Volumen 29 / Número 2

Revista denefrología, diálisis y trasplante

J(-J,

Publicación propiedad deAsociación Regional de Diálisis y Trasplantes Renales de Capital Federal y Provincia de Buenos Aires

Órgano Oficial Científico Asociación Nefrológica Buenos Aires

Director: Dr. José Petrolito Co-director: Dra. Elvira Arrizurieta

Dra. Ana María CusumanoDr. Felipe InserraDr. Carlos Lavorato

Director Asociado: Dr. Armando Luis NegriDirectores Asistentes

Dra. Alicia ElbertDr. Rubén Schiavelli

Comité de Secciones

Producción General: Sra. Nélida Pecoraro

Comité Asesor NacionalNefrología Clínica:Dr. Fulvio Rainoldi, Dr. Guillermo AlemanoNefrología Crítica:Dr Miguel Raño, Dr. Ricardo MartínezHemodiálisis :Dr. Jaime Pérez Loredo, Dr. Osvaldo HermidaDiálisis Peritoneal :Dra. Nora Marcheta, Dr. Roberto BaroneNefrología Experimental:Dr. Jorge Toblli, Dr. Fernando IbarraTransplante :Dr. César Agost Carreño, Dr. Carlos DíazMetabolismo Fosfocálcico :Dr. Roberto Spivacow,Dra. Irene PinduliHistoria de la Nefrología :Dr. Daniel ManzorNefropediatría :Dra. Graciela Vallejo,Dr. Ramón ExeniHipertensión Arterial :Dr. Alfredo Wassermann, Dr. Leonardo SivakInfectología - Epidemiología:Dra. María Noerní Pissano, Dr. Sergio Marinovich

Dra. María E. Bianchi (Resistencia),Dr. Jorge Brukman (Mar del Plata),Dr. Luis Gaite (Santa Fe),Dr. Alfredo Introzzi (Mar del Plata),Dr. Alberto Locatelli (Buenos Aires),Dr. Pedro Quieto (Buenos Aires),Dr. Augusto Vallejos (Buenos Aires),Dr. Carlos Najún Zarazaga (Buenos Aires),Dr. Eduardo Coste (Mar del Plata),Dr. Denis Bueno Oujuy),Dra. Miriam Del Amo (La Plata),Dr. Ricardo Heguilen (Buenos Aires),Dra. Cristina Di Gioia (Buenos Aires).

Asociación Regional de Diálisis yTransplante Renales de Capital federaly Provincia de Buenos AiresPresidente: Dr. Alfredo CasalibaVicepresidente: Dr. Alfredo SpagnoloSecretario: Dr. Guillermo BraslavskyTesorero: Dr. Miguel DerVocales Titulares: Dr. Fulvio Rainoldi

Dr. Roberto GregalioDr. Nestor ChavezDr. Juan Manuel SagardoyArceDr. Carlos LavoratoDra. Susana GiorgiDr. Fernando Segovia

Vocales Suplentes Dr. Hugo BeresanDr. Pedro Quieto

Comité de Fiscalización Dr. Guillermo AlemanoDr. Hector AmalfiDr. Roberto Serebrinsky

Comité Asesor InternacionalDr. Carlos Vaamonde (EE.UU),Dr. Horacio Adrogué (EE.UU),Dr. Juan Carlos Ayús (EE.UU),Dr. Leopoldo Raij (EE.UU),Dr. Manuel Martínez Maldonado (EE.UU),Dr. Eduardo Slatopolski (EE.UU),Dr. Jorge Cannata (España),Dr. León Ferder (EE.Uu.).

Comisión Directiva ANBAPresidente:Secretario:

Dr. Bruno LococoDr. Rodolfo Piscitelli

Tesorera: Dra. Sandra MéndezSecretario de Actas: Dr. Cristian KramerPro-Tesorero: Dr. Tomas Carone

VocalesTitulares: VocalesSuplentes:Dra. OIga Guardia Dra. Ana MalvarDra. Mónica Calvo Dra. María ArguelloDr. Miguel Demicheli Dra. Susana CalvoDr. Luis Amaya Dr. Edgardo MojicoDra. Diana Feler Dr. Jorge SchargorodskyDra. Telma Dominguez Dr. David ScrivoOrgano de Fiscalización Titulares:Dr. Alberto Bonfante Dra. Elizabeth GallardOrgano de Fiscalización Suplentes:Dra. Sonia Butto Dra. Cristina Aguirre

nefrología, diálisis y trasplante volumen 29 - n'' 2 - 2009

Editorial

Congreso Mundial de Nefrología 2009Dra. Ana María CusumanoMiembro del Consejo de la Sociedad Internacional de Nefrología

El Congreso Internacional de Nefrología, se realizó en Milán,conjuntamente con la Sociedad Europea de Nefrología. ERA-EDTA, en Milán al norte de Italia, es una ciudad que compar-te, con el resto de! país, un magnifico acerbo cultural; ciudad deLeonardo Da Vinci y su Ultima Cena, del maravilloso Duomo,del Teatro La Scala, de la fastuosa galería Victorio EmmanuelleII, de maravillosas galerías de arte, capital de la moda. Pero tam-bién, una gran metrópolis comercial, con 1.000.000 de habitantes,cabecera de bancos y corporaciones multinacionales de todo tipo(moda, diseño, finanzas, publicidad, industria farmacéutica, bio-tecnología, ete.), 11 universidades, 3 aeropuertos internacionales,y sus hermosos balcones y terrazas con flores y plantas.El Congreso contó con la asistencia de más de 10.000 partici-pantes, de 123 países. Se presentaron alrededor de 2.300 trabajosentre comunicaciones libres y posters.Dos novedades en la organización, al menos para mí: la primera,que las comunicaciones libres, en número de 2 o 3, se presenta-ban en los simposios relacionados, y la segunda fue el dictado deCNE simultáneos en 7 idiomas, además del inglés. Se otorgaronlos siguientes premios:• Roscoe Robinson a Sarala Naiker (Sud África),por su trabajo ene! area de educación y entrenamiento nefrológicos• ISN Jean Hamburger, a Jan J. Weening (Holanda)• Alfred Newton Richards, a Eberhard Ritz (Alemania)• Jean Lilian Kaplan, para Avances en el Estudio de la Enferme-dad Poliquística Renal a:o Corinne Antignac (Francia) por Nefrotoxinas y polaridad de lacélula epitelial,o Friedhelm Hildebrant (EE.UU), por: Cilia y centrómeros expli-can la displasia y degeneración en la nefronoptisis, similarmente ala enfermedad quística del riñono Lisa M Guay-Woodford (EE.UU) por: Enfermedad poliquísticarenal autosómica y recesiva: de la clínica al cilium.• Shire/Bywaters, en reconocimiento a contribuciones al conoci-miento de la Injuria Renal Aguda a Claudio Ronco (Italia)• Amgen/ISN a Carl Erick Mogensen (Dinamarca), por sus apor-tes en e! avance terapéutico de la diabetes. El Dr Mogensen no esnefrólogo, pero sin dudas es uno de los que más ha contribuido alconocimiento de la nefropatía diabética.• A nefrólogos jóvenes a los autores de 4 resúmenes, dos de paísesdesarrollados y 2 en vías de desarrollo y correspondieron a:o ]ulicttc lIadchouel (Francia) - Inactivación del KS-WNKl noconduce a hipertensión hiperkalémica a despecho de sobrcexprc-sión de NCC,o Tory Kalman (Hungría) - Mutación Missense de Meckelin con-duce a nefronoptisis y fibrosis hepática,o Masood Moghul (Inglaterra) - La relación entre FG y edad deri-vada de 619 prospectivos donantes de trasplante renal sanoso Wei Chen (China)- Un estudio randomizado prospectivo de tra-tamiento de la nefritis lúpica activa con Tacrolimus versus Ciclo-fosfamida/ Azatioprina en Adultos chinos.Pasando ahora a los temas desarrollados, y que a mí más me im-pactaron. Se presentaron los últimos hallazgos en lingangiogé-

nesis, mostrando e!1 del VRGF y sus sub unidades, y la utilidadpotencial de su8 bloqueo, lo que seguramente será aplicado ennuevas terapéuticas para prevenir la diseminación de tumores enel futuro.Se insistió mucho, a lo largo de! Congreso, en la prevención de laERC, y se marcó una vez más e! rol de la proteinuria en e! desa-rrollo de cambios hemodinámicos intraglomerulares, que puedenser tratados; la reducción de la proteinuria seria de importanciaprimordial para retardar o revertir la progresión de la ERe. Asi-mismo, se presentaron los resultados de una "polypill" india -quetiene aspirina, ACEi, betabloqueantes, vastatina y tiazida- en prin-cipio, promisorios.Se discutió también e! valor de la lipocalina asociada a la gelatina-sa de! neutrófi!o (NGAL) en e! diagnóstico precoz de la InjuriaRenal Aguda, que si bien pareciera ser superior a la creatinina parael diagnóstico, también parece poco probable su utilización en elentorno clínico, al menos en lo inmediato.Con respecto a nutrición en la ERC, no parece haber novedades,si bien el Dr Dennis Fouque planteó un nuevo score para evaluarel estado nutricional, fácil de aplicar, sobre todo por la facilidaddel seguimiento y correlación con sobrevida (de hecho, los auto-res lo validaron con sobrevida); consiste en lo siguiente: un puntoa cada item (total O a 4): albumina> 3,8, nPNA>0,8, BMI > 23,Creatininemia> 665 mmol (o su conversion a mgr), y el puntajeobtenido sería: O no protein energy wasting y 4 severo proteinenergy wasting. Otro tema desarrollado, desde distintos puntosde vista fue el de las alteraciones óseas en la Insuficiencia Renal.Al respecto:• Existiría relación entre osteocalcina y el metabolismo insulínico;la primera tendría un efecto directo sobre la expresión de insulina,siendo insulina-secretagogo; también actuaría como un reguladorde la proliferación de células beta, y, por lo menos a nivel experi-mental, sobre la sensibilidad a la insulina (regulando la expresiónen adipocitos de la adiponectina).• Sobre el efecto de los bifosfonatos en la ERC, se planteó quelos estudios existentes parecen promisorios en mostrar mejoríao estabilizazión de la calcificaciónvascular, pero son pequeños ymuchos de corto tiempo de seguimiento (6-36 meses). Estudiosrandomizados controlados son pequeños, o post-hoc análisisrealizados con otros objetivos, por lo cual se aguardan nuevosestudios con número adecuado de pacientes. Su uso en el cortoplazo parece seguro, y beneficioso en mejorar la densidad mineralósea y la tasa de fracturas. Queda como advertencia, estar atentosa la posibilidad que induzcan osteopatía adinámica.• Se presentaron las nuevas guías KDIGO de tratamiento en laEnfermedad Osea y Mineral de la ERC; de ellas, parece impor-tante remarcar las:4.2.1 que dice: en pacientes con ERC en estadíos 3-5 no en diálisis el nivelóptimo de Plli se desconoce. Sin emba,:l',o,se sugiere que en pacientes convalorespor encima de lo normal del ensayo utilizado para Plli intacta, seanprimero evaluados para hiperfosfatemia, bipocalcemiay déficit de vitaminaD (2C)Es razonable corregir estas anormalidades con a{l!,unoo todos los siguientes:

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nefrología, diálisis y trasplante volumen 29 - na 2 - 2009

reducir la ingesta dietética de P'y administrar quelantes del mismo, dar suple-mentos de calcio y / o vitamina DNativa (nivel de evidencia no estadificado).4.1.3: En pacientes en estadio 5D sugerimos mantener niveles de PTHi en elrango de aproximadamente 2 a 9 veces el valor normal para el ensayo. S uge-rimos también que marcados cambios de PTHi en cualquier dirección dentrode este rango determinen la iniciación o cambio en la terapia para evitar laprogresión de los nivelespor fuera de este rango. (Traducción AJ\1C)Por último, me impactó la conferencia de cierre de! congreso,"Merabolic prototypes, personalized medicine and molecular epi-demiology", que creo muestra que se ha abierto un campo deinvestigación fascinante, donde se imbrincaría lo que traemos (ge-nes), donde vivimos (medio ambiente), y lo que comemos (meta-bolismo), especialmente las modificaciones de la comida chatarray las "diet", y los hallazgos en la orina, a través de espectroscopíalH NMR identificando distintas poblaciones, y contribuyendo aldiagnóstico.Al respecto, algunas "pastillas":• La relación Firmicutes /bacterioides más alta en obesos que enlos delgados, podría ser modulada por la dieta.• Enfermedades no infecciosas se asocian con alteraciones de mi-crobios intestinales: no sólo la ya conocida úlcera gástrica, sinocáncer de colon, diabetes tipo 1, cirrosis biliar primaria, enferme-dad celiaca, insulino resistencia, alergias, etc.

Congreso Mundial de Nefrología 2009Dr. Guillermo Rosa DiezServicio de Nefrología, Hospital Italiano

Durante los días 22 al 26 de Mayo pasados se desarrolló en Mi-lán, e! Congreso Mundial de Nefrología 2009, organizado por laSociedad Internacional de Nefrología y la Asociación Europea deNefrología, Diálisis y Transplante.El evento tuvo lugar en el Centro de Convenciones de Milano, e!cual fue diseñado en e! año 2002 por e! arquitecto Perluigi Nicoliny posteriormente, duplicado en su tamaño original en e! año 2005.El mismo cuenta con un espacio para más de 25000 personas, y suauditorio más grande ostenta la capacidad de 2000 personas sen-radas!", El programa científico contó con más de 450 disertantesprovenientes de más de 35 países, constituyendo una exposiciónglobalizada de la nefrología actual. Caben destacar los cursos deeducación médica contínua que se dictaron durante eller. día en 7idiomas (Italiano, Francés, Polaco, Portugués, Serbo-Croata, Cas-tellano y Turco); así como también aquellos que se desarrollarondurante e! resto del congreso como e! curso de patología renal,puesta al día en nefrología y un área de especial y creciente inte-rés, la nefrología intervencionista que incluyó una parte práctica.Durante los 4 días restantes se desarrollaron más de 50 simposiosdivididos en las siguientes áreas: Nefrología Clínica (etiología ypatogénesis de la enfermedad renal), Hipertensión y enfermedadvascular, Insuficiencia Renal Aguda, Insuficiencia Renal y Diálisis,Transplante, y especialmente un área de epidemiología de la in-suficiencia renal crónica. Fueron expuestos más de 2000 trabajosque incluyeron comunicaciones libres y posters. Nuestro país fuerepresentado por la Dra. Ana María Cusumano, como miembrodel Consejo de la Sociedad Internacional de Nefrología, y a travésde la presentación de 22 trabajos de colegas de distintas institu-ciones de la Argentina, dentro de los cuales se destacó el de laDra. Garrote y col. (top 20%). Para los lectores interesados queno pudieron asistir al congreso, a través del acceso a la página deinternet de! congreso se puede acceder a los abstractsv' y a losposters presentados'", Durante e! desarrollo de! congreso un pe-

• La futura aplicación de la Nefrología metabonómica a la ade-cuación de Hemodiálisis, la disfunción del trasplante renal, y e!Sindrome de Fanconi (hay literatura incipiente al respecto)• Farmaco-metabonomics: Las interacciones del gen con e! medioambiente determinarían un fenotipo metabólico que fuertementeinfluenciaría los resultados de una intervención terapéutica, lo quellevaría a una prescripción indivualizada.• El fenotipo metabólico se asociaría a la HTA. Por ejemplo, laexcreción de alanina en forma directa y la de hipurato en formainversa (ambos reflejando la dieta y la actividad de las bacteriasintestinales) se asocian con la TA en un estudio.La actividad social fue muy rica y cultural. En la apertura, tuvimose! enorme placer de escuchar algunas partes de las Operas La Bo-heme y Tosca; aún me emociona recordar esas espléndidas voces.Se organizaron, además, visitas a "La Ultima Cena", de Leonardo,y una noche de Opera exclusiva para los participantes del Congre-so en la famosa Scala de Milán.Por último, un comentario sobre la participación de los nefrólo-gos argentinos en el Congreso. Fueron muchos los que estuvie-ron, y se aceptaron 22 posters de connacionales. Para resaltar:entre los presentados por ex becarios de la ISN de todo e! mundo(49), ganó el3er premio el Dr Guillermo Rosa Diez, por "Deter-mination of Kt by ionic dialysance is a simple merhod to estimatedialysis dose in critically ill patients"

riódico de distribución gratuita (WCN News) resumía los puntosdestacados del día, así como también temas de discusión e interés,como ser el consenso para la definición del síndrome cardiorrenal, la nefropatía asociada a HIV , fosfatonina FGF23 y trastornosdel metabolismo fosfocálcico, e! rol de la enzima convertidora deangiostensina II, transplante renal, etc.; estos mismos tambiénpueden ser consultados en la página del congreso (1). Sumado aeste excitante programa científico en el cual los días transcurridosparecían cortos y limitados para poder asistir a la variedad de sim-posios y trabajos científicos, un área de promoción cultural bajo ellema "Leonardo, un científico en Milán", ofrecía la posibilidad deacceder a la pinacoteca de Brera, visitar la última cena de Leonar-do da Vinci en la Iglesia de Santa Maria delle Grazie, el Duomorestaurado, como también poder presenciar una ópera en la Scalade Milan a un costo de entrada accesible. Por último, merece men-cionarse que el Congreso contó también con simposio s de divul-gación de las actividades de educación, capacitación y promociónde salud llevados a cabo por los programas de la Sociedad Inter-nacional de Nefrología y COMGAN, que a través de un enfoqueglobal de los problemas comunes de la nefrología, promuevenla prevención y el adecuado tratamiento de la enfermedad renal;así como la posibilidad de acceso a estos programas a todos losnefrólogos interesados de! mundo. Agradezco al comité editorialde la revista Nefrología Diálisis y Transplante la invitación paraescribir estas líneas, como también a la Sra. Nélida Pecoraro quecon su labor paciente y cordial, desde la producción general, haceque esta revista llegue a nosotros.

l.WCN News. World Congreso of Nephrology 2009. www.wen2009.org2. Aeeepted Abstraets. World Congreso of Nephrology. www.wcn2009.org3. Poster session on lineo World Congreso of Nephrology. wwwen2009.org

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http://www.wen2009.org

nefrología, diálisis y trasplante volumen 29 - n° 2 - 2009

Artículo Original

Fenotipos de resistencia de Staphylococcus aislados dehemodiálisis y diálisis peritoneal del HGZNo1-IMSS SLP, MéxicoGloria Ramírez Vázquez, María Martha Ramírez Hernández, María del Consuelo Atriano Colorado.' MaríaGuadalupe Díaz Casares, Alan Ytzeen Martínez Castellanos, Lilia Esperanza Fragoso Morales

, Universidad Autónoma de San Luis Potosí

RESUMENA nivel mundial la resistencia de los estafilococos alos agentes antimicrobianos representa un desafíode la microbiología del siglo XXI.El objetivo de esta investigación fue determinar losfenotipos de resistencia del género Staphylococcus,aislados de pacientes del área de Hemodiálisis y Diáli-sis Peritoneal del Hospital de Zona NO.l del InstitutoMexicano del Seguro Social, del estado de San LuisPotosí, México, de desde noviembre del 2005 hastamayo del 2006.Estudio descriptivo, de acuerdo a variables demo-gráficas como edad y sexo, y transversal en cuanto alaislamiento bacteriano y analítico por la comparaciónde los fenotipos de resistencia de los aislamientos deSAMR.Los resultados obtenidos muestran que los fenotiposde resistencia a meticilina, F3 de Staphylococcus au-reus y Fl de los Staphylococcus sp, fueron más fre-cuentes en Hemodiálisis, que de Diálisis Peritoneal,con un riesgo de 5.25 veces (p < 0.005).En los aislamientos de Staphylococcus sp. coagulasanegativo, los pacientes del área de Hemodiálisis, pre-sentaron 2.78 veces (p < 0.001) el riesgo de infeccio-nes por este grupo de microorganismos y 2.84 veces(p < 0.05) el de resistencia a meticilina que los pacien-tes de Diálisis peritoneal.

Palabras Clave: Staphylococcus, Diálisis Peritoneal,Hemodiálisis.

SUMMARYWorldwide resistance of staphylococci to antimicro-bial agents represents a challenge of the XXI centurymicrobiology.The objective of this research was to determine thegender of the resistance phenotypes of Staphylococ-cus, isolated from patients in the area of Hemodialy-sis and Peritoneal Dialysis area NO.l Hospital General

del IMSS, the state of San Luis Potosi, Mexico. FromNovember 2005 until May 2006.Descriptive study according to demographic variablessuch as age and sex, and cross in the isolation of bac-terial and analytical comparison of the phenotypes ofresistance of MRSA isolates.The results show that the phenotypes of resistanceto methicillin in Staphylococcus aureus F3 and Fl ofStaphylococcus sp was more frequent hemodialysis toperitoneal dialysis, with a risk 5.25 times (p <0.005).In isolates of Staphylococcus sp. coagulase-nega-tive, patients in the field of hemodialysis, had 2.78times (p <0.001) the risk of infection by this groupof microorganisms and 2.84 times (p <0.05) of themethicillin resistance to peritoneal dialysis patients.

Key Words: Staphylococcus, Peritoneal Dialysis, He-modialysis

INTRODUCCIÓN.A nivel mundial la resistencia bacteriana representaun problema de salud pública, que implica un grandesafío para la Microbiología del siglo XXI. Los es-tafilococos se caracterizan por el desarrollo de unamplio esquema de resistencia a los fármacos beta-lactamicos, dificultado así, el manejo y control de laspatologías infecciosas asociadas. 1,2

En 1959 se produjo la primera penicilina sintética,llamada meticilina, con el consecuente desarrollo decepas de Staplyiococcus aureus resistentes a éste fármacoy con ello a un amplio espectro de antibióticos betalactamicos. La prevalencia de resistencia a meticilinase ha distribuido ampliamente en el mundo y actual-mente alcanza un 28-30% de resistencia.3,4,5,6,7,9

El grado de resistencia del SAMR en el mundo es va-riable, países del este y sureste de Europa muestranporcentajes que exceden 30%, Europa central tienenporcentajes de alrededor de 10%. En Estados Unidosde América, se han identificado incrementos de 4%

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al 55% de 1980, a 2001.6,8

En la ciudad de León Guanajuato, México, se ha re-portado una resistencia a la meticilina del 24.1%, enGuadalajara se incrementó ésta del 7% a 20% de1989 a 1998 y en la Ciudad de México se realizó unestudio entre 1998 y 1999, registrándose una frecuen-cia de resistencia del 14.2%.6A nivel hospitalario existen áreas endémicas para S.aureus meticilino resistente, siendo estas, la unidad decuidados intensivos, de cirugía y diálisis. La coloni-zación se lleva a cabo por la presencia de cuerposextraños, lesiones persistentes en la superficie mu-cocutánea y punciones. Algunos factores de riesgoque predisponen a la infección incluyen manipula-ción diagnóstica y terapéutica (catéter intravascular,sondaje vesical, intubación orotraqueal), enfermedadconcomitante grave, antibióticoterapia previa, cirugíao herida quirúrgica.9,11J,11,12

Actualmente, se ha reportado resistencia a meticili-na principalmente en áreas de cirugía general en un39.5% y medicina interna en un 29.8%, siendo los fo-cos más frecuentes de infección en heridas en la piely quirúrgicas 50%, bacteriemias 20%, tracto respira-torio 15%y en orinal5%Y Las tasas de colonizaciónson mayores en pacientes hospitalizados (25 a 45%)yen el personal sanitario (50 a 70%). Una proporciónmenor pero de gran importancia en el mantenimien-to de brotes nosocomiales, corresponde a pacientescolonizados de forma asintomática y a reingresos depacientes colonizados previamente.9,11,12,13

Se ha observado que los hallazgos clínicos de estafi-lococos pueden presentar sensibilidad o resistencia adiversos fármacos antimicrobianos, los cuales se pue-den agrupar en fenotipos característicos que han sidoclasificados como: S. aureus: silvestres (sin resistenciaa antibióticos), Fl presenta sensibilidad a oxacilinay resistencia a penicilinas, F2 mantiene sensibilidada oxacilina pero presentan resistencia a clindamicinay eritromicina, F3 con resistencia a oxacilina y final-mente el fenotipo F4 que se caracteriza por la resis-tencia a vancomicina. Por otro lado el perfil fenotípi-co indicado para SCN es: silvestres, Fl caracterizadopor presentar resistencia a oxacilina y sensibilidad avancornicina, F2 muestra resistencia para la oxacilinay la vancomicina."La identificación de los fenotipos de resistencia puedeser una herramienta útil para detectar el inicio de unbrote endémico hospitalario de cepas resistentes, loque puede contribuir a su control oportuno y a untratamiento adecuado, que disminuya los riesgos a lasalud de estos pacientes.

MetodologíaEstudio descriptivo, de acuerdo a variables demo-gráficas como edad y sexo, transversal en cuanto alaislamiento bacteriano y analítico por la comparaciónde los fenotipos de resistencia de los aislamientos deSAMR.Se incluyeron la totalidad de los especímenes aisladosde los pacientes del área de Hemodialisis y DialisisPeritoneal del Hospital General de Zona No.l delInstituto Mexicano del Seguro Social, recibidos en ellaboratorio de Microbiología de dicha institución denoviembre del 2005 a mayo del 2006.Los antibióticos ensayados en este estudio fueron,ampicilina, amikacina, gentamicina, oxacilina, cipro-floxacino, eritromicina, cefalotina, trimetoprima consulfametoxazol, vancomicina, clindamicina, rifampici-na, linezolid. La resistencia a la oxacilina se determinócon discos de oxacilina de 1 g, de cefoxitina de 30 gy las pruebas de sensibilidad a los fármacos antimicro-bianos se ensayaron por el método de Kyrby Bawer deacuerdo a técnicas estandarizadas por CLSI. A partirde los resultados obtenidos se realizó la clasificaciónde fenotipos en los aislamientos.El análisis estadístico de los resultados de los fenoti-pos de resistencia de los aislamientos de Stapf?ylococcusmeticilino resistentes, en las áreas de estudio, se rea-lizó por Chi-, mediante el programa estadístico EPIinfo 2007.

ResultadosSe incluyeron 180 pacientes del Instituto Mexicanodel Seguro Social (IMSS), 67 pertenecientes al área deHemodiálisis, y 113 a Diálisis Peritoneal. De los pa-cientes que acuden a Hemodiálisis la edad promediofue de 44.22 años (DS 18.39), en cuanto al área deDiálisis Peritoneal, la edad promedio fue 56.18 (DS16.62), de los cuales el 51.33% (58) fueron hombresy de la totalidad de los pacientes el 48.33% (87) pre-sentaron como principal enfermedad concomitantenefropatía diabética. Ver Cuadros 1 y 2.

Cuadro 1.Características demográficas de pacientes de Hemodia-lisis y Dialisis Peritoneal del Hospital General de ZonaNO.l del IMSS. San Luis Potosí, S.L.P.

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nefrología, diálisis y trasplante volumen 29 - n" 2 - 2009

SEXO

Hemodiálisís

4.49

Diálisis Peritoneal

n ~.'~

3

1 OC>

F 30 44.78 54 47.79

37 55.22 58 51.33

113 100

Sin Dato 0.88

Total 57 100

0.89

GRUPO DE EDAD

10314 2,66

<1 o O

15319

3

6 8.95 0.89

20324 5.97

1.77

25329 4 5.97 3

o.as30334 6 8.95 2

4.42

35339 2 2.99

3.!A

40344 6 8.95 5

18.58

45349 8.95 4

13.27

50 a 54 6 8.95 21

15.81

55 él59 11.94 15

9..73

60 a 64 9 13.43 19

973

65 a 69 2 2.99

10.52

70374 2 2.99 11

0.89

75 'y' m3S 3 4.48 12

Sin dato G O

Total 57 lOO 113

Cuadro 2. Enfermedades concomitantes de pacientesatendidos en las áreas de Hemodiálisis y Diálisis Perito-neal del Hospital General de Zona No.l del IMSS. SanLuis Potosí, S.L.P.

Hemodiálisis

29.86

Diálisis Peritoneal

Enfermedadconcomitante n

100

n %

Nefropatía diabética 20 67 59.3

7.96

Hipertensión arterial o o 20 17.7

4.42

Hipoplasia renal 16 23.89 9

2.66

Glomerulonefritis 9 13.43 5

ldeopática

2.66

3 4.48 3

Obstrucción urinaria o o 3

O

Nefroanqioescterosis 2 2.98 o oRechazo de riñón 2 2.98 o

1.77Sin datos 13 19.4 2

3.54Otras 2 2.98 4

Total 67 100 113

De los 132 aislamientos realizados a los pacientesde hemodiálisis, el 82.57% (109) fueron del géneroStaphylococus, de los cuales 66.05% (72) fueron Sta-phylococus sp. coagulasa negativo. Del total de ais-lamientos para Staphylococus aureus, el 59.45% (22)fueron meticilino resistentes yel 47.70% (52) fueronStaphylococus sp. coagulasa negativo meticilino resis-tentes. Ver Cuadro 2.En el área de Diálisis peritoneal 101 aislamientos delos cuales 51.48% (52) fueron del género Staphylo-coccus. De ellos 46.15% (24) fueron coagulasa nega-tivos. De los Staphylococcus aureus 25% (7) fueronmeticilino resistentes. Ver Cuadros 2 y 3.

Cuadro 3. Microorganismo aislados de pacientes aten-didos en las áreas de Hemodiálisis y Diálisis Peritonealdel Hospital General de Zona No.l del IMSS. San LuisPotosí, S.L.P.

Hemodiállsls Diálisis peritoneat Tolal

Microorganismo aislado n n%n

Staphy!ococcus eurousmeticilino resistente 21 75 25 28 12.03

Staph)doc.occus aurel/S 16 43.24 21 06.76 37 15.89

StaphyJoc.occus sp(coagulase negativos)meticilino resistentes

52 82.54 11 17.46 63 27.56

Sfapn)'iococcus sp 20 62.50 12 37.50 32 13.73

Staphyioc.occus sp srndato 0.00 100 0.44

Enterobacterias 15 33.33 30 66.67 45 19.34

Bacilos Gram negativosno fermentadores detecioss:

3 30.00 7 70.00 10 4.42

Streptococcus so (grupoveidans) 2 100 o o 2 0.9

Gandida paraps/lopsis o o 100 2.59

Corvnebectenum sp o o 100 0.5

Emerococcus so o o 100 6 2.6

Total 132 101 233 100

Se aislaron en mayor proporción cepas de alta suscep-tibilidad a los fármacos antibióticos de los pacientesen Diálisis peritoneal que en Hemodiálisis (45.45 y25.92%).Los fenotipos F3 de Staphylococcus aureus y Fl delos Staphylococcus sp se aislaron con mayor frecuen-cia del área de Hemodiálisis, que de Diálisis perito-neal, Ver Cuadro 4.

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Cuadro 4.Fenotipos de resistencia de los aislados de pacientes aten-didos en las áreas de Hemodiálisis y Diálisis Peritoneal delHospital General de Zona No.l del IMSS. San Luis Potosí,S.L.P.

Staphylococcus aureus

HemodiálisisDiálisis

fenotipo de PeritonealResistencia

n % n %

Silvestre 7 21.21 10 35.71

Fl O O O O

F2 5 15.15 11 39.29

F3 21 63.64 7 25

F4 O O O O

Sfaphylococcus sp

HemodialisisDíalisis

Fenotipo de PeritonealResistencia

'1 % n %

Silvestre 20 27.78 12 52.17

IFl 52 72.22 11 47.83

I

IF2 O O O O

Al comparar las áreas de atención se observa que lospacientes del área de Hemodiálisis presentan 5.25 ve-ces (p < 0.005) el riesgo de presentar Staphylococcusaureus meticilino resistente que aquellos que se halla-ban en el área de Diálisis PeritonealEn lo referente a los pacientes de Diálisis Peritoneal,éstos tuvieron 3.62 veces (p < 0.005) el riesgo de pre-sentar al Fenotipo F2 que los de Hemodiálisis.En los aislamientos de Staphylococcus sp. coagulas anegativo, los pacientes del área de Hemodiálisis, pre-sentaron 2.78 veces (p < 0.001) el riesgo de infeccio-nes por este grupo de microorganismos y 2.84 veces(p < 0.05) el de resistencia a meticilina que los pacien-tes de Diálisis Peritoneal.

DiscusiónLos estafilococos meticilino resistentes se constituyencomo un problema de Salud Pública en las áreas deDiálisis del Hospital en estudio, ya que el 56.44% (92)de los aislamientos presentaron este tipo de resisten-cia, lo cual difiere de lo reportado por González y

Ramos en el 2005 para poblaciones latinas.En este estudio se aisló un total de 45.9% (28) de5 tapf?ylococcus aureus meticilino resistentes, ésta cifra esmayor que el 32% reportado por Mamaní y Lujan enel 2006 para una población de Perú, lo cual es impor-tante por el impacto desfavorable que puede tener enla salud de los pacientes, ya que según González yRamos, este tipo de microorganismos causan entre el15 Y60% de la mortalidad en sujetos infectados.l="No se encontraron datos acerca de la comparación dela frecuencia de aparición de esos fenotipos de resis-tencia en las áreas de estudio, sin embargo dado quelos pacientes en hemodiálisis presentaron 5.25 veces(p<0.05) el riesgo de infección por Stapf?ylococcus au-reus meticilino resistente que los de diálisis peritoneal,por lo que es necesario incrementar las acciones dedetección oportuna y control de estos infecciones,que ponen en riesgo la vida de los pacientes.El riesgo de presentar Staprylococcus aureus con fenoti-po F2 de los pacientes de Diálisis Peritoneal fue 3.62veces (p<0.05) la de los pacientes en Hemodiálisis,lo cual limita el uso de eritromicina, clindamicina yampicilina como alternativas en el tratamiento de lasinfecciones por esta etiología, en esas' áreas hospita-larias.En el caso de los 5 tapf?ylococcus sp. coagulasa negativode fenotipo Fl, también se encontró un riesgo mayorde infección en los pacientes de hemodiálisis que losde Diálisis Peritoneal (2.84 veces p < 0.001), lo queincrementa las complicaciones que llevan a la pérdidade la funcionalidad de los accesos vasculares de éstospacientes y mantiene en el área el riesgo de distribu-ción horizontal de estas cepas resistentes.

ConclusionesLos 5 tapf?ylococcus sp coagulasa negativos fue la etio-logía infecciosa más frecuentemente aislada de lospacientes de estas áreas, haciendo importante su de-tección, por el riesgo que implica la perdida de losaccesos vasculares y conexiones.El hallazgo de Staprylococcus aureus meticilino resis-tentes con alta frecuencia (41.7%), sugiere que existetransmisión horizontal (paciente-paciente) de cepasde alta resistencia en estas áreas hospitalarias, lo quemuestra la oportunidad de control que se tiene si seintensifican las acciones de detección y seguimientode portadores de estas cepas.Los fenotipos F3 de Staprylococcus aureus y Fl de Sta-pf?ylococcus sp presentan una elevada prevalencia en lasáreas en estudio, principalmente en el área de Hemo-diálisis, lo que limita el uso de antibióticos de primera

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nefrologia, diálisis y trasplante volumen 29 - n° 2 - 2009

linea para el tratamiento empírico de las infeccionesen esas áreas.

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Recibido en forma original: 21 de Enero de 2009En su forma corregida: 20 de Marzo de 2009Aceptación Final: 29 de Abril de 2009Dra. Gloria Ramírez VázquezUniversidad Autónoma de San Luis Potosí - Méxicoe-mail: [email protected]

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mailto:[email protected]


Artículo Original

Tratamiento del síndrome nefrótico cortico-resistente conmicofenolato sódico, enalapril y losartanMiguel Liern,* Verónica DeReyes,* Graciela Vallejo*

'Servicio de Nefrología, Hospital General de Niños Ricardo Gutiérrez

RESUMENLa persistencia del síndrome nefrótico sin respuesta alos tratamientos habituales puede condicionar el pro-greso hacia la insuficiencia renal; para ese grupo depacientes hemos diseñado un protocolo terapéuticocon Micofenolato Sódico, Enalapril y Losartan.Durante 20 meses de estudio empleamos para tal finun diseño de cohortes prospectivo de series tempo-rales, (intra-grupal) e intervencionista; fueron Inclui-dos12 jóvenes con síndrome nefrótico cortico-resis-tente primario y diagnostico histológico de esclerosisfocal y segmentariaImplementando un esquema secuencial de tratamien-to, la dosis media usadas fueron Enalapril 0.15mg/kg/ día, Losartan 1.2mg/kg/ día y Micofenolato Sódi-co 650 mg/m2/día(en ese orden)La respuesta terapéutica fue considerada según la re-ducción del valor de la proteinuria (3 niveles de res-puesta: total, parcial o ausente), evaluamos tambiénel grado de daño histológico renal y el tiempo mediodesde el diagnóstico clínico de la enfermedad hasta elinicio del protocolo.7 de 12 pacientes tuvieron respuesta parcial al trata-miento combinado, el tiempo medio de evolución ydel grado de lesión histológico influenciaron sobre larespuesta terapéuticaPensamos que la adición de Micofenolato Sódico aluso combinado de Enalapril y Losartan constituyeuna alternativa válida de tratamiento para pacientescon síndrome nefrótico cortico-resistente, aunqueeste esquema requiera probablemente un inicio másprecoz de tratamiento ..

Palabras claves: Síndrome nefrótico cortico-resis-tente, micofenolato sódico, Enalapril Losartan.

ABSTRACTBecause the Steroid resistant Nephrotic Syndromewithout remission evolves towards the End Stage Re-nal Disease, for those patients who received Steroids,Ciclophosphamida and Cyclosporin without respon-se, we have designed a therapeutic protocol with En-teric Coated Micophenolate Sodium with Enalapriland LosartanUsing a clinical study intra-group interventionist andnot randomized, during 20 months, we studied 12 pa-tients with primary Steroid resistant Nephrotic Syn-drome, with histological diagnosis of focal and seg-mental sclerosis.The response to the Enteric Coated MicophenolateSodium and Enalapril was considered according to:the reduction of the value of proteinuria (3 levels ofresponds: total, partial or absent), the renal histologi-cal damage and the mean time from the clinical diag-nosis of Nephrotic syndrome to initiating the treat-ment with Enteric Coated Micophenolate SodiumWe used a sequential scheme of treatment with amean dose Enteric Coated Micophenolate Sodiumof 650 mg/m2/día and a mean dose of Enalapril of0.15mg/kg/dia and of Losartan of 1.2mg/Kg/day7 of 12 patients had partial responds to the combinedtreatmentThe time of evolution and the degree of histologicalinjury it influenced the therapeutic responds.We thought that the Enteric Coated MicophenolateSodium added with Ealapril and Losartan are a va-lid alternative of treatment in patients with NSRSalthough probably requires in time of precocious be-ginning

Key- Words: Nephrotic syndrome steroid resistant,Enteric Coated Micophenolate Sodium, Enalpril, Lo-sartan

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INTRODUCCIÓNEl síndrome nefrótico cortico-resistente (SNCR) sinremisión evoluciona hacia la insuficiencia renal cróni-ca 1,2 la presencia de proteinuria nefrótica constituyeun marcador de injuria renal y su descenso podría aso-ciarse con la preservación del filtrado glomerular. (3,4)

La proteinuria masiva persistente atraviesa el capilarglomerular hacia el mesangio ocasionando prolifera-ción celular y activación de factores quimiotácticos,el desarrollo de estos eventos progresa hacia la com-presión extrínseca del capilar glomerular, causandoesclerosis global y difusa final (5,6)

Diversas alternativas terapéuticas han sido empleadas(Ciclofosfamida, Ciclosporina, Levamisole, Tacroli-mus) aunque en algunos casos con baja o nula res-puesta e incluso con efectos tóxicos severos. (7,8, Y)

El Micofenolato sodico(MFS) es una pro-droga delacido micofenólico, este metabólito es un poderosoinhibidor selectivo y no competitivo de la Inosin-mo-nofosfato dehídrogenasa(IMPDH) con acción inhi-bitoria sobre la síntesis de purina y la proliferaciónlinfocitaria dependiente,Actúa también sobre la contracción de la pared mus-cular, sobre la proliferación mesangial, sobre la apop-tosis de las células T activadas y previene la adhesiónleucocitaria al endotelio (10,11,12). Debido a sus carac-terísticas farmacocinéticas presenta, aparentemente,menos efectos colaterales a nivel gastrointestinal. (13)

Por otra parte, sabiendo que probablemente muchosSNCR de larga evolución presentan una fracciónde su proteinuria causada por la hiperfiltración glo-merular, la adición de Enalapril(EN) y Losartan(LO),considerando su acción hemodinámica y molecularcombinada podría reducir este componente tipo deproteinuria. (14)

Para la población de pacientes nefróticos con escle-rosis focal y segmentaria(EFS) resistente al los este-roides y a otros inmunosupresores(Ciclofosfamida,Ciclosporina, Clorambucilo, etc), hemos diseñado unprotocolo secuencial con EN, LO YMFS.

ObjetivoPrimario: Evaluar el descenso de la proteinuria en pa-cientes con SNCR primario tratados con Enalapril,Losartan y Micofenolato SodicoSecundario: Evaluar la relación entre el tiempo trans-currido desde el diagnóstico clínico del síndrome ne-frótico hasta el inicio del Micofenolato Sodico.

MATERIAL Y METODOSSe realizo un estudio clínico intervencionista no alea-

torizado intragrupal, sobre unaCohorte de12 pacientes (4 mujeres), media de edad 9años (r: 3a-16a) todos con SN CR primario y Ciclofos-famida y Ciclosporina resistentes.Se consideraron como criterios de inclusión: EFS pri-maria y el descenso de la proteinura menor al 20%después de 8 meses de tratamiento combinado conENy LOLos criterios de exclusión fueron un Filtrado glomeru-lar (FG) < 60ml/ min./ 1.73m2, ulcera gastroduodenal,procesos tumorales y/o procesos infecciosos activoscon o sin tratamiento especifico,Finalmente se definieron como criterios de suspen-sión: la caída persistente (mayor de 3 meses) del FGmayor del 30% del valor basal, la leucopenia, la infec-ción activa, la intolerancia gastrointestinal no modifi-cable y la falta de descenso de la proteinuria luego de6 meses de iniciado el protocolo.Las variables independientes evaluadas fueron la mag-nitud de la proteinuria y la aparición de efectos adver-sos relacionados a la medicación empleada, en tantoque las variables dependientes consideradas fueron laeficacia del tratamiento cumplido y el tiempo de evo-lución desde el diagnóstico clínicoPara tal fin establecimos los siguientes 3 niveles derespuesta terapéutica con MFS, EN y LO combina-dos:Respuesta total: reducción del valor de proteinuriaigualo menor a 4mg/ m2/hora.Respuesta parcial: reducción del valor de proteinuriaentre 4 a 40 mg/ m2/horaRespuesta ausente: persistencia de la proteinuria ne-frótica mayor a 40mg/ m2/horaSe clasifico al daño histológico renal en una escalade O a 3 de acuerdo al grado de lesión ausente, leve,moderada y grave respectivamente para la esclerosisglomerular, la íibrosis intersticial y la atrofia vascular,considerándose de riesgo un valor de score igual osuperior a 6Se calculó el tiempo medio desde el diagnóstico clí-nico del síndrome nefrótico hasta adicionar al trata-miento el MFS en los pacientes que disminuyeron laproteinuria por debajo del rango nefrótico y en aque-llos que no modificaron su proteinuriaA partir de un esquema terapéutico secuencial todoslos jóvenes recibieron en forma combinada durantelos primeros 8 meses, una dosis establecida de ENdesde O.lmg/kg/día hasta 0.3mg/kg/día y Losartan0.8mg/kg/ día a l.Smg/kg/ día adicionándose a partirdel octavo mes, en los pacientes con un descenso de laproteinuria menor al 20% del valor inicial, el MFS con

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un rango de dosis establecido desde 450mg/ m2/ díaa 700mg/ m2/ día en 2 tomas diarias, permaneciendoeste triple esquema conjunto hasta el final del trata-miento.Los controles mensuales de laboratorio realizadosfueron: creatininemia ( calculamos el aclaramiento decreatinina (AC), por el método de Schwartz), uremia yurea urinaria, hemograma, lipidograma, proteinogra-ma, amilasemia, uricemia, lipasa sérica, hepatograma,ionograma sérico y urinario, proteinuria / díaLa conducta establecida ante la aparición de los efec-tos adversos gastrointestinales relacionadoscon el tratamiento fue:1) Reducción 25% dosis de MFS2) Tratamiento dietético sintomático3) Reposición de dosis inicial de MFS al desaparecerlos síntomasLa metodología estadística empleada fue:*Prueba de 2, para evaluar si el total de la poblaciónse comportaba como dos cohortesdiferentes en relación a la respuesta terapéutica*Curva ROC (para evaluar la máxima sensibilidad encomparación con los índices de falsos positivos)*El Riesgo relativo (RR) para evaluar si la presenciade un mayor daño histológico previo incrementa elriesgo de falla terapéutica*Test de Wilcoxon para evaluar la probabilidad aso-ciada entre el tipo de tratamiento implementado conla variación en la proteinuria. Se estableció como nivelde significación estadística p <0,05.Se calculó el tiempo medio desde el diagnóstico clíni-co del síndrome nefrótico hasta iniciar el tratamientocon MFS y se calculó el coeficiente de correlación conel tipo de respuesta terapéutica (remisión total y par-cial versus ausente)Los resultados se expresaron como medias ± DE.Se empleo el programa EPIDAT.3.0El consentimineto medico aprobado fue obtenido detodos los pacientes antes de comenzar el estudio yel protocolo fue autorizado por el comité de ética denuestro hospitalNo existió conflicto de interesesLa duración del tratamiento fue de 20 meses

RESULTADOSLa dosis media empleada de MFS fue de 650mg/m2/día (r: 480-700mg/ m2/ día), la dosis media de ENfue de 0.2mg/kg/día(r: 0.15-0.3) y la de LO 1.2mg/kg/ día(r: 0.8-1.5)Durante los 8 meses iniciales el empleo del EN com-binado con el LO causó, en el total de los pacientes

una reducción media no significativa de la proteinuria8.6 ±1.1% desde el valor basal y en el mes 20 del pro-tocolo con el triple esquema combinado, 7/12 pacien-tes tuvieron una respuesta parcial al tratamiento: Chi2: 6.7. p: <0.05 (Graf.l).

Gráfico 1

EVOLUCiÓN DE LA PROTEINURIA A LO LARGO DELTRATAMIENTO SECUENCIAL

Ewiución de la proteinuria de acuerdo a la administraCión secuencia! y aditiva de las tres drogas empleadas

En los 7 pacientes respondedores el valor promediode la proteinuria pre-tratamiento fue 245mg/ rrr' /hora(DS: 58) y el valor promedio de la proteinuria postra-tamiento de 31mg/m2/hora (DS: 18), esta variaciónCorrespondió a un porcentaje de reducción de laproteinuria del 78%. Test de Wilcoxon: 2.3 (lC 95%:1.1-3.39).El daño histológico >6 representó un Riesgo Relativode 4 y estuvo presente en 4 de los pacientes no res-pondedores y solo en 1de los respondedores.(Tabla 1)

Tabla 1

SCORE DE LESIÓN HISTOLÓGICA Y RESPUESTA AL TRATAl'vIlENTO

Score daño No Respondedores Respondedoreshistológico

>6 4 pacientes I paciente

<6 1 paciente 6 pacientes

Score de riesgo considerado igualo> 6

La media de tiempo transcurrido desde el diagnósticoclínico hasta el inicio del tratamiento con MFS fuede 19 meses en los pacientes respondedores y de 28meses en los no respondedores(Coef.Corr positivo:0.9)7/12 pacientes presentaron diarrea aguda y 2 de ellostuvieron también incremento moderado de la amila-semia, se redujo un 25% de la dosis con desaparición

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de los síntomas se repuso la dosis inicial sin efectosadversos posteriores.(Graf.2)

Grafico 2

Efectos adversos duranteel tratamiento

Diarrea: 7 casosAusencia efectos colaterales:

5 casos

2 casos

DISCUSION:Aproximadamente el 80% de los pacientes con sín-drome nefrótico primario responden al tratamientocorticoide, en tanto que hasta el 20% restante es con-siderado cortico-resistente. (15)La persistencia de la proteinuria nefrótica condicionainvasión del área mesangial desencadenandoproliferación celular con migración y activación de di-versos factores quimiotácticosLa lesion primaria en este síndrome se halla en el po-docito donde se expresan los genes que codifican lanefrina,la podocina, y la alfa actinina4 ; tanto la podo-cina como la alfa actinina4 muestran nuevos polimor-fismos intrónicos que alteran la barrera de filtracióny la consecuente proteinuria de rango nefrótico, esteintenso trafico altera secundariamente al mesangio yal intersticio cuya vía final es la esclerosis glomerularglobal, la fibrosis intersticial masiva y la insuficienciarenal crónica.(16.1718)

Se han descripto tres genes NPHS 1 que codifican lasíntesis de nefrina: el NPHS2 que codifica la síntesisde la podocina y cuya alteración es la principal causade SNCR en por lo menos el20%.y el gen ACTN4que codifica la síntesis de la Alfa-actinina 4. (19)En la bibliografia internacional se mencionan cadavez con mayor frecuencia los casos esporádicos au-tosómicos dominantes y recesivos en adultos y niños,en quienes se han descripto mutaciones esporádicasdel gen NPHS2 en el 25% de los SNCR con EFS(20).y se informó recientemente sobre una cohorte de371 pacientes con EFS la detección de hasta un 50%de mutaciones del gen NPHS2. (21)

El manejo del SNCR básicamente apunta a reducir laproteinuria aun cuando no siempre logre la recupera-ción de su patología renal, varias alternativas terapéu-ticas se implementaron con esta finalidad(esteroides,Ciclofosfamida, Ciclosporina, Tacrolimus, etc) comomonoterapia o combinados. En muchos de estos ca-sos la respuesta fue pobre y los efectos adversos con-siderables.El MFS es una prodroga del ácido micofenólico, sumetabolito activo es un potente inhibidor reversible,selectivo y no competitivo de la inosin mono fosfatodehidrogenasa(lMPDH). Inhibe la proliferación delinfocitos T y B 22 a su vez como estas células de-penden de la síntesis a novo de las purinas; tambiénpreviene la glicosilación de glicoproteínas involucra-das en la adhesión intracelular de leucocitos al endo-telio.(23,24)

La liberacion de ácido micofenólico ocurre en el es-tomago en el caso del Micofenolato Mofetil (MMF) yen el intestino en el caso del MFS, por lo cual teórica-mente reduciría la toxicidad gástricaLos efectos adversos que aparecen con MMF son se-mejantes a los que se ven con los antiinflamatoriosno esteroideos con una incidencia a corto plazo dedispepsia superior al 40%, de ulceras y hemorragiasdigestivas entre el 3% al 8%, ocurre que ambos tiposde drogas tienen en común diversas propiedades físi-co-químicas con un pk similar.(25)Se sabe que la injuria de la mucosa ocurre por inte-racción con los fosfolípidos de superficie y de unaalteración de la fosforilación oxidativa, el grado dedesacoplamiento parece relacionarse con el menor pk,motivo por el cual el uso del MFS con cubierta entéri-ca podría atenuar e incluso no ocasionar estos efectosadversos (26,27)

En virtud de los diferentes pesos moleculares, la do-sis plena de MFS corresponde a un 72% de la dosisde MMF liberando ambas drogas una cantidad seme-jante de Acido Micofenólico 22 .Se ha visto que laabsorción de la droga esta en relación directa con lacantidad suministrada y la biodisponibilidad alcanzahasta el 71% (28)El acido micofenólico se une en una alta proporcióna las proteínas plasmáticas, por lo tanto en situacio-nes especificas como hipoalbuminemia puede llevarla existencia de mayor droga activa libre aumentandoel riesgo de toxicidad del fármaco, sin embargo la in-cidencia de efectos adversos en nuestros pacientes nofue superior a las reportados en otros pacientes nohipoalbuminémicos tratados con MFS,La razón de combinar EN y LO se fundamenta en la

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.>


acción determinante que tiene la angiotensina II so-bre la patogenia de la proteinuria por hiperfiltración,justificamos la adición de este esquema combinado alMFS pensando en los mecanismos hernodinámicosy moleculares tanto de los inhibidores de la enzimaconvertidora de angiotensina (lECA) como del blo-queante ATl, los cuales potencialmente reducirían laproteinuria no inmunológica ocasionada por dicha hi-perfiltración (29)El EN inhibe la síntesis de la angiotensina II, aumentala concentración de bradiquinina y la producción deprostaglandinas. Los lECA generan cambios funcio-nales en la fisiología renal, que a su vez pueden redu-cir simultáneamente la presión arterial, modificar ladinámica glomerular y aumentar el flujo renal, con locual se reduce la concentración proteínica a lo largodel capilar glomerular y la subsecuente disminucióndel gradiente de difusión y menor proteinuria. Estosefectos le confieren al lECA un importante papel re-noprotector. (30)Por su parte el LO bloquea la acción de la Angioten-sina II sobre el receptor ATl y posiblemente los altosniveles circulantes ocasionados estimulen el receptorAT2 localizado primariamente en la circulación glo-merular aferente aumentando la perfusión glomerulo-tubular (22-231,estos cambios hemodinámicos junto conla mejoría de la permeselectividad se relacionan conuna menor presión capilar intraglomerular ejercidasobre el poro (24)Hemos visto que, probablemente de acuerdo a losresultados obtenidos, el tiempo de evolución y elgrado de lesión histológica sean las dos variablesindependientes que influyeron sobre el tipo de res-puesta terapéutica, suponemos que estas 2 variablesestán relacionadas entre sí y promueven la apariciónde proteinuria no inmunológica presente en el pro-ceso de hiperfiltración a que son sometidas las uni-dades nefronales remanentes cuando existen lesionescon esclerosis focal, evidentemente se puede inferira partir de este comportamiento que el empleo masprecoz podría mejorar el tipo de respuesta al MFS 16,30 ya que según nuestra experiencia, en este trabajoel tiempo de retardo del tratamiento y la histologíainicial fueron factores que influyeron en el tipo de res-puesta, considerando a la luz de estos resultados quela reducción de la proteinuria ocurrió en los pacientescon menos tiempo de evolución de su enfermedady que el grado de lesión histológica pre-tratamientocondicionó la respuesta terapéutica.Por otra parte si bien en ningún paciente se alcanzola remisión total la disminución en el grado de pro-

teinuria fue significativa, lo cual podría prolongar suvida renal.Durante todo el tiempo que duró el protocolo losefectos colaterales fueron mínimos y controlablessiendoel más frecuente la gastroenterocolitis, de todos mo-dos ningún efecto adverso fue persistente y en los 7pacientes que presentaron dolor abdominal modera-do con diarreas agudas la reducción de un 25% de ladosis durante las primeras 2 semanas de tratamientofue efectiva, pasado este periodo de tiempo se repusoel MFS a dosis plenas sin reaparecer los síntomas gas-trointestinales .Las recomendaciones para reducir la dosis en pacien-tes con insuficiencia renal esta signada con FG meno-res de 60ml/ mino lo cual no es el caso de nuestra po-blación por cuanto todos nuestros pacientes tuvieronFG mayores de 60ml/min.(24)En conclusión: Creemos que el MFS es una alternati-va valida de tratamiento en pacientes con SNCR;aunque probablemente requiera un tiempo de iniciomas precoz; futuros estudios podrían dilucidar estacuestión

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Recibido en forma original: 22 de Abril de 2009En su forma corregida: 07 de Mayo de 2009Aceptación Final: 15 de Mayo de 2009Dr. Miguel LiernServicio de Nefrolgía - Hospital Gral. De Niños Ricardo GutierrezGallo 1330 (1425) Ciudad Autónoma de Buenos Aires - Argentinae-maii: [email protected]

24) Neuman 1, Hardinger M. Pharmacokinetics of myco-phenolate mofetil in patients with auto immune diseasescompared renal transplant recipients. J. Am Soco Nephrol2003; 14:721-72725) Filler G, Hansen M. Pharmacokinetics of mycophe-nolate mofetil for autoimmune disease in children. PediatrNephrol 2003; 445-44926) Hallarian P, Emenger P. Therapeutic monitoring ofMycophenolic acid: a consensus panel reporto Clin Bio-chem 1998; 3:317-32227) Bjarmason 1. Enteric coating of mycophenolate so-dium: a rational approach to limit topical gastrointestinallesions and extend the therapeutic index of mycophenola-te. Transplant. Proc 2001; 33:3238-324028) Weber LT, Shipkova M. The pharmacokinetic, phar-macodynamic relationship for total and free Mycophenolicacid in pediatric: a report of the German study group onmycophenolate mofetil therapy. J. Am. Soco Nephrol 2002;13:759-76829) Singh A. Dual blockade of renin-angiotensin systemin primary focal segmental glomeruloesclerosis. Nephrol.Dial. Transplant 2006; 21:830-83126). Liern M, Diéguez S, De Reyes V, et al. Efecto antipro-teinúrico del uso aditivo de Enalapril y Losartanen pacientes pediátricos normotensos con proteinuria. RevEsp Nefro12004; 24(6): 553-558.27) Gartermann A: Better renoprotective effect of angio-ten sin II antagonist compared to dihidropyridine calciumchannel blocker in childhood. Kidney 2003; 64:1450-145428) Agarwal R: Add-on angiotensin receptor blockade withmaximized ACE inhibition. Kidney Int. 2001; 59: 2282-228929) Russo D: Coadministration of losartan and enalaprilexerts additive antiproteinuric effect in IgA nephropathy.Am] Kidney Dis. 2001; 38:18-2530) Brenner B, Lawiere E. The hyperfiltration theory: aparadigm shift in nephrology. Kidney Int. 1996; 49:1774-1777

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nefrología, diálisis y trasplante volumen 29 - n'' 2 - 2009

Artículo

Registro Uruguayo de Diálisis. Informe año 2005. Parte 111y IV

Carlota González, Emma Schwedt, Laura Solá, Alejandro Ferreiro, Nelson Mazzuchi

Sociedad uruguaya de nefrología. Fondo nacional de recursos. Centro de nefrología

Centros de diálisis participantes

ASOC. MEDICA SAN JOSÉ DPCA (San José)ASOC. MEDICA SAN JOSÉ HD (SanJosé)ASOCIACIÓN ESPAÑOLA la SM (Montevideo)CAAMEC-GAN (Rosario)CAMOC (Carmelo)CANIMEL (Melo)CANMU-MUCAM HD (Montevideo)CASA DE GALICIA (Montevideo)CASMU DPCA (Montevideo)CASMU HD (Montevideo)CEDINA DPCA (Montevideo)CEDINA HD (Montevideo)CENDIME (Mercedes)CENEPA (pando)CENICA (Durazno)CETER DPCA (Maldonado)CETER HD (Maldonado)COMEF (Florida)COMEPA (paysandú)COMERO (Rocha)CRANI-COSTA DE ORO (Lagomar)CRANI-MINAS (Minas)CRANI-TREINTA y TRES (Treinta y Tres)GREMEDA (Artigas)HOSPITAL BRITANICO (Montevideo).

HOSPITAL MILITAR (Montevideo)HOSPITAL DE CLINICAS DPCA (Montevideo)HOSPITAL DE CLINICAS HD (Montevideo)HOSPITAL EVANGELICO (Montevideo)HOSPITAL ITALIANO (Montevideo)HOSPITAL MACIEL DPCA (Montevideo)HOSPITAL MACIEL HD (Montevideo)HOSPITAL POLICIAL (Montevideo)IMPASA (Montevideo)INTIR (Montevideo)INU (Montevideo)NEPHROS (Montevideo)RENIS (Montevideo)SANATORIO AMERICANO DPCA (Montevideo)SANEF (Tacuarembó)SARI (Montevideo)SEDIC (Montevideo)SEINE (Montevideo)SENECC (Canelones)SENNIAD DPCA (Montevideo)SMQ - SALTO (Salto)UDIR (Rivera)UNEDI (Las Piedras)URUGUAYANA DPCA (Montevideo)URUGUAYANA HD (Montevideo)

Participaron en la elaboración de formularios y base de datos de este informe, los siguientes integrantes delFondo Nacional de Recursos:

AS Ana DebenedetiAS Inés MartínezTec. R.M. Amelía CorreaIng. Richard MartínezDr. Fernando CorreaUnidad de Informática del FNR

Agradecemos especialmente al personal de los Centros de Diálisis que,al enviar los datos hacen la esencia de este informe.

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INDICE

Capitulo III. Diálisis peritoneal- características del tratamientoLocalización y tamaño de los centros 62Tratamiento de diálisis peritoneal 62Eritropoyetina 62Control de infecciones virales 62Inclusión en lista de espera de trasplante renal 63Peritonitis 63Referencias 64Capitulo IV.Análisis de la morbilidadMétodos 64Análisis de las complicaciones 65Análisis de las hospitalizaciones 65Referencias 68

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Capitulo 111. Diálisis peritoneal.Características del tratamiento.

Localización y tamaño de los centros

Hasta 1999 todos los centros de DP eran hospitala-rios, oscilando posteriormente las proporciones hastael año 2005 en que los porcentajes para los centrosextrahospitalarios y hospitalarios fueron 70% y 30%respectivamente FIGURA 3-1

LOCALIZACiÓN DE LOS CENTROS DEDIÁLISIS PERITONEAL

!CH03P;TALARICS o EXTR':'.40SJ:lI;k...AR:OS I

28Cl lSt:i: :[.\01 ;¡~C<4

AÑO

FIGURA 3-1

TAMAÑO DE LOS CENTROS DE DlÁLlSISPERITONEAL

FIGUR.A3-2

La mayoría de los centros de DP eran de tamaño pe-queño, registrando entre 1 y 30 pacientes, hasta el año2004 en que se produce un notorio incremento delporcentaje de centros de mediano tamaño que acom-pasa el aumento de la prevalencia de pacientes en plande DP. En el año 2005, al igual que en el anterior, 50%de los centros tuvieron entre 31 y 60 pacientes, siendo

el promedio de pacientes por centro de 22 con unrango de 1 a 56 pacientes FIGURA 3-2.

Tratamiento de dpEl tipo de tratamiento habitual ha sido el de DiálisisPeritoneal Continua Ambulatoria (DPCA), iniciándo-se en 1998 la modalidad de Diálisis Peritoneal Auto-matizada (DPA), con una distribución de frecuenciasmucho menor para esta, pero en ascenso, que alcanzaen 2005 a 24.2% de los pacientes En el año 2003,93% de los pacientes se dializaba a través de un ca-téter en "Y", dato del que carecemos en el año 2004TABLA 3-1 Y FIGURA 3-3

IDDPe., El DPAI

MODALIDAD DE DlAUSIS PERITONEAL

ANO

FIGURA 3-3

EritropoyetinaEl porcentaje de pacientes tratados con la hormonaera de 20% en 1998 y llegó a 65% en 2005 FIGURA3-4 manteniéndose siempre por debajo del corres-pondiente a los pacientes de hemodiálisis tratados coneritropoyetina y al de los pacientes de DP de otrosregistros. En EEUU se informó que en 2003 recibíaneritropoyetina el 79% de los pacientes en diálisis peri-toneal (1). El Registro del Reino Unido informó queen 2003 el porcentaje de pacientes que recibían la hor-mona era de 77% (9).

Control de infecciones viralesEl control de los marcadores de la hepatitis B mostróque el porcentaje de portadores del virus es mínimo,siendo de 3.1% en 2005. El porcentaje de pacientessusceptibles disminuyó de 61% en 1998 a 37% en elaño 2001, aumentando luego hasta 52.8% en 2005,

TABLA 3-1. MODALIDAD DE TRATAMIENTO

1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 200594 88 '124 1'19 144 14fl 176 174~·'h % % ~!'Ó %. % % 5

97.7 94.3 94.4 98.3 90,2 88,6 83.5 75,82,3 5.7 5.6 1.7 9.8 '11.4 16.5 242

62

ANON%

PACIENTES EN OPCAPACIENTES EN OPA

nefrología, diálisis)' trasplante volumen 29 - n° 2 - 2009

siendo siempre superior al de los pacientes de HD, asícomo es inferior el de los pacientes con inmunidadadquirida. TABLA 3-2 YFIGURA 3-5

TRATAMIENTO CON ERITROPOYETINA

ANO

FIGURA 3-4

TABLA 3-2. CONTROL DE LOS MARCADORES DE LA HEPATITIS B

ANO 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 200.5N 94 88 124 '1'19 144 149 176 70

% o % % ~'Ó ~'o {l/o ~.~

Susceptibles 60.6 43.2 419 37.0 472 47.3 50.8 52.3Portadores 4.2 0.0 24 4.2 28 21 3'1 29

Inmunizados por vacuna 28.7 39.7 47,6 504 49.3 47.3 400 414Inmunizados Naturales 32 45 2.4 3.4 07 3.2 6."1 2.~1

MARCADORES DE VIRUS DE HEPATITIS B

_PORTADORESCl INMUSIDAD NATURAL

P'üR VACUNA

FIGURA 3-5

ANTICUERPOS CONTRA VIRUS DE HEPATITIS C

10;1

so'"~ ~,~

~ 6"0~ 50Q. 40

~ JO

$ ~~"~~~~~"""~~~~~~ __ ~~~eL~~~~

1W8 199$ lOOO 2001 2M2 2003 2004 2{t0!5-

! ¡NCIOENOA 200;4= 0% E

JlÑo

FIGURA 3-6

El control epidemiológico del virus de Hepatitis Cmuestra que el porcentaje de seropositivos era de2.9% en 2005 siendo el porcentaje de pacientes se-ropositivos menor de 10% en todas las unidades yno registrándose viraje de pacientes HCV negativos

en este año. FIGURA 3-6 La frecuencia de pacientesportadores de anticuerpos contra el Virus de Inmuno-deficiencia. Adquirida ha sido 0% desde el año 1998 al2001, registrándose 1 paciente HIV positivo en cadauno de los años siguientes. En el año 2005, la inves-tigación del virus se realizó en todos los pacientes entodos los centros.

Inclusión en lista de espera de trasplante renalEn 1998, 18% de los pacientes se encontraban inclui-dos en Lista de espera para recibir un Trasplante renal,en 1999 lo estaban el 26%, en 2000 el 14.5%, en 2001el 10%, en 2002 el 16.5%, en 2003 el 12.8%, Yen 200516%, porcentaje que asciende a 21 si consideramossolamente los pacientes menores de 65 años. FIGU-RA 3-7 Se destaca que en 2005, 70% de las unidadestenían más de 20% de sus pacientes incluidos en Listade Espera de Trasplante renal. FIGURA 3-8

PACIENTES INCLUIDOS EN LISTA DE ESPERAPARA TRASPLANTE RENAL

FIGURA 3-7

PACIENTES INCLUIDOS EN LISTA DE ESPERAPARA TRASPLANTE RENAL

FIGURA 3-8

PeritonitisEn el año 2005 se registraron 39 episodios de Peri-tonitis que afectaron a 19% de los pacientes. El valorpromedio fue de 1.18/paciente (rango = O -3) TA-BLA 3-3 YFIGURA 3-9 de lo que resulta una tasa deincidencia de Peritonitis de 19.5 por 100 pacientes-año FIGURA 3-10

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TABLA 3-3. PERITONITIS

A.NO '1998 1999 2000 200'1 2002 2003 2004 2005N" de episodios 23 2/3 66 55 49 59 75 69

Promedio 0.26 0.24 0.59 0,47 1.30 0.32 1.44 1.1/3Mínimo O O O O O O O OMáximo 3 3 3 4 3 4 3 3

EPISODIOS DE PERITONITIS

I aSI aNO!

FIGURA 3-9

TASA DE INCIDENCIA DE PERITONITIS

FIGURA 3-10

Esta incidencia, expresada también como 1 episodiocada 32 meses de tratamiento-paciente, es inferior alobjetivo aceptado internacionalmente de 1 episodiocada 24 meses de tratamiento paciente. (3)

REFERENCIAS1) U.S. Renal Data System, USRDS 2005 Annual DataReport: Atlas of End-Stage Renal Disease in the UnitedStates, Nacional Institutes of Health, Nacional Institute ofDiabetes and Digestive and Kidney Diseases, Bethesda,MD,2005.2) UK Renal Registry Report 2004. UK Renal Registry,Bristol, UK. Editors: D Ansell, T Feest3) Peritoneal Dialyisis Adequacy Update. American Jour-nal of Kidney Diseases, January 2001.

Capitulo IV. Análisis de la morbilidad y las com-plicaciones del tratamiento.El análisis de la morbilidad de los pacientes porta-dores de lRE que reciben tratamiento sustitutivo dela función renal, habitualmente se realiza a través dela estimación de: 1) las tasas de complicaciones y dehospitalizaciones (globales y/o específicas para cadatipo de complicación o grupo de pacientes) y 2) lastasas de eventos específicos como por ej: la tasa deinfarto agudo de miocardio o la tasa de revasculariza-ción miocárdica.Dado que se cuenta con escasa información respectoa la incidencia de comorbilidad en la población gene-ral del Uruguay, resulta difícil adquirir una perspectivaclara de la magnitud de las diferentes complicacionesde la población con IRE en tratamiento sustitutivo,comparada con la población general. Además, la com-paración de resultados con la "población general se vedificultada por la relativa complejidad de los pacien-tes portadores de IRE en cuanto a que la comorbili-dad, las características socio económicas, y el tipo decobertura asistencial, pueden afectar directamente laincidencia de complicaciones, así como las decisionesy el tiempo de hospitalización vinculados a estas.

MétodosSe realizó el análisis de la morbilidad y las compli-caciones del tratamiento del período comprendidoentre el 01/01/2005 yel 31/12/2005. Dada la meto-dología actual de recolección de los datos, a diferenciade lo que ocurría previamente al año 2004 (en que secontaba con información de la morbilidad o compli-caciones exclusivamente de los pacientes prevalen tesal31 de diciembre), actualmente se cuenta con infor-mación de la totalidad de los pacientes que recibierontratamiento sustitutivo a lo largo del año.La morbilidad o complicaciones se agruparon en lassiguientes categorías: cardíaca, vascular periférica noencefálica, vascular encefálica, sepsis, infecciosa nosepsis, del acceso

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vascular y otras (complicaciones hemorrágicas, inter-naciones por neoplasia, complicaciones metabólicasy miscelánea). La frecuencia de morbilidad o compli-caciones se valoró por el número de complicacionespor paciente-año, y por la tasa de hospitalizaciones(número de hospitalizaciones por paciente-año). Seobtuvieron los promedios de internación para cadauno de los tipos de complicación como una aproxi-mación al impacto familiar y social y a los costos asis-tenciales.

Análisis de las complicacionesEn el año 2005, 61% de los pacientes tratados conHD o DP presentó algún tipo de complicación. De lospacientes que presentaron complicaciones, 32.9% delos pacientes presentó una sola complicación, 21.7%presentó dos complicaciones, 12.6% de los pacientespresentó tres complicaciones, y 32.8% presentó cua-tro o más complicaciones. La tasa de complicacionesfue de 2.14 complicaciones por paciente-año, siendosuperior a la comunicada previamente (1.23 complica-ciones por paciente-año en 2001). Este aumento pro-bablemente esté vinculado a una mejor calidad de lainformación de las complicaciones ya que actualmen-te esta se obtiene todos los meses y con exactitud eltiempo de hospitalización de cada paciente, y no unavez por año en los pacientes vivos al 31 de diciembrecomo se registraba anteriormente. Los pacientes dia-béticos presentaron una incidencia superior de com-plicaciones que los pacientes no diabéticos (64.2% vs.56.7%, p<O.OOl), siendo los pacientes diabéticos tipo1 los que presentaron mayor morbilidad (38.45% deellos tuvo tres o más complicaciones, frente a 25.2%de los no diabéticos (p<0.05)).Las complicaciones más frecuentes en cuanto a etio-logía fueron la infecciosa y las vinculadas al accesovascular, que determinaron respectivamente el 22.6%Yel 19.8% de todas las complicaciones FIGURA 4-1

TIPO DE COMPLICACIONES

OCAR[HAGA .V¡1.5C.ENCEF oVAse. PERlF.• 'NiECCWSA oFA.VDNEOPlASMA OKEMQRRASlA ElMETA80liCA3 mC'R.AS

FIGURA 4·1

Además de lo que se describió en relación a los pa-cientes diabéticos, se observó una frecuencia mayorde complicaciones en los pacientes que presentabancomorbilidad asociada en el momento del ingreso atratamiento sustitutivo.En ese sentido, en el año 2005 existió mayor frecuen-cia de complicaciones en los pacientes de sexo feme-nino (62.8% vs. 59.8%, p<0.05), o en los pacientesque al ingreso tenían cardiopatía isquémica (70.9% vs56.2%, p<O.OOl), enfermedadvascular periférica (73.8% vs. 57%, p<O.OOOl), enfer-medad pulmonar crónica (65% vs. 59%, p<0.05) o an-tecedentes de neoplasia (70.2% vs. 58.7%, p<O.OOl).En relación a la etiología de la IRE, los pacientes connefropatía diabética y neoplasma, tuvieron la mayorfrecuencia de complicaciones (67% y 75% respectiva-mente), mientras que los que ingresaron por enferme-dades heredo-familiares y las glomerulopatías prima-rias tuvieron la menor frecuencia de complicacionesinformadas (46% y 55% respectivamente) (p<0.001).

Análisis de las hospitalizacionesSi bien el análisis de las complicaciones en general esde interés, es probable que exista sub-registro de lasmismas. Por el contrario, el registro de las hospitaliza-ciones es posible que refleje más fehacientemente larealidad, permitiendo analizar el impacto de la comor-bilidad en el grupo humano y los servicios de salud.Casi la mitad de la población en diálisis (47.8% de lospacientes) registraron por lo menos una internaciónen el año 2005. Solo 41.6% de los pacientes que seinternaron presentó una sola hospitalización en el pe-ríodo, mientras que el resto de los pacientes que re-quirieron internación (26.7% del total de los pacientesque se dializaron en el período) presentaron al menosun reingreso. FIGURA 4-2

HOSPIT ALlZACIONES

NÚME-ROOE t-nSPITAUZACIONES

FIGURA 4·2

65


La tasa de hospitalización de los pacientes en el año2005 fue de 1.25 por paciente-año, siendo superior ala informada en 2001 (0.71 internaciones/pac.año), einferior a la tasa informada por el USRDS en el mis-mo año (2.13 hospitalizaciones/paciente-año) (3). Elaumento de la tasa de internación entre los años 2001y 2005 no se explica por un cambio en el perfil decomorbilidad de los pacientes. Como se demuestra enotros capítulos de este informe, al analizar las carac-terísticas de la población incidente de los últimos 20años en Uruguay, se observa un aumento de la com-plejidad de los pacientes que ingresan a tratamientosustitutivo. Los datos publicados en el informe delUSRDS del año 2005, muestran que las tasas de hos-pitalización se mantuvieron relativamente constantesdesde 1991 cuando se ajustaron para sexo, raza, edady diabetes. Ésta estabilidad sugiere que el aumento dela complejidad de los pacientes no determinó un au-mento de la frecuencia de hospitalización, hecho quepodría explicarse por el mayor desarrollo tecnológico,la mejor calidad de la terapia dialítica, y el control dela anemia, hechos que también se aprecian en nuestropaís. (3) El aumento de la tasa de internación podríavincularse por lo tanto a: 1) un aumento de la tasa deinternación de los pacientes con complicaciones pormejora de la cobertura asistencial o mayor liberalidaden la indicación; o 2) a un registro más exacto de lasmismas, asociado al cambio en el sistema de recolec-ción mensual y no anual al final del período, tal comose observó con el aumento de las complicaciones in-formadas

En EEUU, la tasa de hospitalización de toda la po-blación asistida por el sistema MEDICARE ajustadapara edad, raza, sexo y diabetes equivale a la cuartaparte de la tasa de hospitalización de la población entratamiento dialítico y estas elevadas tasas de hospi-talización de los pacientes en diálisis se presentan entodas las categorías de edad, raza, sexo y diabetes.Cuando se comparan las tasas de hospitalización porcausa cardiovascular (insuficiencia cardíaca congesti-va, enfermedad coronaria y otras enfermedades car-diovasculares) de los pacientes mayores de 65 años delsistema MEDICARE sin insuficiencia renal, con insu-ficiencia renal sin tratamiento sustitutivo, y con IREen tratamiento sustitutivo, se observa que las tasas de

hospitalización son ocho y cuatro veces superiores enlos pacientes con IRE en tratamiento sustitutivo queen los dos primeros grupos, respectivamente.El tiempo medio de hospitalización de los pacientesque tuvieron ingreso hospitalario fue de 20.3 ± 26días, con una mediana de 11 días y la tasa de tiem-po de hospitalización fue de 10.7 días de hospitaliza-ción/paciente-año. Si se analizan los ingresos según sucausa TABLA 4-1 la sepsis que es de baja incidencia(1.8% del total de internaciones) fue la determinantedel tiempo medio de hospitalización más prolongado(13.1 días/ingreso), seguida por la patología vascularperiférica (12.1 días / ingreso) y el neoplasma (11.9días/ingreso) FIGURA 4-3

TIEMPO MEDIO DE HOSPITAUZACION

FIGURA 4-3

Aunque la complicación vinculada al acceso vascu-lar no fue el principal determinante de morbilidad,sí constituyó la principal causa de hospitalización. El19.7% de los pacientes presentaron por lo menos unainternación vinculada al angioacceso, correspondien-do al 25.1% de todos los ingresos. Debe destacarseque ésta complicación se asocia además a la más ele-vada tasa de re hospitalización, pues el 14.2% de lospacientes que se internaron por ésta causa presenta-ron 2 o más reingresos. El tiempo medio de interna-ción por complicación del angioacceso fue de 7 días,siendo el menor de todas las complicaciones. Sin em-bargo, dada su elevada frecuencia, esta complicaciónse asocia al mayor tiempo de hospitalización segúncausa de internación (5963 días, 21.6% del total). FI-GURA 4-4

TABLA 4-1. FRECUENCIA DE COMPLICACIONES QUE DETERMINAN INTERNACION

vasco encef. sepsis neoplasia vasco hemorragia metaboticacardiaca otras acceso

perif infecc. vasco miscelánea

'1.2% 1.8~iÓ 2.2% 4% 4.3% 4.5% 13.3% 17.8% 25.1% 25.8%

66


TIEMPO DE HOSPITAUZACION

FIGURA 4-4

Los pacientes portadores de FAV protésica tuvieronun tiempo medio de hospitalización mayor que el delos pacientes con FAV nativa (12.9 días vs. 6.2 días,p<O.OOOl) y una tasa de hospitalización por com-plicaciones del acceso vascular significativamentesuperior (0.84 hospitalizaciones por paciente-año) alos pacientes portadores de FAV nativa (0.17 hospi-talizaciones por paciente-año). Los pacientes cuyoacceso vascular fue un catéter en algún momento delaño 2005, fueron los que presentaron la mayor tasade hospitalizaciones (1.54 hospitalizaciones por pa-ciente-año).Al evaluar el impacto de la cobertura asistencial en elperfil de morbilidad, surgen algunos elementos de in-terés. Solamente se hospitalizaron 72% de las compli-caciones de los pacientes usuarios del sector público,a diferencia de 84% de las complicaciones de los pa-cientes usuarios del sector privado, lo que denota unamayor tendencia al tratamiento ambulatorio de lospacientes usuarios del sector público. Sin embargo, eltiempo medio de internación de los pacientes delsector público fue 7 días superior a los del sector pri-vado (24.5 vs 17 dias, p< 0.01), lo que no puede ex-plicarse por la comorbilidad, el tipo de complicacióno la composición etárea de las poblaciones.Los factores de riesgo asociados a hospitalización decualquier causa muestran diferencias notorias entre

grupos de pacientes clasificados de acuerdo a comor-bilidad. Tuvieron mayor tiempo de internación lospacientes diabéticos (12.1 días), los pacientes con an-tecedentes de cardiopatía isquémica (11.7 días), AVE(10.7 días), arteriopatía de miembros inferiores (15.6días), enfermedad pulmonar crónica (11.2 días), neo-plasia (12.2 días), edad mayor a 65 años (10.5 días),y las mujeres (10.8 días), mientras que los pacientessin comorbilidades presentaron un tiempo medio deinternación de 7.2 días. De hecho, existe un aumentosignificativo en el tiempo de internación en relación alnúmero creciente de comorbilidades informadas enlos pacientes. TABLA 4-2.Este hecho debe tenerse en cuenta al interpretar losresultados, dado que las diferencias en las tasas dehospitalización que se observan, por ejemplo, entrelos diferentes grupos de edad, están altamente In-fluenciados por la comorbilidad asociada.

El porcentaje de pacientes que requirieron internaciónaumentó progresivamente en relación a los grupos deedad (0-19 años: 45%; 20-44 años: 38.5%; 45-64 años:45%; 65-74 años: 48.5%; >75 años: 56.9%; p< 0.05),al igual que el número de internaciones por pacien-te-año (0-19 años: 2.3; 20-44 años: 1.69; 45-64 años;1.84; 65 -74 años: 2.0, ?:.75 años: 2.12, p<0.05). Debedestacarse que éste aumento de la frecuencia de inter-nación se asocia además, a un aumento del tiempo dehospitalización de los pacientes hospitalizados, segúncategorías de edad (0-19 años: 15.8 días; 20-44 años:27.4 días; 45-64 años: 28.3 días; 65-74 años: 33.2 días;?:.75 años: 20.1 días; p <0.05), Ydetermina un aumen-to del número de días de internación por paciente-añode acuerdo a categorías de edad (0-19 años: 7.7 días/pac-año; 20-44 años: 9.4 días/pac-año; 45-64años: 10.1 días/pac-año; 65-74 años: 12.2 días/pac-año; ?:.75 años: 10.9 días/pac-año; p <0.05).Los pacientes diabéticos tuvieron mayor frecuenciade hospitalizaciones (1.59 hospitalizaciones/paciente-año) que los no diabéticos (1.16 hospitalizaciones/ pa-ciente-año). Ésta diferencia se explica por la mayor

72440

N" DE INTERNACIONES

TABLA 4-2. OlAS TOTALES OE INTERNACION y COMPLICACIONES

DESVIO ESTANDAR

o 20,27826PROMEDIO DE DIAS DE INTERNACJON

2'1 '17,711119,7452

13,0379 21,6455'13 '13.0685 22,432824 25,0000 47,01064

20,45003>5 4" ,0000 5335729

TOTAL 8,9030

67

nefrología, diálisis y trasplan te volumen 29 - n° 2 - 2009

incidencia de complicaciones infecciosas, vascular pe-riférica, y del acceso vascular para hemodiálisis en lospacientes diabéticos.Los datos de hospitalización no ajustada son una me-dida imperfecta de la morbilidad, porque el motivo dela internación puede ser muy diverso y porque la du-ración y frecuencia de la hospitalización están influen-ciados por la nefropatía, la comorbilidad, el sistema decobertura asistencial y el nivel socioeconómico del pa-ciente. La hospitalización puede ser coordinada pararealizar el acceso vascular, o puede estar determina-da por la comorbilidad, el tratamiento insuficiente olas complicaciones del tratamiento. La comparaciónde las tasas de tiempo de hospitalización entre dife-rentes poblaciones o en diferentes períodos, tienevalidez limitada, porque las poblaciones analizadaspueden tener diferentes distribuciones de grupos deedad, frecuencia de nefropatía o comorbilidad. Estasdiferencias pueden incidir en las tasas de hospitaliza-ción y en las tasas de tiempo de hospitalización, por loque para comparar poblaciones se debe considerar ladistribución de frecuencia de éstos factores de riesgoy ajustar las tasas de tiempo de hospitalización paradichos factores de riesgo. De esta forma se puede es-tablecer que las diferencias observadas no se explicanpor diferencias en la distribución de las variables quese utilizaron en el ajuste. En 1997 el Registro de laSLANH propuso ajustar el tiempo de hospitalizacióncon un estándar generado en el propio registro, la Ta-bla Latinoamericana de Tiempo de Hospitalización,en la que se especifican los tiempos de hospitalizaciónobservados, correspondientes a la población preva-lente del período 1991-1994, agrupados según cate-gorías de edad (un grupo de O a 14 años, grupos conintervalos de 5 años entre 15 y 84 años, y un grupo demás de 84 años) y categorías de nefropatía (vascular,diabética, glomerulopatías, otras). (4)Para realizar el cálculo del tiempo de hospitalizaciónajustado se utilizó el método de estandarización indi-recta, utilizando como estándar la Tabla Latinoameri-cana de Tiempo de Hospitalización. La tasa de tiempode hospitalización no ajustada en Uruguay para el año

Recibido en forma original: 08 de Octubre de 2008En su forma corregida: 30 de Octubre de 2008Aceptación Final: 02 de Noviembre 2008Dra. Carlota GonzálezSociedad Uruguaya de Nefrologíae-mail: [email protected]

2001 fue de 10.75 días/paciente-año, configurandouna tendencia decreciente que se observa en la últi-ma década. Ésta tendencia se encuentra también enel registro de Estados Unidos, aunque con tiempo dehospitalización mayor (14.9 días/paciente-año).La relación de tiempo de hospitalización estandari-zado (RTHE) que se define como la razón entre eltiempo de hospitalización observado y el tiempo dehospitalización esperado según la tabla de referencia,fue de 1.19. La RTHE debe interpretarse con precau-ción, dado que el número de hospitalizaciones y eltiempo de hospitalización dependen de la morbilidad,pero también dependen del proceso del cuidado mé-dico, de forma que una baja RTHE puede indicar unpobre cuidado médico. Es por ésta razón que es con-veniente analizar la RTHE en conjunto con la RME.Una RTHE baja con una RME alta puede indicar uncuidado médico inadecuado con una alta mortalidad.En Uruguay se asiste a una baja RME con una RTHEsimilar, que puede indicar un tratamiento preventivoeficaz, o una estrategia exitosa de tratamiento ambu-latorio de la comorbilidad o las complicaciones de laenfermedad y su tratamiento.

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Caso Clínico

Topiramato e inhibición de la anhidrasa carbónica

Osvaldo López Gastón*, María Laura Pastorino *, Alejandra Alfonso **, Juan Varela*, Rolando Giannaula **

* Servicio de Terapia Intensiva, ** Servicio de Neurología. Hospital Español, Ciudad de Buenos Aires, República Argentina.

RESUMEN

El topiramato (TPM) es una droga anticonvulsivante,aprobada en adultos, como terapia adjunta en las con-vulsiones parciales y generalizadas. Luego se utilizópara los dolores neuropáticos, migraña y otras enfer-medades neurológicas. Deriva de la D-fructosa y tieneuna estructura similar a la acetazolamida.Es un inhibidor débil de la anhidrasa carbónica (AC)tipo II y IV, que puede resultar en nefrolitiasis y aci-dosis tubular renal (KfR) hiperclorémica, con aniónrestante (o brecha aniónica) normal.Este efecto es de presentación poco frecuente, aun-que subestimado y habitualmente asintomático.A nivel renal, la AC juega un rol esencial en la reab-sorción del bicarbonato filtrado en el túbulo proxi-mal y el mecanismo de excreción ácida en las célulasintercaladas del nefrón distal. Su deficiencia generauna acidosis tubular renal (ATR), que cuando com-promete ambos sectores de la nefrona, se denominatipo III.

Se presenta un varón de 76 años, tratado con TPM,que desarrolló una ATR y se resolvió al suprimir ladroga. Se recomienda el chequeo del estado ácido-base en todos los pacientes que inicien el tratamientocon TPM y periódicamente durante su administra-ción ..

Palabras claves: racidosis metabólica, topiramato,anhidrasa carbónica, acidosis tubular renal.

ABSTRACTTopiramate (TPM) is a newly anticonvulsivant, whichhas been aproved as an adjunct therapy in partial sei-zures and secondarily generalized seizures in adults,with expanding uses for neuropathic pain relief andmigraine prophylaxis.It is derived from D-fructose and structurally related

to acetazolamide. TPM is also a weak inhibitar of car-bonic anydrase (CA) and may result in hyperchlore-mic metabolic acidosis.This adverse event is infrequent and usually asympto-matico The CA plays an essential role in the reab-sorption of ultrafiltered bicarbonate by the proximaltubule and the net urinary acidification by alfa-typeintercalated cells of the distal nephron. Deficiencyin CA is associated with a mixed proximal and distalrenal tubular acidosis (RTA) type 3. We report a 76- year-old man presenting with hyperchloremic me-tabolic acidosis (RTA, type II), which resolved afterwithdrawal of TPM.We recommend evaluation of the acid-base balancebefare starting TPM and advise regular monitoring inthese patients.

Key words : metabolic acidosis, topiramate, carbonicanhydrase, tubular renal acidosis.

INTRODUCCIÓN.El topiramato (TPM), monosacárido derivado de laD-fructosa, fue aprobado como droga anticonvulsi-vante por la FDA (US - Food and Drug Administra-tion) en 1996(1).Si bien, en principio se la utilizó como terapia adjuntaen la epilepsia generalizada y parcial, sus indicacio-nes se ampliaron a los dolores neuropáticos, migraña,neuralgia del trigémino, temblor esencial, trastornobipolar, bulimia nerviosa y alcohol dependencia'l-",El TPM tiene una estructura química similar a la ace-tazolamida (AZL), que le confiere una acción inhibi-toria (aunque 10-100 veces menor) sobre las isoenzi-mas II y N de la anhidras a carbónica (AC)(3,4).Estoamplió su indicación como tratamiento adjunto dedrogas antipsicóticas que inducen ganancia de pesocorporal por la acción de la AC en la biosíntesis deácidos grasos'",

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Sin embargo, la inhibición de la AC puede generar uncuadro de acidosis tubular renal (ATR), referida enniños (por deficiencia de la enzima, secundaria a alte-raciones genéticas) yen adultos que reciben AZL.Desde su aprobación, se comunicaron casos de ATRcon y sin nefrolitiasis, lo que motivó un llamado deatención de la FDA en el 2003(1,6).Se presenta un paciente que desarrolló una ATR hi-

perclorémica, con anión restante plasmático (ARp)normal, resuelta con la suspensión del TPM.

CASO CLINICOVarón de 76 años, con antecedentes de hipertensión

arterial, diabetes tipo II, colecistectomía y apnea desueño de causa central. Medicado con enalapril, gli-benclamida, ventilación no invasiva nocturna y TPMasociado a carbamazepina por neuralgia del trigémi-no. A las 24 hs de una punción biopsia transrectalde próstata, por PSA elevado, se internó por fiebre yescalofríos. El laboratorio mostró leucocitosis, hipo-natremia (atribuída a la carbamazepina), con examenfísico-químico y citológico de orina normal. Se toma-ron cultivos de sangre y orina (que resultaron negati-vos) y se inició tratamiento empírico con ampicilina-sulbactam y ciprofloxacina, luego rotados a tazonam.Por persistencia del cuadro infeccioso es derivado anuestro servicio. A su ingreso, el paciente estaba lú-cido, con adecuada tolerancia oral y hernodinámica-mente estable. El laboratorio mostró un hematocritode 33 %, hemoglobina 10.4 g/ dl, leucocitos 10900mm3, glucemia 233 mg/ dl, natremia 129 mEq/l, ka-lemia 4.1 mEq/l, cloremia 103 mEq/l, relación Cl/Na 0.79 (valor medio normal = 0.75), creatininemia0.9 mg/dl, albuminemia 3.32 g/dI. La uremia, enzi-mas hepáticas, coagulograma y sedimento urinariofueron normales.El estado ácido base evidenció un pH de 7.33, pC0226 mmHg, Bic 13.6 mEq/l, EB -10.3 mmol/l, ARp(valor normal 12 +- 4) corregido por la albúmina[ARp = 2.5 x (4.4 - Albúmina paciente)] 15.1 mEq/l.Los valores en orina fueron [Na+] 65 mEq/l, [K+1 30 mEq/l, [CI- 1 74 mEq/l, el anión restante urina-rio (ARu) (ARu = [Na+ ] + [K + ] - [Cl- ]- [Bic-]) 21mEq/l (el Bic no fue medido) y el pH de orina (PHu)6.5. La ecografia abdominal mostró esteatosis hepáti-ca grado 1, próstata heterogénea y contornos irregula-res, riñones de tamaño y estructura normal, sin signosde uronefrosis. El ecocardiograma transtorácico noevidenció vegetaciones. Se tomaron nuevos cultivosque evidenciaron klebsiella pneumoniae en sangre yorina, sensible a imipenen, el cual se había iniciado

como tratamiento empírico a su ingreso. Se continuócon el TPM, carbamazepina e insulina por hiperglu-cemia y cetosis positiva. Al quinto día, el paciente seencontraba estable, afebril, con bajo requerimiento deinsulina, cetonemia/ cetonuria negativas y dieta oralcon buena tolerancia.Por persistencia de la acidosis metabólica (Bic de 15mEq/l) de iguales características (ARu+, pHu > 5.5 YARp normal, se administró 150 mEq de Bic e.v, a unritmo de 4 ml/min (Fig 1).En consenso con el servicio de Neurología se decidereducir la dosis del TPM hasta su suspensión y el es-tado ácido base al séptimo día fue pH 7.43, pC02 36mmHg, Bic 23.9 mEq/l, EB 0.8 mmol/l.

Figura 1.Respuesta a la administración de bicarbonatoC0

3H p: bicarbonato plasmático; pHu: pH urinário. B:

basal. Los tiempos corresponden a partir de finalizada ainfusión. ,

o Bícp(mEqll) 18

pHu

O 8

7

6240

16

14

Tiempo(min)

o 60

DISCUSION

El TPM es una droga de absorción rápida, con picoplasmático a las 2 hs(2),vida media de 21 hs y si bientiene metabolismo hepático, 80 % se excreta por elriñón sin cambios.El mecanismo de acción anticonvulsivante, no total-mente definido, deriva de tres acciones(2,7):a) bloqueo de los canales de sodio de la membrananeuronal;b) potenciación de los receptores GABA;c) bloqueo de la actividad excitatoria del glutamato.Otra propiedad, no relacionada con este efecto, es lainhibición de la AC, enzima que cataliza la hidrata-

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ció n del anhídrido carbónico (C02) y deshidratacióndel ácido carbónico (C03H2) (Fig 2).

Figura 2.Localización - acción de la anhidrasa carbónica

C03H Na TUBULO PROXIMAL

1 ]..Nao

_"Be.,__-------++ 3CO.H-

Na'CO,H¡ H·

C03H2

1~

TUBULO COLECTOR

Panel superior: La AC tipo 11se localiza en el citoplas-ma de las células del TP, la tipo IV en la membrana lumi-na!. Su inhibición altera la recuperación del Bic filtrado,con bicarbonaturia (ART tipo 11).

Panel inferior: A nivel del TC (células intercaladas tipoalfa) sólo hay AC tipo lI. Su inhibición altera la regenera-ción del Bic (consumido por los productos metabólicos)yen forma paralela la excreción de acidez titulable (fos-fatos), formación de amonio y [H+] (ATR tipo I).Bic: bicarbonato; AC: anhidras a carbónica; TP: túbuloproximal; TC: tubo colector; ATR: Acidosis tubular Re-nal; AC: anhidrasa carbónica,.

Como efecto secundario puede generar una ATR, hi-perclorémica, con ARp normal.No está aclarado por qué sólo una fracción de pacien-tes tratados presentan éste cuadro y se refieren facto-res concurrentes como la cirugía, insuficiencia renal,hemodiálisis, diarrea, dietas cetogénicas, etc.En nuestro paciente, no tuvimos datos del estado

ácido-base durante los 18 meses que llevaba la admi-nistración de TPM. En la primer etapa de su interna-ción, la interpretación se orientó a una cetoacidosisdiabética (CAD), la cual puede cursar con ARp nor-mal, hipercloremia ( especialmente si el paciente reci-bió solución salina y tiene función renal conservada) yARu positivo. En esta situación, los cetoácidos se eli-minan con Na+, y como no son estimados dentro delos aniones de la fórmula del ARu, le quita valor paraestimar el [NH4] urinario. Lo que no se correspondíaera el pHu de 6.5, ya que en situación de acidemia ycon una función del nefrón distal conservada, el valoresperable es < 5.5.El paciente continuó en buena condición clínica, sin

cetonemia/ cetonuria, pero persistencia de la Ac Metcon características de una ATR. El segundo paso, fuecaracterizar el subtipo y la kalemia es un dato impor-tante a considerar (Tabla 1).

Tabla 1.- Diagnóstico diferencial de los subtipos deAcidosis tubular renal

SUETIPO Defecto pHu AR urinario Fr Exc Eie Linasis renal K p

i '> 5.5 PositivoTe ,~.3 - S ~t~ Frecuente E-N-DATRI

ATRil TP < 5.5"" Negativo 15 ~..::, Ausente D

ATRIII Te- TP '> 5.5 POSitiVO 15 ~_·Ó Variable N-D

A TR IV Aldosterona, '" 5.5 Positivo <3-5~; Ausente E

ATR: Acidosis tubular renal; TP: túbulo proximal;TC: tubo colector; AR: anión restante; Fr Exc Bic: frac-ción excretada de bicarbonato; pHu: pH urinario;Kp: kalemia; E: elevado; N: normal; D: disminuído.* pH que corresponde al momento en que se autolimita.En la fase bicarbonatúrica. El pH es > 6.3 / 6.5.

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Si bien, la hiperkalemia orienta hacia la deficiencia/ re-sistencia a la aldosterona (ATR tipo IV), la ATR tipo1 también puede presentarla'v.Dentro de sus mecanismos patogénicos, el llamado"voltaje dependiente", caracterizado por una altera-ción de la reabsorción del sodio en el túbulo colectorcortical, cursa con hiperkalemia.Ésto fue reproducido experimentalmente con la liga-dura del uréter y es frecuente que se superpogan al-teraciones diferentes (aldosterona, bombas secretorasde H + o defectos intrínsecos de la secreción de K +)(8). La forma proximal (ATR tipo II) es autolimitada.En la fase bicarbonatúrica, el pHu es alto y el Bic plas-mático desciende hasta un nivel a partir del cual todolo filtrado es reabsorbido. En este punto, el ARu esnegativo y el pHu esperable es < 5.5, si el mecanismode acidificación distal (cuya alteración caracteriza laATR tipo 1) está conservado. El punto de corte paradescartar la presencia de Bic en orina es < 6.3-6.5,muy cercano al valor del paciente y en esta situaciónhay que medirlo, lo cuál no se realizó. Cuando se ad-ministró Bic, hubo una elevación del mismo en plas-ma, pero el pHu se elevó a 8 y los valores en sangrevolvieron a los de pre-infusión (punto de autolimita-ción). Éste es un signo de insuficiente recuperacióndel Bic en el nefrón proximal (ATR tipo Il). La per-sistencia del pHu por encima del punto de corte y elARu + orientó a la presencia de un compromiso de lanefrona distal (ART tipo I).La coexistencia de ambos trastornos es la forma deATR tipo IlI. De los casos referidos, lo habitual esque la Ac Met sea asintomática (ausencia de náuseas,vómitos, parestesias, letargia), algunos pacientes sólopresentan taquipnea o asterixis(7.9,1O).Esto lleva a quesea una complicación subestimada y la imposibilidadde establecer su verdadera incidencia. No se encontrórelación entre la Ac Met y el tiempo de administra-ción de la droga o la dosis utilizada(1,3,11).Tampoco enel tiempo de recuperación del trastorno (48 hs - 5 omás días) que ocurre con la suspensión de la droga oreducción de la dosis'F",Se refiere que 1.5 % de pacientes que recibieron TPMdesarrollan nefrolitiasis(10.12.13).Coinciden dos factores,la hipocitraturia (referida solo en la ATR I) y la orinaalcalina. El citrato es un "protector" contra la litiasis,a través de la formación de complejos solubles con elcalcio. En condiciones normales, 65-90 % del citratofiltrado es reabsorbido, proceso que se incrementa ensituación de Ac Met(12.13).Si bien la acidosis promuevela liberación del calcio óseo, los niveles de calciuriareferidos fueron variablesv".

Hay otras reacciones adversas, extrarrenales, rela-cionadas con la inhibición de la AC. En cerebro, selocaliza principalmente en las células gliales, plexoscoroideos y mielina'P', La inhibición de la AC produ-ce caída del pH intra y extracelular, con disminuciónde la excitabilidad neuronal y de las respuestas neuro-transmisoras'v. Se comunicaron casos, que cursaroncon hiperventilación central y severa alcalosis respira-toria, atribuidas a acidosis del líquido céfalo-raquídeocon estímulo de los quimiorreceptores centrales'v'".En niños fue referida hipertermia, por reducción delmecanismo de sudoración (oligohidrosis) secundariaa la inhibición de la ACC17).Un factor a considerar, es la asociación con otras dro-

gas anticonvulsivantes. El clearance del TPM aumentacon la administración de fenitoína y carbamazepina'",pero la relación con el valproato es más compleja.Se refirió la aparición de trastornos cognitivos porencefalopatía hiperamoniémica sin sígnos de insufi-ciencia hepática(4.18).A nivel cerebral, el amonio ejerceuna acción tóxica sobre los astrocitos, inhibiendo lacaptación de glutamato y generando edema cerebraLLa causa de la hiperamoniemia es compleja y no estásuficientemente aclarada. La inhibición de la AC in-crementa el amonio por disminución de la síntesis deurea en el hígado y a nivel cerebral el TPM inhibe lasíntesis de la glutamil-sintetasa, enzima que metaboli-za el glutamato y amonio a glutamina.

CONCLUSIONESUna reacción adversa del TPM, subestimada, es la ge-neración de ATR por su efecto inhibitorio de la AC.El monitoreo del estado ácido-base al inicio del trata-miento y en forma periódica, resulta una herramientaindispensable para evitar las consecuencias de esta al-teración metabólica.

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Recibido en forma original: 21 de Abril de 2009En su forma corregida: 10 de Mayo de 2009Aceptación Final: 23 de Mayo de 2009Dr. Osvaldo López GastónServicio de Terapia IntensivaHospital Español - Ciudad Autónoma de Buenos Aires - Argentinae-rnail: [email protected]

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Revisión

PPARs - Receptores activados por proliferado res peroxisomales

Hugo Zelechower*, Alicia E. Elbert*

Centro de Estudios Renales e Hipertensión Arterial ( CEREHA)* - Villa Dominico (Prov. de Buenos Aires)

RESUMENRECEPTORES DE ACTIVACIÓN DE LOSPROLIFERADO RES DE LOS PEROXISMAS:

Los PPARS receptores de activación de los prolifera-dores de los peroxisomas son factores de transcrip-ción pertenecientes a la superfamilia de los receptoresnucleares. Existen tres subtipos PPAR, PPAR / yPPAR.Se encuentran distribuidos en todos los tejidos conalta actividad de catabolismo de ácidos grasos, inclu-yendo el riñón.Participan en la regulación del metabolismo lipídico,en la adipogenesis, en el metabolismo glucidico, en lainflamación y el tono vascular.La activación en el riñón por agonistas exógenos es-pecialmente a nivel de los PPARs provoca un efectoantiproliferativo, antifibrótico y antinflamatorio pu-diendo de esta forma modificar el curso progresivode la glomeruloesclerosis y la fibrosis tubulointersti-cial especialmente en los estados de hiperglucemia.En el humano sus efectos se traducen con una dismi-nución en la excreción de albúmina, atenuación deldaño renal y mejoría en la función.Sin embargo su presencia en los túbulo colectores fa-vorece los efectos colaterales como retención hídrica,edemas y a consecuencia de estos efectos, aumentode riesgo de insuficiencia cardiaca lo que debe tenerseen cuenta tanto en pacientes con proteinuria severacomo con deterioro de la función renal.Drogas hipolipemiantes como los fibratos y antihi-perglucemiantes como las tiazoledinedionas agonistasPPAR y PPAR respectivamente son actualmenteutilizadas en nuestro medio y han permitido ampliarlas posibilidades terapéuticas, así como la compren-sión de la fisiopatología de enfermedades como ladiabetes, obesidad y síndrome metabólico.

Palabras claves: receptores nucleares- receptores de

I

activación de los proliferadores de los peroxisomas,PPARs - enfermedad renal - fibratos - tiazoledine-dionas.

ABSTRACTPEROXISOME PROLIFERATOR - ACTIVA-TED RECEPTORS

Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs)are transcriptional factors from the nuclear receptorsuperfamily.There are three PPAR subtypes, namely PPAR,PPAR / , and PPAR.Distribution patterns can be found in any tissue withhigh fatty acid catabolism activity, including the kid-ney.PPARs take part in the regulation of lipid metabo-lism, in adipogenesis, in glucidic metabolism, in vas-cular tone and inflammation.Activation in the kidney due to exogenous agonists,especially at PPAR level, causes anti-proliferative,anti-fibrotic, and anti-inflammatory effects capable ofmodifying the progressive course of both glomeru-losclerosis and tubuloinsterstitial fibrosis, particularlyin hyperglucemic conditions.In the human, effects result in a reduced albumin ex-cretion, attenuated renal damage, and function impro-vement.Presence in collecting ducts, however, favors suchcollateral effects as hydric retention, edema and, as aresult, an increased risk of cardiac insufficiency, to beconsidered in patients presenting with severe protei-nuria or deterioration of their renal function.Hypolipemiant drugs with PPAR effects such asfibrates and antihyperglycemics PPAR such as ago-nist thiazolidinediones respectively are currently usedin our setting, resulting in an enhancement of thera-peutic possibilities as well as an understanding of thephysiopathology of diseases as diabetes, obesity, and

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metabolic syndrome.

Key words : nuclear receptors-- Peroxisome proli-ferator-activated receptors, PPARs - kidney disease- fibrates - thiazolidinediones

INTRODUCCIÓN.Los PPARs son factores de transcripción activadospor diferentes ligando s endógenos y exógenos.Su nombre deriva de la capacidad que presentan deactivar la proliferación de los peroxisomas, organelasintracelulares que interviene en la oxidación de losácidos grasos de cadena larga, en los roedores'Recordamos brevemente que el proceso por el cual lainformación genética del ADN presente en el núcleoes transferida al ARN se llama transcripción, el ARNposteriormente es responsable de la síntesis de dife-rentes proteínas.La transcripción requiere de múltiples moléculas en-tre las que se encuentran la ARN polimerasa y losfactores de transcripción.Han sido descriptos y listado cientos de factores detranscripción en los últimos años'"Los PPARs pertenecen a la superfamilia de los recep-tores nucleares'<" grupo que incluye a la vitamina D,los glucocorticoides, el ácido retinóico, así como ahormonas sexuales y tiroideas.

Esta superfamilia de receptores nucleares se carac-teriza por su estructura compuesta por cuatro domi-nios: A/B, e o DBD, D Y E/E Ver Figura 1- El A/B región amino terminal cumple con la fun-ción de transactivación independiente de ligando s yunión a correceptores.- El e o DBD es responsable de la unión a los ele-mentos de respuesta presentes en el ADN llamadosPPRE.- El D corresponde a la región de actividad de dife-rentes ca factores.- El E/F carboxi terminal a la región de unión a

ligando s endógenos y exógenos, con sitios de unión aotras proteínas, donde se destaca la dimerización conotros receptores4 y el reclutamiento de ca factoresnecesarios para la transcripción.La asociación de los ligando s a los PPARs, permitela heterodimerización con el receptor del ácido 9-sisretinóico (RXR)5 y su unión a los elementos de res-puesta presentes en el ADN, llamados PPRES. Estosdesencadenan numerosos genes que intervienen envarias vías metabólicas como la glucídica, la lipídicaasí como de otras a través de las cuales pueden con-trolar la proliferación y diferenciación celular.La estimulación del ligando puede desencadenar res-puestas de activación llamadas transactivación o derepresión llamada transrepresión.La respuesta de transrepresión interfiere negativa-mente a través de otras vías nucleares diferentes alacido retinóico, un tipo podría ser la acción sobre elreceptor del factor nuclear B , el ISGF RE (factorgenético estimulante del interferón).Algunos de los ejemplos de la transrepresión son lainhibición del reclutamiento, la migración de célulasinflamatorias, la atenuación de la vasoconstricción ydisminución de la rrombosis'<?

TIPOS Y DISTRIBUCIÓN

Existen tres subtipos o isoformas de PPARs; PPARs, PPARs Y PPARs /- Los PPARs : se expresan en los humanos en los te -jidos que presentan alta taza de catabolismo de ácidosgrasos como tejido adiposo, hígado, corazón, múscu-lo, corteza renal y en menor cantidad en el pulmón,intestino, páncreas y placenta- Los PPARs tienen alta expresión en el tejido adi-poso y menor expresión en la médula renal, vejiga,músculo esquelético, hígado y corazón.- Los PPARs / se expresan en todos los tejidos exa -minados.

A/B e E/F

de cofactores

Figura 1: Estructura general de receptores nucleares de la subfamilia PPARsLa diferente secuencia de aminoácidos determina el subtipo de PPARS

Figura 1.

Ligando independiente Dom inioTransactivador de unión DNA

AF1(activador F1)

Aminotermin

I

D

Carboxiterminal

Ligando Dom inio de unión aDependiente tigandos exógenos

AF2Actividad

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Las tres iso formas se encuentran también expresadasen varias células del sistema inmune modulando elproceso inflamatorio y a nivel de los vasos sanguí-neos. (8,9)

ACTIVACIÓN

Los PPARs pueden ser activados por compuestos en-dógenos y exógenos; dentro de los compuestos en-dógenos se encuentran diferentes componentes delmetabolismo de los ácidos grasos y prostaglandinas;(lO).entre los compuestos exógenos se describen efec-tos de algunos agonistas químicos, por ejemplo, pesti-cidas y herbicidas. (11)Además, contamos entre los factores exógenos algu-nas drogas sintéticas que son utilizadas en la prácticaclínica en forma habitual.Algunos ejemplos son los fibratos que tiene actividadsobre los receptores " las tiazoledinedionas con acti -vidad sobre los receptores .Se ha observado que el telmisartan probablementepor ser más liposoluble'F', que otros ARA H, tieneactividad sobre los receptores a dosis terapéuticas,también presentan este efecto a concentraciones maselevadas que las habituales el irbersartan y algunosmetabolitos del losartan.v''El tesaglitazar droga aun en fase experimental tieneefecto dual sobre los receptores y (14),existen ade-más de esta, otros agonistas en estudio que actúansobre los diferentes receptores.

EFECTOS SISTÉMICOS

- PPAR

Metabolismo lipídico: Regulan la actividad de nu-merosas enzimas relacionadas con el metabolismo delas grasas(15)como acyl COA oxidas a, hidroximetilglu-tamil COA, sintetiza mitocondrial (MHMG-COAS),carnitina palmitol transferasa I, citocromo P 450, li-poprotein lipasa (LPL) y las apolipoproteína AV, ApoC IH.Aumenta el eflujo de colesterol por activación de lasApo Al, Apo AH, LPL, ABC I, CLA-I así como losSR-BI receptores para la LDL y la síntesis de HDLcolesterol.Las ratas con ablación de receptores PPAR pre-sentan elevados valores de colesterol y triglicéridos'l'? ,además muestran acumulación hepática y gonadal delípidos.

Sensibilidad a la insulina: disminuye la resistencia ala insulina así como el hiperinsulinismo.v?

Obesidad: en los roedores se observa disminuciónde peso por activación de estos receptores.o8,19)

Inflamación: al estar expresados en células endo-teliales y musculares lisas su activación disminuyela expresión de genes implicados en la inflamación,el estrés oxidativo, crecimiento y migración celular.Efectos mediado a través de las vías de tranrepresionNF B, disminución de TGF y MAPK. (20,21)Su activación en los macrófagos disminuye la produc-ción de citokinas proinflamatorias, síntesis de proteí-nas de fase aguda, fibrinógeno, proteína C reactiva, yamiloidev"

Arteriosclerosis: la activación de los receptores y to-das las modificaciones sobre el metabolismo lipídico,la resistencia a la insulina, los efecto antiinflamatoriay posiblemente un cierto efecto antihipertensiva dis-mmuye en su conjunto la progresión del daño vas-cular.(23)

-PPAR

Los PPAR están implicados en la mayoría de losaspectos de los desordenes metabólicos asociados ala obesidad, resistencia a la insulina, dislipemia, infla-mación e hipertensión arterial.Las diferentes tiazoledinedionas (TZD) potentesagonistas de los PPAR han facilitado el estudio ycomprensión de los diferentes mecanismos de acciónde dichos receptores.Describiremos los múltiples efectos observados:Incrementan la captación de glucosa en tejido adipo-so, músculo esquelético e hígado.Modifica el tejido adiposos por disminución deTNF, IL6, resistina y aumento de la adiponectina(24,25,26,27,28,29,30)Estimula la adipogénesisv" y la redistri-bución del tejido graso con aumento de los depósitossubcutáneos.Controla la expresión de genes asociados al metabo-lismo y almacenamiento de los triglicéridos comoAFABP (proteína ligadora de acido graso adipocita-ria), fosfoenolpiruvato carboxikinasa, acyl COA sin-tetasa, FATP (acido graso translocasa) y LPL.Aumenta la sensibilidad a la insulina en hígado y mús-culo esquelético(32,33)Si bien aun hoyes discutido como actúan los PPARsobre la presión arterial, se ha observado en numero

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sos trabajos tanto animales como en humanos que suactivación produce hipotensión. La acción hipotensi-va esta ligada a disminución del tono vascular por suactividad sobre los receptores ATl en las células mus-culares lisas y células endotelialesv"Algunos estudios mostraron también cierta protec-ción en el desarrollo de la hipertensión(35,36,37)y dismi-nución de la hiperactividad simpática(38)Esto contrasta con el aumento de la expresión de re-nina que pueden producir. (39)

Se describen efectos beneficiosos sobre la evoluciónde las lesiones vasculares arterioscleróticasé'f al dis-minuir las moléculas de adhesión, la quimiotaxis leu-cocitaria la formación de células espumosas, la fun-ción plaquetaria lo que resulta en una mejoría en ladisfunción endotelial.

Posee actividad antiinflamatoria por supresión desíntesis de citoquinas proinflamatorias como TNF ,interleuquinas, moléculas de adhesión, PCR en tejidoadiposO<41,42),en los rnonocitos'w así como en célulasendoteliales't" e hígado.La perdida de la función de la actividad de los PPAR

en los humanos se asocia a severa insulina resisten -cia, lipodistrofia, diabetes, dislipemia, hipertensión, ehígado grasO<45,46,47)con aumento de severo de los tri-glicéridos y disminución de HDU48,49)

-PPAR /Si bien aun es escasa la información sobre el rol exac-to de estos receptores, se conoce que están ligadostambién a la regulación del metabolismo lipídico, a laadipogénesis así como a la sensibilidad a la insulina ya la respuesta inflamatoria. (SO)

SU activación a través de ligando s exógenos abre nue-vos horizontes en el tratamiento del síndrome metabó-lico (SM), ya que su activación se asocia a disminuciónde la obesidad inducida por dietas en alto contenidograso al favorecer el incremento de la oxidación delos ácidos grasos y disminución del tejido adiposo.v"Aumenta algunas enzimas como la LPL con disminu-ción de la VLDL y aumento de HDL.(52)Disminuye la resistencia a la insulina mejorando la in-tolerancia a la glucosa, efecto mediado por la activa-ción de genes ligados a la oxidación, a la actividadmitocondrial y la glucogénesis hepática, músculo es-quelético y tejido adiposO<53,54,51)

Tiene efecto antinflamatorio, mediado por la dismi-nución de expresión de factores inflamatorios comoMCP-l,ILl , TNF Y VCAM 1 en células endoteliales(55,56).

En la actualidad son muchos los agonistas de sarro-

llados y utilizados en modelos experimentales conresultados satisfactorios en el tratamiento de la dis-lipemia, obesidad, insulina resistencia, enfermedadarteriosclerótica=-?' pero aun falta experiencia en loshumanos, para establecer claramente su rol tanto en lasalud como en las diferentes patologías.Se debe ser cuidadoso en su evaluación dado que hasurgido algunos elementos que hacen sospechar quesu activación pudieran generar efectos nocivos carci-nogénicos(58)

LOCALIZACIÓN Y FUNCIÓN EN EL RIÑÓN

Se debe jerarquizar su conocimiento dado que su pre-sencia se observa en casi todo los segmentos renales.

- PPARs :Son abundantes a nivel del túbulo contorneado proxi-mal (TCP) asa gruesa de Henle (AGH) y en menorcantidad en células mesangialesv?'Sus efectos a este nivel muestran que la activación delos PPARS :• En el TCP aumentan la reabsorción y metabolismode la albúmina por aumento de la actividad de losIisosornas,• En el TCP(60) y AGH(61) activan el citocromo P4S0con aumento del 20 HETE (ácido hidroxieicosatetra-nóico) que bloquea la absorción de Na.• En las células mesangiales favorece el eflujo de co-lesterol disminuyendo la lipa toxicidad por aumentode los receptores LXR y ABCA 1 (62)• Disminuye el TGF (63)• Poseen acción antinflamatoria por disminución dela vía NF- B.

- PPARS

Los PPARS se encuentran distribuidos predomi-nantemente en los túbulos colectores medulares, en lamicrovasculatura (22) y en menor grado en TCP.Se han observado también en cultivos de células me-sangiales y en podocitosv?Describiremos los mecanismos involucrados en laactivación de los PPARSEn las células mesangiales(62)• Inhibe la síntesis de matriz celular inducida porhiperglucemia o por el TGF-• Detiene el crecimiento y bloquea la diferenciacióncelular• Inhibe el PDGF (factor derivado del crecimientoplaquetario)

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nefrología, diálisis y trasplante

rvolumen 29 - n° 2 - 2009

• Suprime la expresión de citoquinas proinflamato-rias• Atenúa la lipotoxicidad vía los receptores LXR-ABCAl• Inhibe la iNOS-COX 2 y el PAI 1• Induce efecto antifibrótico a través de la expresióndel HGF (factor de crecimiento hepatocito)

En los podocitos• restaura sus funcionesv'?

En las células del TCP• Protege de la hiperglucemia vía disminución delTGF• Disminuye de la producción de fibronectina (66,67)

En los túbulos colectores (TC)• Aumenta la reabsorción de Na por aumento del nú-mero de canales de Na amiloride sensible producien-do retención hídrica y edema, (68)

Aumenta las sustancias vasodilatadoras disminuyendola tensión arterial. (69)Numerosos trabajos demuestran el efecto renopro-tector de las tiazolidinedionas (TZD) a través de laactivación de los PPARS . (70,71,72)

RESUMIENDO: la activación de los PPARs en elriñón provoca un efecto antiproliferativo, antifibróti-co y antinflamatorio pudiendo de esta forma modi-ficar el curso progresivo de la glomeruloesclerosis yla fibrosis tubulointersticial especialmente en los es-tados de hiperglucemia, estos efectos fueron descrip-tos tanto en estudios de cultivos celulares como enanimales.En el humano sus efectos se traducen con una dismi-nución en la excreción de albúmina, atenuación deldaño renal y mejoría en la función.F''Sin embargo su presencia en los Te favorece losefectos colaterales como retención hídrica, edemasy a consecuencia de estos efectos, aumento de riesgode insuficiencia cardiaca lo que debe tenerse en cuentatanto en pacientes con proteinuria severa como condeterioro de la función renal.

- PPARS /Se encuentran distribuidos en forma difusa en cor-teza, médula, intersticio y células mesangiales; estoscumplen un rol importante en la adaptación metabóli-ca del riñón durante el ayuno y en la post ingesta.F?A diferencia de los receptores y que poseen múlti -

ples agonistas aún no se han descripto agonistas paralos / .En estudios experimentales la supresión de estos re-ceptores genera lipa toxicidad por disminución de la

oxidación. En modelos de isquemia-reperfusiónla sobrexpresión de los mismos provoca una rápidaregeneración celular y mayor protección a la isque-miaYS)Hemos analizados someramente algunas caracteris-ticas de los receptores lo que nos permitirá avanzarpara conocer las drogas que actúan a través de losmismos.

-DROGAS

Las tiazoledinedionas (TZD) son drogas agonistasdirectos de los PPARs .Poseen efectos generales relacionados con la dismi-nución de la insulinoresistencia por lo que deben serutilizadas en pacientes donde esta alteración sea ma-nifiesta o sea pacientes con DM 2 obesos si bien selas ha usado en estudios con pacientes con intoleran-cia a la glucosa.Se ha demostrado que disminuyen el grosor de la in-tima - media de la carótida en estos pacientes, perosu principal efecto es disminuir la glucemia, aumentarla HDL y el tamaño de la LDL, la pioglitazona dismi-nuye débilmente los triglicéridos este efecto no se ob-servo con la rosiglitazona.F'" Posee también efectosantiinflamatorios, antiproliferativo y otros menciona-dos en los apartados anteriores.Las acciones de las TZD por la activación de losPPARs en el riñón, produce efectos metabólicos, he-modinámicos, antiproliferativos y antinflamatorios.

• Han demostrado ser efectivas en la disminución dela excreción urinaria de la albúmina y presentar efec-tos de nefroprotección en modelos experimen-talesanimales con DM 2·(77,78)• Estos efectos no sólo se expresan a través de la dis-minución de la excreción urinaria de la albúmina, sinoque se observa reducción de la hiperfiltración, pre-vención de la glomeruloesclerosis y la fibrosis túbulointersticial. (79,80;81;82;83)

• En humanos en diferentes estudios se observó enpacientes DM 2 normotensos con microalbuminuriareducción de la excreción urinaria de la albúmina.P"así como disminución de la proteinuria en ER mani-fiesta(65,85)• En el estudio PRO active, se ha demostrado una dis-minución en los eventos cardiovasculares en los pa

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cientes tratados con pioglitazona. (86)

• Si bien aún no hay suficientes trabajos que confir-men la renoprotección en humanos, se debe conside-rar que las TZD, actúan sobre varios de los factoresque interviene en la progresión de la ER, disminu-yendo la hiperglucemia, el hiperinsulinemia, la dislipe-mia, la tensión arterial, las citoquinas, la actividad delsistema SRAA en la microvasculatura renal, ademásmejora la disfunción endotelialv?' Ver Figura 2

Figura 2.Efectos renales de las TZD en la ER por diabetes (88)

PIOGLITAZONA

--------~--------( '\Efe-ctos renales

(-) proliferación celular(-) TGF ¡) Yexpresión de PAI-l(-) Matriz extracelular(-) RAS Yacción de ET- 1(-) Lipotoxicidad(-) Inflamac ión renal(-) Ácidos grasos unidos a albúmina

Efectos sistémicos(-) Hiperinsulinismo(-) Hipergl ucemia(-) Presión(-) Disfunción endorelial(+) Adiponecrina(-) TNF a(-) Ácidos grasos libres

~----------- -----------~'Y"Mejora la evolución de la nefropatía por diabetesReduce la microalbuminuria y disminuye la fibrosis

Las drogas que están aprobadas por su uso clínico ennuestro país son la roziglitazona y la pioglitazona.Son drogas que se utiliza especialmente en los pa-cientes con diabetes tipo 2 con obesidad. Algunosestudios determinaron aumento de eventos cardio-vasculares con la rosiglitazona, no observados por lapioglitazona. La ADA sugiere utilizar preferentemen-te la pioglitazona hasta tanto se rectifique o confirmedicha sospecha. (89)

Siempre debe considerarse el riesgo de retencionhídrica por lo que se desaconseja además de los pa-cientes con síndrome nefrótico o en riesgo de insu-ficiencia cardiaca ser cuidadoso en aquellos pacientesque simultáneamente estén tomando drogas con igualefecto como insulina, amlodipina etc..

Fibratos: varios de los mecanismos descriptos ante-riormente y sus probables beneficios, fueron obser-vados con los fibratos, a través de su efecto PPARs

según los estudios DAIS (90) YFIELD. (91) o como ladisminución de la micro albuminuria a través del estu-dio realizado por Smulders YJ\1.(92) Se debería consta-tar estos beneficios sin embargo con mayor númerode estudios en un futuro para confirmar estos hallaz-

gas .Sin embargo es útil conocer que si bien aún es incier-to que la activación de los PPAR puede ser benefi -ciosa, la deficiencia de los mismos se asocia a severaalbuminuria y mayor injuria renal.(93)Los efectos adversos asociados a los fibratos sonaumento de los niveles de homocisteína (observadoespecialmente con el fenofibrato), aumento de losvalores de creatinina (revierte con la supresión delfármaco), riesgo incrementado a trombosis venosa,colelitiasis y miopatia (94)

COMENTARIOS FINALES

La desregulación de los PPARs se asocia a insulinaresistencia, obesidad, hipertensión, dislipemia, estea-tosis.Mutaciones genéticas de los PPARs se han asociadoa mayor progresión de ER en pacientes con DM tipo2 (95,96)

Debemos tener en cuenta el impacto del síndromemetabólico, sobre la progresión de la ER, más allá dela presencia o no de DM y entender que el mayorconocimiento de los PPARs puede colaborar en sutratamiento. Ver Figura 3

Figura 3.Efectos de los PPARs a nivel sistémico y renal (11)

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disminución en la excreción de albuminaatenuacion del daño renal

mejoria en la función

Creemos que su importancia debe ser jerarquizada enel ámbito de la nefrología ya que los PPARs se encuen-tran distribuidos en casi todas las regiones del riñón,además presentan propiedades antiproliferativas, an-tinflamatorias y antifibróticas, resaltando el potencial

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beneficio sobre la ER y su progreslOn.Consideramos que el avance de su conocimiento po-drá dar la respuesta definitiva del lugar que ocuparanestos receptores en el tratamiento de las enfermeda-des renales en general y la nefropatía por diabetes enlo particular.

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Recibido en forma original: 28 de Abril de 2009En su forma corregida: 15 de Mayo de 2009Aceptación Final: 27 de Mayo de 2009Dr. Hugo ZelechowerCentro de Estudios Renales e Hipertensión Arterial (Cereha)Dr. Casazza 49 (1872) Sarandí - Buenos Aires - Argentinae-mail: [email protected]

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IHistoria de la Nefrología Argentina I

Daniel N.Manzor

Entrevista realizada al Dr. Luis 1. Juncos por elDr. Daniel N. Manzor

Dr. Daniel N. Manzor: Es un placer como siem-pre encontrarlo, poder compartir, recordar y queme cuente de su caminar por Medicina, por laNefrología y por una parte de ésta especialidadcomo es Hipertensión arterial,en que lo he escu-chado en varios congresos participando, que haaportado tantos e importantes trabajosy que seque en la actualidad es el Presidente de la Socie-dad Inter Americana de Hipertensión.Hoya la distancia y araíz de éste reportaje sientoque me gustaría haber tenido un grabador paraaquella charla que tuvimos, donde me relatatótodo su paso por Estados Unidos, durante el via-je al Annual Meeting of the American Societyof Nephrology en el año 1997 que se realizó enSan Antonio Texas lugar donde había vivido untiempo con su familia desarrollando esa etapaplagada de anécdotas de la especialidad.No quiero comenzar ésta charla sin ubicar a suesposa en el lugar en que está. Si bien cuandotenemos una compañera de vida, siempre es unpuntal importante que nos permite desarrollar-nos, en su caso Norma es la socia que lleva ade-lante el Servicio de Nefrología permitiéndole elmayor tiempo para sus trabajos de docencia, in-vestigación, etc.Volviendo a lo nuestro mi primera pregunta espor que se inclinó por la nefrología?

Dr. Luis 1. Juncos:- Como siempre suele ocurrir, elhombre es el resultado de sus circunstancias. Comoestudiante de Medicina, el equilibrio ácido base y elbalance de los electrolitos eran mis frustraciones. En1964 cuando empecé mi internado en Stanford, lafrustración se tornó pánico. Todos los otros Internosy Residentes parecían manejar estos temas con sol-vencia. Con un gran esfuerzo económico, Norma me

compró mi primer libro sobre equilibrio ácido-base(Christensen). Era un sistema de información seguidade preguntas. Luego de leerlo, no sólo me sentí másconfiado sino también fascinado y compré el Winters.y así comenzó mi interés por el medio interno. Loscinco años subsiguientes de residencia en MedicinaInterna acentuaron ese interés y así fue como salía competir por mi residencia en Nefrología y comohice mis 3 años de Residencia en Nefrología en laMayo Clinic

Grupo de residentes en el Htal. de Stanford

Dr. D.N.M.:- Cuál es su primer contacto con laespecialidad, qué recuerda de esa época?

Dr. L.I.J.:- Creo que fue en el viejo Hospital de Clí-nicas de Córdoba. Yo estaba agregado a la cátedra deMedicina Interna cuando me encargaron ayudar a unpaciente en uremia terminal. Fue una experiencia pro-fundamente impresionante y conmovedora: la lentamuerte de ese paciente, sus vómitos incoercibles, susrecurrentes episodios de edema agudo de pulmón,sus convulsiones, hemorragias, priapismo doloroso,confusión, delirio, las docena de agujas clavadas ensus piernas para drenar sus edemas etc. Era una in

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terminable agonía en la que el paciente, cuando pa-recía finalmente llegar a su fin, volvía despertarse ya recorrer otra vez y por semanas todo ese padeci-miento. Contábamos con diuréticos mercuriales, perono había Furosemida, no había hemodiálisis. Algunosintentos fallidos fueron la diálisis peritoneal y la intes-tinal. La uremia fue un cuadro que me hizo dudar demis concepciones sobre la existencia de un Dios. Hayque recordar que el 100% moría, era peor que el cán-cer. Para mi esa dolencia era un monstruo horrorosoy sin embargo fascinante.

Dr.D.N.M.:-Recuerdo en el HtaJ.Argerich haberutilizado ambas técnicas aunque solo en dos otres ocasiones la intestinal, me gustarla ya queno ha surgido en otras entrevistas, que relataracómo se realizaba la misma.

Dr. L.I.J.:- La mucosa colónica siempre fue una su-perficie atractiva para el nefrólogo debido a que esamplia, bien vascularizada, con numerosos sistemasde transportes y relativamente accesible. Poníamos alpaciente en un Trendelemburg moderado e insertába-mos una sonda que llegaba un poco más allá del co-lon sigmoideo con el objeto de infundir una soluciónmuy parecida al Ringer. Los parámetros en sangremejoraban, aunque yo no sé cuanto mejoraban pordiálisis y cuanto por dilución. (En esos tiempos ya sehacía diálisis peritoneal perforando el peritoneo conun alambre duro terminado en punta y colocando uncatéter rígido). Este no era un método para tratar uncrónico.También hubo algunos entusiastas que infundieronigual solución en el intestino delgado. Yo no sé si lasmejorías reportadas eran debido a diálisis, dilución odiarrea.y hubo algún investigador muy entusiasta que intentódiálisis vaginal. No resultó por supuesto.

Dr. D.N.M.:- Hábleme sobre las raíces clínicasde la nefrología, y de sus comienzos en hemo-diálisis.

Dr. L.I.J.:- Desde segundo año de mi carrera, losprocesos metabólicos me fascinaban. Mi profesorde Bioquímica, el Dr. Marshall en Córdoba, era unode esos maestros que nos llevaba de la mano por losmás intrincados mecanismos metabólicos. Hacía fácillo difícil. Pero luego habría grandes maestros a quie-nes quería emular. Ed Smith nefrólogo en Ohio Stateme introdujo en hemodiálisis en 1965. James Taguchi

(cardiólogo que describió la Procainamida) un con-vencido que el riñón era el gran regulador de la tensiónarterial. William Johnson el primero en abandonar elhidróxido de Aluminio, introduciendo el Carbonatode Calcio como quelante del fósforo y James Huntun cardiólogo convertido a la nueva disciplina. Todosestos hombres eran en primer lugar consumados in-ternistas y luego magistrales nefrólogos. Por eso yonunca me separé de la Medicina Interna. En verdadesos hombres me enseñaron que el mejor internistaes el nefrólogo. No se puede ser un buen nefrólogosin ser primero un buen internista. Se debería hacerun estudio de morbimortalidad en pacientes en herno-diálisis tratados por nefrólogos con y sin una base enMedicina Interna.

Residencia Dayton - Ohio - 1965

Dr. D.N.M.:- Cuáles fueron sus maestros?

Dr. L.I.J.:- Hubo muchos, nombres conocidos inter-nacionalmente. Estos hombres hacían revista de Salay cada día nos dejaban perlas de sabiduría: WilliamJohnson, Robert Pitts, Richard Wagoner, James Do-nadio, James Hunt y por encima de todos James Ro-bert Cade (nefrólogo, investigador, inventor, músico,filántropo y característicamente: cuestionador). Cuan-do llegué a la Argentina, ya un hombre maduro meimpactaron muy particularmente Juan Carlos Fascioloy Luís Moledo. El Dr. Fasciolo me dijo en una opor-tunidad que Medicina y Ciencia avanzan solo cuandoel conocimiento se cuestiona. En esto me recordó aBob Cade.

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Inauguración de la Fundación con el Dr. Robert Cade

Equipo de nefrólogos de IPEM con el Dr. Cade

Dr. D.N.M.:- Cuál fue su primera intervenciónen la Sociedad Argentina de Nefrologia?

Dr. L.I.J.:- Regresé de EEUU cuando ya había pa-sado por las etapas más avanzadas de mi carrera. Ve-nía de ser Profesor Asociado, Jefe de Hemodiálisis dela Universidad de Florida y Jefe de Nefrología en elVeterans Admimistration qJ.le era parte del HospitalUniversitario.Esto hizo que en mi primer contacto con la SAN fue-se invitado como disertante al Congreso que se haríaen Huerta Grande, Córdoba. Allí conocí a Luís Mole-do y trabamos una gran amistad. El me habló de losproblemas entre Buenos Aires y el interior debido auna reglamentación que impedía que los nefrólogosdel interior fuesen considerados miembros activos.El interior, liderado por Santa Fe y Córdoba, estabadispuesto a la ruptura con Buenos Aires. Moledo mepidió que tratara de influir para que esto no ocurriera;me aseguró que había muy buena voluntad de parte delos miembros de Buenos Aires

Hospital veteranos de Vietman

y así comenzó mi primera intervención. Con CesarSan Martín, Petrolito, Villalonga, y otros nos reuni-mos en varias ocasiones. La primera reunión fue enCórdoba. El trabajo de todos ellos impidió que secreara la Federación Argentina de Nefrología comoSociedad paralela y separada. Pero también terminaríaimpidiendo mi candidatura por que algún personajepensó y vocalizó sus sospechas de que mis esfuerzosestaban guiados a empujar mi candidatura a la presi-dencia. Cuando supe de esto en una de las reunionesrealizada en Santa Fe, renuncié a ser candidato por untérmino de cinco años. Seguí ayudando y contribu-yendo incondicionalmente a la Sociedad, cuando melo pedían y donde me necesitaban. Tiempo después,delegados del interior y de Buenos Aires propondríanmi candidatura pero en mi ausencia, (según variosdestacados socios presentes en la reunión), mi candi-datura fue vetada por un ex Presidente que adujo queyo viajaba mucho al exterior. Por segunda y últimavez renuncié a ser candidato y quien asumió el cargode Presidente lo hizo con mi apoyo y el de muchagente que me quería y respetaba. Nunca más partici-paría de ninguna comisión en Nefrología. Era muydoloroso, por que le daba la razón a quienes hablabandel carácter manipulador de las decisiones en las So-ciedades Científicas de Argentina. Pero yo realmenteamo a esta Sociedad y el mejor premio ha sido vercomo maduraba bajo las batutas de una sucesión denefrólogos sobresalientes, en particular en los últimos10 a 15 años.

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Dr.D.N.M.:- Quiere Ud. comentar algunas anéc-dotas relacionadas con nuestra especialidad?

Dr. L.I.J.:- Tengo una anécdota que resume mi for-mación nefrológica. Cuando rendí mi examen de laEspecialidad, en una pregunta se detallaba el Astrupen un paciente con el consabido "exceso de base",algo que los intensivistas usaban a menudo. Yo dijeque contestaría la pregunta, pero que ese términono era ni correcto ni necesario. A mis examinadoresno les gustó, aunque no supieron dar una respuestaobjetiva a mi cuestionamiento. Lo mismo ocurrió enel examen oral cuando yo disentí con el diagnosticohistológico de la glomerulopatía que tenía que dis-cutir. Los examinadores eran personas estudiosas,(de eso no tengo dudas), pero no admitían el pen-samiento critico y cuestionador que exige la ciencia.Era muy frecuente en aquellos días, que se hablara denefrólogos que se movían al compás de técnicas dehemodiálisis pero que copiaban el libreto en vez deinterpretarlo. No se es un buen nefrólogo hasta queno se deja de funcionar como un objeto "programa-do". Somos "Ciencia"; la memoria es buena tenerlapero la lógica es indispensable. Hoy, la mayoría de losnefrólogos conocen la diferencia.

Congreso - A.Fletcher-L.Verhaest-lHamptonH.Abitbol-C.Bertolasi-LJuncos

Dr. D.N.M.:- Qué aporte puede hacer sobre laSociedad Argentina de Nefrología?

Dr. L.I.J.:- La Sociedad está mejor que nunca; haceya mucho que elige Presidentes con formación cien-tífica y sobre todo hacedores. Mis contribuciones ala SAN a esta altura de mi vida sólo pueden ser paraempujar, para alentar, para pedir nuevas alternativas.Debemos hacer lo que ya es clásico en toda Sociedad,

pero también cada Comisión debe desarrollar nuevosenfoques, nuevas ofertas. Es lo que yo estoy tratandode hacer en este momento en mi cargo de Presidentede la Sociedad Inter Americana de Hipertensión queUd. ya lo mencionara, y como también lo hice cuandofui presidente de la Sociedad Argentina de Hiperten-sión Arterial. Cada Presidente debe ser recordado por"algo" positivo que caracterizó su función.

Dr. D.N.M.:- Lo veo junto a Bertolasi fallecidoel 9-01-08Y que junto a los Dres. Ramos, Parula,Pisani y mi antiguo socio en TI y UC NorbertoGueta formaron parte del Servicio de Cardiologíaen el Htal. Argerich cuyo jefe era Fernando Ba-tlle, época de oro del Servicio en tratamiento delas arritmias e infarto agudo de miocardio en yfuera de las fronteras de la Argentina.Según Ud. cuál considera que fue su contribu-ción más importante al desarrollo de la nefrolo-gía en nuestro país.

Dr. L.I.J.:- Seria poco modesto considerarme un de-sarrollador de la Nefrología Argentina. Hay muchoshombres extraordinarios que dejaron su impron-ta: Gianantonio, Lanari, Fasciolo, Braun Menéndez,Coviello, Pudú, etc. Los formadores de nefrólogos ycreadores de Escuelas constituyen otra clase. Yo par-ticipé en la formación de muchos nefrólogos. Des-afortunadamente, muchos se fueron al exterior. Porejemplo, todos menos uno de los que se formaronen mi laboratorio fueron tentados con oportunidadesen el exterior y hoy son reconocidos académicos e in-vestigadores en EEUU y Europa. Solo Néstor Gar-cía volvió y por razones familiares. Afortunadamentemuchos se quedaron y están distribuidos a lo largo y alo ancho del país. Allí quizás esta mi mayor contribu-ción. La otra, quizás la más difícil de ver y de absor-ber fue mi lucha contra el empiricismo de la MedicinaArgentina. Fue arduo transmitir el concepto a los demi generación y a los de generaciones anteriores. Eraimposible, ya estaban programados para la MedicinaEmpírica. Allí era donde se repartían títulos y recono-cimientos y nadie quería perderlos. Pero esto cambió,como cambió en todo el mundo. Si bien todavía haynefrólogos que creen que por que algo esta en letrasde imprenta es verdad bíblica, el nefrólogo argentinoactual es más científico, más lógico y menos dogmáti-co. En nefrología, no es cierto que todo tiempo pasa-do fue mejor como decía Jorge Manrique. Y creo quecuando me llegue la hora, me iré convencido que lassemillas que planté algún resultado dieron.

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Residentes Drs. G. Aguirre y N. García- Dr. L. Juncos

Dr. D.N.M.:- Que contribuciones de netiálogo«argentinos a nuestra netrologie considera impor-tantes?

Dr. L.I.J.:- Los argentinos han hecho dos tipos decontribuciones. Estuvieron aquellos (muchos) queimpartieron conocimiento. En esta categoría palma-riamente se destaca Víctor Raúl Miatello: por su ricaformación clínica, su razonamiento científico y por laestela de excelentes nefrólogos que formó. Arce, Mo-relli y N adal merecen una mención especial ademásde los nombrados previamente. Estoy seguro que es-toy cometiendo la injusticia de olvidarme de algunos,pero es imposible nombrarlos a todos.Luego están aquellos argentinos que avanzaron el co-nocimiento, como Braun Menéndez, Gianantonio yFasciolo cuyos descubrimientos y observaciones tu-vieron un impacto universal. Estos hombres no erannefrólogos, pero, en aquella época ¿quién lo era? ElDoctor Cameron Strong, nefrólogo canadiense y pro-fesor en la Mayo School of Medicine me decía quesu gran sueño al recibirse era venir a Buenos Airespara estudiar con Braun Menéndez, Leloir, Fasciolo,Muñoz y Taquini.

Dr. D.N.M.:- Señáleme 5 hitos científicos másimportantes en la historia de la nerrología mun-dial y argentina.

Dr. L.I.J.:- Esa sí que es una pregunta difícil por lagran cantidad de héroes que tiene la Nefrología, desdeAristóteles que se atrevió a examinar riñones huma-nos, a Vesalio, Jacob Henle y Malpighi. La proteinu-ria, hoy preocupación de nefrólogos, y cardiólogosfue descripta por Domenico Cotugno en las épocas

que Mozart componía sus mejores operas y sinfonías.Es inevitable nombrar a Virchow, Bright, Blackall,Pitts y Homer Smith. Pero los dos hitos más impor-tantes de la Nefrología (los que le dieron el carácterde Especialidad), fueron la biopsia renal percutáneay hemodiálisis. Hasta 1960, la nefrología la practica-ban cardiólogos, endocrinólogos y urólogos. En eseentonces existía la biopsia a cielo abierto o el examende tejido "pos mortem". La biopsia renal resultó deuna larga historia de intentos. Por ejemplo, Alwall enSuecia y Antonino Perez Ara en Cuba hacían biopsiaspara diagnosticar cáncer. Pero fueron Iversen y Brunlos que popularizaron la biopsia renal con la técnicapercutánea y con la aguja de Vim- Silverman. De ahíen más cambiarían conceptualmente todas las glo-merulopatías.El segundo gran hito de la Historia de la Nefrología esel desarrollo de hemodiálisis. Sus consecuencias fue-ron extraordinarias. Millones de vidas salvadas. De unaenfermedad con 100% de mortalidad se pasó a unamortalidad cercana a cero. Hoy podemos prolongar lavida de prácticamente el 100% de los urémicos. Diá-lisis permite el transplante, resuelve trastornos hemo-dinámicos, elimina toxinas ingeridas, es indolora y deamplia indicación. Diálisis fue el único avance científi-co del siglo XX que pasó de una mortalidad de 100%a una cercana al 0%. Nuestros pacientes se mueren decardiopatías, de sepsis, de cáncer, pero no de uremia(al menos que nosotros lo permitamos). Hay muchosnombres en este desarrollo, Graham, Abel, Haas, etc.pero sin duda alguna el más grande fue Willem Kolff.De ahí en adelante la Nefrología navega irreverentepor los mares procelosos de la medicina. Diálisis es labella infanta que pudo danzar por si sola y deleitarmea través de toda mi vida profesional.

Dr. D.N.M.:- Comente su experiencia en el o losservicios en que Ud. actuó.

Dr. L.I.J.:- Mi primera rotación en Nefrología comoResidente de Medicina Interna fue en Ohio State Uni-versity. La enormidad del campus superó todas misexpectativas. Decíamos entonces que nunca hacíamosrevista de sala sin cruzarnos con algún premio Nobelo alguien cuyo apellido no figurara en el Cecil o enel Harrison. Pero el Zenith fue la Clínica Mayo esaMecca de la Medicina. El Hospital de Saint Mary te-nía en aquel entonces 2500 camas y el Metodista 800.(Ambos son parte del Servicio de la Mayo Clinic). Unedificio, de 20 pisos que ocupa un manzano enteroconstituye los consultorios externos. Había además el

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Edificio Plummer, (biblioteca y laboratorios), el edifi-cio de Ciencias básicas (donde hice mi entrenamien-to en patología renal para tomar el Master y el edifi-cio Harwick, diez pisos dedicados a Administración.Era una ciudad de servicios médicos, los mejores delmundo. Donde Plummer describiera los síndromes yenfermedades que llevan su nombre, donde se descu-briera la tiroxina y la cortisona y donde por primeravez se describiera la célula LE. Los hombres que nosformaron eran extraordinariamente exigentes. Sabíanpremiarnos con un: "well done" pero sus desaproba-ciones eran dolorosas, casi humillantes. Pero, al finalde la carrera uno recuerda con más afecto y orgullo alos maestros que más nos exigieron.

Dr. D.N.M.:- Su experiencia con la complejidadtecnológica actual. Yme gustaría que cumplimen-tando la pregunta anterior en forma resumida mecuente el añoy las características particulares quetuvo el centro que construyó a su regreso y que enla actualidad dirige en la Pcia. de Córdoba.

Dr. L.I.J .:- La complejidad es un desafío y una realidady como tal hay que tomarla. Es lo que mantiene fres-ca la mente. Es la montaña que todavía no trepamos,un horizonte más que nos rescata del aburrimiento.La gran limitación proviene de la mezquindad de losagentes pagadores.Sin lugar a dudas mi decisión fue por los afectos yraíces. Yo era Jefe de Hemodiálisis de la Universidad,Profesor Asociado de Medicina Interna y Jefe Ejecu-tivo del "Southeastern End Stage Renal Disease Pro-gram". Pero volví con el ánimo de contribuir en el paísde mis ancestros. Unos pocos nefrólogos en Argenti-na hacían entonces esfuerzos heroicos para hacer lamejor diálisis que fuese posible. Visité a muchos deellos y decidí que tenía que luchar para lograr la mis-ma calidad de tratamiento que yo había utilizado enEEUU. Para ello, incorporamos lo que yo creo fue elprimer equipo de Osmosis Inversa, las primeras má-quinas proporcionadoras de bicarbonato y la primeray única doble bomba para agudos, esto en 1978. Luegocomencé a liquidar mis ahorros de muchos años paraconstruir un Centro Modelo específicamente diseñadopara hemodiálisis. Lo hicimos ideando una sala semi-circular de ventanales amplios con vista a un jardín yuna fuente con sistema de distribución subterránea.Las salas de aislados eran cómodas y claras para que elpaciente estuviese pero no se sintiese aislado. Pusimoscolores, luz, música suave y funcional etc. El diseñoincluía aulas, laboratorio de fisiología renal y de inves-

tigación, sala de perfusión y de estudios metabólicos,biblioteca etc. En aquel entonces fue un gran pasoadelante. Hoy, gracias a Dios, hay muchas unidadesmodernas y perfectamente equipadas. En esos años,muchas Unidades dializaban con agua de la canilla. LaUnidad de Diálisis hoy pertenece a Diaverum y susdirectivos han continuado con la filosofía de ofreceral paciente el mejor servicio posible.

Dr. D.N.M.:- Me podría citar alprimer neirálogocon el cual Ud. trabajóy agregar algún relato desu historia.

Dr. L.I.J. Cuando yo me recibí todavía no había ne-frólogos diplomados. Había nefrólogos autoconvoca-dos. Y por eso me tocó tomar el primer examen dela especialidad que se tomara en EEUU en 1972. Yjunto con Pablo Massari rendimos el primer examende la especialidad en Córdoba en 1978. Quienes metomaron el examen no tenían residencia formal en ne-frología, no por eso dejaban de ser excelentes nefró-lagos. Simplemente no pasaron por los excruciantesrequerimientos de una especialidad que debutaba.Mí primer gran maestro en nefrología fue el Dr. Ed-ward Smith (año 1965). De él solo me puedo acor-dar que me torturaba con su insistencia en fisiología."¿Cómo puedes llevar al paciente desde la anormali-dad (patología) a la normalidad (fisiología) si no sabesque es normal¿" "Podrás curarlo, pero nunca sabráspor que lo curaste ni como lo curaste ni siquiera silo curaste". Y desde entonces quedé marcado y eselegado lo pasé a mis estudiantes y residentes. No sóloda mejores resultados, sino también que convierte alejercicio de la medicina en una cosa entretenida, re-creativa.

Dr. D.N.M.:- Cómo ve el desarrollo de la netrolo-gía en el país?

Dr. L.I.J.:- En franco avance, contrario a mucha gen-te de mi generación yo soy muy optimista. Las nuevasgeneraciones le están imprimiendo una energía dife-rente y esto se ve en la SAN. La ciencia por naturalezaes global(o globalizada). La ciencia no es nacionalistay de allí que esta enorme apertura que hoy vemos nospermite estar al día con los avances. Indudablementeque Internet ayuda mucho, por las razones que sean,no se puede negar el cambio positivo.

Dr. D.N.M.:- Cómo ve el futuro de la Nefi-ologíaArgentina?

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Dr. L.I.J.:- Espero no contestar con mis esperanzas.Lo veo muy bien y promisorio. Es lo que hubieranquerido Gianantonio, Lanari, Moledo, Braun Menén-dez, Fasciolo y muchos otros.

Dr. D.N.M.:- Cuál es su mensaje a los nefrólo-gos, especialmente a los nefrólogos jóvenes?

Dr. L.I.J.:- Que la nefrología no debería ser una obli-gación, les diría que la amen y la gocen. Y que paraello, deben informarse con la lectura y luego reflexio-nar. Después de la Facultad de Medicina, los librossolo son de consulta y es la publicación original lafuente. Su valor es mayor que el de revisiones de te-mas.Leer revisiones no es profundizar, es solo rozar lasuperficie. Los mejores médicos son los que leenel desarrollo del conocimiento; ellos se quedan con"hambre" si sólo se comen el postre, por más dulceque sea. Finalmente les diría que hagan sus conclu-siones sólo después de agotar todas las alternativasde la lógica.

Dr. D.N.M.:- Que es 10 que Ud. hace en la ac-tualidad?

Dr. L.I.J.:- Mi tiempo está dividido entra la docenciade postgrado, mi consultorio, la Unidad de Diálisis yel laboratorio de investigación. Nunca trabajo menosde 10-12 horas diarias. Dedico una hora al día a cami-nar o algo similar y al final del día me gusta sentarmea leer mis Journals y escuchar una opera.

Dr. D.N.M.:- Cuénteme cómo está formada sufamilia, qué hacen y donde viven?

Dr. L.I.J.:- Mi esposa Norma de la cual ya has habla-do, cuatro hijos y seis nietos. El hijo varón es mediconefrólogo y Profesor Titular de Medicina, de Biofísicay Fisiología en el Servicio de Guyton, en la Univer-sidad de Mississippi. De él tengo 2 nietos adorables.La hija mayor, Rosanna está casada y vive hace másde 20 años en EEUU. Las dos hijas menores, tambiéncasadas y ambas con dos hijos cada una, viven a cortadistancia de mi casa. Si bien tengo solo cerca la mitadde mis hijos, vivo una intensa vida familiar. Mis "ni-ños" tienen 48, 46, 45 Y 39 años.

Dr. D.N.M.:- Cuénteme de Luis que según creoes su sucesor, con quien estuvimos reunidos elaño pesado a raíz de una conferencia sobre su

experiencia en terapias lentas, motivo que 10 tra-jo a Bs. As.

Dr. L.I.J.:- Mi hijo Luís hizo una carrera brillante yes un motivo de enorme satisfacción. Sus publicacio-nes son del más alto nivel y en mis propios viajes porEuropa y EEUU he tenido la dicha que un padre sien-te cuando lo más granado de la Nefrología mundialelogia al hijo. Personalmente, creo que Luís ya me hasuperado largamente, lo cual considero es mi mayoréxito en la vida. Sin embargo, el tiempo, el desarrollofamiliar y su misma carrera hacen muy difícil su regre-so a Argentina.Sin embargo, tengo dos herederos en los que hepuesto mis esperanzas. Uno es mi nieto Xavier estácursando el 5° año de Medicina y pareciera estar di-rigiendo sus pasos hacia la nefrología. En segundolugar tengo enormes expectativas centradas en quienpuede llevar adelante gran parte de mis proyectos enArgentina. Néstor Gracia es un brillante investigador,extraordinariamente entrenado en dos de las mejoresInstituciones de EEUU, y capaz de crear su propiahistoria en la Nefrología Argentina.

Dr. D.N.M.:- Quiere agregar algo más que consi-dere importante?

Dr. L.I.J.:- Siempre se tiene la tentación de dejar unmensaje, porque en los mensajes siempre hay un de-seo, un anhelo. No oculto el mío que es ver a la ne-frología argentina en lo más alto. Pero eso depende delos nefrólogos, en particular de las nuevas generacio-nes y significa no olvidar que somos ciencia. Hazlittdecía que "ciencia" de verdad es la avidez de conocercausas, mientras que "seudo ciencia" es aceptar causasaparentes porque carecemos de una verdadera. Dichode otro modo, porque no estamos dispuestos a reco-nocer nuestra ignorancia. En verdad, más bello quesaber, es la oportunidad de aprender.

DI. D.N.M.:-Como siempre haber estado reunidocon vos y en especial para la entrevista, y perdo-name este tuteo, ha sido un gran placer para mí.y finalizo este encuentro sintiendo como en otrasreuniones que hemos tenido, que el porque, elPORQUE con mayúscula sigue formando partede tu vida, de tu crecimiento y de tu forma deseguir transmitiendo 'nuestra especialidad.

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Recibido en forma original: 06 de Mayo de 2009En su forma corregida: 15 de Mayo de 2009Aceptación Final: 27 de Mayo de 2009Dr. Danie! ManzorNefrología ArgentinaHipólito Yrygoyen 1180 piso 1*(c1086aat) Buenos Aires - ArgentinaTel; (54-11) 4381-7301e-mail: [email protected]

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Qué Es El Pronefro On Line?

La educación a distancia vía Internet es una de las más mo-dernas estrategias de enseñanza y capacitación utilizada pororganizaciones de todo tipo para el diseño de cursos y carrerasde grado y posgrado.Esta modalidad de trabajo ofrece los beneficios de poder orga-nizar el tiempo de lectura de acuerdo a la disponibilidad indivi-dual y también de poder contar con un espacio de discusión eintercambio con otros colegasLa Sociedad Argentina de Nefrología lanza el Curso PRONE-FRO ON LINE, que utiliza esta herramienta educativa, diri-gido a todos los nefrólogos y especialistas afines interesadosen actualizar sus conocimientos y en mejorar su práctica pro-fesional.

Duración Y ContenidosEl curso, de duración anual, está distribuido en 12 módulos.Cada uno de ellos contiene:*Una unidad temática, con posibilidades de imprimir estematerial para su lectura*Bibliografia*Ejercicios de autoevaluación*Links relacionados*Foros de intercambio con el autor y con los demás cursantesdel módulo.

Evaluación Y Acreditación

El curso está dividido en 3 ciclos, cada uno de los cuales cuen-ta con 4 módulos. Al finalizar cada ciclo deberá realizar el exa-men correspondiente. El mismo consiste en 40 preguntas (10de cada tema) con respuestas múltiples.

Se aprueba con el 60 % de las respuestas correctas, en caso deno alcanzar este puntaje se accede a un único recupera torio deiguales características.El examen se hará vía Internet y Ud podrá conocer su evalua-ción a la finalización del mismo.

Para acceder al Certificado y acreditación del curso se requierela aprobación de la totalidad de los exámenes.

Una vez aprobado, recibirá un diploma final certificando larealización del curso como así también otorgando 120hs. cré-dito del mismo.

Cómo Acceder Al Programa

Por medio de una ficha de inscripción o por comunica-ción directa con la secretaria del Curso en la SAN, Srta.Carolina Seimai1: [email protected]/FAX: (011) 4961-4437/ 4963- 7123

Cual Es El Costo Del Programa?

Cuál es el costo?Socios $300.- o 4 cuotas de $ 75.-No socios $450.- o 4 cuotas de $ 112.50.- (incluye las 12 uni-dades temáticas, examen, foro, consultas y envío del di-ploma final)Una vez inscripto, recibirá una clave de acceso con la quedeberá acceder al Curso durante toda la cursada.

Equipo de trabajo

Coordinación PronefroComisión Directiva de la SANGrupos de Trabajo SAN


REGLAMENTO DE PUBLICACIONES

NEFROLOGÍA DIÁLISIS Y TRANSPLANTE es una publicación bimestralque acepta trabajos de nefrología, diálisis y transplante clínicos o experimentales.Los artículos a publicarse deberán ser originales e inéditos aunque también podránser aceptados aquellos que hubieran sido comunicados en sociedades científicaso publicados en forma de resúmenes. En sus indicaciones para la preparación demanuscritos, la revista se ha adecuado a los requerimientos establecidos por elInternational Committee of Medical Journal Editors (lCMJE) en su más recientepublicación (Ann Intern Med 1997; 126;36-47), y su actualización de mayo 2000,disponible en www.icmje.orgPresentación de manuscritos. Los manuscritos serán enviados por triplicado a laSecretaría de la revista. En la primera página debe figurar: (a) el título, informativoaunque conciso; (b) los nombres completos de los autores (primero el nombre y luegoel apellido) y de las instituciones en que se desempeñan; (e) un título abreviado paracabeza de página; (d) el nombre y dirección completa, con fax y dirección electrónica,del autor con quien se deba mantener correspondencia.La nota que acompañe el envío de un trabajo deberá estar firmada por todos losautores, con la indicación de la sección a que correspondería el manuscrito, y laaseveración de que los contenidos no han sido anteriormente publicados.Las secciones incluyen: Artículos Originales (Trabajos Completos yComunicaciones Breves), Artículos de Revisión, Casuísticas, Reuniones yAnatomoclínicas, Editoriales, Cartas al Comité de Redacción y ComentariosBibliográficos.Para los Artículos Originales y Comunicaciones Breves podrá usarseindistintamente el castellano o el inglés.Los trabajos se prepararán en un procesador de textos (preferiblemente en una versiónreciente de MicrosoftWord), en papel blanco de medidas 216 x 279 mm (carta) o 210x 297 mm (A4), con márgenes de al menos 25 mm. escritos de un solo lado, a dobleespacio. en letra de tipo Times New Roman 12, Ariall O, u otra de tamaño similar.Las páginas deben numerarse en forma consecutiva comenzando con la del del título.Unidades de medida. Se emplea el sistema métrico decimal. Las medidashe mato lógicas y de química clínica se harán en los términos del SistemaInternacional de Unidades (SI), empleando puntos para los decimales.Abreviaturas. siglas y símbolos. Sólo se emplearán abreviaturas estandarizadas.Se evitará su uso en el título y en el resumen. La primera vez que se use unaabreviatura o sigla irá precedida del termino completo, salvo que se trate de unaunidad de medida estándar.Los Trabajos Originales estarán divididos en Introducción, Materiales y métodos,Resultados y Discusión, a más de un Resumen en castellano y otro en inglés (Abstract),precedido por el correspondiente título. Cada nueva sección se iniciará en unanueva página.Ambos Resúmenes se ubicarán a continuación de la primera página, y cada uno deellos no deberá exceder las 250 palabras, evitando la mención de tablas y figuras.E! Resumen es independiente del texto del artículo. El desarrollo del resumen noes estructurado; al final del mismo se precisarán 3 a 6 palabras clave en inglés yen castellano, recurriendo para su elección a los términos incluidos en la lista delIndex Medicus (Medical Subjetc Headings, MeSH). Para cada sección ocomponente del trabajo se iniciará una nueva página.En la Introducción se presentan los objetivos del trabajo, y se resumen las bases parael estudio o la observación. No deben incluirse resultados o conclusiones del trabajo.Materiales y métodos incluyen una descripción de (a) la selección de los sujetosestudiados y sus características; (b) los métodos, aparatos y procedimientos. Enestudios clínicos se informarán detalles del protocolo (población estudiada,intervenciones efectuadas, bases estadísticas); (e) guías o normas éticas seguidas(ver detalle más adelante); (d) descripción de métodos estadísticos con suficientedetalle, para permitir verificarlos.Los Resultados deben presentarse en una secuencia lógica. No deben repetirse enel texto las informaciones presentadas en Tablas o Figuras.En la Discusión se resaltan los aspectos nuevos e importantes del estudio, lasconclusiones de ellos derivadas, y su relación con los objetivos que figuran en suIntroducción. No deben repetirse informaciones que ya figuren en otras seccionesdel trabajo. Deben evitarse declaraciones de prioridad y referencias a trabajos aúnno completados.Cuando corresponda se agregarán Agradecimientos, precediendo a la bibliografía;si cabe se citarán: reconocimiento por apoyo técnico, aportes financieros,contribuciones que no lleguen a justificar autoría. En estos casos los autores seránresponsables de contar con el consentimiento escrito de las personas nombradas.La Bibliografía debe limitarse a aquellos artículos directamente relacionadoscon el trabajo mismo, evitándose las revisiones bibliográficas extensas, sóloaceptables en la sección Artículos de Revisión. Se numerarán las referenciasconsecutivamente, en el orden en que se las menciona en el trabajo. Se incluirántodos los autores cuando sean seis o menos; si fueran más, el tercero será seguidode la expresión et al (et alia: y otros). Los títulos de las revistas serán abreviadossegún el estilo empleado en el Index Medicus (la lista puede obtenerse enwww.nlm.nih.gov). Los nombres de las revistas deben ir en bastardilla.En el texto de las citas serán mencionadas por sus números en superíndices. En lalista de referencias, las revistas, los libros y los capítulos de libros, actas dereuniones científicas e información disponible en WolrdWideWebdeben presentarsede acuerdo a los siguientes ejemplos:1. Schroeder JS, Hunt SAo Chest pain in heart transplanted recipients. N Engl J

Med 1991; 324: 1805-7.2. Capowski JJ. Computer techniques in neuroanatomy. New York: Plenum Press,

1989.

I

3. Philips DJ, Whisnant JP. Hypertension and stroke. In: Laragh JH, Brenner BM(eds). Hypertension: pathophysiology, diagnosis, and management. 2"' ed. NewYork: Raven Press, 1995, p 465-78.

4. DuPont B. Bone marrow transplantation in severe combined immunodeficiency withan unrelated MLC compatible donar. In: White HJ, Smith R. eds. Proceedings ofthethird annual meeting ofthe International Society for Experimental Hematology.Houston: International Society for Experimental Hematology; 1974: 44-6.

5. World Health Organization (WHO). The Stop TB Web Alert. (2000 December6- 12, week 48, www.stoptb.org/updates/index

Las referencias de articulas a ser publicados mencionarán el nombre de la revista, ysólo podrán citarse si ya han sido aceptados para publicación (en prensa). Las comuni-caciones personales se citan en el texto.Todas las referencias deben ser verificadas por los autores sobre la base de losdocumentos originales, evitando en lo posible las citas representadas por comunica-ciones o resúmenes.Las Tablas, presentadas en hojas individuales, y numeradas con números arábigos, debenser indispensables y comprensibles por sí mismas, y poseer un título claramente explicativode su contenido. Las notas aclaratorias deben ir al pie, y no en el título. No deben emplearselíneas verticales de separación entre columnas ni líneas horizontales, salvo, en general,tres: las que separan el título de la Tabla, los encabezamientos del resto, y la que indica laterminación de la Tabla.Todas las Figuras (dibujos o fotografías en blanco y negro) han de permitir unareproducción adecuada y serán numeradas correlativamente con una inscripción al dorsoque permita identificarlas, y una leyenda explicativa en hoja aparte. En las microfo-tografías se debe indicar la escala (marcador). Además, las flechas, símbolos oletras incluidas deben presentar buen contraste con el fondo.Las Comunicaciones Breves corresponden a resultados que, si bien preliminares,por su interés justifiquen una temprana difusión. Como el manuscrito no podráexceder las ocho páginas, se prescindirá de la división en secciones, aunquemanteniendo la secuencia habitual, con hasta 15 referencias y no más de dos Tablaso Figuras. La publicación de Comunicaciones Breves se concretará en un lapso menora tres meses de su aceptación.Los Artículos de Revisión tratan tópicos cuya actualización resulte pertinente y debenfundamentarse en una buena revisión bibliográfica.Las Casuísticas corresponden a casos singulares con nueva información y observaciones.Se considerarán por su interés clínico, no sólo por su rareza. Estarán integradas porIntroducción, Caso Clínico y Discusión, en un manuscrito que no exceda las ocho páginasy que incluya hasta dos Tablas y Figuras, y no más de 15 de referencias.Las Comunicaciones Breves, los Artículos de Revisión, y las Casuísticas incluirán resú-menes en castellano y en inglés (no más de 150 palabras) y lista de palabras clave.Las Cartas al Comité de Redacción estarán referidas a comentarios de naturaleza editorial,preferentemente con relación a artículos publicados en la revista. No deben exceder lastres páginas, pudiendo incluir hasta seis referencias y una Tabla o Figura.La oportunidad y las eventuales características de los Editoriales quedan exclusivamente acriterio del Comité de Redacción.En todos los casos, cada autor de un artículo debe haber participado suficientemente en eltrabajo como para asumir responsabilidad por su contenido. Cuando se trate de estudiosmulticéntricos, los participantes deberán figurar como autores debajo del título o bien enpie de página. Cuando no corresponda ese criterio, serán mencionados en Agradecimientos.Cada manuscrito recibido es examinado por el Comité de Redacción, y habitualmentetambién por uno o dos revisores externos (que no forman parte de ese Comité). Despuésde esa revisión se notifica al autor responsable sobre la aceptación (con o sin correccionesy cambios) o sobre el rechazo del manuscrito. El Comité de Redacción se reserva el derechode introducir, con conocimiento de los autores, todos los cambios editoriales exigidos porlas normas gramaticales y las necesidades de compaginación.Se puede hacer, en el mismo o en otro idioma, una Publicación secundaria siempre que serespeten las siguientes condiciones: (1) Los editores de la segunda publicación deben recibircopia de la primera. (2) Se respetará la prioridad de la primera publicación en un período deal menos una semana (salvo que otras condiciones hayan sido aceptadas por ambos editores).(3) En general, la publicación secundaria es una versión resumida o simplificada de la primera.En ella figura como nota al pie en la primera pagina la referencia de la publicación original.La versión secundaria refleja fielmente la información dada en la primera.A§pectos éticos. Debe indicarse en el artículo, cuando corresponda, que se ha cumplido con elrequisito de consentimiento informado, y con la revisión y aprobación del protocolo del estudio,por parte del Comité de Ética de la institución donde éste se realizó. Los artículos sobreinvestigación clínica deberán seguir las normas establecidas en la declaración de Helsinki dé1975, en su más reciente revisión. No se darán los nombres ni las iniciales o números dehistorias clínicas de los pacientes, especialmente en las figuras. Para publicar fotografías depacientes se deberá contar con la autorización escrita. Cuando se informen experiencias enanimales se indicarán las normas seguidas para el cuidado y empleo de animales de laboratorio.Nefrología Diálisis y Transplante sigue los lineamientos expuestos por el IntemationalCommitee of Medical Joumal Editors (ICMJE, wwwicmje.or~) sobre otros aspectos nomencionados aquí, y también en 10 referente a Conflicto de intereses de revisores, autores yeditores, a las relaciones con la industria, al apoyo financiero de ella recibido, a la confidencialidadde los manuscritos y a las relaciones entre revistas médicas y los medios populares de difusión.

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Volumen 29 / Número 2

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