Antipsicóticos, síndrome metabólico y las nuevas
opciones del manejo integralPresenta: Dr. César Yehú Garfias RauCoordinador: Dr. Ismael Aguilar Salas
Introducción
◦ Antipsicóticos ◦ Segunda generación◦ Teoría monoaminergica◦ Vía del Cortisol◦ Vías de estudio
Mifepristona
Artículo
Orden del día
Típicos◦ Primera generación
Antagonista de receptores D2 Vías bloqueadas Uso a largo plazo Síntomas Extrapiramidales y Disquinesia tardía
Antipsicóticos
Sthal S; Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications; Third Edition; 1996
Atípicos◦ Segunda generación
Antagonista de receptores D2 Antagonismo de receptores 5HT2A ¿Qué lo hace atípico?
5HT2A 5HT1A Rápida disociación de receptores D2 Antagonismo parcial de receptores D2 Antagonismo parcial de 5HT1A
Antipsicóticos
Sthal S; Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications; Third Edition; 1996
Indicaciones◦ Esquizofrenia◦ Trastornos psicóticos ◦ Episodios de agitación◦ Trastorno bipolar◦ Manía◦ Depresión◦ Delirium ◦ Autismo
Antipsicoticos
Davis JM, A meta-analysis of the efficacy of secondgeneration antipsychotics. Arch Gen Psychiatry 2003;60:553–564.
Beneficios◦ Síntomas positivos◦ Síntomas negativos◦ Síntomas cognitivos◦ Síntomas afectivos◦ Síntomas agresivos◦ Menos extrapiramidales
Segunda Generación
Leucht S A meta-analysis of head-tohead comparisons of second-generation antipsychotics in the treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry 2009;166:152–163.
Efectos secundarios
Clozapina Olanzapina Risperidona Quetiapina Ziprasidona Aripiprazol
Girgis R, Antipsychotic drug mechanisms: links between therapeutic effects, metabolic side effects and the insulin signaling pathway. Mol Psychiatry, 2008:13;918-929
Efectos secundarios◦ Somnolencia/sedación◦ Aumento en el apetito◦ Obesidad◦ Resistencia a la insulina◦ Dislipidemia◦ Hiperinsulinemia◦ Riesgo cardiovascular
Efectos secundarios
Baptista T. Pharmacological Management ofAtypical Antipsychotic-InducedWeight Gain CNS Drugs 2008;22:477–495.
Teoría Monoaminergica
Hipotálamo Hipófisis Adrenal
Vía del Cortisol
Tulipano G, Rizzetti C, Bianchi I et al. Clozapine-induced alteration of glucose homeostasis in the rat: the contribution of hypothalamic–pituitary– adrenal axis activation. Neuroendocrinology 2007;85:61–70.
Vía del Cortisol
Bays Harold E. American J. of Medicine. 2009 (122); S26-S37
Cortisol – Insulina - Adiposopatía
Bays Harold E. American J. of Medicine. 2009 (122); S26-S37
Síndrome Metabólico
Balance calórico +Predisposición genética
Vida sedentaria
ADIPOSIDAD Y ADIPOSOPATÍA
-Incremento Ac. Grasos libres-Liberación de factores inflamatorios
-Disfunción tejido adiposo
Anormalidades en Metabolismo de
Glucosa.Hipertensi
ónDislipidemia
Aterosclerosis y daño vascular
Bays Harold E. American J. of Medicine. 2009 (122); S26-S37
CARDIOPATIA ISQUEMICA
Síndrome metabólico
Zimmet, et al. Rev Esp Cardiol 2005;58(12):1371-6
Obesidad
Pandemia Obesidad: (IMC >30)
◦ 1980: 14.5% ◦ 2000: 30.5%
Sobrepeso: (IMC >25)◦ 2000: 64%
Diabetes Mellitus 2◦ 2000:
Afroamericanos: 13% Hisponoamericanos: 15.5% Norteamericanos 7.8%
Epidemiología
Kasper et al; Harrison Principios de Medicina Interna; 16ª edición Vol. II; 2368, 2369
Posibles opciones
Bays Harold E. American J. of Medicine. 2009 (122); S26-S37
Posibles opciones
Baptista T, ElFakih Y, Uzcategui E et al. Pharmacological management of
atypical antipsychotic-induced weight gain. CNS Drugs 2008;22:477–495.
Objetivo:◦ Determinar si la mifepristona, un antagonista de
los receptores de glucocorticoides, pudiera prevenir el aumento de peso inducido por el uso de risperidona Extender las observaciones del estudio realizado
para olanzapina Evaluar la eficacia y seguridad del uso de
mifepristona para prevenir el aumento de peso por el uso de risperidona a lo largo de 28 días
Artículo
Hipótesis◦ Los sujetos que reciban conjuntamente
risperidona y mifepristona ganarán menos peso comparado con aquellos que solo reciban risperidona. Los sujetos que reciban conjuntamente risperidona y
mifepristona presentaran menos alteraciones metabólicas comparado con aquellos que solo reciban risperidona. (hipertrigliceridemia y resistencia a la insulina.
Artículo
Ensayo clínico aleatorizado Placebo controlado Doble ciego Tres grupos Esquema de asignación 2:2:1
Diseño
Inclusión◦ Sanos◦ Hindúes◦ Hombres◦ IMC >18 y <23◦ 18 y 40 años◦ Voluntarios◦ Peso estable (6 meses)
Participantes Exclusión
◦ Insuficiencia adrenal Signos o síntomas
◦ Trastornos psiquiátricos Trastornos de
conducta alimentaria◦ Uso de drogas◦ Historia reciente de
ejercicio◦ Fármacos (peso o
apetito)
Consentimiento informado Realizado en conformidad con:
◦ Guías de la Conferencia Internacional en Armonización y Buena Practica Clínica.
◦ Declaración de Helsinki La aprobación de:
◦ Comité de ética independiente◦ Autoridad de Reglamentación de la India (Drug
Controller General Indian) bajo un Programa Abierto de Investigación Norteamericano para nuevas drogas
Ética
Risperidona + Placebo (R)◦ n= 30
Risperidona + Mifepristona (R+M)◦ n= 30
Mifepristona + Placebo (M)◦ n= 16
Grupos
Procedimientos Tamizaje
◦ 1º Semana ambulatoria◦ 2º Semana en
alojamiento Criterios de inclusión y
exclusión (1º) Determinar (2º)
◦ Estado nutricional basal◦ Ingesta calórica diaria
Dosificación◦ 28 días en alojamiento◦ Determinaciones
subsecuentes Seguimiento
◦ Día 29◦ Día 30◦ 28 días posteriores a la
última ingesta.
Determinaciones Peso Circunferencia abdominal Constitución corporal Evaluaciones de
seguridad estandarizadas◦ SV, exploración física y EA
Evaluaciones adicionales Estudios de laboratorio
◦ BH, QS, EGO, PL, IA◦ HOMAIR
Modelo de evaluación para la homeostasis en resistencia a la insulina
• HOMA Insulina en ayunas (uU/ml) x glucosa en ayunas
(mmol/l) / 405. Relación directa entre el grado de
resistencia a la insulina y el valor de HOMAIR.
HOMAIR
•Matthews et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetology1985; 28(7): 412-9.
Dual-energy X-ray absorptiometry
Densidades de Rayos x
Composición corporal◦ Tejidos blandos◦ Tejido óseo◦ Tejido graso
GE Lunar DPX-NT
Participantes
Mediciones
W PesoWC Circunferencia abdominalBC Constitución corporalSSE Evaluaciones de seguridad estandarizadasASSE Evaluaciones adicionalesCL Estudios de laboratorio
screening Días de administraciónSeguimiento
Extra Intrahospitalario
W1 W2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 28
W
WC
BC
SSE
ASSE
CL
Risperidona: 0.5-4 mg/día◦ Titulada con incrementos de 0.5 mg (8 días)◦ Dosis promedio de 3-4 mg/día◦ Repartido en 2 dosis al día
Mifepristona: 600 mg/día◦ Se administraba con la dosis del desayuno.
Dosis
Fase Intahospitalaria Ad libitum (libre demanda)
◦ 3 comidas diarias y colaciones ilimitadas Dosis estandarizada
Nutriólogos calificados y entrenados◦ Preparación◦ Repartición◦ Calculo
No se les permitió realizar ejercicio vigoroso
Alimentación
Análisis de covarianza simple (ANCOVA)◦ Intención de Tratamiento (ITT) – Criterio: al menos
recibieron una dosis.◦ Solo con sujetos que concluyeron
Mann-Whitney cuando no se cumplían criterios de heterocedasticidad.
Análisis Estadístico
Resultados
Resultados
Resultados
Cambios promedio en la grasa corporal total y regional
R (n=30) R+M (n=30) P
Grasa corporal total (g)
+3,764 (1,246) +2,442 (998) =0.002ª
Grasa corporal truncal (g)
+1,934 (636) +1,114 (535) <0.001ª
Resultados
ANCOVA análisis de covarianza aRisperidona + placebo vs Risperidona + Mifepristona de ANCOVAbRisperidona + placebo vs Risperidona + Mifepristona de ANCOVA
Porcentaje de ingesta calórica diaria
R (n=30) R+M (n=30) M (n=16) P
Ingesta diaria (kcal)
3,137 (322) 2,816 (254) 3,243 (337) <0.0001
Resultados
ANCOVA análisis de covarianza Risperidona + placebo vs Risperidona + Mifepristona de ANCOVA
• Al comparar el grupo R vs M no se encontraron diferencias estadísticamente significativas. (p = 0.31)
Ambos fármacos fueron en general bien tolerados a lo largo del estudio.
Efectos adversos reportados:◦ Congestión nasal 5.8%◦ Tremor 4.8%◦ Sensación de pesadez 4.6%◦ Insomnio 4.3%◦ Rash 4.1%
El efecto adverso más común para el abandono del tratamiento fue rash◦ R= 1; R+M= 2; M= 1
EL total de pacientes que descontinuaron el tratamiento fue◦ R= 4; R+M= 5; M = 1
Seguridad
Hombres sanos que reciben risperidona presentan:◦ Aumento de peso significativo.◦ Incremento en circunferencia abdominal.◦ Reducción en la sensibilidad a la insulina.◦ Incremento en los niveles de trigliceridos
Existe consistencia en los resultados obtenidos a partir de este estudio y los observado con el uso de Olanzapina.
Conclusiones
La reducción de peso concomitante al uso de mifepristona y risperidona observada durante el estudio, es similar a la reportada en estudios previos con olanzapina.
Existe consistencia en los resultados mostrados con el uso de otros antipsicóticos.
Mifepristona reduce la ganancia de peso asociada a el uso de antipsicóticos.
Los resultados sugieren el uso de mifepristona como una estrategia rápida y eficaz para el incremento de peso con el uso de antipsicóticos
Conclusiones
La reducción en la sensibilidad a la insulina puede ser una respuesta directa al uso de antipsicóticos y no una consecuencia al incremento de peso.
El bloqueo en la vía del cortisol a través del uso de la mifepristona, incrementará la sensibilidad a la insulina y reducirá la ganancia de peso secundaria al uso de antipsicóticos.
Mifepristona puede tener un efecto directo en la reducción de grasa corporal regional (truncal) mediante un antagonismo en la vía del cortisol y su señalización en la grasa visceral.
Conclusiones
La baja ingesta calórica en el grupo R+M también puede correlacionar con la diferencia en el incremento de peso que se obtuvo a corto plazo para este grupo.
Si éste efecto continúa a largo plazo, también se obtendrá un beneficio mediante la baja ingesta calórica en la dieta diaria.
Conclusiones
Efectos observados por el uso de risperidona:◦ Deterioro en la sensibilidad a insulina.◦ Incremento en la grasa corporal total y regional.◦ Resistencia a la insulina.◦ Incremento en la grasa abdominal.
Incremento en el riesgo cardiovascular. Mifepristona podría reducir el riesgo
cardiovascular asociado al uso de antipsicóticos.
Conclusiones
Validación externa◦ Población voluntaria, joven, sana, con un peso
normal. (Validación Interna).◦ Diferencias en respuesta a poblaciones de otra
raza o grupo étnico. Información faltante por el abandono del
tratamiento. (ITT)
Limitaciones
GRACIAS
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