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EVM: El hígado y la cinética de los fármacos.

Dr. José Agustín Arguedas Quesada'

Departamento de Farmacología y Toxícología Clínica, Escuela de Medicina,Universidad de Costa Rica.

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Resumen.

El higado es un órgano fundamental en el proceso de eliminación defármacos. En ese sentido, su principal función consiste en el metabolismo dedichas drogas para convertirlas en compuestos estructuralmente diferentes,de manera que se altere su acción farmacológica y de paso las transforme ensustancias que puedan ser excretadas con mayor facilidad .. su otra funciónconsiste en la excreción de grandes moléculas a través de la via billar. Muchosfactores están involucrados en la consecución de esos objetivos. En presenciade enfermedades hepáticas severas, dichos factores pueden sufrir cambioscuantitativos y cualitativos importantes, que modifiquen enormemente lacinética de los fármacos. Para los fármacos que son altamente extraidos porel higado, debe reducirse la dosis en todas aquellas circunstancias queimpliquen disminución del flujo sanguineo a dicho órgano. Los fármacospobremente extraidos son más sensibles a las modificaciones en la capacidadintrinseca del hígado para metabolizarlos y en el hígado a las proteínasplasmáticas: para estos fármacos es mucho más difícil predecir el resultadoque esas alteraciones pueden producir sobre su cinética. La medición de losniveles sanguíneos de fármacos, cuando estén disponibles, es un recursovalioso para la adecuada prescripción de medicamentos en esos pacientes.

• Palabras clave: higado, farmacocinética

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Introducción

La eliminación es un proceso de gran importancia al tratar la cinéticade los fármacos. Después de que una droga entra en la circulación general,la duración y la intensidad de su acción, y por lo tanto su efecto farmacológicoy la posibilidad de efectos tóxicos derivados de acumulación excesiva de lamisma, dependen en gran parte de la velocidad con la que dicha sustanciaes eliminada del organismo.

Aunque el pulmón y otros órganos participan en la eliminación dealgunos fármacos específicos, este proceso se lleva a cabopredominantemente en 2 sitios. el riñón y el hígado. La eliminación se realizaa través de 2 mecanismos diferentes: el metabolismo, que consiste en lamodificación de la estructura química de la sustancia para convertirla en unoo varios metabolitos, activos o inactivos, yen la excreción, que consiste en laexpulsión de la sustancia y sus metabolitos hacia el exterior.

Si bien es cierto que ambos mecanismos pueden llevarse a cabo enlos 2 órganos citados con anterioridad, la función del riñón es principalmenteexcretora; el hígado, por su parte, realiza excreción hacia el sistema biliar,pero su función más importante es metabolizar los fármacos para convertirlosen sustancias más hidrosolubles que puedan ser excretadas más fácilmente.

La importancia farmacocinética del metabolismo y de la excreción defármacos a nivel hepático es indudable. A pesar de extensa investigación enese campo, aún hoy existen muchas facetas de estos procesos que no estánbien definidas.

Desde el punto de 'lista clínico, este tema tiene implicaciones prácticasimportantes, sobre todo cuando es necesario administrar determinado fármacoa un paciente portador de una patología hepática. En esas circunstanciaspuede aumentar en forma significativa el grado de incertidumbre en relacióncon la cinética alterada de los medicamentos, yel resultado puede ser exponeral paciente a efectos tóxicos por acumulación de la droga y sus metabolitos,o a privarlo del beneficio terapéutico por subdosificación. Lamentablemente,no existe una forma fácil de resolver el problema.

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ELIMINACION HEPATICA DE FARMACOS

Consideraciones anatómicas

Desde el punto de vista anatómico, el hígado ocupa un lugarestratégico para un órgano involucrado en la eliminación de sustanciasextrañas al organismo, pues constituye un verdadero fillro que debe de sersobrepasado por todos los compuestos absorbidos a nivel gastrointestinalantes de pasar a la circulación sistémica. Este concepto es importante enfarmacocinética, en especial si se considera que la principal vía deadministración de fármacos es precisamente la via oral.

El hígado es un órgano muy irrigado, que recibe aproximadamente1500 mL de sangre por minuto en un adulto. De ese volumen sanguíneo,entre el 75 y el 80% proviene de la vasculatura esplácnica que ingresa alhigado a través de la vena porta; el flujo sanguineo restante proviene de laarteria hepalica.

La transferencia de la droga desde la sangre hasta el hepatocito ocurrea nivel de los sinusoides hepáticos, por lo que debe haber fácil acceso de ladroga y sus transportadores hacia el espacio de Disse. La porción de ladroga que se encuentre libre (no ligada a proteinas transportadoras) puedeentrar con facilidad al hepatocito por difusión pasiva; la porción que seencuentra ligada a las proteínas plasmáticas puede penetrar por unmecanismo activo que involucra transportadores en la membrana de la célula'cuando la constante de disociación sea mayor que la afinidad por las proteínasdel plasma. Para cumplir adecuadamente con el manejo de las drogas, serequiere también que no exista limitación en el aporte de oxigeno ni obstáculospara el acceso de la sustancia dentro de la célula hasta el sitio debiotransformación enzimática '.

Metabolísmo

A nivel hepático, los fármacos son sometidos a diversos procesos debiotransformación, que generalmente los convierten en sustancias maspolares que pueden ser excretadas con mayor facilidad hacia el exterior. Lamayoría de los metabolitos derivados de esa biotransformación son inactivos,aunque en algunos casos el metabolito puede tener mayor acción que elcompuesto original.

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Las reacciones de biotransformación de los fámnacos se clasificanen:

a- reacciones de fase I : son reacciones de hidrólisis y de óxido-reducción.Son mediadas por enzimas ubicadas en el retículo endoplásmico ygeneralmente ocasionan pérdida de la actividad famnacológica ;

b- reacciones de fase 11 : son reacciones de conjugación, en las que elcompuesto original se une a ácido glucurónico, sulfato, aminoácidos,glutatión, etc. Las enzimas involucradas en estas reacciones se hallan enel citosol de las células.

El metabolismo de los fámnacos es un proceso de múltiples pasos enel que suelen ocurrír reacciones de diversa índole; algunos fármacos sólosufren reacciones metabólicas de fase 1, otros sufren reacciones de fase 11 yotros sufren ambos tipos de transformaciones.

Sistema del citocromo P450

El citocromo P450 es el término con el que se agrupa a un gran númerode enzimas responsables de la oxidación de numerosas drogas y compuestosendógenos. Cada P450 es una proteína con un grupo hem, que se encuentraen estrecha relación con la reductasa de NADPH-citocromo P450. Cadaenzima P450 está codificada por un gen separado.

De acuerdo con la similitud de la secuencía de aminoácidos, lasenzimas de este sistema han sido agrupadas en 12 familias y, a su vez, estasse han subdividido en subfamilias. Las familias 1, 2 y 3 del citocromo P450son las que participan más extensamente en las reacciones debiotransformación de los medicamentos; específicamente, la subfamiliaCYP3A4 está involucrada en el metabolismo de la mayoría de los fármacos.

Si bien algunas drogas tienen una gran afinidad por una enzima P450específica, la mayoría de estas enzimas pueden oxidar diferentes tipos desustratos 3 '.

La actividad de las enzimas del citocromo P450 puede ser modificadapor diversos factores, entre ellos:

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a- otros fármacos o sustancias quimicas pueden producir inducción de laactividad de la enzima y, por lo tanto, acelerar el metabolismo. Entre losInductores más conocidos se encuentran el humo del cigarrillo, losanticonvulsivantes, los glucocorticoides. la isoniazida, la rifampicina, laespironolactona y el etanol ';

b- inhibición, cuando 2 ó más fármacos compiten por el sitio activo de lamisma enzima, ocasionando disminución en el metabolismo de aquelfármaco que se encuentre en concentraciones menores y que sea menosafin por la enzima. También pueden inhibir la enzima al formar un complejocon el hierro del grupo hem del citocromo correspondiente. Entre losinhibidores más conocidos se encuentran la cimetidina, el ketoconazol,la eritromicina, la quinidina, el allopurinol, el diltiazem y los estrógenos 6;

c- diferencias genéticas;

d- la edad avanzada ocasiona pérdida parcial de la capacidad oxidativa defármacos por el sistema del citocromo P450 ';

e- las enfermedades hepáticas, en las cuales el grado de disfunción delcitocromo P450 es proporcional a la magnitud y fa severidad de la lesiónhepática.

Excreción Biliar

El aclaramiento biliar es la cuantificación del proceso de eliminaciónde un compuesto padre a través del árbol biliar. Por esta via se excretanprincipalmente sustancias de elevado peso molecular, de tipo anfipático 6.

La razón de esta selectividad en cuanto al tipo de compuestosexcretados se basa en que las grandes moléculas anfipáticas tienden a ligarsecon avidez a la albúmina plasmática, lo cual impide su excreción renal; elhigado, por su parte, es más eficiente para remover las drogas ligadas a lasproteinas, tal y como se explicó con anterioridad, además de que puede habertransporte preferencial desde la sangre hacia la bilis para ese tipo decompuestos.

Para la excreción de sustancias en cantidades significativas a travésdel sistema biliar se requiere de procesos especializados de transporte, enforma de vesículas o por medio de transportadores especificos. Clásicamente

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se ha considerado que existen diversos transportadores selectivos a ese nivel,de manera que los ácidos orgánicos, los aniones orgánicos y las sustanciasneutras utilizan cada uno un transportador especifico; es de esperar que existacompetencia para el transporte entre sustancias quimicas de la misma clase,y que los transportadores puedan ser saturados cuando la cantidad decompuestos para ser transportados supere con creces la capacidad funcionalde su transportador especifico 9.

Circulación entero-hepática

los compuestos excretados en la bilis pueden ser reabsorbidos en elintestino. Este proceso, conocido como circulación enterohepática, implicala participación de nuevas reacciones metabólicas mediadas por enzimasintestinales o bacterianas, que alteran la estructura del compuesto e~cretado

por la via biliar de manera que puede aumentar su actividad biológica y suabsorción.

Modificaciones en la circulación entero-hepática de fármacos en loscuales esta vía es cuantitativamente signifícativa pueden traer repercusionesclínicas importantes, tal es el caso de la digitoxina, los anticonceptívoshormonales y en el tratamiento de algunas intoxicaciones.

EL INDICE DE EXTRACCiÓN HEPÁTICO

la eficiencia del higado para eliminar los fármacos depende del flujosanguíneo hepático, de la concentración sanguinea del fármaco que llega alhígado, de su afinidad por las proteínas del plasma y de la capacidad delsistema enzimálico para metabolizarfo. Matemáticamente esta relación seha expresado mediante la siguiente fórmula:

Cl_ = Q ( Ci - Co ) [fórmula 1 1Ci

donde Cl_ representa el aclaramiento hepático, Q es el flujo sanguíneo, Cila concentración del fármaco que entra al hígado y Co la concentración delfármaco que sale del órgano '0.

la relación (Ci - Co) se conoce como el índice de extracción, yesuna medida de la eficiencia del hígado para ex1raer el fármaco de la circulación.

Cí

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Existen fármacos que tienen un índice de extracción hepático muyafto, de tal forma que después de ser absorbidos del tracto gastrointestinal ypasar por primera vez por el hígado, este órgano extrae más del 50% de lacantidad de droga presente en la circulación. Este concepto es lo quetradicionalmente se ha llamado metabolismo de primer paso ". Debe aclararseque el hecho de que un fármaco se metabolíce extensamente en el hígadono implica necesariamente que es altamente extraído por dicho órgano, yaque puede requerir de muchos pasos por el hígado para ser extraído de lacirculación en su totalidad; en otras palabras, existen fármacos que no sonaltamente extraídos por el hígado a pesar de metabolizarse en ese órgano.

Otra fórmula matemática importante es :B = ( 1 - 1. de E.), [ fórmula 2 )

donde B se refiere a la biodisponibílidad del fármaco administrado por víaoral, y la expresión [ 1. de E I representa el índice de extracción.

De acuerdo con las 2 fórmulas anteriores, puede deducirse que paralos fánmacos con alto índice de extracción hepático, la concentración de drogaque sale del hígado ( Col es baja, por lo que el indice de extracción suele sercercano a 1 y, por lo tanto, su biodisponibilidad oral suele ser baja. Sin em­bargo, esto no implica que esta clase de drogas no debe usarse por vía oral,ya que pueden tener metabolitos farmacológicamente activos.

Por otra parte, para esos fármacos que son altamente extraídos porel hígado, puede inferirse que:

1. de E. =1 = ClH= Q. ( 1. de E.) = ClH = Q

Con base en lo anterior puede concluirse que para los fármacosaltamente extraídos por el hígado, su eliminación hepática dependedirectamente del flujo sanguineo a dicho órgano. Por tal razón, a esosfármacos que sufren un intenso metabolismo de primer paso se les designacomo fármacos "flujo dependientes",

Para un fármaco hipotético que fuera totalmente extraído con un sólopaso por el hígado, es decir, que tuviera un índice de extracción hepáticoigual a 1, su aclaramiento dependeria exclusivamente del flujo ymodificaciones en el ligado a las proteínas plasmáticas o en la capacidadenzimática del hígado para metabolizar dicha sustancia no causarían níngunavariación en su cinética En la realidad, como la gran mayoría de los fármacosaltamente extraídos tienen un índice de extracción inferior a 1, el factor

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determinante para su eliminación sigue siendo el flujo, pero una fracción desu aclaramiento dependerá de la capacidad intrinseca del órgano parametabolizar1o; entonces, factores como la inducción o la inhibición enzimáticapueden modificar en alguna medida, cuantitativamente pequeña, elaclaramiento de dichas sustancias ".

Otro aspecto que debe mencionarse sobre los fármacos altamenteextraídos por el higado es que, a partir de la fórmula 2 mencionada antes,pequeñas variaciones en el indice de extracción hepático pueden significargrandes cambios en la biodisponibilidad cuando el fármaco se administrapor via oral '0.

Una de las ventajas de reconocer a los fármacos que son flujodependientes radica en que, como se comentará más adelante, en presenciade patología hepática es más fácil predecir el comportamiento de estas drogas.En la tabla 1 pueden encontrarse algunos de los fármacos que tienen unelevado índice de extracción hepática.

Tabla 1. Algunos fármacos con elevadoíndíce de extracción hepático (flujo dependientes) ".

amitriotilina ciclosporina clorpromacina desioraminadifenhidramina diltiazem fentanil hidralacinaImlpramma laoetalol Iloocama mepenomamelllcopa morfina nifedlplna nrtrogllcenna

prazosin propranolol salbutamol verapamil

Por otra parte, existen fármacos que por estar extensamente unidos,o tener alta afinidad por las proteínas plasmáticas, no son fácilmente extra idosa su paso por el higado. Se catalogan como fármacos pobremente extra idosaquellos cuyo indice de extracción es menor de 0.2, y como fármacosmedianamente extraídos los que tienen un indice entre 0.2 y 0.5. Comopodrá deducirse a partir de la fórmula 1, el flujo sanguineo no es tan importantepara el aclaramiento de estos compuestos.

Asimismo, entre menor sea el indice de extracción hepátíco, elaclaramiento será más sensible a los cambios en la capacidad intrínseca delhigado para metabolizarlo y a los cambios en el ligado a las proteinas. Lacinética de este tipo de drogas será entonces sustancialmente afectada porlos procesos de inducción y de inhibición enzimática ".

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Algunos ejemplos de este tipo de fármacos se mencionan en las tablas2y3

Tabla 2. Fármacos con índice de extracción hepático moderado" .

acetaminofén ácido acetilsalicílico amiodarona

betametasona captopril cimetidina

clindamicina cloranfenicol dexametasonaeritromicina haloperidol metilprednisolonaprednisona quinidina ranilidina

Tabla 3. Fármacos con índice de extracción hepático bajo".

alprazolam anfotericina B cafeína carbamazepina

cJonacepam clordiacepóxido cJorpropamida diacepam

digitoxina doxiciclina fenobarbital fenitoinaflunitracepam ibuprofeno indometacina isoniacida

ketoorofeno lorazeoam metronidazol naproxeno

oxacepam teofilina valproato de sodio warfarina

FARMACOCINÉTlCA ALTERADA EN LAS ENFERMEDADES HEPATICAS

En presencia de patología hepática ocurren cambios en muchasvariables que pueden ocasionar modificaciones importantes en la cinética delos fármacos. Desde el punto de vista cHnico este es un problema serio, porla gran cantidad de variables potencialmente involucradas en la cinéticaalterada, por la gran dificultad técnica para estudiar las concentraciones delos fármacos que entran y salen del higado, y por no contar con una pruebade laboratorio ni de gabinete que valore integralmente la función de esteórgano 13.

Todos los aspectos anteriores crean una gran incertidumbre en cuantoa las normas adecuadas de prescripción de fármacos en ese grupo depoblación; el resultado puede ser que se exponga a esos pacientes a unriesgo innecesario de toxicidad debido a la acumulación de las drogas porineficacia del organismo para excretarlas o, por el contrario, privarlo delbeneficio terapéutico al no usar el fármaco o a prescribirlo a dosis muy bajaspor exceso de precaución.

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Se han propuesto 4 teorias para tratar de explicar los efectos queproducen las hepatopatias sobre el proceso de eliminación de fármacos:

1. disminución en la cantidad y en la actividad de las enzimas hepáticasinvolucradas en el metabolismo de las drogas. Esto se ha conocidocomo la teoría de la célula enferma ";

2. postula que los hepatocitos funcionan normalmente y que el problemaradica en que la cantidad de hepatocitos está muy disminuida. Esta es lateoría del hepatocito intacto" ;

3. la eliminación hepática de drogas se altera porque ocurren cambiosanatómicos en los sinusoides, tales como alteración del endotelio yformación de membrana basal, fenómeno conocido como capilarizaciónsinusoidal. Esos cambios en la estructura de los sinusoides harian dificilla llegada del fármaco hasta el hepatocito a través del espacio de Disse.Esta es la teoría de la captación alterada del fármaco ";

4. basado en el postulado de la capilarización sinusoidal, se plantea que elfactor limitante para el metabolismo de los fármacos es la dificultad paraque el oxigeno pueda atravesar este endotelio estructuralmente alterado.Es la teoría de la limitación de oxigeno '6.

Existen numerosos estudios con fármacos específicos, realizados enpacientes y en ratas cirróticas, que apoyan o que refutan cada una de lasteorías anteriormente citadas". Esta divergencia en los estudios sugiereque cada uno de los mecanismos anteriores es el predominante paradeterminadas sustancias o, lo que es más probable, que el fenómeno esmultifactorial.

El problema es indudablemente complejo, debido a que en lospacientes hepatópatas ocurren numerosos cambios fisiológicos, bioquímicosy anatómicos que pueden alterar la cinética de los fármacos.

Es bien conocido que en los pacientes cirróticos existe con frecuenciahipoalbuminemia y que, además, puede modificarse la afinidad con que seligan las sustancias a las proteinas 16.

El aporte sanguíneo al hígado también suele alterarse. Por una parte,se ha detectado que generalmente en hepatopatías crónicas hay dismínucióndel flujo sanguineo'o, y por otro lado la formación de corto circuitos porto-

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sistémicos es responsable de que una cantidad significativa del fármaco notenga acceso a los sitios de metabolismo y eliminación.

Se tiene evidencias de que las diferentes reacciones de metabolismode los fármacos no se alteran en igual magnitud en presencia de cirrosis.Aunque también pueden afectarse, las reacciones de fase 11 (reacciones deconjugación) generalmente se preservan mejor que las de fase I 19; esa es larazón de por qué la cinética de algunas benzodiazepinas, como lorazepam yoxacepam. que sólo sufren reacción de conjugación con ácido glucurónico,no se afecta en las enfermedades hepáticas crónicas, como sí ocurre con losotros miembros de dicha clase de fármacos que utilizan otras vias metabólicas.

La excreción biliar de las drogas y sus metabolitos puedecomprometerse en presencia de patologia 10 También puede haber factoresanatómicos involucrados, ya que los hepatocitos periportales parecen sermás eficientes en cuanto a la capacidad para transportar sustancias desde lasangre hacia la bilis y, por lo tanto, la lesión a estas células puede alterar másintensamente la excreción biliar'. Es obvio entonces que existen razonespara tratar de evitar la prescripción de fármacos que se excretan por esta viaen pacientes con hepatopatias, pero lamentablemente no existe suficienteinformación sobre la importancia cuantitativa de la excreción biliar para lamayoría de los fármacos en los seres humanos.

Si se altera la excreción biliar de las drogas y sus metabolitos,lógicamente también tiene que afectarse la circulación entero-hepática.

Tabla 4. Factores que alteran la farmacocinética en presencia deenfermedades hepáticas

Disminución del fluío sanQuineo hepático

Cambios en los niveles de albúmina y en el ligado a proteinas plasmáticas

Presencia de ·shunts· porto-sislémicos

Dificil acceso del fármaco al hepatocito por ·capilanzación sinusoidal·

Dificil acceso del oxigeno al hepatocito por ·capilanzación sinusoidal·

Disminución en la masa de hepatoci\os

Disminución en la capacidad funcional de los hepatocilos

Compromiso de las reacciones metabólicas, especialmente de fase 1

Cambios en la excreción biliar

Disminución de la circulación entero-hepática

Disminución de la excreción renal

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El sindrome hepato-renal, disfunción renal sin otra causa identificableen los pacientes cirróticos con ascitis, puede ocasionar disminución delaclaramiento de fármacos hidrosolubles. Además, existe evidencia de queaún cuando la disfunción hepática sea apenas moderada, puede haberdisminución en el aclaramiento renal de fármacos y metabolitos activos queutilicen esa via para ser eliminados ".

Como puede verse, en presencia de enfermedades hepáticas sonmúltiples los factores que pueden alterar la farmacocínética. Estamos anteun laberinto.

Dichosamente, como se explicó antes, para los fármacos que sonaltamente extraidos por el higado su aclaramiento depende en forma directadel flujo sanguíneo a dicho órgano, y en mucho menor grado de la capacidadintrinseca del higado para metabolizarlos o del ligado a las proteinas. Elaclaramiento de estos fármacos suele estar disminuido en los pacientes concirrosis y, por lo tanto, una recomendación práctica consiste en reducir por lomenos al 50% las dosis de los fármacos flujo-dependientes en los pacientescon hepatopatias crónicas '°.Dado que el volumen de distribución para esosfármacos no se modifica sustancialmente, las dosis que deben modificarseson las de mantenimiento, no las dosis de carga. Estas consideracionessobre la cinética alterada de las drogas altamente extra idas por el higadopuede extrapolarse a todas aquellas circunstancias, además de lashepatopatias, que cursen con disminución del flujo sanguineo hepático, talescomo la insuficiencia cardiaca congestiva, la edad avanzada, los estados dehipotensión arterial, el uso de beta bloqueadores a dosis altas, etc.

Para los fármacos pobremente extraídos por el hígado el asunto setoma mucho más complejo, pues aquí el flujo deja de ser el factor detemninanteen el aclaramiento y adquieren mucha más influencia los demás aspectosinvolucrados. Debido a la multiplicidad de factores que intervienensígnificativamente en la eliminación de estos fármacos, es casi imposiblepredecir el resultado neto que producirán sobre la cinética de las drogas.

Podría intuirse que en presencia de hepatopatías va a disminuir elaclaramiento de los fármacos pobremente extra idos; esto es cierto en lamayoria de los casos, pero para algunas de esas drogas su aclaramientopuede mantenerse sin cambios, o incluso aumentar ante esas patologías 2<l.

21." Por todas esas limitaciones, en enfermedades hepáticas no existennormas prácticas que pemniten ajustar con facilidad las dosis de los fámnacosque son pobre o medianamente extraídos por el higado.

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CONSIDERACIONES FARMACODINÁMICAS

Además de todos los aspectos farmacocinéticos alterados, en lashepatopatias deben considerarse también modificaciones importantes en lafarmacodinamia

Por ejemplo, el aclaramiento hepático de las drogas flujo dependientesno se verá alterado en forma importante por el ligado a las proteinasplasmáticas; sin embargo, en presencia de hipoalbuminemia habrá más drogalibre circulante, con el consiguiente aumento en su acción farmacológica porser la fracción de droga libre la que se une a los sitios de acción. A la vez, lahipoalbuminemia trae otra consecuencia cinética derivada del concepto deque la droga libre puede ser excretada más fácilmente a nivel renal.

El aclaramiento de la warlarina, fármaco pobremente extraido, pareceno modificarse en hepatopatias; no obstante, las dosis del mismo debendisminuirse en forma considerable, por la disminución en la sintesis de losfactores de la coagulación causada por la lesión hepatocelular y por laabsorción disminuida de la vitamina K causada por la ictericia obstructiva.

Independientemente de que sufran o no cambios importantes en sucinética, las benzodiazepinas, los barbitúricos y otros fármacos depresoresdel sistema nervioso central deben usarse a dosis bajas y con mucha cautelaen los pacientes cirróticos, por su interacción conocida con el receptor A delácido gamma-amino-butirico (GASA ,l, y el riesgo de desencadenar oempeorar la encefalopalía porto-sistémica ".

CONCLUSiÓN

Es indudable que el hígado cumple un papel fundamental en el procesode eliminación de los fármacos, a través de una serie de mecanismoscomplejos, de los cuales aún se desconocen muchos aspectos. Su ubicaciónanatómica, entre el sitio de absorción de la mayoria de las drogas y lacirculación sistémica, es clave para cumplir ese papel, pero, a su vez,constituye una gran dificultad técnica para poder estudiar los cambios queese órgano produce sobre la cinética de los fármacos.

Existen muchos factores, fisiológicos, anatómicos y farmacológicosque pueden modificar la eficacia del hígado para depurar fármacos.

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El aclaramiento de drogas altamente extraidas está influenciadopredominantemente por cambios en el flujo sanguíneo hepático, yen muchomenor grado por los otros determinantes de la eliminación en ese órgano,tales como el ligado a las proteínas y la actividad intrínseca del hígado. Lasenfermedades hepáticas generalmente cursan con disminución del flujosanguíneo, aparte de los abundantes cortocircuitos porto-sistémicos, lo queimplica que disminuya en forma importante el aclaramiento de esas drogasaltamente extraídas; la deducción lógica será entonces disminuirsustancialmente la dosis de dichos medicamentos en las situaciones clínicasque impliquen disminución del flujo hepático.

Para los fármacos que son pobremente extraídos por el hígado elasunto es mucho más complejo, pues en esos casos la eliminación dependede muchos factores y es dificil de predecir el efecto que las enfermedadeshepáticas pueden producir sobre el aclaramiento de dichas sustancias; paraeste tipo de drogas no existe una recomendación práctica simple paramodificar las dosis.

Por otro lado, el paciente con enfermedad hepática severa es mássusceptible a la acción de muchas drogas por mecanismos farmacodinámicos,independientemente de que se altere o no su cinética.

Por las razones anteriormente citadas, se han elaborado algunastablas que orienten al clínico a resolver este dilema de prescripción defármacos y de ajuste de dosis en presencia de enfermedades hepáticas 2'.

No obstante, aunque esas tablas son útiles, tienen algunas Iimitacíones, en­tre las cuales se menciona que los estudios respectivos se realizangeneralmente en grupos pequeños de pacientes y que se llevan a cabo enpresencia de cirrosis alcohólica, sin abarcar otras patologias hepáticas.

Un principio básico en terapéutica es que sólo deben prescribirse losfármacos necesarios; este concepto fundamental es todavía más válido enel paciente hepatópata, además de que en esos casos debe vigilarse muy decerca por la posibilidad de efectos tóxicos.

Conviene finalizar recordando que, para los pacientes conhepatopatias severas, la determinación y adecuada interpretación de losniveles sanguíneos de fármacos constituyen un recurso importante para laprescripción segura y efectiva de drogas, especialmente de aquellas conindíce terapéutico estrecho.

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