Validaciones Curso 100 d CEQUIFAR (ByN)
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8/12/2019 Validaciones Curso 100 d CEQUIFAR (ByN)
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Validaciones
Curso 100Formando expertos en calidad
Lima, 12 de abril de 2014
Q.F. Alfredo A. Castillo Calle
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Mdulo I
a) Generalidades Validacin Calificacin Calibracin.
b) Validacin de Procesos No Estrilesc) Validacin de Procesos Estrilesd) Validacin de Limpieza y Salas Limpias
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Objetivos Conocer los requerimientos mnimos a cubrir en un
Plan maestro de Validacin y sus Protocolos. Conocer los estndares internacionales a seguir para
programar y realizar las actividades de validacin. Establecer los elementos a tomarse en cuenta en el
desarrollo del Plan Maestro de validacin y susprotocolos.
Elaborar el Plan Maestro de validacin y Protocolos devalidacin.
Proporcionar los conocimientos mnimos para elaborarel Plan Maestro de validacin.
Elaborar el Plan Maestro de validacin.
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Cul es la meta de toda
organizacin?
Reducir costos?
Utilidades?Logra lasalud
mundial?
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Sensibilizacin hacia la
calidad
1960 1970 1990 2000
Inspecciny re-trabajo
Inspeccinpor producto
ETAPACARACTERISTICASISTEMA
Control de CalidadFoco en "Apagar incendios"
Control estadsticodel Proceso Productopor proceso Dominio de los procesos
Aseguramientode Calidad
Productopor sistema
Sistema de Calidad ISO 9000
Gestin:Satisfaccin de laspartes interesadas
Sistemas integrados de Gestin de CalidadISO 9001 Y 9004 versin 2000
Evolucin de la Calidad
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Plan Maestro Qu es? Por qu preparar el Plan Maestro de Validacin?
Cundo se hace? Cmo se hace? Para qu sirve?
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Definicin Es un documento de resumen ejecutivo aprobado,
el cual describe las intenciones de la empresa y losmtodos a ser usados, para establecer la
adecuacin del desempeo del equipo, sistema oprocesos a ser validados.
JOHN Y. LEE, PHARMACEUTICAL COMPLIANCE ASOCIATES
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Definicin Documento que especifica la informacin para la
validacin de la compaa, donde se definendetalles y escalas de tiempo para cada trabajo de
validacin a realizar. Las responsabilidadesrelacionadas con dicho Plan deben ser establecidas.
GLOSARIO-ANCF
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Finalidad Describir de manera clara, concisa y concreta la
filosofa de la empresa y sus expectativas, las cualeshan de ser seguidas durante los estudios de
validacin. Comprender todos los aspectos del proyecto,
incluyendo las CI, CO y CD, as como la capacitacin,mantenimiento, control de cambios, validacin desistemas computarizados y su integracin a larevisin anual de producto.
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Por qu preparar el Plan
maestro de Validacin? Define en trminos generales la naturaleza de laspruebas a ser realizadas e identifica los sistemas,equipos, controles, sistemas computarizados y
procesos a ser validados. Define claramente las responsabilidades de los
diversos grupos (control y aseguramiento decalidad, I&D, produccin, ingeniera, etc.) quedeben estar involucrados en la ejecucin de lavalidacin de la planta, equipo o proceso.
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Por qu preparar el Planmaestro de Validacin? Define el involucramiento de todos los miembros a lo
largo de la vida del proyecto de validacin. Es una gua y es una medicin para verificar el grado
de avance del proyecto y su terminacin. Identifica el nivel de prueba a realizarse y da
referencias de como debe muestrear y realizar laspruebas.
La validacin es un indicador que refleja el estado decompromiso de la organizacin.
Asegurar que el personal sepa que hacer, cmo ycundo hacerlo.
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EL PMV como elementoauditable
G A R A N T IZ A R L A
C ONFIANZA DE
NUESTR OS C L IENTES
DEFECTOS
PROCESOS DEFABRICACION
M. P. y M.E.E. APROBADAS
PERSONAL
DOCUMENTACION LEGAL
TECNICA
PREVENIR
CONFIABLE
PROVEEDORESCERTIFICADOS
CAPACITADO
CONFIABLE ACTUALIZADA
FALLAS
COSTOS ALTOS
DEMORAS
REPROCESOS
RETRABAJOS
ASEGUR AM IENTO
D E CA LID A D
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Propuesta multidiciplinaria
Organizacin
Compras
R. H.
Aseguramientode calidad
Ingeniera
Mantenimiento
Control de
calidad
Validacin
PMV
Produccin
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Comit de validacin
Grupo estndarNuevos procesos
o cambiosmayores
Transferencia deproducto (nuevo
en planta)
Productoexistente o
cambios menores
Departamento
de validacin Aseguramiento
de calidad /Control decalidad
Operaciones Ingeniera y
mantenimiento Compras
I&D Asuntos
regulatorios Grupo estndar
Transferencia
tcnica Operaciones
tcnicas Asuntos
regulatorios Personal de
fabricacin dela plantaoriginal
Grupo estndar
Grupo estndar
coninvolucramientointermitentecon otrosgrupos
Con cambiosmenoresinvolucrar aquienes lorecomiendan
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COMPROMISO DE LA EMPRESA CON LAVALIDACION COMO PARTE DEL A. DE CAL.
DESARROLLO DEL PMV
APROBACION DEL PMV
DESARROLLO DE LOSPROTOCOLOS REQUERIDOS
APROBACION DE LOSPROTOCOLOS REQUERIDOS
IDENTIFICACION DE NECESIDADESDE DOCTACION, CAPACIT., MANTTO
CALIBRACION
ACTIVIDADES DE VALIDACION SEGN CADA PROTOCOLO
REGISTRO DE RESULTADOS
INFORME DE VALIDACION
CUMPLE CON LOS CRITERIOS ESTABLECIDOS?
ACEPTACION
MODIFICACIONDEL EQUIPO,SISTEMA O
PROCESO
CUMPLIMIENTO DE LASNECESIDADES DETECTADAS
s
NO
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Estructura del Plan maestro deValidacin1. Introduccin
ObjetivosAlcance global de la validacin
Revisin histrica2. Definicin de conceptos de validacin
Validacin concurrente, prospectiva y revalidacinSistema y/o procesos que requieren validacinNiveles de calificacinDefinicin de CD, CI, CO, CP
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Estructura del Plan maestro deValidacin3. Descripcin del proceso
Criterio de diseoDescripcin de los procesos por etapa de fabricacin
Diagramas de flujo, personal, materiales, procesos ydesechosBalance de materialesInstrumentacin de control y procesos
Resumen de serviciosListado de equipos, sistemas y/o productos querequieren ser calificados o validadosArreglo de equipos
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Interaccin entre diseo yvalidacin Objetivos:
Asegurar que las instalaciones cumplan con losrequisitos y especificaciones de productos y procesos
Facilitar la construccinFacilitar la preparacin del protocoloOptimizar gastos innecesariosOptimizar el itinerario en tiempo proyectado
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Interaccin entre diseo yvalidacin
Fases Participacin de validaciones Conceptual:
Auditoria de GMP.Desarrollo de materiales, producto y personal.Desarrollo de clasificacin de rea.Desarrollo de diagramas de presurizacin.Preparar el Plan maestro.
Diseo detallado:Auditorias de BPFs.Comienzo de preparacin de protocolos.
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Estructura del Plan maestro deValidacin4. Descripcin de la planta
Plano de conjuntoClasificacin de las reas (HVAC, Seguridad,
Bioseguridad)Diagramas de flujo: personal, materiales proceso(producto) y desechos.Descripcin general de su planta y su localizacin.Descripcin de reas de fabricacin y de apoyo.Descripcin general de sistemas y servicios dentro de laplanta.
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Estructura del Plan maestro deValidacin4. Clasificacin de las reas:
Control de partculas
NO VIABLESPartculas de 0,5 micras
y mayores
Clase 100rea crtica asptica 3.530 / m3
(Bajo flujo unidireccional)Clase 10,000rea crtica asptica 353,000 / m3(Fuera de flujo unidireccional)
Clase 100,000(rea limpia) 3530,000 / m 3
VIABLES
Clase 100rea crtica asptica < 3 / m3(Bajo flujo unidireccional)
Clase 10,000rea asptica < 20 / m3(Fuera de flujo unidireccional)
Clase 100,000
(rea limpia) < 100 / m3
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Estructura del Plan maestro deValidacin5. Alcance de las actividades de validacin
Sistema de servicios crticos Sistema de agua desmineralizada (pre-tratamiento) Sistema de vapor puro Sistema de aire acondicionado (HVAC) Sistema de aire comprimido farmacutico Sistema de agua grado inyectable Sistema de cmputo y PLC
Resumen de servicios Agua potable Vapor industrial Aire comprimido industrial Acometida elctrica Planta de energa elctrica de emergencia Cisternas y drenajes Planta de tratamiento de aguas residuales
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Estructura del Plan maestro deValidacin
Calibracin de instrumentos de medicinSistemas automatizadosDocumentos a elaborar
Sistemas del proceso6. Organigrama de la organizacin
Comit de validacin del proyectoResponsabilidades de la empresa y de validacin
Responsabilidades de control y aseguramiento decalidad, ingeniera y mantenimiento, produccin,recursos humanos, compras, proveedores, etc.
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Estructura del Plan maestro deValidacin7. Enfoque de la validacin
Criterio de aceptacin para cada sistema DQ / IQ / OQ / PQ
Condiciones de la validacinSecuencia de actividades y sistemasMtodo de aprobacin para protocolos, trabajo decampo y sus reportesDetalles de la validacin
8. Programacin de la validacinPrograma en resumenPrograma detallado
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Estructura del Plan maestro deValidacin9. Recursos para la validacin
Equipo de medicinEquipo de calibracin
MicrobiolgicosAnlisis de laboratorioDetalles de la validacin (Nro. de corridas, retos, etc.)Organizacin del comit de validacinProtocolo de muestra
10. Metodologa de validacinEstrategia de validacinActividades programadas de validacin
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Estructura del Plan maestro deValidacin
Plan de validacin del proyectoRequerimientos de usuario (RU)Anlisis de riesgosAuditora de proveedoresCalificacin: DQ, IQ, OQ, PQValidacin: Procesos, limpieza y mtodos analticos (VP,VL, VMA)Mtodos analticos ( Fisico-qumicos y microbiolgicos)Revalidacin y control de cambiosCommissioningDefinicin de responsabilidades por etapaListado de equipos y sistemas validables
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Estructura del Plan maestro deValidacin11. Documentacin de validacin
Lista de productosLista de protocolos de validacinInstalaciones
ProcesosServiciosSistemasDictmenesReportesIdentificacin y numeracin de documentosAprobacin y emisin de documentosArchivo y control de registrosLista de procedimientos normalizados de operacin
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Estructura del Plan maestro deValidacin12. Control de cambios13. Programas de soporte
Introduccin
Programa de capacitacinPrograma de calibracin de instrumentosPrograma de mantenimiento preventivoPrograma de monitoreo ambientalPrograma de elaboracin de PNO
Programa de auditorias de calidadPrograma de evaluacin de proveedoresPrograma de revisin anual de productoPrograma de investigacin y seguimiento de desviaciones
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Estructura del Plan maestro deValidacin14. Anexos15. Referencias bibliogrficas
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Validacin de procesos defabricacinc) Documentacin.-
Debidamente documentada. Pruebas y datos obtenidos. Siguiendo protocolo de validacin.
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Validacin de procesos defabricacina) Factores que intervienen:
Materia prima. Maquinarias. Fase operativa.
b) Variabilidad propiamente dicha. Puede tener:
Efecto directo. Efecto indirecto.
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Validacin de procesos defabricacinc) Caractersticas:
No caractersticas nicas y especficas de valor. Atributos de calidad diversos. Diversas caractersticas.
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EQUIPOS / INSTRUMENTOS(Mantenimiento, Calibracin,
Capacidad, POEs)
MATERIALES(Especificaciones,
Mtodos. Proveedores)GENTE
(Entrenamiento, Evaluacin,Calificacin, POEs)
FORMULACION(Desarrollo)
SISTEMAS DE APOYOCRITICO (HAVC)
(Aire Acondicionado, Agua, Aire Comprimido,
Gases)
INSTALACIONES
(Diseo, Mantenimiento,Limpieza, POEs)
METODOS ANALITICOS(Validacin, Calificacin
Analista, POEs)
VALIDACIONDE PROCESO
DETERMINAR SI EL PROCESOESTA BAJO CONTROL
DETERMINAR CAPACIDADDEL PROCESO
OPTIMIZACION DEL PROCESO(Anlisis de Riesgo) (*)
Validacin de Procesos
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VALIDACION ESENCIALMENTE ENVUELVE LA
DETERMINACION DE LAS VARIABLESCRITICAS Y UN RANGO ACEPTABLE DE ESVARIABLES, SEGUIDO DE UN CONTROL E
PROCESO DE ESTAS VARIABLES
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Calificacin
1. Comparacin contra especificaciones pre-establecidas
2. Normas Nacionales, Internacionales3. Provee informacin bsica acerca del Diseo,
Instalacin, Operacin, Funcionamiento yMantenimiento de cualquier sistema
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Tipos de Calificacin
Calificacin Diseo (D.Q.) Calificacin de Instalacin (I.Q.)
Calificacin de Operacin (O.Q.) Calificacin de Desempeo (P.Q.)
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Calificacin de Instalacin(I.Q.) Verificacin documentada de que todos los
aspectos importantes de la instalacin estn deconformidad con las especificaciones del diseo y
con las normas reglamentarias. La documentacin necesaria puede incluir:
Diagramas del Proceso y Servicios Especificaciones del Equipo Diseos de Tuberas e Instrumentacin Documentacin del Proveedor Planos Elctricos
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Calificacin de Operacin(O.Q.) Verificacin documentada de que los sistemas y/o
sub-sistemas funcionan de la forma esperada y soncapaces de operar en los rangos operativos
anticipados. Criterios:
Toda evaluacin debe tener procedimientos escritos. Todas las secuencias automticas deben operar
repetidamente como lo especificado. Toda la instrumentacin deber calibrarse. Debe haber POEs para la operacin de cada sistema.
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V lid i d d
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Validacin de procesos defabricacin de productos no
estrilesDefinicin:Un programa diseado para establecer unaevidencia documentada que suministre un altogrado de seguridad, de que un proceso especfico oprocedimiento utilizado en la fabricacin de unaforma farmacutica de dosificacin no estril,producir de forma consistente un producto que
cumplir las especificaciones establecidaspreviamente .
V lid i d d
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Validacin de procesos defabricacin de productos no
estriles Se apoya en: Profundo estudio del proceso. Identificacin de las variables crticas.
Identificacin de los parmetros de controlsignificativos. Se intenta trabajar en:
Condiciones normales de operacin.
Condiciones ms desfavorables (worst-case)
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Protocolo de validacin del
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Protocolo de validacin delproceso de fabricacin de
slidos Monografa analtica utilizada al evaluar: Materias primas. Material de acondicionamiento. Productos a granel o intermedios. Productos terminados.
3. Cualificacin del equipo.- Certificado de cualificacin de cada equipo.
Protocolo de validacin del
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Protocolo de validacin delproceso de fabricacin de
slidos4. Descripcin de las pruebas a realizar.- Fases en que debe de ser comprobado. Pruebas a realizar en cada fase.
Nmero de lotes requeridos. En cada prueba especificar:
Objetivo. Criterio de aceptacin. Procedimiento.
Tipo de muestreo. Tratamiento estadstico (si procede).
Protocolo de validacin del
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Protocolo de validacin delproceso de fabricacin de
slidos5. Informe tcnico.-Resultado de las pruebas realizadas.a) Objetivo.-
El mismo del protocolo.b) Resultados.- Nueva frmula o procedimiento de fabricacin. Resultados obtenidos de cada una de las pruebas. Incluye. Hojas de control y grficos. Conclusin parcial por cada prueba.
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Protocolo de validacin del
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Protocolo de validacin delproceso de fabricacin de
comprimidos1. Objetivo.-Asegurar que el proceso de fabricacin decomprimidos de un producto, realizado deacuerdo a su correspondiente procedimiento defabricacin, es capaz de cumplir de formaconsistente y repetitiva las especificacionesestablecidas.
Protocolo de validacin del
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Protocolo de validacin delproceso de fabricacin de
comprimidos2. Descripcin del producto o proceso.-a) Frmula cuali-cuantitativa para lote estndar.
Materias primas
Productos intermedios. Material de acondicionamiento.
b) Fases operativas (diagrama de flujo). Equipos.
Protocolo de validacin del
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Protocolo de validacin delproceso de fabricacin de
comprimidosFase operativa Equipo (modelo, tipo, etc)1. Carga Cargador automtico2. Tamizado Tamizadora3. Molienda Molino4. Mezcla Mezcladora5. Granulacin Granuladora6. Secado Estufa7. Lubricacin Mezclador8. Compresin Tableteadora9. Emblistado Emblistadora10. Acondicionado Estuchadora, encartonadora
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Diluyente 1,00 kg Tamizar Granuladora oscilanteManesty Malla #40
Colorante FD&C 12,0gDesintegrante 0,25 kgPrincipio activo 165,750 gDesintegrante 0,25 kg
TamizarTamiz
(Manual) Malla #60
MezclarMezclador rotacubo
(capacidad 1 kg)
Desintegrante 0,50 kg Tamizar Tamiz(Manual)
Mezclador Rotacubo(capacidad 1 kg)
Tiempo: 5 minutos
Malla # 60
Tiempo: 5 minutos
# Componentes Operaciones Equipos Parmetros
Mezclar
1
2
3
VerterMezclador en V
(capacidad 50 kg)
Mezcla paso #2 0,583 kg
Registro de fabricacin
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AgitadorPump
0I
Ingreso aire caliente40 - 70 C
30 - 35 C
10 - 25 cm
Aire comprimido>3 bar presin de trabajo
1 - 2 bar presin de atomizacinAire de secado 0.3 - 0.5 m/min/kg ncleos
Salida de aire30 - 35 C
BarPSI
Condiciones para recubrimiento FilmCoating
Protocolo de validacin del
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Protocolo de validacin delproceso de fabricacin de
comprimidosc) Protocolo de fabricacind) Monografa analtica utilizada al evaluar:
Materias primas. Material de acondicionamiento. Productos a granel o intermedios. Productos terminados.
3. Cualificacin del equipo.- Certificado de cualificacin de cada equipo.
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Protocolo de fabricacin
Nmero:LABORATORIO: PROCEDIMIENTONORMALIZADO DE TRABAJO Hoja: 1 de: 1
Ttulo: PROTOCOLO DE VALIDACION DEL PROCESO DE
FABRICACION DE COMPRIMIDOS.
Departamento:
Garanta de la Calidad
Vigencia desde: Sustituye a: Revisin No.: Copia No.: P.N.T. relacionados:
P.N.T. No: Fecha: Razn de la revisin:
Redactado por: Verificado por: Aprobado por: Fecha prxima revisin:
Vig i S tit R i i N C i N P N T l i d Vigencia Sustituye a: Revisin No : Copia No : P N T relacionados:
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Vigenciadesde:
Sustituye a: Revisin No.: Copia No.: P.N.T. relacionados:
P.N.T. No: Fecha: Razn de la revisin:
Redactado por: Verificado por: Aprobado por: Fecha prxima revisin:
CONTENIDO:
1. OBJETIVO
2. ALCANCE
3. RESPONSABILIDADES
4. DIAGRAMA Y DATOS DEL PROCESO DE FABRICACION
5. DATOS SOBRE CUALIFICACION DEL EQUIPO
6. METODO DE VALIDACION
6.1. PARAMETROS A ESTUDIAR
6.2. LOTES A CONTROLAR6.3. PROCEDIMIENTO GENERAL6.4. ESTUDIO DE PARAMETROS
6.4.1. PRUEBAS EN LA FASE DE GRANULADO SECO
6.4.1.3. Caractersticas organolpticas del granulado.6.4.1.2. Tamao del granulado.6.4.1.3. Densidad del granulado.6.4.1.4. Contenido de humedad.
6.4.2. PRUEBAS EN LA FASE DE GRANULADO LUBRICADO
6.4.2.1. Caractersticas organolpticas.6.4.2.2. Tamao de granulado.6.4.2.3. Densidad del granulado.6.4.2.4. Contenido de humedad.6.4.2.5. Concentracin del principio activo.6.4.2.6. Concentracin del lubricante.
Vigenciadesde:
Sustituye a: Revisin No.: Copia No.: P.N.T. relacionados:
P.N.T. No: Fecha: Razn de la revisin:
Redactado por: Verificado por: Aprobado por: Fecha prxima revisin
6.4.3. PRUEBAS EN LA FASE DE COMPRESIN
6.4.3.1. Aspecto de los comprimidos.6.4.3.2. Uniformidad de peso.6.4.3.3. Uniformidad de contenido en principio activo.6.4.3.4. Velocidad de disolucin.6.4.3.5. Concentracin del principio activo.6.4.3.6. Dureza.6.4.3.7. Humedad.
- Objetivo.- Criterio de aceptacin.- Procedimiento.- Tipo de muestreo.- Resultados.- Tratamiento estadstico.
7. CONCLUSIONES E INFORME TECNICO
8. DICTAMEN Y CERTIFICADO DE VALIDACION
APDO. DESCRIPCION APDO. DESCRIPCION
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OBJETIVO
El objetivo del presente protocolo es el de asegurar que el proceso de fabricacin decomprimidos de la especialidad farmacutica ................ ................. ..............., est totalmente bajo control y proporcionar de forma consistente y repetitiva un producto capaz de cumplir lasespecificaciones establecidas.
ALCANCE
Este protocolo de aplicacin a los lotes No. .........................................................................., de laespecialidad farmacutica objeto de la validacin, cuyos datos de identificacin se han dado enel apartado anterior.
RESPONSABILIDADES
Las distintas responsabilidades de realizacin, gestin, etc., de la validacin se reflejan en latabla adjunta y deben ser asumidas por los siguientes comits, equipos o tcnicos:
- Comit de Validacin- Equipo de Validacin
- Responsable de Validacin- Responsable Dpto. Garanta de Calidad- Responsable Dpto. Control de Calidad- Coordinador: Director Tcnico
TABLA DE RESPONSABILIDADESResponsable
AccinCoordinador Comit de
ValidacinEquipo deValidacin
Responsable deValidacin
Garanta deCalidad
Control deCalidad
1. Elaborar el protocolo S.I. R.
2. Revisar el protocolo R.
3. Autorizar el protocolo R.
4. Realizar operaciones yregistrar datos R.5. Verificar operaciones R.
6. Adjuntar certificados ygrficos
R.C. R.C.7. Muestreo y Control
microbiolgicoR.
8. Preparar informe tcnico S.I. R.9. Otorgar calificacin y
dictamenR.C. R.C.
10. Emitir Certificado deValidacin
R.C. R.C. R.I.
1.
2.
3.
ABREVIATURAS: R = Responsable R.C.= Responsabilidad Compartida
S.I.= Suministra Informacin R.I. = Recibe Informacin
4.
4.1.
4.2.
DIAGRAMAYDATOS DEL PROCESO DE FABRICACION
DIAGRAMA
Las etapas bsicas del proceso de fabricacin de la especialidad farmacutica son las quefiguran a continuacin:
DATOS SOBRE EL PROCESO DE FABRICACION
Se adjunta copia del mtodo de fabricacin de la especialidad. No. ............. ...... .......... fecha deaprobacin .........................., revisin No. ........................
Molido o micronizacinde ingredientes
Tamizado
Mezcla
Humectacin / Amasado
Granulacin
Secado
Homogenizacin
Lubrificacin
Compresin
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Protocolo de validacin del
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Protocolo de validacin delproceso de fabricacin de
comprimidosC. Pruebas sobre el granulado lubricado.-a) Caractersticas organolpticas.b) Tamao del granulado.c) Densidad del granulado.
d) Contenido de humedad.e) Concentracin de principio activo.f) Concentracin de lubricante.
Protocolo de validacin del
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Protocolo de validacin delproceso de fabricacin de
comprimidosD. Pruebas realizadas sobre los comprimidos.-a) Aspecto.b) Uniformidad de peso.c) Uniformidad de contenido de principio activo.
d) Tiempo de disolucin.e) Concentracin de principio activo.f) Dureza.g) Humedad.
Protocolo de validacin del
-
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Protocolo de validacin delproceso de fabricacin de
comprimidosE. Pruebas realizadas sobre el producto emblistado.-a) Correcta formacin de los alveolos.b) Llenado correcto de los blister.c) Impresin de los datos (lote y caducidad).
d) Cerrado del blister.e) Troquelado.f) Influencia de la temperatura en las estaciones.
Protocolo de validacin del
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Protocolo de validacin delproceso de fabricacin de
comprimidosF. Pruebas realizadas en la fase de acondicionamiento.-a) Presencia de producto (envase primario, prospecto, etc.).b) Impresin de datos (lote y caducidad en el estuche).c) Llenado de cajas completo.
P b l f d
-
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Pruebas en la fase degranulado seco1. Caractersticas organolpticas del granulado:
a) Objetivo.- Comprobar si el granulado seco obtenido corresponde a las
especificaciones establecidas.
b) Criterio de aceptacin.- Debe cumplir las especificaciones establecidas en cuanto a
color, aspecto, etc.c) Procedimiento.-
Cada muestra obtenida se observa visualmente y se comparafrente a las especificaciones.
P b l f d
-
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Pruebas en la fase degranulado seco2. Tamao de granulado.-
a) Objetivo.- Observar si el tamao de granulado corresponde a las
especificaciones establecidas.
b) Criterio de aceptacin.- El tamao de granulado debe corresponder al especificado y en lasproporciones de tamao establecidas en todas las muestrasanalizadas.
c) Procedimiento.- Las muestras tomadas se tamizarn con un juego de tamices de
tamaos de malla especificados (por ejemplo, 30, 60, 100, 200 y325 micras). Se analiza individualmente cada una de las muestras tomadas y se
compara con las especificaciones establecidas
P b l f d
-
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Pruebas en la fase degranulado seco3. Densidad del granulado.-
a) Objetivo.- Comprobar que la densidad del granulado corresponde con la
especificada.
b) Criterio de aceptacin.- Debe corresponder a la especificada en las tres muestras
seleccionadas.c) Procedimiento.-
Las muestras seleccionadas se analizan por el mtodo de laprobeta.
P b l f d
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Pruebas en la fase degranulado seco4. Contenido de humedad.-
a) Objetivo.- Comprobar que la humedad del granulado corresponde a la
especificada.
b) Criterio de aceptacin.- Debe ser inferior a la especificada (por ejemplo, 2%).
c) Procedimiento.- Las tres muestras tomadas se analizan con un analizador de
prdida de peso por desecacin. Los resultados se comparan frente a la especificacin.
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P b li d l f
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Pruebas realizadas en la fasede compresin1. Aspecto de los comprimidos.-
a) Objetivo.- Comprobar que el aspecto de los comprimidos, corresponda
con las especificaciones establecidas.
b) Criterio de aceptacin.- No deben aparecer defectos crticos. El nmero de defectosprincipales y secundarios no debe superar el establecido paracada tipo de defectos.
c) Procedimiento.- Tomar M1 muestras cada vez. Mnimo 10 veces durante el proceso de compresin. Observar visualmente y anotar los defectos encontrados. Compararlos frente a las especificaciones.
Pruebas realizadas en la fase
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Pruebas realizadas en la fasede compresin2. Uniformidad de peso.-
a) Objetivo.- Comprobar que el peso de los comprimidos corresponde con el
peso establecido en las especificaciones.
b) Criterio de aceptacin.- Los valores medios debern estar dentro de los lmites de
control establecidos. Representarlo grficamente. Mximo 2 valores individuales fuera.
Peso menor 80 mg 10%. Peso menor 250 mg 7,5%. Peso mayor 250 mg 5%.
Pruebas realizadas en la fase
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Pruebas realizadas en la fasede compresin
c) Procedimiento.- Tomar M2 muestras cada vez. Pesar individualmente. Hallar la media de cada grupo. Analizarlos frente a los criterios de aceptacin.
Pruebas realizadas en la fase
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Pruebas realizadas en la fasede compresin3. Uniformidad de contenido en principio activo.-
a) Objetivo.- Comprobar que el contenido en principio activo de los
comprimidos es el especificado y es uniforme.
b) Criterio de aceptacin.- Ninguno fuera del contenido terico 15%. Desviacin tpica relativa menor o igual del 6%.
c) Procedimiento.-
Tomar 1 comprimido cada vez. Mnimo 10. Analizar individualmente cada comprimido.
Pruebas realizadas en la fase
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Pruebas realizadas en la fasede compresin4. Velocidad de disolucin.-
a) Objetivo.- Comprobar que la velocidad de disolucin del principio activo
corresponde con la especificada.b) Criterio de aceptacin.-
Media de cada grupo < al tiempo terico. Mx. 2 unidades salen de tiempo terico 15%. Ninguna del tiempo terico 25%.
c) Procedimiento.- Tomar M4 muestras cada vez. Mn. 10 veces. Analizar segn Test de disolucin de USP 24 Hallar media de cada grupo. Comparar resultados frente a las especificaciones.
Pruebas realizadas en la fase
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Pruebas realizadas en la fasede compresin5. Concentracin de principio activo.-
a) Objetivo.- Comprobar que la concentracin de principio activo en los
comprimidos corresponde a las especificaciones.
b) Criterio de aceptacin.- De los 10 resultados, ninguno fuera de 5%.
c) Procedimiento.- Tomar M5 muestras cada vez.
Preparar un pull de las muestras tomadas. Valorar la concentracin de principio activo.
Pruebas realizadas en la fase
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Pruebas realizadas en la fasede compresin6. Dureza.-
a) Objetivo.- Comprobar que la dureza en los comprimidos corresponde con
las especificaciones establecidas.
b) Criterio de aceptacin.- Se admite solo 4 comprimidos fuera de los lmites establecido.
c) Procedimiento.- Tomar M6 muestras cada vez.
Mnimo 10 veces. Medir la dureza individualmente con un durmetro electrnico. Comparar los resultados frente a las especificaciones.
Pruebas realizadas en la fase
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Pruebas realizadas en la fasede compresin7. Humedad.-
a) Objetivo.- Comprobar que la humedad en los comprimidos corresponde
con las especificaciones establecidas.
b) Criterio de aceptacin.- No admitir una humedad superior al 20%.
c) Procedimiento.- Tomar como mnimo 1 comprimido.
por lo menos 10 veces. Medir la humedad sobre el conjunto de los diez comprimidos.
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Validacin de procesosde produccin de
productos estriles
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Validacin de procesos de
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fabricacin de productos
estrilesEquipos1. Documentacin
Elaboracin de protocolos de calificacin y operacin. Lavadora de ampollas
Envasadora / Selladora Horno Autoclave
2. Verificacin de instrumentacin3. Horno de despirogenacin
Verificacin instrumentacin Protocolo calificacin de instalacin Protocolo calificacin de operacin Validacin procedimiento de despirogenacin (calor seco)
Validacin de procesos de
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fabricacin de productos
estrilesEquipos4. Autoclave (calor hmedo)
Verificacin instrumentacin
Protocolo calificacin de instalacin Protocolo calificacin de operacin Validacin procedimiento de esterilizacin (calor hmedo)
5. Lavadora de ampollas Verificacin instrumentacin Protocolo calificacin de instalacin Protocolo calificacin de operacin Validacin procedimiento de lavado
Validacin de procesos de
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fabricacin de productos
estrilesEquipos6. Envasadora / Selladora
Verificacin instrumentacin Protocolo calificacin de instalacin Protocolo calificacin de operacin Validacin procedimiento de envasado
7. Validacin de sistemas de apoyo crtico Tratamiento de agua Gases, nitrgeno Vapor
Validacin de procesos de
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fabricacin de productos
estrilesProceso1. Validacin proceso de limpieza de rea2. Validacin procedimiento de limpieza de equipos3. Validacin proceso de llenado asptico4. Validacin entrenamiento de personal5. Validacin procedimiento inspeccin visual
6. Entrenamiento personal
Produccin de frmacos
-
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esterilizables en su envase
final La validacin del proceso productivo de las formasinyectables esterilizables en su envase final serefiere tanto a las distintas fases crticas delproceso mismo como a los procesoscomplementarios, los cuales son, sin embargo,esenciales para la calidad del producto.
Produccin de frmacos
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esterilizables en su envase
final Los puntos principales de la validacin del procesoproductivo son los siguientes:
Cualificacin de los equipos de produccin. Validacin de los procesos de lavado de los envases
primarios y de los equipos de produccin. Validacin de los procesos de esterilizacin y
despirogenacin de los envases primarios y de losequipos de produccin.
Produccin de frmacos
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esterilizables en su envase
final Validacin del proceso de elaboracin. Validacin del proceso de filtracin. Validacin del proceso de llenado y cierre. Validacin del proceso de esterilizacin de la solucin en
los envases finales. Validacin de la inspeccin final.
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Cualificacin de los equipos
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Cualificacin de los equiposde produccin Los aparatos y los equipos ms significativos en la
produccin de inyectables son los siguientes: Balanzas Reactor. pHmetros. Recipientes de transporte/almacenamiento. Lavadoras de frascos y ampollas.
Cualificacin de los equipos
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Cualificacin de los equiposde produccin
Estufas/tneles de despirogenacin. Aparatos de filtracin. Mquinas llenadoras, dosificadoras. Autoclaves. Mquinas para la inspeccin automtica de las
disoluciones.
Validacin de los procesos de
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lavado de los envases primarios y
de los equipos de produccin. Verificacin de la calidad del agua de alimentacin:
Control del nivel de contaminacin microbiana, porpartculas y por endotoxinas.
Validacin de los procesos del d d l
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lavado de los envases primarios y
de los equipos de produccin. Verificacin de residuos de detergentes:
Control de la presencia en el agua de lavado final dedetergentes que puedan haberse aadido, medianteexamen de la conductividad del agua de lavado ydeterminaciones analticas.
Validacin de los procesos del d d l
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lavado de los envases primarios y
de los equipos de produccin. Verificacin del siliconado:
Si esta prevista una fase de siliconado es necesarioaveriguar la calidad de la emulsin de silicona antes ydespus del uso, por ej. Con un test de centrifugado.
Validacin de los procesos del d d l i i
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lavado de los envases primarios y
de los equipos de produccin. Definicin del intervalo mximo entre el lavado y la
esterilizacin: Si los envases no se esterilizan y despirogenan
inmediatamente se debe definir un intervalo de tiempomximo ms all del cual la carga bacteriana puedeaumentar rebasando el valor lmite establecido y portanto comprometer el siguiente proceso deesterilizacin.
Validacin de los procesos del d d l i i
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lavado de los envases primarios y
de los equipos de produccin. Validacin de la eficacia del lavado:
Verificacin de la eficacia de la eliminacin de partculasy microorganismos en las condiciones operativasprevistas y en condiciones lmite (contaminacinpreparada con partculas y microorganismos).
Validacin de los procesos de
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esterilizacin y despirogenacin
de los envases primarios y de losequipos de produccin La validacin de un proceso de esterilizacin tiene
la finalidad de demostrar que el proceso esreproducible y fiable y que garantiza los resultadosque se haban prefijados.
Antes de la validacin se deben plantear y resolver
algunos problemas: Definicin de los productos que se quieren esterilizar.
Validacin de los procesos de
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Niveles cualitativos que se quieren alcanzar. Tipologa del proceso de esterilizacin a adoptar. Seleccin de las caractersticas tecnolgicas del
autoclave que se suponen no aptas para alcanzar losresultados establecidos.
Definicin, en el momento de la compra, de las
especificaciones funcionales que deben caracterizar elaparato (tipo, forma, capacidad, apertura y cierre de laspuertas, clase de instrumentos, etc.).
esterilizacin y despirogenacin
de los envases primarios y de losequipos de produccin
Validacin de los procesos de
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esterilizacin y despirogenacin
de los envases primarios y de losequipos de produccin Operaciones que se tienen que efectuar.-
Operaciones de cualificacin del autoclave. Operaciones de cualificacin de los servicios. Operaciones de validacin del proceso.
Definir el intervalo de tiempo mximo entre
esterilizacin y utilizacin.
Validacin de los procesos de
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pelaboracin Definicin de las especificaciones qumicas, fsicas y
microbiolgicas de los materiales de partida(incluyendo el agua para inyeccin) y de sus lmitesde aceptacin.
Verificacin de la exactitud de las pesadas (doblepesada).
Definicin del tiempo de disolucin. Definicin de las caractersticas fsico-qumicas de
la solucin (aspecto, pH, densidad, valoracin, etc.)y de sus lmites de aceptacin en funcin de loscontroles analticos sobre la solucin.
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Validacin del proceso de
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pfiltracin Verificar que el sistema de filtracin esterilizante
sea eficaz, garantizando una disminucin de lacarga microbiana de 7 logaritmos, como mnimo,por cada cm2 de superficie filtrante.
Instrumentos y mtodos de control. Calibracin.
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Validacin del proceso de
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pfiltracin Controles qumicos.-
Compatibilidad qumica de los filtros. Parmetros qumicos de la solucin.
Controles microbiolgicos.- Esterilizacin en lnea del sistema filtrante. Control microbiolgico de la solucin de proceso a filtrar. Challenge microbiolgico con Ps. Diminuta en S.L.S.
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Validacin del proceso de
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pllenado y cierre Verificacin de la exactitud y seguridad en la
obtencin de los volmenes llenados, mediantedeterminaciones analticas de farmacopea ytratamiento estadstico de los datos.
Verificacin de la eficacia de la proteccin congases (en caso de productos que necesiten laadicin de gases de proteccin), mediante testadecuados (p. Ej.: mediante medicin del aireresidual).
Validacin del proceso de
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pllenado y cierre Verificacin de la carga microbiana de la solucin
llenada, con la posible valoracin de la resistenciaal calor de los microorganismos aislados, paraproductos esterilizables en el envase final.
Verificacin del cierre mediante inspeccin visualy/o test apropiados (azul de metileno, fase de vacioen autoclave, mtodos microbiolgicos, etc.).
Verificacin de las condiciones ambientales (fsicasy microbiolgicas) durante el llenado.
Validacin de la inspeccin
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pfinal Mtodos manuales.-
Verificacin de la eficacia de la seleccin de unidadesdefectuosas (contaminadas deliberadamente conmaterial extrao, con cierres defectuosos, conagrietamientos, etc.), efectuada por el personal.
Mtodos automticos.- Verificacin de la eficacia de la seleccin de la mquina
de unidades deliberadamente contaminadas con
respecto al mtodo manual (p. Ej.: test de Knapp yKusher) en condiciones operativas y en condicioneslmites.
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Programa de Validacin de
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Limpiezaqu materiales deben ser removidos?Ingrediente activo, excipiente, detergentes, etc.?cul es el proceso de limpieza?es automtico o manual?qu parmetros fsicos se deben evaluar?cmo se har el muestreo?
qu mtodo analtico se usar?cunto residuo se permitir?
Programa de Validacin de
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LimpiezaAlcance Sistemas de produccin. Equipos, utensilios, piezas de equipos: superficies
del equipo que entren en contacto con el productoy las partes que no tengan contacto directo.
Instalaciones.
Programa de validacin de
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limpieza Poltica de limpieza Protocolo de validacin aprobado Programa de Capacitacin actualizado
Investigacin de fallas o desvos Razn cientfica para los procedimientos de
muestreo Razn cientfica para los lmites de residuos Procedimientos de limpieza detallados entre dos
lotes del mismo producto y entre dos lotes dediferentes productos.
Programa de validacin de
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limpieza Para minimizar variaciones entre dos procedimientos
deben estandarizarse todas las variables del proceso: tiempo entre la ltima produccin y la aplicacin del
procedimiento de limpieza. temperatura de las soluciones limpiadoras y de enjuague. tipo y concentracin del agente de limpieza utilizado. Tiempo
de contacto. Procedimientos de prevencin de contaminacin
microbiolgica. Mtodos analticos validados, lo bastante sensiblespara detectar residuos o contaminantes en un nivel
aceptable.
Programa de validacin de
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limpieza Control de Calidad:
Equipos calibrados Estndares de referencia adecuados Personal entrenado.
Desafo del mtodo analtico y el procedimiento demuestreo, determinando el porcentaje de recuperacinde los contaminantes de la superficie de los equipos.Esto es necesario para demostrar que resultadosbuenos, no se deben a malos procedimientos demuestreo.
% de recuperacin aceptado = < 50 % % de recuperacin preferido = < 80 %Referencia: FDA Guide to inspection of validation of cleaning processes (Julio 1993)
Programa de validacin de
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limpiezaPara simplificar el Programa de Validacin de Limpieza, lafilosofa de limpieza podra ser agrupada segn las siguientesprioridades: Prioridad por producto:
El menos soluble
El mas potente El mas txico El menos soluble y el mas potente El producto mas dificil de limpiar Los de una misma familia Productos nuevos
Para el producto ms difcil de limpiar deben considerarseprincipios activos, excipientes y detergentes, si estos sonusados.
Programa de validacin de
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limpieza Para la droga potencialmente ms txica considerar
todos los psicotrpicos, estimulantes del sistemanervioso y antibiticos no beta lactmicos.
Prioridad por equipo: Equipo similar, pero debemos estar seguros de tener unprocedimiento de limpieza para cada equipo diferente ypara cada pieza de un equipo.
En el caso de un reactor, el tamao y la funcin de losreactores permiten la agrupacin. En este caso elPrograma de validacin de limpieza debe incluir comodebern ser agrupados.
Variables del proceso
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Variables del proceso Tiempo: entre los procesos y la limpieza Mecanismo y tiempo de contacto Concentracin: definida y documentada. Temperatura: de las soluciones de limpiar y enjuagar Tipo de limpieza Agente de limpieza: seleccin por desafo. Debe
conocerse la frmula cuali-cuantitativa. Mtodo de muestreo Calidad del agua utilizada
Agentes de limpieza
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Agentes de limpieza Una primer clasificacin se puede hacer entre los
que son a base de solventes orgnicos y los quetienen base acuosa.
Orgnicos AcuososGeneralmente se utilizan tal
cual Consisten en agua con o sin
agregados de otros componentes
Usados particularmente enfarmoqumicas
Surfactantes, otros solventes, bases,cidos, dispersantes, oxidantes,
entra otrosEl costo del agente es el costo
del solvente.Mayor ventaja: costo y aceptacin
ambiental.
Mecanismos de limpieza
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Mecanismos de limpieza La limpieza la remocin de una sustancia no
deseada (contaminante) de la superficie (porejemplo de un equipo).
Solubilizacin HidrlisisEmulsificacin Oxidacin
Dispersin Remocin fsica
Mojado Accin Antimicrobiana
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Mtodos de anlisis
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Mtodos de anlisis Pueden ser:
Especficos: HPLC, SDS-PAGE, absorcin atmica, No especficos: conductividad, TOC, UV.
Los mtodos analticos usados deben ser validados,
esta validacin generalmente incluye los parmetrosbsicos, incluyendo: Especificidad Linealidad Rango Precisin Exactitud / Recuperacin Lmite de Deteccin y Lmite de Cuantificacin Robustez
Mtodos de muestreo
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Mtodos de muestreo
Mtodo de muestreode la superficie
Seleccin de la superficieA muestrear
3 formas de muestreo: Hisopado Enjuague
Muestreo con placebo
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Mtodo de muestreo
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Mtodo de muestreo
Enjuague.-Se debe asegurar que:1. Lo medido en la muestra de enjuague est
directamente relacionado con el contaminantebuscado2. El procedimiento de enjuague remueve el
contaminante deseado de la superficie, %recuperado
Criterios de aceptacin
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Criterios de aceptacin Los lmites debern ser establecidos en forma
particular y debern ser cientficamente justificados, no arbitrarios.
Unidades: Contaminacin del prximo producto: g / g. Contaminacin de la superficie: g / cm2. En la muestra analizada: g o g / g.
Para establecer el lmite de contaminante en elprximo producto se debern tener en cuenta:
Dosis diaria mnima del activo a ser limpiado Dosis diaria mxima del activo del prximo producto
Criterios de aceptacin
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Criterios de aceptacin Para establecer el lmite contaminante en una
determinada superficie, se deber tener en cuenta: Lmite calculado para el siguiente producto El tamao de lote del producto siguiente El rea del equipo compartido: se debern considerar
todas las superficies compartidas del equipo. Para elclculo de este lmite, se asume que el contaminante sedistribuye en toda la superficie del equipo.
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Criterios de aceptacin
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Criterios de aceptacin Lmites de contaminantes microbiolgicos:
Como mnimo se debe establecer el criterio utilizadopara superficies en reas limpias
No es deseable la presencia de microorganismosentricos.
Tambin se debern establecer lmites para: Excipientes Agentes de Limpieza
Criterios de aceptacin
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Criterios de aceptacin
Se deben efectuar no menos de tres
aplicaciones consecutivas delprocedimiento de limpieza conresultados satisfactorios para demostrar
que el mtodo est validado
Control de cambios
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Control de cambios SOP de Control de Cambios: la clave para cualquier
cambio en un sistema validado es ladocumentacin y el grado de justificacin.
Cambio de bombas u otros equiposCambio de la calidad de agua para lavadoCambio de la calidad de agua para enjuagueCambio del agente de limpiezaCambio en el proceso de elaboracin del producto aser limpiado.
Re-validacin
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Re validacin
o confirmacin del estado de validacin.A. Revalidar luego de un cambio significativo:
Ejemplo 1: cambio del agente de limpieza: se debernrealizar las tres corridas consecutivas con resultados
positivos (PQ)Ejemplo 2: cambio de un equipo: se deber realizar IQ yOQ del equipo y las tres corridas consecutivas (PQ)
B. Revalidar peridicamente:Evaluacin de la informacin inicial para verificar el estadoactual. Esto podra ser realizado por ejemplo cada dosaos. Considerando todos los Controles de Cambio enproduccin, equipos, control de calidad, procesosauxiliares.
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Conclusin
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Tanto para auditar una Validacin de limpieza comopara Generar un protocolo de validacin delimpieza hay pasos lgicos a seguir:
1. Estudiar el diseo del equipo u objeto de limpieza2. Redactar los SOPs de limpieza3. Ensayar y validar el mtodo analtico4. Establecer la forma de muestreo5. Establecer los lmites
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