VIacuteAS IMPLICADAS EN LA LUTEOacuteLISIS BOVINA

Autores Martha Olivera A Ariel M Tarazona Tatiana Ruiacutez Carlos A Giraldo

Resumen El cuerpo luacuteteo es una glaacutendula endocrina transitoria que produce progesterona durante un tiempo determinado por la gestacioacuten Cuando no hay prentildeez el cuerpo luacuteteo sufre un proceso de regresioacuten conocido como luteoacutelisis el cual divide en funcional por la peacuterdida de la capacidad de sintetizar progesterona y estructural por la peacuterdida de integridad celular La luteoacutelisis es inducida principalmente por la PGF2α y de manera secundaria a traveacutes de otras rutas paralelas mediadas por calcio citoquinas especies reactivas de oxiacutegeno y endotelinas Todos estos factores conducen finalmente a la inhibicioacuten de la esteroidogeacutenesis yo en la induccioacuten de la apoptosis En este artiacuteculo tratamos de integrar la informacioacuten disponible en la literatura y proponemos un mapa de los eventos celulares y moleculares que dan cuenta de este fenoacutemeno fundamental en la reproduccioacuten de la especie bovina Palabras clave apoptosis inhibicioacuten de la esteroidogeacutenesis oxitocina PGF2α Introduccioacuten El foliacuteculo estaacute compuesto por dos tipos de ceacutelulas las ceacutelulas de la teca productoras de androsteniediona a partir de la progesterona y las ceacutelulas de la granulosa que reciben este metabolito lo aromatizan y lo convierten en estradiol Poco antes de la ovulacioacuten durante el pico preovulatorio de la hormona luteinizante (LH) las ceacutelulas de la granulosa que recubren el foliacuteculo preovulatorio adquieren la capacidad de producir progesterona a partir de colesterol y pierden la capacidad de producir estroacutegenos debido a la inhibicioacuten de la produccioacuten de la enzima aromatasa A este fenoacutemeno de diferenciacioacuten celular se le conoce como luteinizacioacuten Luego de la ovulacioacuten se forma el cuerpo luacuteteo (CL) a partir de la hipertrofia de las ceacutelulas de la granulosa y de la teca que por su cambio morfoloacutegico comienzan a denominarse ceacutelulas luteales grandes (GCL) y ceacutelulas luteales pequentildeas (PCL) respectivamente Entre los dos a tres diacuteas post-ovulacioacuten el CL

desarrolla una intensa angiogeacutenesis (12) lo que lo convierte proporcionalmente en uno de los oacuterganos maacutes vascularizados del organismo

El cuerpo luacuteteo es una glaacutendula endocrina transitoria cuyo principal producto de secrecioacuten es la progesterona y participa en muacuteltiples procesos como el reconocimiento la adhesioacuten e implantacioacuten del conceptus el mantenimiento de la gestacioacuten en sus estadios tempranos y la regulacioacuten de la dinaacutemica folicular La produccioacuten de progesterona es estimulada principalmente por la actividad luteotroacutepica de la LH y en menor proporcioacuten por otras hormonas como la GnRH la prolactina y la catecolamina El receptor para LH tiene siete segmentos transmembranales y pertenece al grupo de receptores acoplados a proteiacutena G Cuando la LH se une al receptor se activa la adenilil ciclasa (AC) lo que aumenta los niveles de AMPc y este estimula quinasas para la fosforilacioacuten de la aromatasa p450scc induciendo la produccioacuten de progesterona La vida media del cuerpo luacuteteo en bovinos es de 12 a 15 diacuteas despueacutes de los cuales pierde su funcionalidad y su morfologiacutea a este uacuteltimo proceso se le denomina luteoacutelisis La luteoacutelisis ha sido analizada en dos pasos aparentemente consecutivos a) luteoacutelisis funcional que es la peacuterdida de la capacidad de sintetizar progesterona y b) luteoacutelisis estructural que es la involucioacuten del CL acompantildeada de la peacuterdida en la integridad de sus ceacutelulas (19) La PGF2α que es la principal luteolisina se produce en las ceacutelulas endometriales y tambieacuten en el cuerpo luacuteteo en menor concentracioacuten es transportada a traveacutes de un mecanismo de contracorriente de la vena uterina a la arteria ovaacuterica ipsilateral al ovario donde se ha formado el cuerpo luacuteteo Para que el CL sea sensible a la PGF2α debe alcanzar cierto estado de madurez caracterizado por una amplia vascularizacioacuten y por la produccioacuten de progesterona que lleva a niveles por encima de 1ngmL esto ocurre hacia el diacutea 5 del ciclo estral La accioacuten de la prostaglandina que conduce a la luteoacutelisis consiste en la inhibicioacuten de la esteroidogeacutenesis y la induccioacuten de la apoptosis mediante el desencadenamiento de cascadas de sentildealizacioacuten que involucran hormonas como la prolactina citoquinas como el Factor de Necrosis Tumoral alpha (TNFα) el Interferoacuten gamma (IFNγ) y el Fas ligando (FasL) especies reactivas de oxiacutegeno (ROS) endotelina-1(E1) y la proteiacutena 70 (HSP70) de choque teacutermico entre otros (9) El receptor de PGF2α (rPGF) es miembro de la familia de receptores acoplados a proteiacutena G y consta de siete dominios transmembranales En el cuerpo luacuteteo de bovinos se han encontrado receptores en las GCL y PCL asiacute como en ceacutelulas del endotelio microvascular El rPGF existe en dos formas de alta y baja afinidad cuya expresioacuten depende de la cantidad de oxitocina producida por las GCL niveles bajos de oxitocina estimulan la exposicioacuten de los rPGF de alta afinidad a los que se unen pequentildeas concentraciones de PGF2α que en ese momento produce el endometrio A medida que

transcurre el ciclo estral aumenta la secrecioacuten de oxitocina lo que induce la produccioacuten de niveles altos de PGF2α con lo que se activan los receptores de baja afinidad que a su vez incrementan la secrecioacuten cada vez mayor de oxitocina con la consecuente activacioacuten de la cascada que induce la reduccioacuten en la secrecioacuten de progesterona (rutas 1 3 y 4) (veacutease Figura 1)

En la literatura existe informacioacuten sobre los mecanismos asociados a la luteoacutelisis pero hace falta un tratamiento integrado y tal es el objetivo del presente artiacuteculo Regulacioacuten de la exocitosis de la oxitocina En las GCL y PCL la unioacuten de la PGF2α al rPG (ruta 1) activa la fosfolipasa C β (FLC β) mediante el acoplamiento a la proteiacutena Gq11 lo que causa la hidroacutelisis del fosfatidilinositol-45-fosfato (IP2) para formar diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato (IP3) como segundos mensajeros El IP3 se une a sus receptores en el retiacuteculo endoplaacutesmico (RE) y estimula la liberacioacuten de iones de Ca2+ que elevan la concentracioacuten de Ca intracitoplasmaacutetico induciendo rutas internas de sentildealizacioacuten como las MARKS (ruta 1 y 3) y otras desconocidas En contraste con otras especies donde la PGF2α inhibe la acumulacioacuten de AMPc por la accioacuten de las gonadotropinas sobre la AC en bovinos la

capacidad de la PGF2α de amplificar la acumulacioacuten de AMPc inducido por agonistas estaacute mediado por proteiacutena quinasa C (PKC) (ruta 3) La enzima IP3-3-quinasa (IP3K) es una de las enzimas dependientes de Ca-calmodulina (CaM) activada luego del tratamiento con PGF2α esta enzima fosforila a IP3 para producir una isoforma de IP4 que puede regular la entrada de Ca a traveacutes de la membrana de las ceacutelulas luteales bovinas (ruta 2) Algunos efectos de la PGF2α requieren la activacioacuten de las enzimas dependientes de CaM que son activadas por el calcio intracelular La PGF2α estimula la exocitosis de oxitocina in vivo e in vitro mediante la activacioacuten del sistema de sentildealizacioacuten FLCPKC (proteiacutena quinasa C) (rutas 1 y 3) Las GCL bovinas contienen grandes cantidades de vesiacuteculas transportadoras de graacutenulos densos de oxitocina durante la fase media del ciclo estral (diacuteas 7 a 14) dispuestos en grupos cercanos al nuacutecleo diferente al patroacuten difuso observado en ovejas y cerdas La administracioacuten de PGF2α estimula la exocitosis de oxitocina luteal incrementando sus niveles seacutericos (5) Para la exocitosis de oxitocina se propone un modelo que involucra a la proteiacutena MARCKS (sustrato de PKC rico en alanina myristoilada) el dominio efector de MARCKS estaacute unido a la actina del citoesqueleto (ruta 3) y cuando es fosforilado por la PKC se libera induciendo la remodelacioacuten del mismo al incrementar la polimerizacioacuten de los filamentos de actina lo que conlleva a la migracioacuten de los graacutenulos de oxitocina hacia la membrana plasmaacutetica y a su exocitosis Viacuteas de inhibicioacuten de la esteroidogeacutenesis La unioacuten de PGF2α a su receptor puede activar mediante eacutesteres de forbol (e-forbol) a una PKC desencadenando la cascada luteoliacutetica mediada por fosforilaciones secuenciales de proteiacutena quinasa activada por mitoacutegenos (MAPK) (ruta 4i) La PKC que es sensible a e-forbol fosforila y activa a Raf-1 y B-Raf (MAPKKKs) las cuales a su vez fosforilan a MEK1 (MAPKK) lo que promueve por fosforilacioacuten la translocacioacuten al nuacutecleo de Erk1 y Erk2 (MAPKs) En el nuacutecleo Erk1 y Erk2 inhiben la trascripcioacuten de ARNm para StAR (Proteiacutena reguladora aguda de la esteroidogeacutenesis) (15 14) Durante la luteinizacioacuten la produccioacuten de StAR es inducida por la LH (ruta 4a) cumpliendo funciones de sentildealizacioacuten para la produccioacuten de progesterona La viacutea de sentildealizacioacuten por MAPK mediada por PGF2α puede conducir a la expresioacuten de oncogenes de respuesta inmediata-temprana como c-fos y c-jun (ruta 4i) El factor de transcripcioacuten p62 se activa al ser fosforilado por Erk induciendo la trascripcioacuten de c-fos y c-jun (9) Las proteiacutenas Fos y Jun traducidas son factores de trascripcioacuten para la proteiacutena activadora 1 (AP-1) la cual regula la trascripcioacuten de numerosos genes posiblemente involucrados en la apoptosis inducida por PGF2α (9) La PGF2α a traveacutes de un mecanismo auacuten desconocido y mediado por aacutecido lisofosfatiacutedico (ruta 5) activa las proteiacutenas Rho proteiacutenas involucradas en la regulacioacuten de la actina que hacen perder la arquitectura del citoesqueleto

con la posible incapacidad de que la progesterona sea secretada por la ceacutelula luteal (17) Se ha propuesto que el tratamiento con PGF2α puede inducir un incremento en las especies reactivas de oxiacutegeno (ROS) (4) a nivel de ceacutelulas luteales con la subsecuente inhibicioacuten de el citocromo P450c (ruta 9) Las ROS se producen bajo condiciones fisioloacutegicas en todas las ceacutelulas y cumplen funciones de sentildealizacioacuten ocasionando cambios en la citoarquitectura que conllevan a la peacuterdida de funcionalidad celular y disminuyen ademaacutes la esteroidogeacutenesis al inhibir la sentildealizacioacuten para STAR mediada por LH (ruta 5 y 9) (2) En ceacutelulas luteales bovinas en regresioacuten ocurre un cambio en la fase de transicioacuten liquida-gel de la membrana probablemente por reorganizacioacuten de los fosfoliacutepidos (3) lo que conllevariacutea al aumento de la peroxidacioacuten y produccioacuten de ROS que favorecen a su vez la luteoacutelisis por el efecto sobre los componentes citoplaacutesmicos Viacuteas que desencadenan procesos apoptoacuteticos En bovinos la proteiacutena y el ARNm para FAS y FasL (ruta 6) parecen mediar tambieacuten la luteoacutelisis por apoptosis (11) a traveacutes de la activacioacuten de caspasa-3 una caspasa efectora central (6) El receptor de FasL es un diacutemero proteico con un solo segmento transmembranal que en su porcioacuten intracitoplasmaacutetica tiene un dominio de unioacuten de muerte celular (DD) al cual se une la proteiacutena FADD que a su vez tiene un dominio efector de muerte (DED) que es el sitio de unioacuten de la procaspasa8 para formar el complejo sentildealizador para la induccioacuten de muerte (DISC) Las procaspasas-8 reclutadas se clivan para activarse en caspasa-8 La ruta apoptoacutetica (13) se desencadena cuando la caspasa-8 activa a la proteiacutena Bid para formar el poro de transicioacuten de permeabilidad mitocondrial (PTP) que permite la salida de citocromo c (cit-c) SMACDiablo e IAP En las ceacutelulas luteales bovinas se forma el complejo apoptosoma (cit-c Apaf 1 dATP y procaspasa-9) que media la apoptosis a traveacutes de la activacioacuten consecutiva de caspasa 9 y caspasa 3 Receptores para TNFα se ha encontrado de dos tipos TNFRI o TNFRII tanto en las GLC y PLC como en las ceacutelulas endoteliales en estas uacuteltimas con sitios de unioacuten de baja y alta afinidad Se sabe que hay un incremento de ARNm para TNFRI en las ceacutelulas luteales bovinas durante toda la fase luacutetea del ciclo estral y en la luteoacutelisis mediada por PGF2α Al igual que FAS la activacioacuten del receptor de TNFα estaacute asociada con un DD que recluta a la proteiacutena TRADD eacutesta puede servir como adaptadora con FADD para unir la sentildeal de muerte del TNFα a la ruta por FASFasL A su vez TNFα puede amplificar la sentildeal de muerte celular inducida por IFNγ (ruta 8) en las ceacutelulas luteales bovinas Durante la respuesta inflamatoria mediada por TNFα se produce la activacioacuten de dos factores de transcripcioacuten (ruta 7) el factor nuclear kappa B (NFκB) y la proteiacutena activadora 1 (AP1) que median la trascripcioacuten de genes pro o anti apoptoacuteticos y genes relacionados con inflamacioacuten El NFκB se encuentra en el citoplasma en forma inactiva

ligado a IκB la que tiene que fosforilarse y asiacute la NFkB se libera y trasloca al nuacutecleo La ruta 8 muestra coacutemo el Interferoacuten gama (IFNγ) induce la muerte en ceacutelulas luteales bovinas fosforilando al traductor de sentildeal y activador de transcripcioacuten (STAT-1) se trasloca al nuacutecleo en donde se une a los promotores de genes de respuesta a interferoacuten Ademaacutes se produce un incremento en el factor de regulacioacuten de la transcripcioacuten de interferoacuten (IRF-1) debido a la sentildealizacioacuten por citoquinas que utilizan la viacutea de STAT-1 o NFκB El IRF-1 ha sido asociado con la activacioacuten de genes reguladores de apoptosis Las especies reactivas de oxiacutegeno ademaacutes de inhibir la esteroidogeacutenesis son moduladores de la apoptosis luteal durante el ciclo estral La PGF2α genera condensacioacuten nuclear y activacioacuten de caspasa-3 se relaciona ademaacutes con la acumulacioacuten de ARNm para p53 Bax y COX2 En la fase final del ciclo estral la apoptosis mediada por H2 O2 es consecuencia de la disminucioacuten en los niveles de Glutation Peroxidasa mientras que en la fase inicial y media se encuentra controlada por niveles altos de dos isoenzimas de superoacutexido dismutasa (tipo Mn y tipo CuZn) y por catalasas (16) Prostaglandina y endotelio del cuerpo luacuteteo El CL por su caracteriacutestica de oacutergano endocrino altamente vascularizado estaacute compuesto celularmente en un 50 por ceacutelulas endoteliales La PGF2α seacuterica induce el aumento del flujo sanguiacuteneo a nivel de arteriolas perifeacutericas del cuerpo luacuteteo maduro a traveacutes de la produccioacuten de ON (4) Ese aumento en el flujo sanguiacuteneo es inmediatamente anterior a la disminucioacuten de las concentraciones seacutericas de progesterona (7) El aumento en el flujo sanguiacuteneo induce la expresioacuten de Endotelina 1 y Angiotensina II potentes vasoconstrictores (8) Esto aparentemente induce la disminucioacuten de la produccioacuten de progesterona No se conoce auacuten con claridad la ruta metaboacutelica que induce la inhibicioacuten de la produccioacuten de progesterona (3) Apoptosis como factor luteoliacutetico estructural Durante la luteoacutelisis mediada por PGF2α (diacuteas 11- 21) y una vez declina la produccioacuten de progesterona en las ceacutelulas luteales se forman oligonucleosomas (pequentildeas porciones de ADN fragmentado) las ceacutelulas disminuyen de tamantildeo y disminuyen las cantidades totales de proteiacutena luteal de ADN y de progesterona esto significa que las ceacutelulas han entrado en proceso de apoptosis La progesterona cumple funciones antiapoptoacuteticas locales (10) lo que apoya la teoriacutea de que la apoptosis en las ceacutelulas luteales es una consecuencia de la luteoacutelisis funcional (12) Otra viacutea de accioacuten de las citoquinas como el TNFα y IFNγ aparte de la descrita en las rutas 7 y 8 seriacutea desencadenar la apoptosis a traveacutes de la generacioacuten de ROS (5) por una viacutea que no estaacute completamente dilucidada pero de la cual se sabe que no involucran las rutas del aacutecido araquidoacutenico ni del oacutexido niacutetrico (ON) La ceramida y la esfingomielina son otras rutas

propuestas para inducir apoptosis en el CL a traveacutes de FasFasL ruta que no se desencadena hasta cuando no haya disminuido los niveles de progesterona (18) Referencias bibliograacuteficas

Fuente httpswwwengormixcomganaderia-lechearticulosvias-implicadas-luteolisis-bovina-t43182htm

MAacuteS ARTIacuteCULOS

Clic Fuente

desarrolla una intensa angiogeacutenesis (12) lo que lo convierte proporcionalmente en uno de los oacuterganos maacutes vascularizados del organismo

El cuerpo luacuteteo es una glaacutendula endocrina transitoria cuyo principal producto de secrecioacuten es la progesterona y participa en muacuteltiples procesos como el reconocimiento la adhesioacuten e implantacioacuten del conceptus el mantenimiento de la gestacioacuten en sus estadios tempranos y la regulacioacuten de la dinaacutemica folicular La produccioacuten de progesterona es estimulada principalmente por la actividad luteotroacutepica de la LH y en menor proporcioacuten por otras hormonas como la GnRH la prolactina y la catecolamina El receptor para LH tiene siete segmentos transmembranales y pertenece al grupo de receptores acoplados a proteiacutena G Cuando la LH se une al receptor se activa la adenilil ciclasa (AC) lo que aumenta los niveles de AMPc y este estimula quinasas para la fosforilacioacuten de la aromatasa p450scc induciendo la produccioacuten de progesterona La vida media del cuerpo luacuteteo en bovinos es de 12 a 15 diacuteas despueacutes de los cuales pierde su funcionalidad y su morfologiacutea a este uacuteltimo proceso se le denomina luteoacutelisis La luteoacutelisis ha sido analizada en dos pasos aparentemente consecutivos a) luteoacutelisis funcional que es la peacuterdida de la capacidad de sintetizar progesterona y b) luteoacutelisis estructural que es la involucioacuten del CL acompantildeada de la peacuterdida en la integridad de sus ceacutelulas (19) La PGF2α que es la principal luteolisina se produce en las ceacutelulas endometriales y tambieacuten en el cuerpo luacuteteo en menor concentracioacuten es transportada a traveacutes de un mecanismo de contracorriente de la vena uterina a la arteria ovaacuterica ipsilateral al ovario donde se ha formado el cuerpo luacuteteo Para que el CL sea sensible a la PGF2α debe alcanzar cierto estado de madurez caracterizado por una amplia vascularizacioacuten y por la produccioacuten de progesterona que lleva a niveles por encima de 1ngmL esto ocurre hacia el diacutea 5 del ciclo estral La accioacuten de la prostaglandina que conduce a la luteoacutelisis consiste en la inhibicioacuten de la esteroidogeacutenesis y la induccioacuten de la apoptosis mediante el desencadenamiento de cascadas de sentildealizacioacuten que involucran hormonas como la prolactina citoquinas como el Factor de Necrosis Tumoral alpha (TNFα) el Interferoacuten gamma (IFNγ) y el Fas ligando (FasL) especies reactivas de oxiacutegeno (ROS) endotelina-1(E1) y la proteiacutena 70 (HSP70) de choque teacutermico entre otros (9) El receptor de PGF2α (rPGF) es miembro de la familia de receptores acoplados a proteiacutena G y consta de siete dominios transmembranales En el cuerpo luacuteteo de bovinos se han encontrado receptores en las GCL y PCL asiacute como en ceacutelulas del endotelio microvascular El rPGF existe en dos formas de alta y baja afinidad cuya expresioacuten depende de la cantidad de oxitocina producida por las GCL niveles bajos de oxitocina estimulan la exposicioacuten de los rPGF de alta afinidad a los que se unen pequentildeas concentraciones de PGF2α que en ese momento produce el endometrio A medida que

transcurre el ciclo estral aumenta la secrecioacuten de oxitocina lo que induce la produccioacuten de niveles altos de PGF2α con lo que se activan los receptores de baja afinidad que a su vez incrementan la secrecioacuten cada vez mayor de oxitocina con la consecuente activacioacuten de la cascada que induce la reduccioacuten en la secrecioacuten de progesterona (rutas 1 3 y 4) (veacutease Figura 1)

En la literatura existe informacioacuten sobre los mecanismos asociados a la luteoacutelisis pero hace falta un tratamiento integrado y tal es el objetivo del presente artiacuteculo Regulacioacuten de la exocitosis de la oxitocina En las GCL y PCL la unioacuten de la PGF2α al rPG (ruta 1) activa la fosfolipasa C β (FLC β) mediante el acoplamiento a la proteiacutena Gq11 lo que causa la hidroacutelisis del fosfatidilinositol-45-fosfato (IP2) para formar diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato (IP3) como segundos mensajeros El IP3 se une a sus receptores en el retiacuteculo endoplaacutesmico (RE) y estimula la liberacioacuten de iones de Ca2+ que elevan la concentracioacuten de Ca intracitoplasmaacutetico induciendo rutas internas de sentildealizacioacuten como las MARKS (ruta 1 y 3) y otras desconocidas En contraste con otras especies donde la PGF2α inhibe la acumulacioacuten de AMPc por la accioacuten de las gonadotropinas sobre la AC en bovinos la

capacidad de la PGF2α de amplificar la acumulacioacuten de AMPc inducido por agonistas estaacute mediado por proteiacutena quinasa C (PKC) (ruta 3) La enzima IP3-3-quinasa (IP3K) es una de las enzimas dependientes de Ca-calmodulina (CaM) activada luego del tratamiento con PGF2α esta enzima fosforila a IP3 para producir una isoforma de IP4 que puede regular la entrada de Ca a traveacutes de la membrana de las ceacutelulas luteales bovinas (ruta 2) Algunos efectos de la PGF2α requieren la activacioacuten de las enzimas dependientes de CaM que son activadas por el calcio intracelular La PGF2α estimula la exocitosis de oxitocina in vivo e in vitro mediante la activacioacuten del sistema de sentildealizacioacuten FLCPKC (proteiacutena quinasa C) (rutas 1 y 3) Las GCL bovinas contienen grandes cantidades de vesiacuteculas transportadoras de graacutenulos densos de oxitocina durante la fase media del ciclo estral (diacuteas 7 a 14) dispuestos en grupos cercanos al nuacutecleo diferente al patroacuten difuso observado en ovejas y cerdas La administracioacuten de PGF2α estimula la exocitosis de oxitocina luteal incrementando sus niveles seacutericos (5) Para la exocitosis de oxitocina se propone un modelo que involucra a la proteiacutena MARCKS (sustrato de PKC rico en alanina myristoilada) el dominio efector de MARCKS estaacute unido a la actina del citoesqueleto (ruta 3) y cuando es fosforilado por la PKC se libera induciendo la remodelacioacuten del mismo al incrementar la polimerizacioacuten de los filamentos de actina lo que conlleva a la migracioacuten de los graacutenulos de oxitocina hacia la membrana plasmaacutetica y a su exocitosis Viacuteas de inhibicioacuten de la esteroidogeacutenesis La unioacuten de PGF2α a su receptor puede activar mediante eacutesteres de forbol (e-forbol) a una PKC desencadenando la cascada luteoliacutetica mediada por fosforilaciones secuenciales de proteiacutena quinasa activada por mitoacutegenos (MAPK) (ruta 4i) La PKC que es sensible a e-forbol fosforila y activa a Raf-1 y B-Raf (MAPKKKs) las cuales a su vez fosforilan a MEK1 (MAPKK) lo que promueve por fosforilacioacuten la translocacioacuten al nuacutecleo de Erk1 y Erk2 (MAPKs) En el nuacutecleo Erk1 y Erk2 inhiben la trascripcioacuten de ARNm para StAR (Proteiacutena reguladora aguda de la esteroidogeacutenesis) (15 14) Durante la luteinizacioacuten la produccioacuten de StAR es inducida por la LH (ruta 4a) cumpliendo funciones de sentildealizacioacuten para la produccioacuten de progesterona La viacutea de sentildealizacioacuten por MAPK mediada por PGF2α puede conducir a la expresioacuten de oncogenes de respuesta inmediata-temprana como c-fos y c-jun (ruta 4i) El factor de transcripcioacuten p62 se activa al ser fosforilado por Erk induciendo la trascripcioacuten de c-fos y c-jun (9) Las proteiacutenas Fos y Jun traducidas son factores de trascripcioacuten para la proteiacutena activadora 1 (AP-1) la cual regula la trascripcioacuten de numerosos genes posiblemente involucrados en la apoptosis inducida por PGF2α (9) La PGF2α a traveacutes de un mecanismo auacuten desconocido y mediado por aacutecido lisofosfatiacutedico (ruta 5) activa las proteiacutenas Rho proteiacutenas involucradas en la regulacioacuten de la actina que hacen perder la arquitectura del citoesqueleto

con la posible incapacidad de que la progesterona sea secretada por la ceacutelula luteal (17) Se ha propuesto que el tratamiento con PGF2α puede inducir un incremento en las especies reactivas de oxiacutegeno (ROS) (4) a nivel de ceacutelulas luteales con la subsecuente inhibicioacuten de el citocromo P450c (ruta 9) Las ROS se producen bajo condiciones fisioloacutegicas en todas las ceacutelulas y cumplen funciones de sentildealizacioacuten ocasionando cambios en la citoarquitectura que conllevan a la peacuterdida de funcionalidad celular y disminuyen ademaacutes la esteroidogeacutenesis al inhibir la sentildealizacioacuten para STAR mediada por LH (ruta 5 y 9) (2) En ceacutelulas luteales bovinas en regresioacuten ocurre un cambio en la fase de transicioacuten liquida-gel de la membrana probablemente por reorganizacioacuten de los fosfoliacutepidos (3) lo que conllevariacutea al aumento de la peroxidacioacuten y produccioacuten de ROS que favorecen a su vez la luteoacutelisis por el efecto sobre los componentes citoplaacutesmicos Viacuteas que desencadenan procesos apoptoacuteticos En bovinos la proteiacutena y el ARNm para FAS y FasL (ruta 6) parecen mediar tambieacuten la luteoacutelisis por apoptosis (11) a traveacutes de la activacioacuten de caspasa-3 una caspasa efectora central (6) El receptor de FasL es un diacutemero proteico con un solo segmento transmembranal que en su porcioacuten intracitoplasmaacutetica tiene un dominio de unioacuten de muerte celular (DD) al cual se une la proteiacutena FADD que a su vez tiene un dominio efector de muerte (DED) que es el sitio de unioacuten de la procaspasa8 para formar el complejo sentildealizador para la induccioacuten de muerte (DISC) Las procaspasas-8 reclutadas se clivan para activarse en caspasa-8 La ruta apoptoacutetica (13) se desencadena cuando la caspasa-8 activa a la proteiacutena Bid para formar el poro de transicioacuten de permeabilidad mitocondrial (PTP) que permite la salida de citocromo c (cit-c) SMACDiablo e IAP En las ceacutelulas luteales bovinas se forma el complejo apoptosoma (cit-c Apaf 1 dATP y procaspasa-9) que media la apoptosis a traveacutes de la activacioacuten consecutiva de caspasa 9 y caspasa 3 Receptores para TNFα se ha encontrado de dos tipos TNFRI o TNFRII tanto en las GLC y PLC como en las ceacutelulas endoteliales en estas uacuteltimas con sitios de unioacuten de baja y alta afinidad Se sabe que hay un incremento de ARNm para TNFRI en las ceacutelulas luteales bovinas durante toda la fase luacutetea del ciclo estral y en la luteoacutelisis mediada por PGF2α Al igual que FAS la activacioacuten del receptor de TNFα estaacute asociada con un DD que recluta a la proteiacutena TRADD eacutesta puede servir como adaptadora con FADD para unir la sentildeal de muerte del TNFα a la ruta por FASFasL A su vez TNFα puede amplificar la sentildeal de muerte celular inducida por IFNγ (ruta 8) en las ceacutelulas luteales bovinas Durante la respuesta inflamatoria mediada por TNFα se produce la activacioacuten de dos factores de transcripcioacuten (ruta 7) el factor nuclear kappa B (NFκB) y la proteiacutena activadora 1 (AP1) que median la trascripcioacuten de genes pro o anti apoptoacuteticos y genes relacionados con inflamacioacuten El NFκB se encuentra en el citoplasma en forma inactiva

ligado a IκB la que tiene que fosforilarse y asiacute la NFkB se libera y trasloca al nuacutecleo La ruta 8 muestra coacutemo el Interferoacuten gama (IFNγ) induce la muerte en ceacutelulas luteales bovinas fosforilando al traductor de sentildeal y activador de transcripcioacuten (STAT-1) se trasloca al nuacutecleo en donde se une a los promotores de genes de respuesta a interferoacuten Ademaacutes se produce un incremento en el factor de regulacioacuten de la transcripcioacuten de interferoacuten (IRF-1) debido a la sentildealizacioacuten por citoquinas que utilizan la viacutea de STAT-1 o NFκB El IRF-1 ha sido asociado con la activacioacuten de genes reguladores de apoptosis Las especies reactivas de oxiacutegeno ademaacutes de inhibir la esteroidogeacutenesis son moduladores de la apoptosis luteal durante el ciclo estral La PGF2α genera condensacioacuten nuclear y activacioacuten de caspasa-3 se relaciona ademaacutes con la acumulacioacuten de ARNm para p53 Bax y COX2 En la fase final del ciclo estral la apoptosis mediada por H2 O2 es consecuencia de la disminucioacuten en los niveles de Glutation Peroxidasa mientras que en la fase inicial y media se encuentra controlada por niveles altos de dos isoenzimas de superoacutexido dismutasa (tipo Mn y tipo CuZn) y por catalasas (16) Prostaglandina y endotelio del cuerpo luacuteteo El CL por su caracteriacutestica de oacutergano endocrino altamente vascularizado estaacute compuesto celularmente en un 50 por ceacutelulas endoteliales La PGF2α seacuterica induce el aumento del flujo sanguiacuteneo a nivel de arteriolas perifeacutericas del cuerpo luacuteteo maduro a traveacutes de la produccioacuten de ON (4) Ese aumento en el flujo sanguiacuteneo es inmediatamente anterior a la disminucioacuten de las concentraciones seacutericas de progesterona (7) El aumento en el flujo sanguiacuteneo induce la expresioacuten de Endotelina 1 y Angiotensina II potentes vasoconstrictores (8) Esto aparentemente induce la disminucioacuten de la produccioacuten de progesterona No se conoce auacuten con claridad la ruta metaboacutelica que induce la inhibicioacuten de la produccioacuten de progesterona (3) Apoptosis como factor luteoliacutetico estructural Durante la luteoacutelisis mediada por PGF2α (diacuteas 11- 21) y una vez declina la produccioacuten de progesterona en las ceacutelulas luteales se forman oligonucleosomas (pequentildeas porciones de ADN fragmentado) las ceacutelulas disminuyen de tamantildeo y disminuyen las cantidades totales de proteiacutena luteal de ADN y de progesterona esto significa que las ceacutelulas han entrado en proceso de apoptosis La progesterona cumple funciones antiapoptoacuteticas locales (10) lo que apoya la teoriacutea de que la apoptosis en las ceacutelulas luteales es una consecuencia de la luteoacutelisis funcional (12) Otra viacutea de accioacuten de las citoquinas como el TNFα y IFNγ aparte de la descrita en las rutas 7 y 8 seriacutea desencadenar la apoptosis a traveacutes de la generacioacuten de ROS (5) por una viacutea que no estaacute completamente dilucidada pero de la cual se sabe que no involucran las rutas del aacutecido araquidoacutenico ni del oacutexido niacutetrico (ON) La ceramida y la esfingomielina son otras rutas

propuestas para inducir apoptosis en el CL a traveacutes de FasFasL ruta que no se desencadena hasta cuando no haya disminuido los niveles de progesterona (18) Referencias bibliograacuteficas

Fuente httpswwwengormixcomganaderia-lechearticulosvias-implicadas-luteolisis-bovina-t43182htm

MAacuteS ARTIacuteCULOS

Clic Fuente

transcurre el ciclo estral aumenta la secrecioacuten de oxitocina lo que induce la produccioacuten de niveles altos de PGF2α con lo que se activan los receptores de baja afinidad que a su vez incrementan la secrecioacuten cada vez mayor de oxitocina con la consecuente activacioacuten de la cascada que induce la reduccioacuten en la secrecioacuten de progesterona (rutas 1 3 y 4) (veacutease Figura 1)

En la literatura existe informacioacuten sobre los mecanismos asociados a la luteoacutelisis pero hace falta un tratamiento integrado y tal es el objetivo del presente artiacuteculo Regulacioacuten de la exocitosis de la oxitocina En las GCL y PCL la unioacuten de la PGF2α al rPG (ruta 1) activa la fosfolipasa C β (FLC β) mediante el acoplamiento a la proteiacutena Gq11 lo que causa la hidroacutelisis del fosfatidilinositol-45-fosfato (IP2) para formar diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato (IP3) como segundos mensajeros El IP3 se une a sus receptores en el retiacuteculo endoplaacutesmico (RE) y estimula la liberacioacuten de iones de Ca2+ que elevan la concentracioacuten de Ca intracitoplasmaacutetico induciendo rutas internas de sentildealizacioacuten como las MARKS (ruta 1 y 3) y otras desconocidas En contraste con otras especies donde la PGF2α inhibe la acumulacioacuten de AMPc por la accioacuten de las gonadotropinas sobre la AC en bovinos la

capacidad de la PGF2α de amplificar la acumulacioacuten de AMPc inducido por agonistas estaacute mediado por proteiacutena quinasa C (PKC) (ruta 3) La enzima IP3-3-quinasa (IP3K) es una de las enzimas dependientes de Ca-calmodulina (CaM) activada luego del tratamiento con PGF2α esta enzima fosforila a IP3 para producir una isoforma de IP4 que puede regular la entrada de Ca a traveacutes de la membrana de las ceacutelulas luteales bovinas (ruta 2) Algunos efectos de la PGF2α requieren la activacioacuten de las enzimas dependientes de CaM que son activadas por el calcio intracelular La PGF2α estimula la exocitosis de oxitocina in vivo e in vitro mediante la activacioacuten del sistema de sentildealizacioacuten FLCPKC (proteiacutena quinasa C) (rutas 1 y 3) Las GCL bovinas contienen grandes cantidades de vesiacuteculas transportadoras de graacutenulos densos de oxitocina durante la fase media del ciclo estral (diacuteas 7 a 14) dispuestos en grupos cercanos al nuacutecleo diferente al patroacuten difuso observado en ovejas y cerdas La administracioacuten de PGF2α estimula la exocitosis de oxitocina luteal incrementando sus niveles seacutericos (5) Para la exocitosis de oxitocina se propone un modelo que involucra a la proteiacutena MARCKS (sustrato de PKC rico en alanina myristoilada) el dominio efector de MARCKS estaacute unido a la actina del citoesqueleto (ruta 3) y cuando es fosforilado por la PKC se libera induciendo la remodelacioacuten del mismo al incrementar la polimerizacioacuten de los filamentos de actina lo que conlleva a la migracioacuten de los graacutenulos de oxitocina hacia la membrana plasmaacutetica y a su exocitosis Viacuteas de inhibicioacuten de la esteroidogeacutenesis La unioacuten de PGF2α a su receptor puede activar mediante eacutesteres de forbol (e-forbol) a una PKC desencadenando la cascada luteoliacutetica mediada por fosforilaciones secuenciales de proteiacutena quinasa activada por mitoacutegenos (MAPK) (ruta 4i) La PKC que es sensible a e-forbol fosforila y activa a Raf-1 y B-Raf (MAPKKKs) las cuales a su vez fosforilan a MEK1 (MAPKK) lo que promueve por fosforilacioacuten la translocacioacuten al nuacutecleo de Erk1 y Erk2 (MAPKs) En el nuacutecleo Erk1 y Erk2 inhiben la trascripcioacuten de ARNm para StAR (Proteiacutena reguladora aguda de la esteroidogeacutenesis) (15 14) Durante la luteinizacioacuten la produccioacuten de StAR es inducida por la LH (ruta 4a) cumpliendo funciones de sentildealizacioacuten para la produccioacuten de progesterona La viacutea de sentildealizacioacuten por MAPK mediada por PGF2α puede conducir a la expresioacuten de oncogenes de respuesta inmediata-temprana como c-fos y c-jun (ruta 4i) El factor de transcripcioacuten p62 se activa al ser fosforilado por Erk induciendo la trascripcioacuten de c-fos y c-jun (9) Las proteiacutenas Fos y Jun traducidas son factores de trascripcioacuten para la proteiacutena activadora 1 (AP-1) la cual regula la trascripcioacuten de numerosos genes posiblemente involucrados en la apoptosis inducida por PGF2α (9) La PGF2α a traveacutes de un mecanismo auacuten desconocido y mediado por aacutecido lisofosfatiacutedico (ruta 5) activa las proteiacutenas Rho proteiacutenas involucradas en la regulacioacuten de la actina que hacen perder la arquitectura del citoesqueleto

con la posible incapacidad de que la progesterona sea secretada por la ceacutelula luteal (17) Se ha propuesto que el tratamiento con PGF2α puede inducir un incremento en las especies reactivas de oxiacutegeno (ROS) (4) a nivel de ceacutelulas luteales con la subsecuente inhibicioacuten de el citocromo P450c (ruta 9) Las ROS se producen bajo condiciones fisioloacutegicas en todas las ceacutelulas y cumplen funciones de sentildealizacioacuten ocasionando cambios en la citoarquitectura que conllevan a la peacuterdida de funcionalidad celular y disminuyen ademaacutes la esteroidogeacutenesis al inhibir la sentildealizacioacuten para STAR mediada por LH (ruta 5 y 9) (2) En ceacutelulas luteales bovinas en regresioacuten ocurre un cambio en la fase de transicioacuten liquida-gel de la membrana probablemente por reorganizacioacuten de los fosfoliacutepidos (3) lo que conllevariacutea al aumento de la peroxidacioacuten y produccioacuten de ROS que favorecen a su vez la luteoacutelisis por el efecto sobre los componentes citoplaacutesmicos Viacuteas que desencadenan procesos apoptoacuteticos En bovinos la proteiacutena y el ARNm para FAS y FasL (ruta 6) parecen mediar tambieacuten la luteoacutelisis por apoptosis (11) a traveacutes de la activacioacuten de caspasa-3 una caspasa efectora central (6) El receptor de FasL es un diacutemero proteico con un solo segmento transmembranal que en su porcioacuten intracitoplasmaacutetica tiene un dominio de unioacuten de muerte celular (DD) al cual se une la proteiacutena FADD que a su vez tiene un dominio efector de muerte (DED) que es el sitio de unioacuten de la procaspasa8 para formar el complejo sentildealizador para la induccioacuten de muerte (DISC) Las procaspasas-8 reclutadas se clivan para activarse en caspasa-8 La ruta apoptoacutetica (13) se desencadena cuando la caspasa-8 activa a la proteiacutena Bid para formar el poro de transicioacuten de permeabilidad mitocondrial (PTP) que permite la salida de citocromo c (cit-c) SMACDiablo e IAP En las ceacutelulas luteales bovinas se forma el complejo apoptosoma (cit-c Apaf 1 dATP y procaspasa-9) que media la apoptosis a traveacutes de la activacioacuten consecutiva de caspasa 9 y caspasa 3 Receptores para TNFα se ha encontrado de dos tipos TNFRI o TNFRII tanto en las GLC y PLC como en las ceacutelulas endoteliales en estas uacuteltimas con sitios de unioacuten de baja y alta afinidad Se sabe que hay un incremento de ARNm para TNFRI en las ceacutelulas luteales bovinas durante toda la fase luacutetea del ciclo estral y en la luteoacutelisis mediada por PGF2α Al igual que FAS la activacioacuten del receptor de TNFα estaacute asociada con un DD que recluta a la proteiacutena TRADD eacutesta puede servir como adaptadora con FADD para unir la sentildeal de muerte del TNFα a la ruta por FASFasL A su vez TNFα puede amplificar la sentildeal de muerte celular inducida por IFNγ (ruta 8) en las ceacutelulas luteales bovinas Durante la respuesta inflamatoria mediada por TNFα se produce la activacioacuten de dos factores de transcripcioacuten (ruta 7) el factor nuclear kappa B (NFκB) y la proteiacutena activadora 1 (AP1) que median la trascripcioacuten de genes pro o anti apoptoacuteticos y genes relacionados con inflamacioacuten El NFκB se encuentra en el citoplasma en forma inactiva

ligado a IκB la que tiene que fosforilarse y asiacute la NFkB se libera y trasloca al nuacutecleo La ruta 8 muestra coacutemo el Interferoacuten gama (IFNγ) induce la muerte en ceacutelulas luteales bovinas fosforilando al traductor de sentildeal y activador de transcripcioacuten (STAT-1) se trasloca al nuacutecleo en donde se une a los promotores de genes de respuesta a interferoacuten Ademaacutes se produce un incremento en el factor de regulacioacuten de la transcripcioacuten de interferoacuten (IRF-1) debido a la sentildealizacioacuten por citoquinas que utilizan la viacutea de STAT-1 o NFκB El IRF-1 ha sido asociado con la activacioacuten de genes reguladores de apoptosis Las especies reactivas de oxiacutegeno ademaacutes de inhibir la esteroidogeacutenesis son moduladores de la apoptosis luteal durante el ciclo estral La PGF2α genera condensacioacuten nuclear y activacioacuten de caspasa-3 se relaciona ademaacutes con la acumulacioacuten de ARNm para p53 Bax y COX2 En la fase final del ciclo estral la apoptosis mediada por H2 O2 es consecuencia de la disminucioacuten en los niveles de Glutation Peroxidasa mientras que en la fase inicial y media se encuentra controlada por niveles altos de dos isoenzimas de superoacutexido dismutasa (tipo Mn y tipo CuZn) y por catalasas (16) Prostaglandina y endotelio del cuerpo luacuteteo El CL por su caracteriacutestica de oacutergano endocrino altamente vascularizado estaacute compuesto celularmente en un 50 por ceacutelulas endoteliales La PGF2α seacuterica induce el aumento del flujo sanguiacuteneo a nivel de arteriolas perifeacutericas del cuerpo luacuteteo maduro a traveacutes de la produccioacuten de ON (4) Ese aumento en el flujo sanguiacuteneo es inmediatamente anterior a la disminucioacuten de las concentraciones seacutericas de progesterona (7) El aumento en el flujo sanguiacuteneo induce la expresioacuten de Endotelina 1 y Angiotensina II potentes vasoconstrictores (8) Esto aparentemente induce la disminucioacuten de la produccioacuten de progesterona No se conoce auacuten con claridad la ruta metaboacutelica que induce la inhibicioacuten de la produccioacuten de progesterona (3) Apoptosis como factor luteoliacutetico estructural Durante la luteoacutelisis mediada por PGF2α (diacuteas 11- 21) y una vez declina la produccioacuten de progesterona en las ceacutelulas luteales se forman oligonucleosomas (pequentildeas porciones de ADN fragmentado) las ceacutelulas disminuyen de tamantildeo y disminuyen las cantidades totales de proteiacutena luteal de ADN y de progesterona esto significa que las ceacutelulas han entrado en proceso de apoptosis La progesterona cumple funciones antiapoptoacuteticas locales (10) lo que apoya la teoriacutea de que la apoptosis en las ceacutelulas luteales es una consecuencia de la luteoacutelisis funcional (12) Otra viacutea de accioacuten de las citoquinas como el TNFα y IFNγ aparte de la descrita en las rutas 7 y 8 seriacutea desencadenar la apoptosis a traveacutes de la generacioacuten de ROS (5) por una viacutea que no estaacute completamente dilucidada pero de la cual se sabe que no involucran las rutas del aacutecido araquidoacutenico ni del oacutexido niacutetrico (ON) La ceramida y la esfingomielina son otras rutas

propuestas para inducir apoptosis en el CL a traveacutes de FasFasL ruta que no se desencadena hasta cuando no haya disminuido los niveles de progesterona (18) Referencias bibliograacuteficas

Fuente httpswwwengormixcomganaderia-lechearticulosvias-implicadas-luteolisis-bovina-t43182htm

MAacuteS ARTIacuteCULOS

Clic Fuente

capacidad de la PGF2α de amplificar la acumulacioacuten de AMPc inducido por agonistas estaacute mediado por proteiacutena quinasa C (PKC) (ruta 3) La enzima IP3-3-quinasa (IP3K) es una de las enzimas dependientes de Ca-calmodulina (CaM) activada luego del tratamiento con PGF2α esta enzima fosforila a IP3 para producir una isoforma de IP4 que puede regular la entrada de Ca a traveacutes de la membrana de las ceacutelulas luteales bovinas (ruta 2) Algunos efectos de la PGF2α requieren la activacioacuten de las enzimas dependientes de CaM que son activadas por el calcio intracelular La PGF2α estimula la exocitosis de oxitocina in vivo e in vitro mediante la activacioacuten del sistema de sentildealizacioacuten FLCPKC (proteiacutena quinasa C) (rutas 1 y 3) Las GCL bovinas contienen grandes cantidades de vesiacuteculas transportadoras de graacutenulos densos de oxitocina durante la fase media del ciclo estral (diacuteas 7 a 14) dispuestos en grupos cercanos al nuacutecleo diferente al patroacuten difuso observado en ovejas y cerdas La administracioacuten de PGF2α estimula la exocitosis de oxitocina luteal incrementando sus niveles seacutericos (5) Para la exocitosis de oxitocina se propone un modelo que involucra a la proteiacutena MARCKS (sustrato de PKC rico en alanina myristoilada) el dominio efector de MARCKS estaacute unido a la actina del citoesqueleto (ruta 3) y cuando es fosforilado por la PKC se libera induciendo la remodelacioacuten del mismo al incrementar la polimerizacioacuten de los filamentos de actina lo que conlleva a la migracioacuten de los graacutenulos de oxitocina hacia la membrana plasmaacutetica y a su exocitosis Viacuteas de inhibicioacuten de la esteroidogeacutenesis La unioacuten de PGF2α a su receptor puede activar mediante eacutesteres de forbol (e-forbol) a una PKC desencadenando la cascada luteoliacutetica mediada por fosforilaciones secuenciales de proteiacutena quinasa activada por mitoacutegenos (MAPK) (ruta 4i) La PKC que es sensible a e-forbol fosforila y activa a Raf-1 y B-Raf (MAPKKKs) las cuales a su vez fosforilan a MEK1 (MAPKK) lo que promueve por fosforilacioacuten la translocacioacuten al nuacutecleo de Erk1 y Erk2 (MAPKs) En el nuacutecleo Erk1 y Erk2 inhiben la trascripcioacuten de ARNm para StAR (Proteiacutena reguladora aguda de la esteroidogeacutenesis) (15 14) Durante la luteinizacioacuten la produccioacuten de StAR es inducida por la LH (ruta 4a) cumpliendo funciones de sentildealizacioacuten para la produccioacuten de progesterona La viacutea de sentildealizacioacuten por MAPK mediada por PGF2α puede conducir a la expresioacuten de oncogenes de respuesta inmediata-temprana como c-fos y c-jun (ruta 4i) El factor de transcripcioacuten p62 se activa al ser fosforilado por Erk induciendo la trascripcioacuten de c-fos y c-jun (9) Las proteiacutenas Fos y Jun traducidas son factores de trascripcioacuten para la proteiacutena activadora 1 (AP-1) la cual regula la trascripcioacuten de numerosos genes posiblemente involucrados en la apoptosis inducida por PGF2α (9) La PGF2α a traveacutes de un mecanismo auacuten desconocido y mediado por aacutecido lisofosfatiacutedico (ruta 5) activa las proteiacutenas Rho proteiacutenas involucradas en la regulacioacuten de la actina que hacen perder la arquitectura del citoesqueleto

con la posible incapacidad de que la progesterona sea secretada por la ceacutelula luteal (17) Se ha propuesto que el tratamiento con PGF2α puede inducir un incremento en las especies reactivas de oxiacutegeno (ROS) (4) a nivel de ceacutelulas luteales con la subsecuente inhibicioacuten de el citocromo P450c (ruta 9) Las ROS se producen bajo condiciones fisioloacutegicas en todas las ceacutelulas y cumplen funciones de sentildealizacioacuten ocasionando cambios en la citoarquitectura que conllevan a la peacuterdida de funcionalidad celular y disminuyen ademaacutes la esteroidogeacutenesis al inhibir la sentildealizacioacuten para STAR mediada por LH (ruta 5 y 9) (2) En ceacutelulas luteales bovinas en regresioacuten ocurre un cambio en la fase de transicioacuten liquida-gel de la membrana probablemente por reorganizacioacuten de los fosfoliacutepidos (3) lo que conllevariacutea al aumento de la peroxidacioacuten y produccioacuten de ROS que favorecen a su vez la luteoacutelisis por el efecto sobre los componentes citoplaacutesmicos Viacuteas que desencadenan procesos apoptoacuteticos En bovinos la proteiacutena y el ARNm para FAS y FasL (ruta 6) parecen mediar tambieacuten la luteoacutelisis por apoptosis (11) a traveacutes de la activacioacuten de caspasa-3 una caspasa efectora central (6) El receptor de FasL es un diacutemero proteico con un solo segmento transmembranal que en su porcioacuten intracitoplasmaacutetica tiene un dominio de unioacuten de muerte celular (DD) al cual se une la proteiacutena FADD que a su vez tiene un dominio efector de muerte (DED) que es el sitio de unioacuten de la procaspasa8 para formar el complejo sentildealizador para la induccioacuten de muerte (DISC) Las procaspasas-8 reclutadas se clivan para activarse en caspasa-8 La ruta apoptoacutetica (13) se desencadena cuando la caspasa-8 activa a la proteiacutena Bid para formar el poro de transicioacuten de permeabilidad mitocondrial (PTP) que permite la salida de citocromo c (cit-c) SMACDiablo e IAP En las ceacutelulas luteales bovinas se forma el complejo apoptosoma (cit-c Apaf 1 dATP y procaspasa-9) que media la apoptosis a traveacutes de la activacioacuten consecutiva de caspasa 9 y caspasa 3 Receptores para TNFα se ha encontrado de dos tipos TNFRI o TNFRII tanto en las GLC y PLC como en las ceacutelulas endoteliales en estas uacuteltimas con sitios de unioacuten de baja y alta afinidad Se sabe que hay un incremento de ARNm para TNFRI en las ceacutelulas luteales bovinas durante toda la fase luacutetea del ciclo estral y en la luteoacutelisis mediada por PGF2α Al igual que FAS la activacioacuten del receptor de TNFα estaacute asociada con un DD que recluta a la proteiacutena TRADD eacutesta puede servir como adaptadora con FADD para unir la sentildeal de muerte del TNFα a la ruta por FASFasL A su vez TNFα puede amplificar la sentildeal de muerte celular inducida por IFNγ (ruta 8) en las ceacutelulas luteales bovinas Durante la respuesta inflamatoria mediada por TNFα se produce la activacioacuten de dos factores de transcripcioacuten (ruta 7) el factor nuclear kappa B (NFκB) y la proteiacutena activadora 1 (AP1) que median la trascripcioacuten de genes pro o anti apoptoacuteticos y genes relacionados con inflamacioacuten El NFκB se encuentra en el citoplasma en forma inactiva

ligado a IκB la que tiene que fosforilarse y asiacute la NFkB se libera y trasloca al nuacutecleo La ruta 8 muestra coacutemo el Interferoacuten gama (IFNγ) induce la muerte en ceacutelulas luteales bovinas fosforilando al traductor de sentildeal y activador de transcripcioacuten (STAT-1) se trasloca al nuacutecleo en donde se une a los promotores de genes de respuesta a interferoacuten Ademaacutes se produce un incremento en el factor de regulacioacuten de la transcripcioacuten de interferoacuten (IRF-1) debido a la sentildealizacioacuten por citoquinas que utilizan la viacutea de STAT-1 o NFκB El IRF-1 ha sido asociado con la activacioacuten de genes reguladores de apoptosis Las especies reactivas de oxiacutegeno ademaacutes de inhibir la esteroidogeacutenesis son moduladores de la apoptosis luteal durante el ciclo estral La PGF2α genera condensacioacuten nuclear y activacioacuten de caspasa-3 se relaciona ademaacutes con la acumulacioacuten de ARNm para p53 Bax y COX2 En la fase final del ciclo estral la apoptosis mediada por H2 O2 es consecuencia de la disminucioacuten en los niveles de Glutation Peroxidasa mientras que en la fase inicial y media se encuentra controlada por niveles altos de dos isoenzimas de superoacutexido dismutasa (tipo Mn y tipo CuZn) y por catalasas (16) Prostaglandina y endotelio del cuerpo luacuteteo El CL por su caracteriacutestica de oacutergano endocrino altamente vascularizado estaacute compuesto celularmente en un 50 por ceacutelulas endoteliales La PGF2α seacuterica induce el aumento del flujo sanguiacuteneo a nivel de arteriolas perifeacutericas del cuerpo luacuteteo maduro a traveacutes de la produccioacuten de ON (4) Ese aumento en el flujo sanguiacuteneo es inmediatamente anterior a la disminucioacuten de las concentraciones seacutericas de progesterona (7) El aumento en el flujo sanguiacuteneo induce la expresioacuten de Endotelina 1 y Angiotensina II potentes vasoconstrictores (8) Esto aparentemente induce la disminucioacuten de la produccioacuten de progesterona No se conoce auacuten con claridad la ruta metaboacutelica que induce la inhibicioacuten de la produccioacuten de progesterona (3) Apoptosis como factor luteoliacutetico estructural Durante la luteoacutelisis mediada por PGF2α (diacuteas 11- 21) y una vez declina la produccioacuten de progesterona en las ceacutelulas luteales se forman oligonucleosomas (pequentildeas porciones de ADN fragmentado) las ceacutelulas disminuyen de tamantildeo y disminuyen las cantidades totales de proteiacutena luteal de ADN y de progesterona esto significa que las ceacutelulas han entrado en proceso de apoptosis La progesterona cumple funciones antiapoptoacuteticas locales (10) lo que apoya la teoriacutea de que la apoptosis en las ceacutelulas luteales es una consecuencia de la luteoacutelisis funcional (12) Otra viacutea de accioacuten de las citoquinas como el TNFα y IFNγ aparte de la descrita en las rutas 7 y 8 seriacutea desencadenar la apoptosis a traveacutes de la generacioacuten de ROS (5) por una viacutea que no estaacute completamente dilucidada pero de la cual se sabe que no involucran las rutas del aacutecido araquidoacutenico ni del oacutexido niacutetrico (ON) La ceramida y la esfingomielina son otras rutas

propuestas para inducir apoptosis en el CL a traveacutes de FasFasL ruta que no se desencadena hasta cuando no haya disminuido los niveles de progesterona (18) Referencias bibliograacuteficas

Fuente httpswwwengormixcomganaderia-lechearticulosvias-implicadas-luteolisis-bovina-t43182htm

MAacuteS ARTIacuteCULOS

Clic Fuente

con la posible incapacidad de que la progesterona sea secretada por la ceacutelula luteal (17) Se ha propuesto que el tratamiento con PGF2α puede inducir un incremento en las especies reactivas de oxiacutegeno (ROS) (4) a nivel de ceacutelulas luteales con la subsecuente inhibicioacuten de el citocromo P450c (ruta 9) Las ROS se producen bajo condiciones fisioloacutegicas en todas las ceacutelulas y cumplen funciones de sentildealizacioacuten ocasionando cambios en la citoarquitectura que conllevan a la peacuterdida de funcionalidad celular y disminuyen ademaacutes la esteroidogeacutenesis al inhibir la sentildealizacioacuten para STAR mediada por LH (ruta 5 y 9) (2) En ceacutelulas luteales bovinas en regresioacuten ocurre un cambio en la fase de transicioacuten liquida-gel de la membrana probablemente por reorganizacioacuten de los fosfoliacutepidos (3) lo que conllevariacutea al aumento de la peroxidacioacuten y produccioacuten de ROS que favorecen a su vez la luteoacutelisis por el efecto sobre los componentes citoplaacutesmicos Viacuteas que desencadenan procesos apoptoacuteticos En bovinos la proteiacutena y el ARNm para FAS y FasL (ruta 6) parecen mediar tambieacuten la luteoacutelisis por apoptosis (11) a traveacutes de la activacioacuten de caspasa-3 una caspasa efectora central (6) El receptor de FasL es un diacutemero proteico con un solo segmento transmembranal que en su porcioacuten intracitoplasmaacutetica tiene un dominio de unioacuten de muerte celular (DD) al cual se une la proteiacutena FADD que a su vez tiene un dominio efector de muerte (DED) que es el sitio de unioacuten de la procaspasa8 para formar el complejo sentildealizador para la induccioacuten de muerte (DISC) Las procaspasas-8 reclutadas se clivan para activarse en caspasa-8 La ruta apoptoacutetica (13) se desencadena cuando la caspasa-8 activa a la proteiacutena Bid para formar el poro de transicioacuten de permeabilidad mitocondrial (PTP) que permite la salida de citocromo c (cit-c) SMACDiablo e IAP En las ceacutelulas luteales bovinas se forma el complejo apoptosoma (cit-c Apaf 1 dATP y procaspasa-9) que media la apoptosis a traveacutes de la activacioacuten consecutiva de caspasa 9 y caspasa 3 Receptores para TNFα se ha encontrado de dos tipos TNFRI o TNFRII tanto en las GLC y PLC como en las ceacutelulas endoteliales en estas uacuteltimas con sitios de unioacuten de baja y alta afinidad Se sabe que hay un incremento de ARNm para TNFRI en las ceacutelulas luteales bovinas durante toda la fase luacutetea del ciclo estral y en la luteoacutelisis mediada por PGF2α Al igual que FAS la activacioacuten del receptor de TNFα estaacute asociada con un DD que recluta a la proteiacutena TRADD eacutesta puede servir como adaptadora con FADD para unir la sentildeal de muerte del TNFα a la ruta por FASFasL A su vez TNFα puede amplificar la sentildeal de muerte celular inducida por IFNγ (ruta 8) en las ceacutelulas luteales bovinas Durante la respuesta inflamatoria mediada por TNFα se produce la activacioacuten de dos factores de transcripcioacuten (ruta 7) el factor nuclear kappa B (NFκB) y la proteiacutena activadora 1 (AP1) que median la trascripcioacuten de genes pro o anti apoptoacuteticos y genes relacionados con inflamacioacuten El NFκB se encuentra en el citoplasma en forma inactiva

ligado a IκB la que tiene que fosforilarse y asiacute la NFkB se libera y trasloca al nuacutecleo La ruta 8 muestra coacutemo el Interferoacuten gama (IFNγ) induce la muerte en ceacutelulas luteales bovinas fosforilando al traductor de sentildeal y activador de transcripcioacuten (STAT-1) se trasloca al nuacutecleo en donde se une a los promotores de genes de respuesta a interferoacuten Ademaacutes se produce un incremento en el factor de regulacioacuten de la transcripcioacuten de interferoacuten (IRF-1) debido a la sentildealizacioacuten por citoquinas que utilizan la viacutea de STAT-1 o NFκB El IRF-1 ha sido asociado con la activacioacuten de genes reguladores de apoptosis Las especies reactivas de oxiacutegeno ademaacutes de inhibir la esteroidogeacutenesis son moduladores de la apoptosis luteal durante el ciclo estral La PGF2α genera condensacioacuten nuclear y activacioacuten de caspasa-3 se relaciona ademaacutes con la acumulacioacuten de ARNm para p53 Bax y COX2 En la fase final del ciclo estral la apoptosis mediada por H2 O2 es consecuencia de la disminucioacuten en los niveles de Glutation Peroxidasa mientras que en la fase inicial y media se encuentra controlada por niveles altos de dos isoenzimas de superoacutexido dismutasa (tipo Mn y tipo CuZn) y por catalasas (16) Prostaglandina y endotelio del cuerpo luacuteteo El CL por su caracteriacutestica de oacutergano endocrino altamente vascularizado estaacute compuesto celularmente en un 50 por ceacutelulas endoteliales La PGF2α seacuterica induce el aumento del flujo sanguiacuteneo a nivel de arteriolas perifeacutericas del cuerpo luacuteteo maduro a traveacutes de la produccioacuten de ON (4) Ese aumento en el flujo sanguiacuteneo es inmediatamente anterior a la disminucioacuten de las concentraciones seacutericas de progesterona (7) El aumento en el flujo sanguiacuteneo induce la expresioacuten de Endotelina 1 y Angiotensina II potentes vasoconstrictores (8) Esto aparentemente induce la disminucioacuten de la produccioacuten de progesterona No se conoce auacuten con claridad la ruta metaboacutelica que induce la inhibicioacuten de la produccioacuten de progesterona (3) Apoptosis como factor luteoliacutetico estructural Durante la luteoacutelisis mediada por PGF2α (diacuteas 11- 21) y una vez declina la produccioacuten de progesterona en las ceacutelulas luteales se forman oligonucleosomas (pequentildeas porciones de ADN fragmentado) las ceacutelulas disminuyen de tamantildeo y disminuyen las cantidades totales de proteiacutena luteal de ADN y de progesterona esto significa que las ceacutelulas han entrado en proceso de apoptosis La progesterona cumple funciones antiapoptoacuteticas locales (10) lo que apoya la teoriacutea de que la apoptosis en las ceacutelulas luteales es una consecuencia de la luteoacutelisis funcional (12) Otra viacutea de accioacuten de las citoquinas como el TNFα y IFNγ aparte de la descrita en las rutas 7 y 8 seriacutea desencadenar la apoptosis a traveacutes de la generacioacuten de ROS (5) por una viacutea que no estaacute completamente dilucidada pero de la cual se sabe que no involucran las rutas del aacutecido araquidoacutenico ni del oacutexido niacutetrico (ON) La ceramida y la esfingomielina son otras rutas

propuestas para inducir apoptosis en el CL a traveacutes de FasFasL ruta que no se desencadena hasta cuando no haya disminuido los niveles de progesterona (18) Referencias bibliograacuteficas

Fuente httpswwwengormixcomganaderia-lechearticulosvias-implicadas-luteolisis-bovina-t43182htm

MAacuteS ARTIacuteCULOS

Clic Fuente

ligado a IκB la que tiene que fosforilarse y asiacute la NFkB se libera y trasloca al nuacutecleo La ruta 8 muestra coacutemo el Interferoacuten gama (IFNγ) induce la muerte en ceacutelulas luteales bovinas fosforilando al traductor de sentildeal y activador de transcripcioacuten (STAT-1) se trasloca al nuacutecleo en donde se une a los promotores de genes de respuesta a interferoacuten Ademaacutes se produce un incremento en el factor de regulacioacuten de la transcripcioacuten de interferoacuten (IRF-1) debido a la sentildealizacioacuten por citoquinas que utilizan la viacutea de STAT-1 o NFκB El IRF-1 ha sido asociado con la activacioacuten de genes reguladores de apoptosis Las especies reactivas de oxiacutegeno ademaacutes de inhibir la esteroidogeacutenesis son moduladores de la apoptosis luteal durante el ciclo estral La PGF2α genera condensacioacuten nuclear y activacioacuten de caspasa-3 se relaciona ademaacutes con la acumulacioacuten de ARNm para p53 Bax y COX2 En la fase final del ciclo estral la apoptosis mediada por H2 O2 es consecuencia de la disminucioacuten en los niveles de Glutation Peroxidasa mientras que en la fase inicial y media se encuentra controlada por niveles altos de dos isoenzimas de superoacutexido dismutasa (tipo Mn y tipo CuZn) y por catalasas (16) Prostaglandina y endotelio del cuerpo luacuteteo El CL por su caracteriacutestica de oacutergano endocrino altamente vascularizado estaacute compuesto celularmente en un 50 por ceacutelulas endoteliales La PGF2α seacuterica induce el aumento del flujo sanguiacuteneo a nivel de arteriolas perifeacutericas del cuerpo luacuteteo maduro a traveacutes de la produccioacuten de ON (4) Ese aumento en el flujo sanguiacuteneo es inmediatamente anterior a la disminucioacuten de las concentraciones seacutericas de progesterona (7) El aumento en el flujo sanguiacuteneo induce la expresioacuten de Endotelina 1 y Angiotensina II potentes vasoconstrictores (8) Esto aparentemente induce la disminucioacuten de la produccioacuten de progesterona No se conoce auacuten con claridad la ruta metaboacutelica que induce la inhibicioacuten de la produccioacuten de progesterona (3) Apoptosis como factor luteoliacutetico estructural Durante la luteoacutelisis mediada por PGF2α (diacuteas 11- 21) y una vez declina la produccioacuten de progesterona en las ceacutelulas luteales se forman oligonucleosomas (pequentildeas porciones de ADN fragmentado) las ceacutelulas disminuyen de tamantildeo y disminuyen las cantidades totales de proteiacutena luteal de ADN y de progesterona esto significa que las ceacutelulas han entrado en proceso de apoptosis La progesterona cumple funciones antiapoptoacuteticas locales (10) lo que apoya la teoriacutea de que la apoptosis en las ceacutelulas luteales es una consecuencia de la luteoacutelisis funcional (12) Otra viacutea de accioacuten de las citoquinas como el TNFα y IFNγ aparte de la descrita en las rutas 7 y 8 seriacutea desencadenar la apoptosis a traveacutes de la generacioacuten de ROS (5) por una viacutea que no estaacute completamente dilucidada pero de la cual se sabe que no involucran las rutas del aacutecido araquidoacutenico ni del oacutexido niacutetrico (ON) La ceramida y la esfingomielina son otras rutas

propuestas para inducir apoptosis en el CL a traveacutes de FasFasL ruta que no se desencadena hasta cuando no haya disminuido los niveles de progesterona (18) Referencias bibliograacuteficas

Fuente httpswwwengormixcomganaderia-lechearticulosvias-implicadas-luteolisis-bovina-t43182htm

MAacuteS ARTIacuteCULOS

Clic Fuente

propuestas para inducir apoptosis en el CL a traveacutes de FasFasL ruta que no se desencadena hasta cuando no haya disminuido los niveles de progesterona (18) Referencias bibliograacuteficas

Fuente httpswwwengormixcomganaderia-lechearticulosvias-implicadas-luteolisis-bovina-t43182htm

MAacuteS ARTIacuteCULOS

Clic Fuente