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Uso indiscriminado de ATB vs. control de la resistencia antimicrobiana
Prof. Alejandro L. Soraci MV.,Dr. Cs Vet., Ph.D Dpto. Fisiopatología
Área Toxicología FCV-UNCPBA CIVETAN -CONICET
“No es la especie más fuerte ni la más inteligente la que sobrevive sino aquella que mejor sabe adaptarse a los
cambios”
Charles Darwin, 1859
Game over….
La resistencia de las bacterias en un hecho biológico inexorable
Para el caso concreto de los ATBs, una Utilización Racional puede retardar significativamente en el tiempo la aparición de la misma
Utilización Indiscriminada de ATB…
Vía de administración?
Agente Causal ?
Farmacocinética???????
ATB ?
Intervalos de dosificación…?
Duración del tratamiento…?
Antibiótico Resistencia en Producción Porcina
Modalidades Antibióticas utilizadas en Producción Porcina
• Promotor del crecimiento (25-30 %)
• Prevención de enfermedades (50-70 %)
• Tratamiento de enfermedades (5-20 %)
Fuente: Enquête épidémiologique et qualité ANSES 2006
2005 2015
Resistencia a diferentes antibióticos de uso en Producción Porcina
Años
Anses - Agence nationale de sécurité sanitaire
de l’alimentation, de l’environnement et du travail
Re
sist
en
cia
Los 4 problemas ligados al uso indiscriminado de ATB en medicina veterinaria
1. Importante eliminación del ATB al medio Ambiente
2. Residuos de ATB en los Alimentos
3. Aumento de resistencia , particularmente en patógenos zoonóticos que pasen al hombre
4. Desarrollo de resistencia en la flora comensal y traspaso de genes
1928/9 Alexander
Fleming (Nobel
Prize) desubre la
peniclilina,
1908 Gelmo
sintetiza
sulfanilamidas
1940 β-Lactámicos
1948/1952
Aminoglucósidos
Macrólidos
Cloranfenicol
Tetraciclinas
1958/1962
Glucopéptidos
Quinolonas
Estreptograminas 2000
Oxazolidinonas 2002-2003
Lipopéptidos
2010
Mutilinas
38-40 años
Desarrollo cronológicos de Antibióticos-quimioterápicos
2005
Glicilciclinas
Resistencia antibiótica
Resistencia antibiótica
Resistencia antibiótica
Resistencia antibiótica
NUEVO ANTIBIÓTICO
ATB
ATB
ATB ATB
ATB
ATB
R
2 AÑOS PARA DESARROLLAR
RESISTENCIA
10 AÑOS PARA
SU COMERCIALIZACIÓN
Existen a nivel mundial alrededor de 50 antibióticos de uso en veterinaria
Todos son COMERCIALIZADOS en Producción Porcina
Amoxicilina Penicilina G y V
Ceftiofur Cefalexina Cefquinome
β -Lactámicos
Florfenicol
Fenicoles
Clortetraciclina Oxitetraciclina Doxiciclina
Tetraciclinas
Virginiamicina
Neomicina Gentamicina Kanamicina Espectinomicina Apramicina
Aminósidos
Fosfomicina
Deriv Ac.
Fosfónico
Colistina Polimixina B Bacitracina
Polipéptidos
Trimetropin
-Sulfas
Sulfamidas Benzilpirimidina
Tilmicosina Tilosina Tulatromicina Espiramicina
Eritromicina
Macrólidos
Enrofloxacina Norfloxacina
Danofloxacina Flumequina
Quinolonas
Valnemulina Tiamulina
Macrólidos y afines: Mutilinas
Clindamicina
Lincomicina
Macrólidos y
afines: Lincosaminas
Alta y media
Importancia
para
medicina
humana
Alta y media
Importancia
para
medicina
humana
Alta y media
Importancia
para
medicina
humana
Alta y media
Importancia
para
medicina
humana
Antibiótico
Reduce o interrumpe el crecimiento de las bacterias actuando a nivel de:
Estructuras de la pared
Membrana citplasmática
Síntesis de proteínas
Complejo ADN
Bacteria agredida por el ATB
Transformación
ADN libre
Plásmido
Cromosoma
Conjugación
Virus
Transducción
Tn
Tn
Tn
Tn
Adquisición de resistencia antibiótica
• Absorción
– Minimiza la difusión a través de la pared celular
• Aminoglucósidos y ausencia de porinas
• Distribución
– Impide que el antibiótico llegue a la diana
• Tetraciclinas y sistemas de protección ribosomal
• Biotransformación
– Inactiva el antibiótico • Beta-lactamasas
• Eliminación
– Elimina el antibiótico • Bombas de extrusión
– Tetraciclinas
• Capacidad
– Añade vías metabólicas para no estar exhausto
• Sulfamidas
• Afinidad
– Antibiótico inerte hacia su diana
• Quinolonas
Ejemplos de mecanismos de resistencia
Los mecanismos de resistencia...
Se completan los unos a los otros
Minimiza el riesgo que éstos se saturen
No son específicos de sustrato
La resistencia no desaparece después de una tregua
Se transmiten de unas bacterias a otras
También en ausencia de antibióticos
• La selección de bacterias resistentes
Incrementa con el uso del antibiótico
Implicancias
Resistencia Bacteriana:
Factores que se suman al uso indiscriminado de antibióticos
Calidad de la formulación – Cálculo de Dosis- Interacciones con el alimento -Uso de genéricos- Biodisponibilidad-
Jerarquización de la Información Farmacológica en prospectos
87%
11% 1% 1%
Oral Parenteral
Vías de administración de antibióticos en CERDOS
70 %
En el alimento
El aparato digestivo: reservorio de
bacterias comensales
• El más grande reservorio : 1014 bacterias expuestas a los ATB administrados por vía oral o
para cierto ATB, por vía parenteral
Bajo Nivel de resistencia Alto antibiótica
Población ANTES del Contacto con el ATB
Entrada del ATB Proceso de selección
Población final
Medioambiente Intestinal
Resistencia antibiótica en producción Porcina
Formulaciones Galénicas Antibióticas
• Acceso a canales de comercialización de dudosa
Procedencia
• Calidad de la formulación: Estabilidad, interacciones
con el alimento
ATB: Incorporación a las harinas, peletizado, almacenamiento.
Amoxicilina : degradación durante el almacenamiento en harinas 10-50% ( 14 días a 30-40 °C)
Amoxi 1 Amoxi 2 Amoxi 3 Amoxi 4 Amoxi 5
Pico cromatográfico de Amoxicilina
M
M
A
A
M
M
Oxitetraciclina: La extrusión provoca un 30 % de pérdida del ATB
Estratificación
Acumulación
centrifuga
del contenido
gástrico
Interacciones con el alimento
3.3 CONTRACCIONES/MIN
Fase propulsión Fase de vaciado Fase de retropulsión
* ATB + ATB + ATB
Alimento: interacción con el antibiótico
12.5 mg/ml (sonda) Agua
2000 mg/kg alimento
500 mg/kg alimento
180 mg/kg alimento
Perfiles plasmáticos de Tiamulina (lechones de 15 kg)
CIM !!!!!
Antibiótico Resistencia
Clortetraciclina 18 % Oxitetraciclina 4.8 % Tiamulina 39 % Amoxicilina 23 -36 % Fosfomicina 30 % Tilosina 22.5 %
Biodisponibilidad oral de los ATBs en el alimento:
Mayor exposición ATB vs Bacteria= mayor posibilidad de desarrollo de resistencia
Empíricos aumentos de dosis:
Ejemplo amoxicilina en lechones de destete Adaptado de del Castillo (2010)
Medio Intestinal
Bacterias Comensales
Bacteria con capacidad de transmitir resistencia
Antibiótica
Cerdas y camada Destete y 70 Días de vida
Muestreos
Detección de genes de resistencia
Genes de resistencias a diferentes ATB
1 Antibiótico 2. Antibióticos 3.Antibióticos 4.Antibióticos 5. antibióticos
100%
60 %
destetes
68 %
78.4%
Medio Ambiente : Potenciales Vectores de transmisión
La mayor parte de la dosis del ATB no es utilizable por el animal
Entre el 70-90 % de la dosis administrada se encuentra en el medio ambiente
Degradación de ATB en Materia fecal
ATB Degradación (%) Días
Clortetraciclina 24 84
Oxitetraciclina 0 43
Sulfas 0 28
Ceftiofur 60 1
Aminoglucósidos 0 30
Tiamulina 50 26
Tilosina 50 2
Enrofloxacina 1 56
Presión de selección de resistencia en el medio ambiente
Una equivalencia químico no implica
necesariamente una bioequivalencia
• Un problema que el Médico Veterinario enfrenta en la práctica
clínica es la confiabilidad en la sustitución del uso de
un ATB original por otros ATBs similares (genéricos).
Amoxicilin
Amoxicilina
Trihidratada
50 %
? ? ?
Amoxicilina
Trihidratada
50 %
A
Uso de Genéricos no bioequivalentes
ATBs Bioequivalentes
No bioequivalentes
ppm
mg/kg
Consumo
peso
g/tonelada
%....????
Cálculo de la dosis oral de antibiótico
Amoxicilina
Trihidratada
50 %
B
Inconvenientes para el Cálculo de dosis Animales sub-dosificados
o Animales sobre-dosificados
30 𝑥 20 ÷ 2% 𝑥 50
Información
Farmacológica
de la formulación
Tasa de dosis
Tiempo de retiro
Interacciones
Toxicología
?
Información Farmacológica: Jerarquizada
Interpretable/ Manejable por un Profesional
Veterinario
Resistencia Bacteriana a los antibióticos: Impacto en la salud pública
inmunodeprimido
Pasaje de resistencia del animal al hombre: riesgo de personas en relación con la producción y
riesgo de personas no relacionadas
Resistencia: Flora Nasal y Faríngea
con Genes de resistencia
S. aureus, Estreptoc.
19% Amoxicilina
57 % resistencia a Macrólidos (eritro, Tilo,
Linco)
32 % Quinolonas (cipro,peflox)
c
c
ATB
Ampicilina 70 %
Estreptomicina 72 %
Gentamicina 47 %
Tetraciclinas 70 %
Resistencia flora digestiva E. Coli
con Genes de resistencia
Fuente : Aubry-Damon, Ministère de l’Aménagement du territoire et de l’Environnement, 2011
Resistencia flora digestiva E. Coli
con Genes de resistencia
Maternidad
Destete
Recría
Terminación
Cuarentena
Ampicilina 72 %
Estreptomicina 50 %
Gentamicina 2 %
Tetraciclinas 52%
Macrólidos 52 %
Fuente : Aubry-Damon, Ministère de l’Aménagement du territoire et de l’Environnement, 2011
• Participantes en un congreso veterinario
Internacional: 345 (7.0%) de los
veterinarios, 34 (12.0%) de técnicos eran
portadores de SRAM
In: Clin Microbiol Infect. 2008;14 (1):29-34.
• 272 (12.5%) participantes a un
Congreso Internacional Porcino
en Dinamarca eran portadores de
SARM
Riesgos de personas no relacionadas con la
producción: Residuos de ATB en matrices consumibles
y/o Factores de resistencia
Antibiótico resistencia: Opiniones diferentes
Se estima como débil el riesgo para la salud pública ligado al uso de
ciertos antibióticos en cerdos. La gran mayoría de los antibióticos de alta
prioridad en medicina Humana no son utilizados en producción porcina
Se estima que el 96 % de los problemas de antibiótico-resistencia en los
humanos son atribuibles a la utilización de los mismos en el hombre y no al
uso en los cerdos
No toda la culpa la tiene el cerdo:
La mayoría de la gente no está en contacto directo con los animales
de Producción Porcina
Opiniones de Paneles de expertos de organizaciones gubernamentales
en Resistencia antibiótica
(Canada, Francia, USA)
El 45 % de los propietarios de mascotas (perros y gatos ) duermen
con las mismas
En 2009, La enf. Vaca Loca involucró 214
muertes de personas en el mundo
Una realidad Palpable: Mortalidad en el hombre atribuible a la resistencia a los antibióticos
…….A pesar de los debates el aumento de la resistencia
no es sólo un problema de SALUD PÚBLICA la realidad
está en NUESTRAS GRANJAS
HOY
ANTES
Utilización responsable de los Antibióticos
Qué hacer…. ?
Consumo de Antibiótico
Europa consume 60-100
mg de antibiótico por kg
de carne producida http://www.sante.gouv.fr/IMG/pdf/guide-2.pdf
Argentina !???
Conocer los consumos de antibióticos en Producción Porcina
Qué hacer…. ?
No caer en la trampa de NO utilizar ATB a todo precio e
inmediatamente…… Es necesario crear las condiciones
propicias para hacerlo..
Un disminución del uso de ATB no se puede hacer en
detrimento del bienestar animal o del control de enfermedades
zoonóticas
Realizar ciertas actividades,.. Ya! Mañana, sin
demasiados esfuerzos… otros en el próximo mes…y
para otros, quizás se necesitará un análisis mas
exhaustivo de la situación de granja ….. Lo que SÍ es
seguro que en un plazo no lejano no se podrá
utilizar un ATB sin Probada Justificación
Qué hacer…. ?
Extremar las medidas de control de enfermedades
Preguntas :
Realizamos al menos 2 recorridos/día de los galpones,
todos los días ¡?????
Nuestros sistemas de ventilación y control de temperatura
son adecuados……y funcionan¡????
La Limpieza y desinfección de los galpones son adecuados ??.
Siguen un protocolo???, lo realiza personal idóneo????...
Evaluamos la calidad del lavado y desinfección ????
El lugar está seco al momento de la entrada de los animales???
• Realizamos todos los esfuerzos para prevenir la entrada
de patógenos a nuestras Granjas….Medidas de Bio- seguridad??
La gestión y control de la “Farmacia de la granja” es adecuada??
La Heladera… Funciona¡?.... Los ATB no están vencidos?…
Utilizamos material descartable? Cómo es la higiene de jeringas
y agujas ¡?
Qué hacer…. ?
Rodaluvios y pediluvios
Duchas
Cambio y lavado de ropa
Higiene del personal
Movimientos de personal
Preguntas
E
• Prescripción y supervisión veterinaria en el uso de
ATB y formación del personal de granja actuante
• Elegir bien el ATB Racionalmente y no administrar
por administrarlo : ‘Mejor elegir que dar’
• Limitar los ATB clase I II como factores de
crecimiento
Todo problema de salud no justifica el uso de un ATB.
Los ATB no tratan Micotoxinas, desbalances nutricionales,
Infecciones virales o parasitarias
Justificar el uso de ATB según el contexto
Qué hacer…. ?
• Limitar la modalidad de uso profiláctico como práctica de rutina
Qué hacer…. ?
• Considerar la incorporación de un silo para alimento medicado
en nuestras granjas
• Compost elimina entre un 50 a 70 % ciertos ATB
• Uso obligatorio de barbijo/máscara y guantes en personal
afectado a planta de alimento
• Uso obligatorio de guantes en personal afectado a
manejo de animales
• Pensar en alternativas al uso de antibióticos
Qué hacer…. ?
• En lo posible favorecer la administración
individual mas que grupal
• Evitar el uso de dosis sub- terapéuticas y de acuerdo a las
características del ATB administrarlos un tiempo justo
• Extremar la profilaxis Vacunal
Conclusiones finales
La lucha contra la antibiótico-resistencia es una responsabilidad compartida entre todo los integrantes de la cadena porcina… El éxito de la misma depende de Sentido Común, Decisión, Conocimiento y Profesionalismo….Tenemos mucho por hacer…. manos a la obra!!
El sector porcino esta sobre “la buena senda”. Debemos predicar con el ejemplo para no caer en los falsos mitos o en “La percepción social” de que la carne porcina es un alimento perjudicial para la salud por su contaminación antibiótica y/o transferencia de resistencia
GRACIAS POR LA ATENCIÓN !!!!