SOBRECARGA: FENILALANINA/BH4
Glucomacropéptido y PKU
• Es un péptido grande obtenido en la industria láctea a partir de la caseína que contiene cantidades muy pequeñas de fenilalanina (2mg/g) y elevadas de treonina.
• De fácil introducción en la dieta en: harina, chocolate, puding, bebidas deportivas, snacks.
• Está probado en ratones donde logra descender 20% la fenilalanina.• La retención de N2 es superior con una proteína que con mezcla de
aminoácidos.• Podría descender tanto la fenilalanina plasmática como la cerebral.• Disminuye la sensación de hambre a través de un descenso de la
grelina
• Proporciona una fuente importante de LNAA que compiten con FA enel paso BHE.
DIETARY THREONINE REDUCES PLASMA PHENYLALANINE LEVELS IN PATIENTS WITH HYPERPHENYLALANINEMIA.P Sanjurjo, L Aldámiz, G Georgi, J. Jelinek, JI Ruiz, and G Boehm.J Pediatr Gastr Nutr 2003;36:23-26
* two-period cross-over analysis: p (treatment) = 0.0234
0
200
400
600
800
1000
µm
ol/l
µm
ol/l
prepre post post
Group 1: Start with THR Group 2: Start with placebo
THRPlacebo
0
200
400
600
800
1000THR Placebo
pre prepost post
Plasma THR Plasma PHE Plasma THR Plasma PHE
PKU: Razones de diet for life
• La maduración axonal es continua• La síntesis proteica cerebral disminuye con el exceso de
fenilalanina• En PKU, las alteraciones de la MRI cerebral se
correlacionan con el grado de hiperfenilalaninemia.• Mejoría en adultos de MRI al introducir la dieta• Manifestaciones clínicas al suprimir la dieta: agorafobia,
trastornos del humor, de la conducta, disminución de memoria y lentitud de la respuesta reactiva. Ocasionalmente síntomas graves como paraparesia espástica y convulsiones.
Acidémias Metil-Malónica y PropiónicaIntroducción: Características comunes
• Herencia: autosómico recesiva
• Frecuencia: 1x50.000 RN
• Bioquímica: Imposibilidad de catabolizar el propionato y
necesidad coenzimática (adenosyl-cobalamina/biotina)
• Complicaciones: neurológicas, digestivas, cardiológicas
• Seguimiento: Descompensaciones con acidosis
e hiperamoniemia
• Tratamiento: Limitación cuantitativa y cualitativa de proteínas
Acidemias Orgánicas: PropiónicaActualización Fisiopatologica (órgano diana: Cerebro)
• La acumulación mitocondrial de propionyl-CoA parece el factor más relevante que aumenta metil-citrato ( por condensación con oxalacetato) y el 3-OH-propiónico (exceso sustrato impar en β-oxidación). Estos metabolitos se comportan como neurotoxinas impidiendo el acoplamiento metabólico: astrocitos/neuronas.
• Disfunción mitocondrial: por aumento de ROS y expresión génica alterada.
• Alteración neurotransmisión glutaminérgica y excitotoxcicidad• La cetoacidosis se debe a inhibición de cetolisis por exceso de
propionyl-CoA y la deficiencia en CoA al atrapamiento molecular.• La infiltración grasa hepática por inhibición secundaria de β-oxidación• La hiperamoniemia e hiperglicinemia traducen también las
interferencias en NAGS y clivaje de glicina• Neutropenia: el exceso de propiónico impide la maduración y
crecimiento de las células de medula ósea
AMM y AP: Hipótesis y Neuropatología de Complicaciones Cerebrales
• Deplección succinyl-CoA (alteración de Krebs y cadena respiratoria), Disfunción Mitocondrial
• Vacuolización materia gris, degeneración espongiforme de sustancia blanca, Astrocitos Alheimer tipo II
• Necrosis bilateral globus pallidus
• Estudios RMN: dilatación ventricular, anomalías sustancia blanca periventricular, adelgazamiento cuerpo calloso
• ¿Juega papel un posible déficit de creatina?
Aproximaciones terapéuticas específicas de mutación
Terapia antisentido: Morfolinos
OBJETIVO: Restablecer el splicing normal.Cotrasfección en fibroblastos del paciente que porta la mutación intrónica IVS7-15479T>C
con oligonucleótidos antisentido tipo morfolino (AMOs). Se ha demostrado que la inserción de 123pbdetectada en su perfil transcripcional es
causante de enfermedad, y que la terapia antisentidoaplicada in vitro es efectivapara mutaciones que generan inserción de pseudoexones.
Exon 7 ag Exon 8ag gTaggtgt
GTΨΨAT
U1 GTΨΨAT
U1
GTΨΨAT
U2
GTΨΨAT
U2
....gag
Exon 8123 bpExon 7 Exon 8Exon 7
AMO
M0 10 20 µµµµ
ex7 123pb
ex7ex8
ex8
RECUPERACIÓN DEL mRNA RECUPERACIÓN DE LA ACTIVIDAD ENZIMÁTICA
9% 23%
PMM
AUMENTO DE LA EXPRESIÓN DE LA PROTEÍNA
C 0 20 µΜµΜµΜµΜ
0,0
5,0
10,0
15,0
C 0 20 µµµµM
mU
/mg
**
mU
/mg
Acidemia Metil-malónica y Transplante
• El transplante renal indicado en la complicación de IRC plantea el inconveniente que la enfermedad metabólica general persiste y puede afectar el riñón transplantado. Sin embargo la pequeña actividad enzimática de este puede ayudar disminuyendo las descompensaciones.
• El transplante hepático/hepatocitos indicado sobre todo en formas neonatales graves, no parece proteger sobre complicaciones neurológicas (episodios stroke-like tras el transplante) y en algunos pacientes no ha evitado la enfermedad renal. En todo caso debe ser bastante precoz
• El transplante hepato-renal, en teoría ideal, puede tener morbi-mortalidad algo mas elevada.
Fig 3: Modulación Farmacológica del Ciclo de la Urea
Arginine/AgmatineNAGS/NAG
CARBAGLU
Diagnóstico bioquímico
• Gasometría: alcalosis respiratoria ( fases precoces)
• Anión Gap:Normal
• HRF:normal
• Orina:normal
• Glucosa:normal
• Urea:disminuida
• Amonio:elevado
� Importancia de la extracción y transporte de la muestra
� Tubo en EDTA ( tubo lila) en vacío
� Se debe conservar en hielo� Análisis inmediato
Encephalopathy in hyperammonemia
UCDCirrhosis
Muscle Kidney
Increase of Ammonia
Glia
Neurons
Ammonia Glutamine
Glutamine Glutamate
Ammonia
Glutamine
Ammonia Synthesis
Ammonia Excretion
ATP
NMDA activation
EdemaEnergetic def
Neuronal damage
Brain
Ammonia >1000 umolHyperammonemia >12-24h
Loss of symbiotic relationshipbetween astrocytes/neurons
Encefalopatia en Hiperamoniemia: Causas
Exceso Glutaminaintraastrocitaria
Exceso glutamatoextraneuronal
Trastornos del manejode agua y potasio en elespacio perisináptico
Toxicidad directa del amonio
AquaporinasProteína glialfibrilar ácida
Hiperexcitabilidad
EDEMA
α-cetogl.desh.CataplerosisC. Krebs
ValoraciValoraci óón de la amonemia neonataln de la amonemia neonatal
Leonard JV. Lancet 2000; 356: 583Leonard JV. Lancet 2000; 356: 583--77
0
100
200
300
400
500
600
Amonio
Posible Adquirida
EIM
Severa
µmol/L
Inicio de dialisis:350 µmol y/o incremento > 100 µmol cada 2 o 3 horas Mathias R. Am J Kidney Dis 2001; 37: 1069Mathias R. Am J Kidney Dis 2001; 37: 1069--10801080
Zona de seguridad
< 180 µmol/L
MMéétodos de depuracitodos de depuraci óónn
MMéétodos de depuracitodos de depuraci óón: ECMOn: ECMO
ValoraciValoraci óón de los mn de los m éétodos dialtodos dial ííticosticos
Aclaramiento (ml/min) = Flujo sanguineo x (Amonio pre –post)Amonio pre
Aclaramiento de amonio (ml/min)
Tiempo medio (horas)
D.Peritoneal 3-5 >24
CVVH 8 12 - 20
CVVHD 20 7
Hemodiálisis 30 1 - 4
ECMO 220 < 0.5
UCD y Protección Neurológica
• Hipotermia
• Inhibidores NMDA: Memantine, MK-801
• Inhibidores síntesis glutamina (methionine sulfoximine como inhibidor de la glutamina-sintasa).
• Manejo aquaporinas ?
• Creatina, Carnitina/Acetil-carnitina
Hipotermia. Mecanismo de Acción.
• Comentario 1.•
Hipotermia:
Aumenta pH cerebral, glicolisis, síntesis ATP
Aumento flujo cerebral y ahorro de energía
Mejoría de la Función Neuronal.
Disminuye la cascada de neuroexcitabilidad
UCD and Neuroprotección: Hipotermia
• Tipos: Local y general
• Formas: Leve y profunda
• Hipotermia leve y general (temperature rectal : 33-34º, ritmo cardíaco:100/m)
• Combinación hipotermia y hemofiltración
COOL CAP
TOTAL BODY COOLING
Valoración Encefalopatía. Test de Thompson.
Valoración 0 1 2 3Tono Normal Hipertonía Hipotonía FlacidezConsciencia Normal Hiperalerta,mirada fija Letargia ComatosoConvulsiones Normal < 3 día > 2 diaPostura Normal Puño cerrado, pedaleo Flexión distal DescerebraciónMoro Normal Incompleto AusenteSujeción Normal Pobre AusenteSucción Normal Pobre Ausente/muerdeRespiración Normal Hiperventilación Apneas cortas ApneaFontanela Normal Llena, no tensa Tensa
Thompson CM, Acta Paediatr Scand 1977
15
5
aØ
Ø
EEG integrado por Amplitud. aEEG.
MRS en el control evolutivo de UCD
Conclusiones
• El sistema nervioso es la diana fisiopatológica de la mayoría de las enfermedades congénitas del metabolismo.
• Podemos y debemos mejorar cualitativamente los aspectos nutricionales de las enfermedades metabólicas que responden a limitación de proteínas o aminoácidos.
• La actuación urgente y las nuevas posibilidades terapéuticas pueden mejorar el pronóstico vital y neurológico de los pacientes.
PKU Materna- Tratamiento
• Gestación programada y controles FA (2xS y 3xS)
• Dieta preconcepcional: CI del niño superior*
• Mantener niveles de fenilalanina entre 1,5-5 mg/d (100-250 umol/L).: CI del niño correlación inversa*
• Suplementación BH4 ?: 50-100mg/200mg/300-400mg
• Suplementación con tirosina ?: 100 mg/Kg/d (2º-3ºT)
• Control de posible déficit de carnitina, LC-PUFA o micronutrientes (Fe, Zn)
• * Factors influencing outcomes in the offspring of mothers with Phenylketonuria during pregnancy: the importance of variation in meternal blood phenylalanine. Am J Clin Nutr 2008;88:700-5.
Acidemias Orgánicas: PropiónicaActualización Evolución y Tratamiento
• M. Tuchman: días antes de la descompensación aguda (cetoacidosis sin hiperamoniemia) se observa un incremento de la relación PC/C : La crisis no es evitada por el aumento de suplementación con carnitina.
• Las hormonas anabólicas (tipo GH) pueden ser de utilidad pero requieren más estudios sistemáticos
• El transplante hepático mejora la alteración metabólica general y el pronóstico aunque no modifique el metabolismo cerebral del propionato. También de utilidad en miocardiopatía tardía (descenso de AG impares?)
Fenilcetonuria y Lactancia Materna
• Siempre que sea posible es preferible utilizar la leche materna que para cubrir las necesidades de fenilalanina y parte de las energéticas.
• Dado que una lactancia materna ad libitum supera la tolerancia de fenilalanina se utiliza un preparado exento de fenilalanina para cubrir el resto de las necesidades nutricionales que se ofrece al lactante antes de cada tetada.
• Los niveles adecuados de fenilalanina se controlan mejor con lactancia materna.
Evolutivo PKUFenilcetonuria: Test Psicométricos
Edad Test Autor Finalidad
Neonatal NBAS Brazelton1973
Comportamiento yCompetencia neonatal
Lactante Denver Fravenburg1967
Motricidad fina y gruesa,social y lenguaje
Gesell Gesell 1921 Conducta motora, lenguajey conducta social
McCarthy
Mc Carthy1972
Puntuaciones cognitivas ymotóricas
4-16 años Weschler Weschler1967/1993
Inteligencia general,verbal y manipulativa
AMM y APAnorexia: Fisiopatología
• Exceso de propionato, nº elevado de infecciones intercurrentes.
• Alteración del neurodesarrollo (formación conexiones cerebrales) y alteración neurotransmisores.
• Falta de sentido de hambre, de aprendizaje de comer, por ingesta calórica constante ?
• Puede estar presente desde el diagnóstico
• Es bastante probable en el seguimiento o aparece con las intercurrencias
• El parámetro mas fiable de indicación de gastrostomía es el estancamiento de la talla
Mitochondrion Cytosol
Citrulline
Ornithine
Aspartate
Arginine
Urea
ARG1
OTC
NH3 + HCO3
Carbamoyl-phosphate
Glutamate
NAGS
N-Acetylglutamate
Fumarate
Argininosuccinate
Malate
+ 2 ATP
+ H2O
+ 1 ATP
CPS1
ORNT1
+
Oxalacetate
Aspartate cycle
Urea cycle
Citrin
Glutamate
ProlineP5CS
Orotic acid
OMP
UMP
Orotidine
Uridine, Uracil
Citrulline
NO NOS
OAT
ASL
ASS
∆1-Pyrroline-5-Carboxylate
+
Glutamine
GS
NH3
Acetyl CoA
GLS
NH3
ORNT1
Cytosol
Urine
EL CICLO DE LA UREA Y SUS ALEDAÑOS
Planificación del Tratamiento
Proteína de la dieta
Proteína corporalNHNH44++Ciclo de
la urea
Evitar el catabolismoAPORTES DE ENERGÍA SIN PROTEINA
Aumentar la excreción:BENZOATOFENILBUTIRATODIALISIS
Favorecer:ARGININA
SUPRIMIR LA INGESTA DE PROTEINA
FÁRMACOS READ-THROUGH: sustancias que eliminan una mutación de parada actuando a nivel del mRNA, reduciendo la eficacia de la maquinaria de traducción-terminación añadiendo
un aminoácido en el codon prematuro de parada (PTC)
AMINOGLICÓSIDOSGentamicinaGeneticina
ATALURENPCT124
Organización de los EIM en un Hospital TerciarioNecesidad de Stock de Fármacos y Productos
Dietéticos Especiales
• Presentación aguda de algunos EIM
• No ser de carácter habitual
• Eventualmente no comercializados o de difícil adquisición
• Algunos con necesidad de preparación instantánea o con características de utilización o dosificación específicas.
Organización de los EIM en un Hospital TerciarioALERTA INFORMATICA
• De gran utilidad para la atención al paciente metabólico en fase aguda
• Posibilidad de que un paciente acuda a muy diferentes lugares del Hospital (traumatología, obstetricia, urgencias adultos).
• Perentoria necesidad de adaptarse a sus necesidades dietéticas y farmacológicas
ClasificaciClasificacióón Hiperfenilalaninemias n Hiperfenilalaninemias
Cifras Phe
(mg/dL)2
Tolerancia Phe
(mg/Kg/día)2
Tolerancia media a Phe (mg/día)2
Frecuencia en España3
PKUC >20 < 20 250 - 350 15,70%PKUM >10-20 20 - 25 350 - 400 9,00%PKUS >6-10 25 - 50 400 - 600 23,00%HFAB 2,5-6 >50 >600 47,7%
Clasificación de los pacientes con deficiencia de PAH según la tolerancia a Phe a los 5 años de edad, junto con la frecuencia de estos fenotipos en la población.1) según Bartholome, 19812) según Güttler, 1980; Güttler y Guldberg, 1996.3) según Desviat et al, 1999.
Fenilcetonuria
Introducción Fenilcetonuria
Principales problemas del PKU adulto
• Neurológicos y Neuropsicológicos: ninguno o menores en casos de mantener dieta, posibilidad de graves si se suprime la dieta: epilepsia, ataxia, alteraciones conducta y problemas psiquiátricos.
• Déficit vitaminas: especialmente Vit B12
• Osteoporosis• PKU Materna
PKU: Tratamiento Futuro
• Limitaciones del tratamiento actual: 1. Dieta de por vida muy restringida2. Efectos secundarios dieta prolongada con AA ?3. Posible afectación ósea a pesar de la dieta4. Desacoplamiento a la dieta puede generar ciertos
trastornos neurológicos e incluso enfermedades neurodegenerativas en el adulto
5. PKU Materna• Investigación en terapia celular y genética: Transplante
hepático vs. Hepatocitos. Vectores virales
El Sistema de Información Puesto Clínico Hospitalario(P.C.H.) es un sistema de información de desarrollo propio, hecho a medida para los Hospitales de Osakidetza/Servico Vasco de Salud.
Este software está desarrollado en lenguaje CENTURA v.2.0-PTF3 contra base de datos Oracle v8 y DB2 UDB para iseries.
En el módulo de P.C.H.-Urgencias es donde se ha implantado la nueva funcionalidad de AVISOS PEDIÁTRICOS que el Dr. Sanjurjo ha desarrollado.
Alerta Informática
Variables del Pronóstico de los EIM
HOSPITAL
Experto con formación específicaUVI con técnicas dialíticasSeguimiento estructuradoAlarma InformáticaProtocolos para intercurrenciasStock adecuado de fármacosStock de dietéticos especiales
PACIENTE Y FAMILIA
Aceptación de la enfermedadEntender la enfermedadEfectuar medidas domiciliariasBuen ambiente familiar y socialAdherencia al tratamientoAjustarse a las recomendacionesdietéticas y de estilo de vida
PRONOSTICO
5757N =
Fenilalanina LA/LM
Lactancia artificialLactancia materna
30
20
10
0
-10
30
RangoIdeal
Sobrecarga de Phe
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
-5 0 5 10 15 20 25Tiempo (h)
Fen
ilala
nina
, tiro
sina
(um
ol/L
)
Fenilalanina
Tirosina
Tiempo Resultado Resultado(h) Fenilalanina Tirosina
(umol/L) (umol/L)-3,5 595 28 Basal, toma de Phe
0 1394 30 Máximo, toma de BH44 1210 1258 851 73 Descenso del 39%24 638 65
Sobrecarga de Phe
0
500
1000
1500
2000
2500
-5 0 5 10 15 20 25
Tiempo (h)
Fen
ilala
nin
a, ti
rosi
na (
umol
/L)
Fenilalanina
Tirosina
Tiempo Resultado Resultado(h) Fenilalanina Tirosina
(umol/L) (umol/L)-3,5 910 79 Basal, toma de Phe
0 1967 48 Máximo, toma de BH44 1851 478 1814 107 Descenso del 8%24 1421 97
Aminoácidos Neutros (LNAA) y PKU
• Los aminoácidos LNAA son: fenilalanina, tirosina, treonina, valina, isoleucina y leucina, metionina e histidina.
• Las ventajas de la utilización de algunos LNAA en PKU son: aumento tirosina cerebral, disminución de la fenilalanina cerebral, incremento de neurotransmisores, aumento cerebral de LNAA que mejoran función cerebral.
Aminoácidos Neutros (LNAA) y PKUPaso BHE
• Formas de paso: difusión pasiva, receptores ABC, SLC (solute carrier transport), transcitosis y migración de mononucleares
• Muy probable competitividad de paso de la barrera hematoencefálica e intestinal entre diferentes grupos de LNAA.
• Los LNAA tienen tres sistemas de transporte y la ratio LCR/plasma es muy diferente para valina y leucina (baja) que para treonina y glutamina (elevada)
• Es necesario investigar sobre composición óptima de LNAA, efectos secundarios a largo plazo y beneficio a largo plazo en PKU.
• Dosis adultos 18gr/d. Util adultos y ancianos PKU
Glucomacropéptido y PKU
• Es un péptido grande obtenido en la industria láctea a partir de la caseína que contiene cantidades muy pequeñas de fenilalanina (2mg/g).
• Contiene 64 aminoácidos. Es seguro en alimentación y está comercializado.
• De fácil introducción en la dieta en: harina, chocolate, puding, bebidas deportivas, snacks.
Glucomacropéptido y PKU
• Está probado en ratones donde logra descender 20% la fenilalanina.
• Proporciona una fuente importante de LNAA cerebral.
• La retención de N2 es superior con una proteína que con mezcla de aminoácidos.
• Podría descender tanto la fenilalanina plasmática como la cerebral.
BH4 y PKU
• Existen dos preparados BH4 y Sapropterina• No existen datos de comparación de
eficacia pero la sapropterina es más estable a temperatura ambiente.
• La BH4 es cofactor de fenilalanina-hidroxilasa, tirosina-hidroxilasa, triftofano-hidroxilasa, NOS, gliceril-eter-monooxigenasa (oxidación lipídica)
BH4 y PKU: Sobrecarga BH4
• Dosis de sobrecarga: 20 mg/Kg/d• Condiciones del test: niveles basales FA>
400mmol/L• Consideración positividad: redución 30% de
valores basales tras 8-24h.• Alternativas: utilizar dos dosis de sobrecarga,
esperar respuesta a 48h, combinar sobrecarga FA (100mg/Kg) y BH4 (20mg/Kg)
Blau, J Pediatr 150,627-30
BH4 y PKU:Protocolo Sapropterina
• Día 0 (basal): Comprobar niveles FA• Día 1: sobrecarga sapropterina 20 mg/Kg:
comprobar descenso 30% a las 8, 16, 24h• Día 2: no respondedores nueva sobrecarga y
comprobar a las 24h descenso 30%.• Día 3: Ajustar dosis respondedores entre 5-
20 mg /Kg para mantener niveles FA adecuados.
BH4 y PKU:Protocolo Sapropterina
• ¿Qué pacientes deben ser tratados? ¿Todos a cualquier edad?
• Tienen criterios de respuesta: severos 11%, moderados 17% y leves 53%.
• Tipos de respuesta: ninguna, precoz:4-12h, tardía:12-24h
• ¿Qué genotipos?: mutaciones de alta actividad encimática residual, pero también de media y baja.
• PKU materna: experiencia con dosis 100-600 mg/d
BH4 y PKU:experiencia Madrid
• 23 pacientes respondieron:10 muy bien y están en dieta normal y 13 aceptable y persisten con dieta restringida en proteínas/fenilalanina.
• Dosificación entre 5 y 20 mg/Kg/d. Según el tipo de curva de respuesta se proponen una o varias dosis/día. Es necesario individualizar.
• Como efectos secundarios: rehúso del tratamiento, discontinuación.
Sapropterina: experiencia USA
• Actualmente las hiperfenilalaninemias pueden clasificarse en: 1-PKU clásicas 2- PKU leves 3-Non PKU hiperfenilalaninemias y 4- déficit BH4 (incluye alteración del reciclaje).
• Iniciar y mantener el tratamiento si se consigue una reducción de niveles del 30% de FA plamática
• 25% de las hiperfenilalaninemias responden a sapropterina con unaumento medio de tolerancia a la fenilalanina de 29mg/kg/d (Biomarin study)
• Dosis recomendada 5-20 mg/kg/d. Tabletas de 100 mg disueltas en agua o jugo de manzana. Beber 15’ después de disueltas
• Inicialmente debe mantenerse el producto especial y después valorar la posibilidad de retirarlo según ingesta de PAVB, velocidad de crecimiento, adhesión al tratamiento BH4.
PKU y Sapropterina
• Existen déficit de BH4 sin hiperfenilalaninemia (e. de Segawa).
• Existen diferentes test de sensibilidad a BH4: 1-simplificados (Tesis Maria Bueno) 2- Convencionales (sobrecarga/respuesta 24 h) 3-Test de 3 días de sobrecarga/respuesta 4- respuesta a varias semanas 5-Adulto (sobrecarga con proteínas de huevo/leche)
• Se debe completar el estudio del genotipo para inferir sobre la posible respuesta.
• Existe experiencia limitada en el uso gestacional de BH4 pero no parece teratogénico. Actualmente no se recomienda durante la lactancia materna
PKU y Sapropterina
• Cada paciente tiene una dosis máxima de eficacia
• La respuesta respecto a tolerancia de fenilalanina va desde posibilidad de normalizar dieta ( sólo 20%) a diferentes grados de incremento.
• En general mejora la calidad de vida pero requiere controles mas estrechos
• Se han descrito pocos efectos secundarios: cefalea, rinorrea, molestias abdominales.
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