USO DE ANfIBIOTICDS EN AVICULTURA

Por Humberto Mora Chaquea*

Las prácticas de medicación en Avicultura se han generalizado de forma peligrosa, hasta el punto de afectar notoriamente la efecti vidad de los antibi6ticos y antibacterianos que constituyen el ar sena1 terapéutico disponible.

Muchas veces, técnicos y profanos, incurren en una rutina terapéu­tica , casi instintiva, olvidando que existe una gran variedad de

conceptos farmaco16gicos que se deben considerar antes de selec­

cionar un producto.

Esta presentaci6n describe los criterios técnicos más importantes que deben tenerse en cuenta durante la antibioterapia.

El primer aspecto se refiere a los blan~os metab6licos de los an­tibacterianos. Las bacterias, que son su objetivo natural, tienen varios elementos de estructura funcional, unos permanentes, comu­nes a todas las bacterias y otros inconstantes, que aparecen sola-

mente en algunas.

* Médico Veterinario Gerente Técnico Divisi6n Veterinaria -, .

PFIZER S. A. A.A. 5641. Bogot~- Colombia.

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.-Desde el punto de vista qe1 mecanismo de acci?n de los antibi6ti­

cos, las estructuras permanentes son las importantes; ellas son:

la pared, la membrana, el núcleo y los ribosomas.

La pared bacteriana constituye una estructura de soporte vital, es

una especie de exo-esqueleto que le confiere rigidez a la célula,

su estructura permite diferenciar la mayoría de las bacteri~s en gram positivas y gram negativas: en las primeras, la pared est~ formada por una capa de ácido teoc6ico, otra de ribonuc1eato de

magnesio y el 60 a 70% es un mucopeptido constituído por un polí­mero del nucle6tido de Park, unido por N-acetil-glucosomina. La presi6n osm6tica interna es de 20 a 30 atm6sferas. En las bacte­

rias grarn negativas, la pared está conformada por una capa glico­lipoprot~ica, otra de lipopolisacáridos y solamente 10% de muco­

peptido, con una presi?n osm~tica de S a 10 atm?sferas. La mem­

brana celular contiene tres capas en su estructura, una externa de polisac~ridos y proteínas, una media lipídica y una protéica interna. A tr2vés de está membrana se presentan fen6menos de di­fusi6n, 6smosis, intercambio, transporte activo, respiraci6n. El otro blanco metab61ico importante es el sistema de reproducci6n y crecimiento bacter~ano, radicado en el n~cleo, ribosomas y ~cidos nucléicos. El proceso se inicia en el fen~meno de transcripci6n, cuando el DNA se duplica y aparece la mo1~cula equivalente de RNA, con la intervenci6n de la enzima RNA polimerasa. Este ' RNA melLSa­

jero ordena los ribosomas sobre los cuales se construyen las cade­nas peptídicas que van a terminar siendo las protemas necesarias para el .crecimiento bacteriano.

El segundo aspecto fundamental en la antibioterapia es conocer el mecanismo de acci6n de los antibacterianos. Para mayor compren-

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si6n , se menciona la clasificaci6n de los antibacterianos de uso más frecuente en avicultura :

I.GRUPO BETALACfAMlNAS

II • GRUPO MACROLIOOS

II 1 • GRUPO AMlNOGLlCOSlOOS

IV.GRUPO TETRACICLlNAS

V. GRUPO LINCCMIClNAS

VI. GRUPO SPECTINOMICINA

VII. GRUPO SULFAS

VIII. GRUPO NITROFURANOS

IX. GRUPO QUINOLONAS

Penicilinas naturales Penicilinas semisintéticas Penicilinas sintéticas Cefalosporinas

Tilosina Spiramicina Tiamolina Eritromicina Kitasamicina

Streptomicina Neomicina Gentamicina Kanamicina

Tetracic1ina Clortetraciclina Oxitetracic1ina Doxiciclina

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,-lh1 factor que afecta la acci6n de los antibacterianos es 1~ can­tidad de barreras que debe sobrepasar para llegar al "target" 6 blanco. En el caso de las bacterias gram positiv.:~s, el génuen tiene \Dl sistema de membrana simple : c~psula, p<..red y membrana citop1as~tica. En las gram negativas, se encuentra la cápsula, una capa de lipopo1isac~ridos) la membrana externa, pared nn.ICO­

peptídica y la membrana d topla~tica, 10 amI e},,'P1ica la ~yor dificultad de los antibacterianos para destruir los gram positi-vos.

Tedas las B 1actaminas interfieren con la biosíntesis 'de la pa­red celular pero no a nivel de pared existente, SIDO cuando la pared es~ en fonnaci~n, es decir, cuando la bacteria se est~ dividiendo y requiere sintetizar rrueva pared. El mecanisJOO de acci6n bloquea varias reacciones en el proceso de construcci6n . . del po1fmero de nucle6tido de Park. Este tipo de acci~n , es neta-mente bactericida y se presenta únicamente cuando las bacterias

se encuentran en fase activa de crecimiento. Las B lactaminas p~tura1es y las semi-sintéticas tienen efecto contra gérmenes gram positivos y las sintéticas y cefalosporinas actúan contra gram positivas y gram negativas.

Los aminoglic6sidos afectan la síntesis de prote~as en el ribo­soma a nivel de la sub-unidad 305, afectando el c~digo en el RNA mensajero, por 10 cual el RNA transportador incorpora aminoáci­dos equivocados para formar prote~s extrafias no tequeridas. Pero este mecanismo de acci~n no explica la acci~n bactericida de este grupo, por 10 que se ha sugerido una acci6n sobre la mem­brana celular, produciendo una ruptura progresiva sobre esta estructura. El espectro de acci~n de este grupo es variable.

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Los macr6lidos se unen a la sub-unidad ribosomal SOS, de una for­

ma débil para alterar la translocaci6n del RNA transportador " que fija la cadenapeptídicacn formaci6n en el sitio A. Su mecanis-

mo de acci6n, cuando se utilizan en dosis terapcúticas, permite una acci6n bacteriostática, principalmente contr~ gram positivos.

Las tetraciclinas tie~en una acci6n bacteriostática al impedirla fijaci6n del conjunto RNA transportador Aminoácido sobre el codon correspondiente, de] RNA mensajero en el ribosorna, quedando inhi­bida la formación de las cadenas peptidicas tanto en bacterias

gram positivas como en gram negativas.

La 1 incomicina, actúa sobre la sub-unidad ribosornal SOS, de fonna similar a los rnacr6lidos, impidiendo la fijaci6n del RNA transpor­tador en la fase de translocaci6n y as~ bloquea la síntesis pro­téica. También es una acci6n "bacteriostática en g~rmenes gram

positivos.

La spectionomicina actúa sobre la sub-unidad 305, alterando la le~ tura del código del RNA mensajero Y produciendo proteínas diferen­

tes a las requeridas de igual forma a 1.05 aminoglic~sidos, pero con una acci6n solamente bacteriostática dirigida contra bacterias gram

negativas.

Las sulfas constituyen un antiguo grupo de antibacterianos, aunque muy utilizadas aún. Las su1fas tradicionales son análogos estructu­rales y antagonistas competitivos del ácido para-arninobenzoico, precursor del ácido f6lico, que es parte de la cadena anab6lica

"6 dI· as componentes de los áci­que conduce a la formacl n e as pur1ll , dos nucléicos. Su acci6n es de tipo bacteriost~tico de amplio es-

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.'

pectro. En épocas recientes se descubrío un sinergista de las

sulfas: el trimetoprim que produce bloque enzimático en la trans­formaci6n del ácido f6lico en ácido folínico, estableciendo con

las sulfas lID doble bloqueo en secuencia con acc :Gn bactericida.

Los nitrofuranos constituyen Wl grupo de antibacterianos sintéti­cos cuyo mecanismo de acci6n inhibe algunos procesos oxidativos del n~tabolismo energético a nivel del ciclo de Krebs, 10 que origina W1a acci6n bacteriostática, pero existen otros mecanis­

mos de acci6n desconocidos, posiblemente sobre la membrrula que po­

drían inducir W1a acci6n bactericida. Actúan principalmente con­tra gérmenes gram negativos y contra algunos gram positivos.

Muy recientemente apareci6 W1 nuevo grupo de antibacterianos:las

quinolonas, producto de la investigaci~n y desarrollo de varias compañías farmacéuticas. Probablemente en el futuro serán amplia­

mente utilizadas. El mecanismo de acci6n bloque algunas enzimas­topoisomerasas- requeridas en el proceso de replicaci6n del DNA, con efecto bactericida de amplio espectro.

ELECCION DEL ANTIBIOTICO

La selecci6n de W1 antibacteriano implica varias consideraciones,

que no se pueden ignorar si se pretende tener éxito :terapéutico. Lo primero es hacer lID buen diagn6stico, luego establecer la sen­sibilidad del agente causal del antibi6tico, analizar las carac­terísticas farmacodinámicas, establecer la vía de aplicaci6n, do­

sis, duraci6n del tratamiento, seleccionar posibles . asocia~iones,

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establecer posibles incompatibilidades y antagonismos, conocer productos equivalentes, analizar calidades y precios y l6gica­mente, conocer muy bien el arsenal terapéutico disponible.

El primer paso se refiere al diagn6stico , que es fundamental pa­

ra minimizar las pérdidas. Debe ser 10 más exacto posible, iden­tificando por cultivo y aíslamiento el gérmen causal, o por un

cuidadoso ~lisis de síntomas, lesiones y epidemiología si no es posible la ayuda del laboratorio.

Las bacterias susceptibles de tratamiento antibi6tico, que produ­cen problemas en aves con mayor frecuencia no son muchas, como se aprecia en la siguiente lista

Escherichia coli Haemophilus paragallinarum

I Pasteurella multocida

Staphilococcus aureus Clostridium septicum

Clostridium colinum Campylobacter jejtmi Campylobacter foetus

Salmonellas

Streptococcus Mycoplasma

Establecer tma tabla de sensibilidad a cada bacteria resulta un , 6 o dado que la sensibilidad se poco arriesgado y serla muy te rlco,

da para un comportamiento in vitro ,y en la 'práctica, laof~~co-. o ' dOfocan esta sensIbllIdad, dinamia, la resistencia, el maneJo ', mo 1 1

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no obstante, en la secci6n que describe el arsenal terapéutico se cita la sensibilidad de las bacterias a los diferentes anti­bacterianos. La experiencia en este caso resulta de gran ayuda, pero la mejor forma de establecer la sensibilidad es con el anti­biograma. Es necesario recalcar que este procedimiento es de in­valuable soporte, pero no puede ser definitivo, dado que ún~ca­mente muestra una sensibilidad in vitro y no predice la acci6n in vivo después de que las características del antibacteriano son afectadas por su propia farmacodinamia.

Es muy importante saber bajo qué condiciones se realiza un anti­biograma, ya que no todo es tan simple corno sembrar, poner los

discos de sensibilidad y declarar sensible al que tenga el mayor

halo de inhibici6n. El comportamiento en el medio de cada antibii tico, varía de acuerdo con la solubilidad en el medio, el tamaño

del disco y la concentraci6n, por este motivo existen standars que nivelan las concentraciones por ejemplo 30 meg. de tetracic1ina

son comparables con ,lO meg. de streptocirnina; por disco, para es­

tablecer la sensibilidad o resistencia, cada antibi6tico presenta medidas patrones precisas, no es lo mismo un halo de inhibici6n

de 15 mm producido por tetraciclina que uno de igual diámetro pro­

ducido por ampicilina, cuando se analizan staphi10cocos, este re­sultado muestra que es altamente sensible para el primero pero re­sistente para el segundo; reportar sensibilidad a una asociaci6n de antibi6ticos en un antibiograma también está fu~ia de conside­raci6n porque en este tipo de pruebas únicamente se enfrenta un solo antibi6tico al gérrnen.

Una vez establecida la sensibilidad se deben considerar los aspe~ tos farmacocinéticos con el objeto de plantear el esquema terapé~

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\

tico que nos permita saber la via de aplicaci6n 1 d" " , a OS1S, el 1n-

tervalo de los tratamientos. El obJ"etivo es man° t ener concentra-ciones del antibacteriano superiores a la Concentraci6n Mínima Inhibitoria en el sitio en el que ,se localizan las bacterias sin causar daño y durante el tiempo suficiente para destruirlas.

La farmacocin~tica estudia, en funci~n del tiempo,la ruta de un medicamente dentro del organismo precisando la cinética de los procesos fisio16gicos a los que se somete el medicamente, estos

procesos son

Absorci6n

Distribuci6n Eliminaéi6n y se-valoran de acuerdo con tres parámetros, bases para estable-

cer la posología :

Biodisponibi1idad Volúmen aparente de distribuci6n

Vida media de eliminaci6n

El conocimiento de la Farmacocinética es fundamental para obtener éxito en la terapia- anti-infecciosa porque permite seleccionar adecuadamente la vía de administraci6n,'permite conocer en qué 6rganos se concentra más el producto que se usa, cuál es el inte,!, valor entre tratamiento, por 10 tanto, el solo antibiograrna no da

garantía de éxito.

Seguidamente debe estudiarse la conveniencia de las asociaciones, puesto que existen asociaciones sinérgicas o antag6nicas, desde el punto de vista bacterio16gico Y ~sociaciones sinérgicas desde el punto de vista fisio16gico . Conviene recordar las reglas de

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Ja\Vets sobre asociaci6n de antibi6ticos, que aunque hoy en día e~ tán siendo cuestionadas, resultan prácticas:

1. Bactericidas (Gérmenes en crecimiento) +

Bacteriostáticos

= ANTAGONI9>D

2. Bactericidas (Gérmenes en crecimiento) +

Bactericidas (Gérmenes en reposo)

= SINERGlCO O INDIFERFNTE

3. Bactericidas (Gérmenes fase de reposo) +

Bacteriostáticos =

SINERGICO O ADITIVO

4. Bacteriostático +

Bacteriostático =

ADITIVO

". ;

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Desde el punto de vista químico-bio16gico eXl"ste " " , una ~compatl-bilidad entre Lincomicina-cloranfenicol y Eritromicina, la uni6n de uno de ellos al ribosoma bacteriano inhibe la reacci6n del o­tro.

Existen varias interacciones que inhiben la absorci6n oral Calcio y Tetraciclinas, la Neomicina bloquea la absorci6n de ampiciljna, ácidos y penicilinas.

Algunas asociaciones como oxitetraciclina, neomicina resultan be­neficiados por un doble efecto, uno local y otro sistémico.

También es necesario saber cuando resulta más conveniente un tra­tamiento con un producto bactericida o uno bacteriostático. Cuan­do un ave está completamente inmuno-deprimida resulta más apro­piado un bactericida y cuando se pretende hacer tratamientos pre­

ventivos los bacteriostáticos son mejores.

En la selecci6n del antibacteriano se debe considerar ampliamente el aspecto de seguridad. Algunos antibacterianos producen reac­ciones t6xicas o secundarias fácilmente . porque tienen un margen de seguridad estrecho, son conocidos los efectos de las sulfas y

aminoglic6sidossobre el tejido renal por ejemplo.

Una vez escogido un principio activo, habiendo pasado los fil­tros de sensibilidad, aptitud para llegar al sitio de infecci6n y seguridad, se hacen las consideraciones de precio y equivalen­cia. Este último concepto es supremamente importante porque pue­de modificar todos los anteriores. Cuando se va a utilizar un an­tibacteriano hay tres alternativas diferentes para escoger el

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. J

''misro principio activo": productos originales, productos gené­ricos terminados o principios activos simples, lo que permite

tma equivalencia nominal, otru qUllnica y una clú'lÍca.

Equivalencia nominal se refiere al nombre del principio activo,

igual en cualquier caso.

Equivalencia química se da por la conforrnaci6n de una estructura química similar, pero físicamente se presentan grandes diferen­cias, especialmente las relacionadas con el estado cristalino 6 polimorfismo que induce diferencias en punto de fusi~n, densidad J

refracci6n de rayos X, tasa de diso1uci6n y absorci~n.

Equivalencia clínica es la similitud en el efecto terapéutico de dos principios activos y resulta imposible Ele alcanzar. El pro­ducto original es desarrollado sobre una base de investigaci6n

muy amplia para llegar a una f6rmula qUllnica, estado físico, es­tudio de excipientes y proceso de fabricaci6n, que es imposible de imitar a menos que se disponga de una alta tecno1og~a y se pue­

dan mejorar los originales, pero los genéricos nunca llegan a esta situaci6n.

Los aditivos y excipientes son esenciales en la f~rmu1a para ha­

cer más biodisponible el principio activo: adyuv~tes, antioxi­dantes, buffers, colorantes, ernulsificantes, preservativos, sol­ventes, lubricantes, saborizantes, compactantes , anticompactan­tes, antiquelantes, protectores, son un ejemplo de elementos que interviene en la absorci6n y los niveles p1as~ticos del princi­pio activo. El proceso de fabricaci6n también crea notables di­ferencias porque las condiciones de temperatura, humedad, pre-

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si6n, velocidad y forma de mezclarlo afectan la calidad del prin­cipio activo, características físicas, absorci6n, distribuci6n y

eliminaci6n.

Finalmente un aspecto nunca descartable es la garantia de control

de calidad.