XI Curso de Formación Continuada Trombosis y Hemostasia · RPT 1-1.5 volemia/día Prednisona...
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XI Curso de Formación Continuada
Trombosis y Hemostasia
Microangiopatías
José Ramón González Porras
Unidad de Trombosis y Hemostasia
Servicio de Hematología-IBSAL-USAL
26 de Noviembre de 2016, Alicante
Caso clínico
• Varón de 73 años que acude a urgencias por petequias
• Hb: 8.5 gr/dL; Retis: 4%; Neutrófilos: 3.5x109/L; Plaquetas: 15x109/L
• Frotis: Confirma trombocitopenia; esquistocitos 8 x campo
• LDH: 750 U/L; Bi I: 3.5; Creatinina: 2.1
• Coombs directo negativo
• Sospecha de MAT
• Recoger muestra para ADAMTS13 (actividad y Acs)
• Recambio plasmático terapéutico (RPT) urgente
• Antes del inicio del RPT: disartria, cefalea y alteración conducta
• RC tras recambio plasmático diario + prednisona (1mg/kg/día)
• ADAMTS13 actividad = 1%; Alto título de inhibidor (PTT adquirida)
MAT- Overview
Presentación clínica
Anemia Hemolítica + Trombopenia Daño tisular
Hallazgos histológicos
Esquistocitos Trombosis microvascular Microangiopatías
Fisiopatología
Daño endotelial o Coagulación
Patogénesis
Mediada por complemento o No mediada por complemento
George N. N Engl J Med. 2014; 120:62-75
Pathological features of the Nine Primary MAT
George N. N Engl J Med. 2014; 120:62-75
Enfermedades asociadas con MAT
• Infección sistémica
• Cáncer
• Preeclampsia grave, eclampsia, HELLP
• HTA grave
• Autoinmunidad (LES, SAF, …)
• TPH o trasplante de órganos sólidos
¿Cuándo debemos sospechar una MAT?
• Cualquier paciente con AHMA y trombopenia
• Paciente típico muestra:
• Esquistocitos >1% en SP
• Recuento plaquetario entre 15 – 50 x109/L
• Reticulocitosis
• Hemólisis no inmune (LDH , Bi I ,haptoglobina )
• Signos y síntomas adicionales: neurológicos, renales, diarrea…
Diagnóstico diferencial MAT
Deficiencia ADAMTS13
Hereditaria Def Cobalam C Mutación en DGKE / PLG /
THBD
Drogas
Toxina Shiga Factor
precipitante Alteración
complemento Coagulopatía
Adquirida
Adquirida
Hereditaria Infección
Tx
Reuma
Otros
Bevacizumab Cocaina
CSA Docetaxel Everoli,us
Gemcitabina INF
Mytomicina-C Muromonab Oxaliplatino
Penicilina Pentostatina Quetiaprina
Quinina Sirolimus Sulfoxazol Sunitinib
Tacrolimus Trielina
Vincristina Cáncer
HTA maligna Embarazo
Test a realizar en la sospecha de MAT
Nivel 1
Recomendado
• ADAMTS13 act e inhib
• AST/ALT
• Bilirrubina
• Hemograma
• Frotis
• Creatinina
• Complemento
• CD
• Haptogobina
• Homocisteína
• LDH
• TP/TTPa
• Alicuota de plasma (5mL)
Si síntomas
• ANA
• Coprocultivo
• PCR toxina Shiga en heces
Nivel 2
Variantes genéticas complemento
• C3
• CD46 (MCP)
• CFB
• CHF
• CHFR1
• CHFR2
• CHFR3
• CHFR4
• CHFR5
• CFI
Variantes genéticas en coagulación
• Plasminógeno
• Trombomodulina
Anticuerpos frente complemento
• Anti-CFH
Nivel 3
Variantes genéticas ADAMTS13
• Si ADAMTS13 <10% y
• No ADAMTS13 Ac
Variantes genéticas en DAGke
• Si ADAMTS13 > 10% y
• Edad < 2 años
Pregunta 1
P M D 1 Cys Spacer 2 3 4 5 6 7 8 CUB CUB S
Metalloprotease Thrombospondin 1
Disintegrin
Cleaves vWF
Binds to vWF A2
Binds to vWF under Flow conditions
A Disintegrin-like AND Metalloprotease with ThromboSpondin-1 repeats
(#13 among 19 total)
Synthesized in liver (stellate cells) and endothelial cells
ADAMTS 13
Autoanticuerpo ADAMTS13
Consecuencias de la deficiencia adquirida de ADAMTS 13
Moake . Br J Haematol. 2015;171:830.
Low ADAMTS13 distinguishes TTP from other TMAs
• Adquirida
• Auto-Acs frente ADAMTS13
• 2 casos por millón hab/año
• Pico incidencia 30 – 40 años (muy raro en niños)
• Mas común en mujeres (2:1), y raza negra
• Hereditaria (Síndrome de Upshaw-Schulman)
• Mutaciones en ADAMTS13 (autosómica recesiva)
• Muy rara (1 entre 1 millón), representa el 5% de los casos de PTT
• Debuta tras el nacimiento o infancia, pero puede presentarse tardíamente
Clasificación de la MAT por deficiencia ADAMTS13
Análisis de ADAMTS 13
• Medida de la actividad
Indirectos o de primera generación
análisis multimérico del FvW
la unión del FvW al colágeno
agregacion inducida por ristocetina
Directos o de segunda generación (FRET technique),
vWFA2
vWF73
• Medida de la cantidad de antígeno
• Determinación de anticuerpos inhibidores
• Análisis molecular
• Al menos 140 mutaciones descritas
– 60% mutaciones “missense”
– 40% Mutaciones “nonsense”, delecciones, inserciones and
mutaciones en sitios de splicing
• La presencia de mutaciones en ADAMTS13 no es suficiente para
desarrollar un episodio de PTT
Análisis molecular actualizado de la PTT hereditaria
International Hereditary TTP Registry (www.ttpregistry.net)
. N Engl J Med. 1991;325:393-7.
Plasma exchange versus plasma infusion in TTP
• 102 patiens, randomly assigned to plasma exchange vs plasma infusion.
• All received aspirin and dipyridamole
Outcome Plama exchange
Plasma infusion
P value
Response rate: day 9
47% 25% 0.025
Response rate: 6 months
78% 49% 0.002
Mortality at 6 months
22% 37% 0.036
Egan JA. J Clin Apher. 2014;19:165-7.
Frecuencia y significado de los esquistocitos en PTT al finalizar el RPT
• La presencia de esquistocitosis residual es frecuente (35.6%) al finalizar el RPT
Hovinga JAK. Blood. 2010; 115:1500-11
A low ADAMTS13 acticity during remission predicts relapse of TTP
Froissart A. Crit Care Med. 2012;40:104-11.
Rituximab en PTT
Scully M. Blood. 2011; 118:1746-1753.
• Estudio fase 2
• RITU 375 mg/m2 (×4), iniciado en los 3 primeros
días junto con RPT estandard y PRED
• 40 pacientes
• Estudio prospectivo abierto
• Añadir RITU, 4 infusiones durante 15 días
• 22 pacientes sin respuesta o exacerbación con el
RPT
Experiencia del registro PTT-Oklahoma con TTP rituximab como tratamiento inicial de los episodios
agudos de PTT adquirida
Page EE. Blood. 2016;127:3092-4.
Tratamiento MAT por deficiencia adquirida de ADAMTS13
RPT 1-1.5 volemia/día
Prednisona (1mg/kg/día) Monitorización diaria:
Plaquetas, Hb, LDH
Respuesta: •Plaq ≥150 x 2 días • LDH normal y estabilidad o mejoría daño orgánico1
No respuesta a los 7 días
Añadir Rituximab
Si no respuesta
RPT / 12 horas
Si no respuesta
RPT con otra solución de reposición
STOP RPT
Taper prednisona
Nuevas estrategias en PTT
• ADAMTS13 recombinante
• Anti-FVW (blocking the vWF A1 domain)
• An aptamer (ARC1779)
• A humanized mAb (GBR600)
• A nanobody (ALX-0681, Caplacizumab)
Caplacizumab en PTT adquirida
• Humanized anti-VWF nanobody
• Inhibits VWF binding to PLTs
• Shortened time to normalization of PLT in RCT
• More bleeding relapses than in placebo arm
Peyvandi F. N Eng J Med. 2016; 374:511-22
Diagnóstico diferencial MAT
Deficiencia ADAMTS13
Adquirida Def Cobalam C Mutación en DGKE / PLG /
THBD
Drogas
Toxina Shiga Factor
precipitante Alteración
complemento Coagulopatía
Hereditaria
Adquirida
Hereditaria Infección
Tx
Reuma
Otros
Bevacizumab Cocaina
CSA Docetaxel Everoli,us
Gemcitabina INF
Mytomicina-C Muromonab Oxaliplatino
Penicilina Pentostatina Quetiaprina
Quinina Sirolimus Sulfoxazol Sunitinib
Tacrolimus Trielina
Vincristina Cáncer
HTA maligna Embarazo
Slichter SJ. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2007:172-8.
Toxina Shiga
• Un número escaso de bacterias producen la toxina Shiga
• Escherichia Coli O157:H7
• Escherichia Coli O104:H4
• Shigella Dysenteriae tipo 1
• Diarrea sanguinolenta, abdominalgia sin fiebre
• Coprocultivo y PCR
• La antibioterapia no ha demostrado alterar el curso clínico
• EL RPT no ha demostrado eficacia
• Eculizumab (casos refractarios – experiencia muy limitada)
Diagnóstico diferencial MAT
Deficiencia ADAMTS13
Adquirida Def Cobalam C Mutación en DGKE / PLG /
THBD
Drogas
Toxina Shiga Factor
precipitante Alteración
complemento Coagulopatía
Hereditaria
Adquirida
Hereditaria Infección
Tx
Reuma
Otros
Bevacizumab Cocaina
CSA Docetaxel Everoli,us
Gemcitabina INF
Mytomicina-C Muromonab Oxaliplatino
Penicilina Pentostatina Quetiaprina
Quinina Sirolimus Sulfoxazol Sunitinib
Tacrolimus Trielina
Vincristina Cáncer
HTA maligna Embarazo
Pregunta 2
MAT en TPH
Manejo de causas desencadenantes
EICR SOS Otras
causas Complemento
No causa o refractariedad
Defibrotide
↑ Inmunosupresión Fármacos Infeccción
Interrumpir o sustituir
Antibióticos / soporte
¿PTT? Tto según complemento
• Los episodios de MAT ocurren con igual frecuencia durante cualquier trimestre
y postparto
• 24 – 66 % con un primer episodio de MAT embarazo es una PTT hereditaria
• Entre aquellas con MAT no PTT (actividad ADAMTS13 >10%) la mayoría
tendrán mutaciones en el complemento (86%)
• Inicio del RPT es crucial, la interrupción del embrazo no es necesaria, a
menos de preeclampsia concomitante
MAT y embarazo
Diagnóstico diferencial MAT
Deficiencia ADAMTS13
Adquirida Def Cobalam C Mutación en DGKE / PLG /
THBD
Drogas
Toxina Shiga Factor
precipitante Alteración
complemento Coagulopatía
Hereditaria
Hereditaria
Adquirida Infección
Tx
Reuma
Otros
Bevacizumab Cocaina
CSA Docetaxel Everoli,us
Gemcitabina INF
Mytomicina-C Muromonab Oxaliplatino
Penicilina Pentostatina Quetiaprina
Quinina Sirolimus Sulfoxazol Sunitinib
Tacrolimus Trielina
Vincristina Cáncer
HTA maligna Embarazo
Clasificación de la MAT mediada por complemento (SHUa)
• Hereditaria
• Mutaciones en genes reguladores/activadores del complemento
• Adquirida
• Idiopático
• 10% Auto-Acs frente proteínas del complemento (factor H)
• 20 – 40% asociados con mutaciones en genes de CRPs
• Causas definida
• Embarazo, fármacos, trasplante de órganos, VIH
• Algunas mutaciones genéticas en estos casos
Desequilibrio entre los factores activadores y reguladores de la actividad del complemento
• Factor H del complemento (CFH)
• Factor I del complemento (CFI)
• Proteína cofactora de membrana (MCP)
• Proteína 1 y 3 relacionadas con el Factor H del complemento (CFHR1/3)
• Factor C3
• Factor B del complemento (CFB)
• Trombomodulina (THBD)
• Anti-CFH
Vía alternativa del complemento
>50% mutaciones
3-5%
5-10%
10-12%
1-2%
3%
Pregunta 3
Stasi R. Drugs 2008; 68: 901–12
Eculizumab en SHUa
• 2 estudios prospectivos en SHUa
• Eculizumab permitió suspender
el RP en el 88% y el 100%
• 4 de los 5 pacientes en diálisis
recuperaron la FR
• Eculizumab durante 62-64
semanas no se asoció a efectos
adversos mayores
Legendre CM. N Engl J Med. 2013; 369:1379-80
• El tratamiento con eculizumab debe ser indefinido
• Dos estudios1-2 institucionales comunican resultados de interrupción
Pacientes no dependientes de diálisis y en remisión estable
Recaídas ocurren en los primeros tres meses, pero
Recaídas en 6 de 26 (23%)
Todos los pacientes fueron retratados con éxito con eculizumab
Las recurrencias ocurrieron en pacientes con mutaciones en CFH
Duración óptima del tratamiento con eculizumab
1.- Ardissino G. Am J Kidney Dis. 2015; 66:172-173.
2.- Wetzels JF,. Am J Kidney Dis. 2015; 65:342.
Probable “desregulación” del complemento Análisis complemento:
• Serológico y CMF • Anti-CFH • Análisis mutacional
RPT
Anti-CFH
No respuesta RPT Continuar
RPT
Añadir prednisona
Mutación complemento No mutaciones ni Acs ni disponibilidad de test
STOP RPT
Eculizumab
CD46
STOP RPT
CFB, CFH, CFI, C3 o THBD
Respuesta RPT No Respuesta RPT
Dependencia RPT
Añadir Rituximab si NO respuesta
STOP RPT
Diagnóstico diferencial MAT
Deficiencia ADAMTS13
Adquirida Def Cobalam C Mutación en DGKE / PLG /
THBD
Drogas
Toxina Shiga Factor
precipitante Alteración
complemento Coagulopatía
Hereditaria
Adquirida
Hereditaria Infección
Tx
Reuma
Otros
Bevacizumab Cocaina
CSA Docetaxel Everoli,us
Gemcitabina INF
Mytomicina-C Muromonab Oxaliplatino
Penicilina Pentostatina Quetiaprina
Quinina Sirolimus Sulfoxazol Sunitinib
Tacrolimus Trielina
Vincristina Cáncer
HTA maligna Embarazo
Conclusiones
• Gracias a los avances en la fisiopatología, el diagnóstico, tratamiento y
pronóstico de los pacientes con MAT ha cambiado significativamente en los
últimos años
• El conocimiento del sistema del complemento y sus implicaciones en la
MAT es un ámbito complejo y de rápida evolución
• Disponemos de un amplio abanico de test diagnósticos (funcionales,
antigénicos y moleculares) que debemos utilizar para llegar a un correcto
diagnóstico y tratamiento