Uso de Biológicos: ProtocoloUso de Biológicos: Protocolo
Dra. Alicia RamagliDra. Alicia RamagliReumatóloga - InternistaReumatóloga - Internista
Instituto Nacional de ReumatologíaInstituto Nacional de Reumatología
Junio 2008Junio 2008
1999-Terapias Biológicas en las 1999-Terapias Biológicas en las Enfermedades ReumáticasEnfermedades Reumáticas
Drástico cambioDrástico cambio en la evolución y en la evolución y funcionalidadfuncionalidad
Sin embargo Sin embargo nono estan estan exentas de efectos exentas de efectos secundariossecundarios
Tienen Tienen alto costo alto costo USUS$$$$$$
No en todosNo en todos los casos resultan efectivas los casos resultan efectivas
Por esas razones, Por esas razones, su indicaciónsu indicación debe atenerse debe atenerse a a criterioscriterios llevados a la práctica con la llevados a la práctica con la mayormayor rigurosidadrigurosidad posible. posible.
Su administración debe realizarse bajo una Su administración debe realizarse bajo una estrecha monitorizaciónestrecha monitorización de la aparición de de la aparición de efectos secundarios y de su eficacia.efectos secundarios y de su eficacia.
ProtocoloProtocolo
Es una trabajo elaborado por integrantes Es una trabajo elaborado por integrantes de los 3 pilares de la Reumatología de los 3 pilares de la Reumatología Uruguaya: Uruguaya:
Instituto Nacional de ReumatologíaInstituto Nacional de Reumatología Cátedra de Reumatología Cátedra de Reumatología Sociedad Uruguaya de ReumatologíaSociedad Uruguaya de Reumatología
ProtocoloProtocolo
Guía de actuación con respecto a las terapias Guía de actuación con respecto a las terapias biológicas tanto en lo que se refiere a su:biológicas tanto en lo que se refiere a su:
IndicaciónIndicación Evaluación de eficaciaEvaluación de eficacia Monitorización de sus efectos adversosMonitorización de sus efectos adversos Establecer una vía clínica que facilite los Establecer una vía clínica que facilite los
sucesivos pasos a dar en cada momento en el sucesivos pasos a dar en cada momento en el itinerario de la administración de un biológico.itinerario de la administración de un biológico.
¿Qué paciente tiene indicación de ¿Qué paciente tiene indicación de terapia biológica?terapia biológica?
Aquél que no ha respondido a los FAMEs Aquél que no ha respondido a los FAMEs convencionales, habiendo alcanzado dosis convencionales, habiendo alcanzado dosis máximas (Mtx 25 mg semanales) o luego del máximas (Mtx 25 mg semanales) o luego del tratamiento combinado de 2 FAMEstratamiento combinado de 2 FAMEs
Intolerancia o contraindicación de FAMEsIntolerancia o contraindicación de FAMEs
AR de inicio con factores de mal pronósticoAR de inicio con factores de mal pronósticoReumatol Clin. 2006;2 Supl 2:S52-9
Arthritis & Rheumatism (Arthritis Care & Research) Vol.59,Nº6, June 2008,pp 762-784
Factores de mal pronósticoFactores de mal pronóstico FR + FR +
Ac.Anti CCPAc.Anti CCP
Sexo femeninoSexo femenino
Marcadores genéticos (HLA DRB1, HLA Dr 0401,0404)Marcadores genéticos (HLA DRB1, HLA Dr 0401,0404)
RFA elevados persistentementeRFA elevados persistentemente
Poliartritis persistente mayor a 2 semanasPoliartritis persistente mayor a 2 semanas
Compromiso extra articularCompromiso extra articular
Erosiones en la primer consultaErosiones en la primer consulta
Erosiones antes del primer añoErosiones antes del primer año
Tiempo de evolución de la artritis al inicio Tiempo de evolución de la artritis al inicio del tratamiento igual o > 3mesesdel tratamiento igual o > 3meses
Mala capacidad funcional inicialMala capacidad funcional inicial
Bajo nivel socioeconómico y educacionalBajo nivel socioeconómico y educacional
Indicaciones según ficha técnicaIndicaciones según ficha técnica
AR activa con insuficiente respuesta a FAMEs AR activa con insuficiente respuesta a FAMEs (incluyendo el Mtx)(incluyendo el Mtx)
AR activa, grave y progresiva en pacientes no AR activa, grave y progresiva en pacientes no tratados previamente con Mtx o con otros tratados previamente con Mtx o con otros FAMEs.FAMEs.
EAEA con respuesta inadecuada a la terapia con respuesta inadecuada a la terapia convencional.convencional.
APsAPs moderada a severa en combinación con moderada a severa en combinación con Mtx en paciente sin respuesta a FAMEsMtx en paciente sin respuesta a FAMEs
Enfermedad de Enfermedad de CrohnCrohn
InfliximabInfliximab (Remicade)
Indicaciones según ficha técnicaIndicaciones según ficha técnica
AR activa ¨moderada a severa¨ que no ha AR activa ¨moderada a severa¨ que no ha respondido a FAMEs, incluyendo Mtx respondido a FAMEs, incluyendo Mtx
AR activa,grave y progresiva en adultos no tratados AR activa,grave y progresiva en adultos no tratados previamente con MTxpreviamente con MTx
APSAPS activa progresiva con respuesta insuficiente a activa progresiva con respuesta insuficiente a FAMEsFAMEs
EAAEAA activa grave con respuesta insuficiente a la activa grave con respuesta insuficiente a la terapia convencional terapia convencional
Enfermedad deEnfermedad de Crohn Crohn activa grave,que no haya activa grave,que no haya respondido a los corticoides y/o inmunosupresores, respondido a los corticoides y/o inmunosupresores, o presente intolerancia o tiene contraindicaciones o presente intolerancia o tiene contraindicaciones para usarlospara usarlos
Adalimumab Adalimumab (Humira)(Humira)
Indicaciones según ficha técnicaIndicaciones según ficha técnica
EtanerceptEtanercept (Enbrel)(Enbrel)
AR activa moderada a grave, con respuesta insuficiente a FAMEs.
AR progresiva, activa y grave que no han sido tratados previamente co MTX.
AIJ poliarticular activa en niños de 4 a 17 años con respuesta insuficiente o intolerancia probada al Mtx.
APs activa y progresiva con respuesta insuficiente a FAMEs.
EAA activa grave que no han tenido una respuesta adecuada a terapia convencional.
Psoriasis en placa moderada a grave que no tolera o tiene contraindicada terapia con ciclosporina, Mtx o PUVA.
Indicaciones según ficha técnicaIndicaciones según ficha técnica
AR de moderada a severa para quienes no han AR de moderada a severa para quienes no han funcionado otros medicamentos remisivos funcionado otros medicamentos remisivos antiTNFantiTNF
AIJAIJ poliarticular activa poliarticular activa
AbataceptAbatacept
RituximabRituximab (MabThera)(MabThera)
LNHLNH AR activa severa con respuesta inadecuada o AR activa severa con respuesta inadecuada o
intolerancia a farmacos modificadores de la intolerancia a farmacos modificadores de la enfermedad incluyendo uno o más tratamientos enfermedad incluyendo uno o más tratamientos con antiTNF.con antiTNF.
Indicaciones según ficha técnicaIndicaciones según ficha técnica
ContraindicacionesContraindicaciones Embarazo y lactanciaEmbarazo y lactancia
Infección activa en cualquier localización / crónicaInfección activa en cualquier localización / crónica
Neoplasia recienteNeoplasia reciente
Insuficiencia Cardiaca moderada o severaInsuficiencia Cardiaca moderada o severa
Presencia o antecedente de una neuritis óptica o de Presencia o antecedente de una neuritis óptica o de otras enfermedades desmielinizantesotras enfermedades desmielinizantes
Antecedente de síndromes mieloproliferativosAntecedente de síndromes mieloproliferativos
InmunodeficienciasInmunodeficiencias
Hipersensibilidad principio activo / componentesHipersensibilidad principio activo / componentes
Se recomienda Se recomienda precauciónprecaución al considerar el al considerar el tratamiento con cualquier agente tratamiento con cualquier agente antiTNFantiTNF en los en los pacientes con pacientes con infecciones recurrentes o IC leve infecciones recurrentes o IC leve
En pacientes con En pacientes con fibrosis pulmonarfibrosis pulmonar el uso de el uso de antiTNFantiTNF debe debe restringirserestringirse a los estrictamente a los estrictamente necesarios y necesarios y extremar vigilanciaextremar vigilancia sobre función sobre función pulmonar, dado que se ha descrito alta pulmonar, dado que se ha descrito alta mortalidad de estos pacientes en tratamiento mortalidad de estos pacientes en tratamiento con con IFM.IFM.
Terapias biológicas en las enfermedades reumáticas.SER,2005.
Paciente con indicación de
Biológicos
¿Puede recibirlos?
Criterios de InclusiónCriterios de Inclusión
ARI con criterios pronósticos de gravedadARI con criterios pronósticos de gravedad
Enfermedad activaEnfermedad activa en tratamiento con FAMEs por en tratamiento con FAMEs por 6 semanas o más (DAS 28 mayor a 5,1) evaluado 6 semanas o más (DAS 28 mayor a 5,1) evaluado en dos ocasiones separadas por un mes o más. en dos ocasiones separadas por un mes o más.
Haber recibido por lo menos Haber recibido por lo menos 2 FAMEs durante 6 2 FAMEs durante 6 meses a las dosis máximasmeses a las dosis máximas recomendadas sin recomendadas sin respuesta, salvo que manifieste intolerancia, respuesta, salvo que manifieste intolerancia, toxicidad o contraindicación. toxicidad o contraindicación.
Haber recibido Haber recibido Metotrexate durante 3 a 6 meses a Metotrexate durante 3 a 6 meses a dosis de 25 mgdosis de 25 mg semanales o máxima dosis semanales o máxima dosis tolerable, sin mejoría.tolerable, sin mejoría.
NOSI
Criterios de exclusiónCriterios de exclusión
Infección activaInfección activa actualactual incluyendo: HB, HC, VIH, BK, incluyendo: HB, HC, VIH, BK, bacterias o virus bacterias o virus
Antecedentes de infección recurrente (urinaria, pulmonar, Antecedentes de infección recurrente (urinaria, pulmonar, dermatológica)*dermatológica)*
Antecedentes de Antecedentes de infecciones en los últimos 12 mesesinfecciones en los últimos 12 meses: : artritis séptica, infección de articulación protésica, pulmonar, artritis séptica, infección de articulación protésica, pulmonar, sepsissepsis
Insuficiencia Cardiaca congestiva clase IIIInsuficiencia Cardiaca congestiva clase III, , IVIV de la NYHA de la NYHA
Enfermedad crónica Enfermedad crónica mal controladamal controlada (endócrina, renal, (endócrina, renal, cardiaca, c/v, GI)cardiaca, c/v, GI)
Enfermedad desmielinizante Enfermedad desmielinizante (esclerosis múltiple, neuritis (esclerosis múltiple, neuritis óptica)óptica)
Embarazo o lactanciaEmbarazo o lactancia
SI NO
Criterios de exclusiónCriterios de exclusión
Estado premaligno o malignoEstado premaligno o maligno. Se excluye: carcinoma de . Se excluye: carcinoma de células basales; neoplasmas diagnosticados y tratados células basales; neoplasmas diagnosticados y tratados 10 10 años antes años antes
GGT GGT superior a dos veces y media el límite máximo normal superior a dos veces y media el límite máximo normal
del laboratoriodel laboratorio PlaquetopeniaPlaquetopenia inferior a inferior a 100.000 u/ml100.000 u/ml
Hemoglobina inferiorHemoglobina inferior a a 8,5 gr/dl8,5 gr/dl
Leucopenia inferior Leucopenia inferior a a 3000 u/ml3000 u/ml
Neutropenia Neutropenia inferior inferior a a 1.500 u/ml1.500 u/ml
VIH positivoVIH positivo
SI NO
Identificado el paciente a tratarIdentificado el paciente a tratar
Visita BasalVisita Basal
Información y consentimiento informadoInformación y consentimiento informado
Tipo de tratamientosTipo de tratamientos
VentajasVentajas
DesventajasDesventajas
Información verbal y acompañada de Información verbal y acompañada de una hoja informativa sobre una hoja informativa sobre tratamientos biológicostratamientos biológicos
El médico responsable realizará un El médico responsable realizará un informe en el que conste la indicación informe en el que conste la indicación justificada de Terapia biológicajustificada de Terapia biológica..
Evaluación Evaluación pretratamientopretratamiento
Evaluación pretratamientoEvaluación pretratamiento
Laboratorio Laboratorio Prevención de TBCPrevención de TBC Radiología articularRadiología articular Estado de la enfermedadEstado de la enfermedad Hoja de evaluación pretratamientoHoja de evaluación pretratamiento
LaboratorioLaboratorio
Evaluación pretratamientoEvaluación pretratamiento
Evaluación pretratamiento: Evaluación pretratamiento: LaboratorioLaboratorio
HemogramaHemograma VESVES PCRPCR FR FR Anti.CCP Anti.CCP AAN si son positivos AAN si son positivos
investigar antiDNA y investigar antiDNA y antiENAantiENA
Ac antiCardiolipina Ac antiCardiolipina PEFPEF IEFIEF Serología hepatitis B y CSerología hepatitis B y C ECGECG En niños investigar En niños investigar
serología para hemófilusserología para hemófilus Rutina básicaRutina básica
Registrado en hoja de evaluación pretratamiento, junto a la fecha en la que se realizó la prueba, así como el resultado de la evolución pretratamiento del estado de la enfermedad
Reumatol Clin. 2006;2 Supl 2:S52-9Arthritis & Rheumatism (Arthritis Care & Research) Vol.59,Nº6, June 2008,pp 762-784
Prevención de TBCPrevención de TBC
Evaluación pretratamientoEvaluación pretratamiento
Ayuda para Ayuda para Screening de Screening de
TBCTBC
Prueba de Mantoux: Prueba de Mantoux: PPDPPD
Sirve la realizada hasta Sirve la realizada hasta tres meses antestres meses antes, , siempre que no exista evidencia de contacto siempre que no exista evidencia de contacto con el bacilo tuberculoso en ese período:con el bacilo tuberculoso en ese período:
PPDPPD negativonegativo- debe repetirse en - debe repetirse en 7 días7 días para para investigar el efecto investigar el efecto boosterbooster
PPD y Booster positivosPPD y Booster positivos: induración superior o : induración superior o igual a igual a 5 mm5 mm
La vacunación previa con La vacunación previa con BCGBCG no modifica no modifica estas normas de interpretación en adultosestas normas de interpretación en adultos
Reumatol Clin. 2006;2 Supl 2:S52-9Arthritis & Rheumatism (Arthritis Care & Research) Vol.59,Nº6, June 2008,pp 762-784
Rx de ToraxRx de Torax
Sirve la realizada hasta 3 meses antes, siempre que no Sirve la realizada hasta 3 meses antes, siempre que no exista contacto con el bacilo TBC en ese períodoexista contacto con el bacilo TBC en ese período
PPD o booster positivosPPD o booster positivosRx de torax con lesiones de TBCRx de torax con lesiones de TBC
TBC latenteTBC latente
INH 4mg/k (300mg/d) durante 9 mesesINH 4mg/k (300mg/d) durante 9 meses
Si intolerancia a INH
usar rifampicina 10 mg /k/d (máximo 600mg/d durante 4 meses)
Prevención de TBCPrevención de TBC
Nuevo paciente con indicación de Terapia Biológica
Mantoux y Booster (si procede)
RX de ToraxNegativosPositivos
(Al menos 1 de ellos)
ProfilaxisINH 4 mg/kg/d 9 meses
Rifampicina 10 mg/kg/d 4 mesesIniciar tratamiento
PPDPPD Rx ToraxRx Torax Profilaxis TBCProfilaxis TBC
MenorMenor 5 mm 5 mm NormalNormal No No
IgualIgual o mayor 5 mm o mayor 5 mm AnormalAnormal Neumólogo Neumólogo
MenorMenor 5 mm 5 mm TBLTBL SISI
Mayor o igual Mayor o igual 5 mm5 mm NormalNormal SISI
Reumatol Clin. 2006;2 Supl 2:S52-9Arthritis & Rheumatism (Arthritis Care & Research) Vol.59,Nº6, June 2008,pp 762-784
Pacientes con TBC latentePacientes con TBC latente
Que van a recibirQue van a recibir antiTNF antiTNF en función de la situación en función de la situación de su enfermedad reumatológica, puede de su enfermedad reumatológica, puede comenzarse comenzarse simultaneamente profilaxissimultaneamente profilaxis antiTBC y antiTBC y tratamiento biológicotratamiento biológico
En quienes se deba En quienes se deba abandonar un tratamiento abandonar un tratamiento biológicobiológico por ineficacia o toxicidad. Debe por ineficacia o toxicidad. Debe mantener mantener la profilaxisla profilaxis hasta completar los hasta completar los 9 meses9 meses
Durante la profilaxis antiTBCDurante la profilaxis antiTBC debe realizarse control debe realizarse control de de transaminasastransaminasas al mes y luego cada 2 meses o al mes y luego cada 2 meses o antes si hay indicación.antes si hay indicación.
Radiología articularRadiología articular
Evaluación pretratamientoEvaluación pretratamiento
Rx pies
Sirven las Rx realizadas hasta 3 meses antes
Rx de articulaciones
afectadas
Rx CC en flexión
Rx de manos Rx de pies
Estado de la enfermedadEstado de la enfermedad
Evaluación pretratamientoEvaluación pretratamiento
Parámetros de medida Parámetros de medida de la actividad de la ARde la actividad de la AR
Se recogerán antes de iniciar terapia biológica
A los 3 meses de tratamiento y luego cada 3 o 6 meses según situación clínica
Para establecer en cada momento el grado de actividad de la AR y saber si se han alcanzado los criterios de respuesta o al menos de mejoría.
Estos intervalos pueden alargarse o acortarse según se mantenga la respuesta
Parámetros de medida Parámetros de medida de la actividad de la ARde la actividad de la AR
NAD 28NAD 28 (10 IFP, 10 MCF, 2 carpos, 2 hombros, 2 codos y 2 (10 IFP, 10 MCF, 2 carpos, 2 hombros, 2 codos y 2 rodillas)rodillas)
NAT 28NAT 28 ((10 IFP, 10 MCF, 2 carpos,2 hombros, 2 codos y 2 10 IFP, 10 MCF, 2 carpos,2 hombros, 2 codos y 2 rodillas) la limitación en la movilidad del hombro se evalúa como rodillas) la limitación en la movilidad del hombro se evalúa como tumefacción (*)tumefacción (*)
EVA dolorEVA dolor EVA globalEVA global Reactantes de fase agudaReactantes de fase aguda (VES y PCR) (VES y PCR)
* Dado que las articulaciones TT y de los pies no están consideradas quedará a criterio del médico según cada caso la conveniencia de realizar recuentos más amplios
Parámetros de medida de la actividad de la ARParámetros de medida de la actividad de la AR
DAS 28DAS 28 (Disease Activity Score)(Disease Activity Score)
<< 2.4: 2.4: inactividadinactividad<< 3.2: 3.2: bajabaja actividad actividad 3.2 - 5.1: 3.2 - 5.1: moderadamoderada >> 5.1: 5.1: altaalta actividad actividad
0:0: no incapacidad no incapacidad
3:3: máxima discapacidad máxima discapacidad
Mejoría significativa:Mejoría significativa: variación variación de por lo menos 0.250 puntosde por lo menos 0.250 puntos
HAQHAQ (Health Assesment (Health Assesment Questionnaire) Capacidad funcional. Questionnaire) Capacidad funcional. Previo al inicio de la terapia y al año.Previo al inicio de la terapia y al año.
SDAI (Simplified Disease Activity index) << 3.3: 3.3: inactividadinactividad<< 11: 11: bajabaja actividad actividad 11-26: 11-26: moderadamoderada >> 26: 26: altaalta actividad actividad
Arthritis & Rheumatism (Arthritis Care & Research) Vol.59,Nº6, June 2008,pp 762-784
Parámetros de medida de la actividad de la Parámetros de medida de la actividad de la AR y del daño articularAR y del daño articular
Calidad de vida SF 12 Calidad de vida SF 12 Cumplimentado por el paciente Cumplimentado por el paciente
previo al inicio de la terapia y previo al inicio de la terapia y luego anualmenteluego anualmente
Rx de manos y piesRx de manos y pies previas al previas al tratamiento y anualmente. Daño tratamiento y anualmente. Daño estructural a través del estructural a través del índice índice radiológico de Sharp van der radiológico de Sharp van der Heijde modificadoHeijde modificado y su eventual y su eventual progresión.progresión.
Hoja de evaluación Hoja de evaluación pretratamientopretratamiento
Evaluación pretratamientoEvaluación pretratamiento
Objetivo Terapéutico en la ARObjetivo Terapéutico en la AR
Ideal:Ideal: Remisión de la enfermedad DAS 28 menor 2.4Remisión de la enfermedad DAS 28 menor 2.4
Deseable:Deseable: Alcanzar grado bajo de actividad DAS 28 menor a 3.2 o Alcanzar grado bajo de actividad DAS 28 menor a 3.2 o
como máximo 5 articulaciones dolorosas y tumefactascomo máximo 5 articulaciones dolorosas y tumefactas
Mejoría:Mejoría: Disminución del DAS 28 de al menos 1.2 puntos sobre Disminución del DAS 28 de al menos 1.2 puntos sobre
el valor basalel valor basal
Criterios de remisión de ACRCriterios de remisión de ACR
Duración de la rigidez no mayor de 15 minutosDuración de la rigidez no mayor de 15 minutos
Ausencia de fatigaAusencia de fatiga
Ausencia de dolor por anamnesisAusencia de dolor por anamnesis
Ausencia de inflamación articular y dolor al movimientoAusencia de inflamación articular y dolor al movimiento
Ausencia de inflamación en articulaciones y vainas tendinosas al Ausencia de inflamación en articulaciones y vainas tendinosas al examen físicoexamen físico
VES menor a 20 en el hombre y < 30 mm en mujerVES menor a 20 en el hombre y < 30 mm en mujer
5 o más de estos criterios deben estar presentes al menos por 2 5 o más de estos criterios deben estar presentes al menos por 2 meses consecutivosmeses consecutivos
Arthritis Rheum 1995;38: 727-735
EtanerceptEtanercept InfliximabInfliximab AdalimumabAdalimumab RituximabRituximab
ComposiciónComposición Proteina de Proteina de fusión fusión recombinante. recombinante. Receptor soluble Receptor soluble antiTNFalfa.antiTNFalfa.
Ac. monoclonal Ac. monoclonal quimérico c/1 quimérico c/1 porción murina y porción murina y 1 humana 1 humana anti anti TNFTNF
Ac.monoclonal Ac.monoclonal quimérico quimérico humano humano antiTNFantiTNF
Ac monoclonal Ac monoclonal quimérico quimérico anti anti celB CD20celB CD20
AcciónAcción Se une al Se une al TNFalfa y a la TNFalfa y a la linfotoxina linfotoxina impidiendo su impidiendo su unión a los unión a los receptoresreceptores
Se une especific Se une especific al TNF de al TNF de transmem y al transmem y al soluble soluble bloqueando su bloqueando su acciónacción
Se une al TNF Se une al TNF impidiendo su impidiendo su unión a los unión a los receptores p55 receptores p55 y p75y p75
Deplección Deplección transitoria transitoria selectiva de cel B selectiva de cel B CD20 (6m)CD20 (6m)
Dosis/vía de Dosis/vía de administraciónadministración
50mg s/c50mg s/c
1 vez/sem1 vez/sem
3-5 mg/k i/v3-5 mg/k i/v infusión lenta infusión lenta semsem
0, 2, 60, 2, 6 y y luego luego c/8 semc/8 sem
40 mg s/c40 mg s/c cada 2 cada 2 semanassemanas
1000mg i/v día 1 1000mg i/v día 1 y día 15 y día 15
Monoterapia o Monoterapia o con MTXcon MTX
Con MTXCon MTX Monoterapia o Monoterapia o con MTXcon MTX
Con MTXCon MTX
Identificado el paciente con indicación de tratamiento biológico
¿Puede recibirlos?
Criterios de inclusión Criterios de exclusión
Consentimiento informado
Evaluación pretratamiento Laboratorio
Screening TBC
Rx
Actividad de la AR
VES
PCR
FR
CCP
AAN
ACL
HVB-C
Hemograma
Rutina
PPD, Booster,Rx torax
Manos, pies, CC
NAD, NAT, EVA dolor,
EVA Global, VES, PCR
SF 12
DAS 28
Iniciar Tratamiento
Calidad de vida
Capacidad funcional
HAQ
VISITA
BASAL
Top Related