Unidad de Transferencia Gen ética Instituto de Oncolog ía ... · Finocchiaro LME, Villaverde MS,...

VacunasVacunas antitumoralesantitumorales

Unidad de Transferencia GenUnidad de Transferencia GenééticaticaInstituto de OncologInstituto de Oncologíía a “Á“Ángel H. ngel H. RoffoRoffo””

Universidad de Buenos AiresUniversidad de Buenos Aires

Enfoque Reduccionista Visión Holística

� MMMMáááás de 100 en desarrollo.s de 100 en desarrollo.s de 100 en desarrollo.s de 100 en desarrollo.

� 10 aprobadas:10 aprobadas:10 aprobadas:10 aprobadas:

� 2 2 2 2 profilprofilprofilprofiláááácticascticascticascticas:::: aaaaprobadas por FDA (USA):probadas por FDA (USA):probadas por FDA (USA):probadas por FDA (USA):

previenen previenen previenen previenen infeccionesinfeccionesinfeccionesinfecciones viralesviralesviralesvirales asociadasasociadasasociadasasociadas a a a a ccccááááncerncerncerncer::::

---- Hepatitis B: Hepatitis B: Hepatitis B: Hepatitis B: ccccááááncerncerncerncer de de de de hhhhíííígadogadogadogado....

---- GardasilGardasilGardasilGardasil: HPV 16 and 18: 70 % ca cervical.: HPV 16 and 18: 70 % ca cervical.: HPV 16 and 18: 70 % ca cervical.: HPV 16 and 18: 70 % ca cervical.

Vacunas AntitumoralesVacunas AntitumoralesVacunas AntitumoralesVacunas AntitumoralesVacunas AntitumoralesVacunas AntitumoralesVacunas AntitumoralesVacunas Antitumorales

Aprobadas: 8Aprobadas: 8Aprobadas: 8Aprobadas: 8Aprobadas: 8Aprobadas: 8Aprobadas: 8Aprobadas: 8

Vacunas Vacunas Vacunas Vacunas Vacunas Vacunas Vacunas Vacunas AntitumoralesAntitumoralesAntitumoralesAntitumoralesAntitumoralesAntitumoralesAntitumoralesAntitumorales TerapTerapTerapTerapTerapTerapTerapTerapééééééééuticasuticasuticasuticasuticasuticasuticasuticas

VacunaVacunaVacunaVacunaVacunaVacunaVacunaVacuna PaPaPaPaPaPaPaPaííííííííssssssss ModalidadModalidadModalidadModalidadModalidadModalidadModalidadModalidad IndicaciIndicaciIndicaciIndicaciIndicaciIndicaciIndicaciIndicacióóóóóóóónnnnnnnn

MelacinaMelacinaMelacinaMelacinaMelacinaMelacinaMelacinaMelacina CanadCanadCanadCanadCanadCanadCanadCanadáááááááá(2000)(2000)(2000)(2000)(2000)(2000)(2000)(2000)

LisadoLisadoLisadoLisadoLisadoLisadoLisadoLisado de 2 lde 2 lde 2 lde 2 lde 2 lde 2 lde 2 lde 2 lííííííííneas de neas de neas de neas de neas de neas de neas de neas de melanoma humanomelanoma humanomelanoma humanomelanoma humanomelanoma humanomelanoma humanomelanoma humanomelanoma humano

MelanomaMelanomaMelanomaMelanomaMelanomaMelanomaMelanomaMelanoma

GendicineGendicineGendicineGendicineGendicineGendicineGendicineGendicine™™™™™™™™ ((((((((ShenzhenShenzhen SiBionoSiBiono

GenetechnologiesGenetechnologies))

China China China China China China China China (2003)(2003)(2003)(2003)(2003)(2003)(2003)(2003)

Adenovirus p53 + Adenovirus p53 + Adenovirus p53 + Adenovirus p53 + Adenovirus p53 + Adenovirus p53 + Adenovirus p53 + Adenovirus p53 + radioterapiaradioterapiaradioterapiaradioterapiaradioterapiaradioterapiaradioterapiaradioterapia

CCE de cabeza y CCE de cabeza y CCE de cabeza y CCE de cabeza y CCE de cabeza y CCE de cabeza y CCE de cabeza y CCE de cabeza y cuellocuellocuellocuellocuellocuellocuellocuello

OncorineOncorineOncorineOncorineOncorineOncorineOncorineOncorine™™™™™™™™ ((((((((H101; H101; ShanghaiShanghai

SunwaySunway Biotech)Biotech)

China China China China China China China China (2006)(2006)(2006)(2006)(2006)(2006)(2006)(2006)

Adenovirus Adenovirus Adenovirus Adenovirus Adenovirus Adenovirus Adenovirus Adenovirus oncoloncoloncoloncoloncoloncoloncoloncolííííííííticoticoticoticoticoticoticoticoCaCaCaCaCaCaCaCa cabeza y cabeza y cabeza y cabeza y cabeza y cabeza y cabeza y cabeza y

cuello.cuello.cuello.cuello.cuello.cuello.cuello.cuello.

DCVaxDCVaxDCVaxDCVaxDCVaxDCVaxDCVaxDCVax--------BrainBrainBrainBrainBrainBrainBrainBrain VacVacVacVacVacVacVacVac........ ((((((((SwissSwiss

InstituteInstitute ofof PublicPublic HealthHealth))

Suiza Suiza Suiza Suiza Suiza Suiza Suiza Suiza (2007)(2007)(2007)(2007)(2007)(2007)(2007)(2007)

DC marcadores DC marcadores DC marcadores DC marcadores DC marcadores DC marcadores DC marcadores DC marcadores tumorales auttumorales auttumorales auttumorales auttumorales auttumorales auttumorales auttumorales autóóóóóóóólogos.logos.logos.logos.logos.logos.logos.logos.

CaCaCaCaCaCaCaCa cerebro.cerebro.cerebro.cerebro.cerebro.cerebro.cerebro.cerebro.

OncophageOncophageOncophageOncophageOncophageOncophageOncophageOncophage®®®®®®®® ((((((((vitespenvitespen)) Rusia Rusia Rusia Rusia Rusia Rusia Rusia Rusia (2008)(2008)(2008)(2008)(2008)(2008)(2008)(2008)

gp96: gp96: gp96: gp96: gp96: gp96: gp96: gp96: HSP/pHSP/pHSP/pHSP/pHSP/pHSP/pHSP/pHSP/pééééééééptidos ptidos ptidos ptidos ptidos ptidos ptidos ptidos autautautautautautautautóóóóóóóólogoslogoslogoslogoslogoslogoslogoslogos

CaCaCaCaCaCaCaCa renal.renal.renal.renal.renal.renal.renal.renal.

CimaVaxCimaVaxCimaVaxCimaVaxCimaVaxCimaVaxCimaVaxCimaVax EGFEGFEGFEGFEGFEGFEGFEGF Cuba Cuba Cuba Cuba Cuba Cuba Cuba Cuba (2008)(2008)(2008)(2008)(2008)(2008)(2008)(2008)

ProteProteProteProteíííína fusina fusina fusina fusióóóón: EGFn: EGFn: EGFn: EGF----p64p64p64p64CaCaCaCaCaCaCaCa pulmpulmpulmpulmpulmpulmpulmpulmóóóóóóóón de n de n de n de n de n de n de n de

celscelscelscelscelscelscelscels. no peque. no peque. no peque. no peque. no peque. no peque. no peque. no pequeññññññññasasasasasasasas

Oncept(TM) ((MerialMerial, AMC, , AMC,

NYC,USANYC,USA))

USAUSAUSAUSA(2008)(2008)(2008)(2008)

pDNApDNApDNApDNApDNApDNApDNApDNA: : : : : : : : TirosinasaTirosinasaTirosinasaTirosinasaTirosinasaTirosinasaTirosinasaTirosinasa humana humana humana humana humana humana humana humana xenogxenogxenogxenogxenogxenogxenogxenogéééééééénicanicanicanicanicanicanicanica

Melanoma canino Melanoma canino Melanoma canino Melanoma canino Melanoma canino Melanoma canino Melanoma canino Melanoma canino

ProvengeProvengeProvengeProvengeProvengeProvengeProvengeProvenge™™™™™™™™ (NCI, (NCI, DendrionDendrion, ,

USA)USA)

USAUSAUSAUSAUSAUSAUSAUSA(2010)(2010)(2010)(2010)

APC pulsadas fosfatasa APC pulsadas fosfatasa APC pulsadas fosfatasa APC pulsadas fosfatasa APC pulsadas fosfatasa APC pulsadas fosfatasa APC pulsadas fosfatasa APC pulsadas fosfatasa áááááááácida prostcida prostcida prostcida prostcida prostcida prostcida prostcida prostááááááááticaticaticaticaticaticaticatica

CaCaCaCa prprprpróóóóstata stata stata stata metastmetastmetastmetastáááásicosicosicosico

Aprobadas: 8 / genAprobadas: 8 / genAprobadas: 8 / genAprobadas: 8 / genAprobadas: 8 / genAprobadas: 8 / genAprobadas: 8 / genAprobadas: 8 / genééééééééticas: 3ticas: 3ticas: 3ticas: 3ticas: 3ticas: 3ticas: 3ticas: 3

Vacunas Vacunas Vacunas Vacunas Vacunas Vacunas Vacunas Vacunas AntitumoralesAntitumoralesAntitumoralesAntitumoralesAntitumoralesAntitumoralesAntitumoralesAntitumorales TerapTerapTerapTerapTerapTerapTerapTerapééééééééuticasuticasuticasuticasuticasuticasuticasuticas

B7 CD28

Induce tolerancia

Inhibe actividad NK

IL2IL2

CTLA4

(-)

Ipilimumab/Tremelimumab

B7

MecanismosMecanismosMecanismosMecanismosMecanismosMecanismosMecanismosMecanismos tumoralestumoralestumoralestumoralestumoralestumoralestumoralestumorales de de de de de de de de evasievasievasievasievasievasievasievasióóóóóóóón a la n a la n a la n a la n a la n a la n a la n a la respuestarespuestarespuestarespuestarespuestarespuestarespuestarespuesta inmuneinmuneinmuneinmuneinmuneinmuneinmuneinmune

X


Induce tolerancia

Inhibe actividad NK


Inhibe actividad NK

Induce tolerancia

Inestabilidad genética


Inhibe actividad NK

Induce tolerancia

Inestabilidad genética

Inmunosupresión

CCL21

Linfocitos regulatorios

Terapia

combinada:

cirugía,

genes suicidas

control de la

enfermedad local

y

vacunas

control de la

enfermedad

sistémica.

Gen SuicidaGen Suicida

PrimerosPrimeros protocolosprotocolos de de terapiaterapia ggéénicanica veterinariaveterinaria de America de America latinalatina

benchbenchbenchbench ( )( )( )( ) rugrugrugrug

Cancer Gene Cancer Gene TherTher. (2008) 15: . (2008) 15: 165165--172172..

Suicide gene and cytokines Suicide gene and cytokines combinedcombinedcombinedcombinedcombinedcombinedcombinedcombined nonviralnonviral gene therapy gene therapy

for for spontaneous canine melanomaspontaneous canine melanomaLME Finocchiaro, GL Fiszman, AL Karara and GC Glikin

Gene Gene TherTher. (2008) 15: . (2008) 15: 267267--276276..5

CytokineCytokineCytokineCytokineCytokineCytokineCytokineCytokine--------enhanced vaccine and suicide gene therapy as enhanced vaccine and suicide gene therapy as enhanced vaccine and suicide gene therapy as enhanced vaccine and suicide gene therapy as enhanced vaccine and suicide gene therapy as enhanced vaccine and suicide gene therapy as enhanced vaccine and suicide gene therapy as enhanced vaccine and suicide gene therapy as surgery adjuvant treatments for spontaneous surgery adjuvant treatments for spontaneous surgery adjuvant treatments for spontaneous surgery adjuvant treatments for spontaneous surgery adjuvant treatments for spontaneous surgery adjuvant treatments for spontaneous surgery adjuvant treatments for spontaneous surgery adjuvant treatments for spontaneous canine melanomacanine melanomacanine melanomacanine melanomacanine melanomacanine melanomacanine melanomacanine melanoma

LME Finocchiaro and GC Glikin

con con tecnologtecnologííaa 100% 100% argentinaargentina..

MELANOMA CANINO MUCOSO ORAL / DIGITAL MELANOMA CANINO MUCOSO ORAL / DIGITAL MELANOMA CANINO MUCOSO ORAL / DIGITAL MELANOMA CANINO MUCOSO ORAL / DIGITAL MELANOMA CANINO MUCOSO ORAL / DIGITAL MELANOMA CANINO MUCOSO ORAL / DIGITAL MELANOMA CANINO MUCOSO ORAL / DIGITAL MELANOMA CANINO MUCOSO ORAL / DIGITAL

Altamente malignoAltamente malignoAltamente malignoAltamente malignoAltamente malignoAltamente malignoAltamente malignoAltamente maligno,,,,,,,, mmmmmmmmetastetastetastetastetastetastetastetastáááááááásicosicosicosicosicosicosicosico y letaly letaly letaly letaly letaly letaly letaly letal........

De De De De De De De De rrrrrrrráááááááápido crecimiento, invasipido crecimiento, invasipido crecimiento, invasipido crecimiento, invasipido crecimiento, invasipido crecimiento, invasipido crecimiento, invasipido crecimiento, invasióóóóóóóón local yn local yn local yn local yn local yn local yn local yn local y

metmetmetmetmetmetmetmetáááááááástasis tempranastasis tempranastasis tempranastasis tempranastasis tempranastasis tempranastasis tempranastasis temprana

ResistenteResistenteResistenteResistenteResistenteResistenteResistenteResistente a las terapias convencionalesa las terapias convencionalesa las terapias convencionalesa las terapias convencionalesa las terapias convencionalesa las terapias convencionalesa las terapias convencionalesa las terapias convencionales........

hIL-2 Fragmentos formolizados

Células Xenogénicas

hGM-CSF

CirugCirugíía a ParcialParcial

CirugCirugíía a TotalTotal

VacunaVacunasubcutsubcutááneanea

SSemanaemanalmentelmenteporpor 5 semanas5 semanas..LuegoLuego cadacada 2, 4, 2, 4, 9, 18 9, 18 semanassemanas..

Recidiva Recidiva PostPost--quirquirúúrgicargica


Gen suicidaGen suicida

Controles Controles CirugCirugííaa

hIL-2

hGM-CSF

??

Gen Suicida:Gen Suicida:Gen Suicida:Gen Suicida: TTTTimidinaimidinaimidinaimidina KKKKinasainasainasainasa del del del del VVVVirusirusirusirus HHHHerpeserpeserpeserpes SSSSimpleximpleximpleximplex

GanciclovirGuanosina

ATPATPCELLCELL--TKTK

+ ATP+ ATP

InfiltraciInfiltracióón inmunen inmune

InmunoestimulaciInmunoestimulacióónn deldelmicroambiente tumoralmicroambiente tumoral

Escasa infiltraciEscasa infiltracióón inmunen inmuneAmbiente tumoral inmunosupresorAmbiente tumoral inmunosupresor

DestrucciDestrucciDestrucciDestrucciDestrucciDestrucciDestrucciDestruccióóóóóóóón del tumor residualn del tumor residualn del tumor residualn del tumor residualn del tumor residualn del tumor residualn del tumor residualn del tumor residual

XX XX

X

. . InactivaciInactivaciInactivaciInactivaciInactivaciInactivaciInactivaciInactivacióóóóóóóónnnnnnnn

ApoptosisApoptosisApoptosisApoptosisApoptosisApoptosisApoptosisApoptosis InmunoestimulaciInmunoestimulaciInmunoestimulaciInmunoestimulaciInmunoestimulaciInmunoestimulaciInmunoestimulaciInmunoestimulacióóóóóóóónnnnnnnn �� AfluenciaAfluenciaAfluenciaAfluenciaAfluenciaAfluenciaAfluenciaAfluencia inmune inmune inmune inmune

Necrosis inflamatoria

Fig. 2: Effects of

combined

treatment on anti-

tumor response.

Micrographs (400

X) showing the

cellular

inflammatory intra-

tumor response

before (left column)

and after (right

column) 5 weekly

combined

treatments. Every

row represents a

single patient.

Representative

tumor sections from

5 different patients

obtained by biopsy

were treated for

hematoxylin and

eosin staining as

described in

Materials and

Methods.

. CD8

. CD4

. MØ

hIL-2 Fragmentos formolizados

Células Xenogénicas

hGM-CSF

CirugCirugíía a ParcialParcial

CirugCirugíía a TotalTotal

VacunaVacunasubcutsubcutááneanea

SSemanaemanalmentelmenteporpor 5 semanas5 semanas..LuegoLuego cadacada 2, 4, 2, 4, 9, 18 9, 18 semanassemanas..

Recidiva Recidiva PostPost--quirquirúúrgicargica


Gen suicidaGen suicida

Controles Controles CirugCirugííaa

Cancer Gene Cancer Gene TherTher. (2008) 15: . (2008) 15: 165165--172172..

Suicide gene and cytokines combined Suicide gene and cytokines combined Suicide gene and cytokines combined Suicide gene and cytokines combined Suicide gene and cytokines combined Suicide gene and cytokines combined Suicide gene and cytokines combined Suicide gene and cytokines combined nonviralnonviralnonviralnonviralnonviralnonviralnonviralnonviral gene therapy gene therapy gene therapy gene therapy gene therapy gene therapy gene therapy gene therapy for for for for for for for for spontaneous canine melanomaspontaneous canine melanomaspontaneous canine melanomaspontaneous canine melanomaspontaneous canine melanomaspontaneous canine melanomaspontaneous canine melanomaspontaneous canine melanoma

LME Finocchiaro, GL Fiszman, AL Karara and GC Glikin

RC=16%

RP=31%

EE=27%

PT=26%

RC=7%

RP=38%

EE=25%

PT=31%

Gen suicidaGen suicidaGen suicidaGen suicida Gen suicida + vacunaGen suicida + vacunaGen suicida + vacunaGen suicida + vacuna

CR: Rta completa

PR: Rta. parcial

SD: Enf. estable

PD: Enf. progressiva

Gene Gene Gene Gene TherTherTherTher. (2010) 17: 26. (2010) 17: 26. (2010) 17: 26. (2010) 17: 26----36363636.

Suicide gene therapy on spontaneous canine melanoma:Suicide gene therapy on spontaneous canine melanoma:Suicide gene therapy on spontaneous canine melanoma:Suicide gene therapy on spontaneous canine melanoma:correlations between in vivo tumors and their derived correlations between in vivo tumors and their derived correlations between in vivo tumors and their derived correlations between in vivo tumors and their derived

multicellmulticellmulticellmulticell spheroidsspheroidsspheroidsspheroids in in in in vitrovitrovitrovitro

MarMarMarMaríííía L. Gil a L. Gil a L. Gil a L. Gil CardezaCardezaCardezaCardeza, Marcela S. , Marcela S. , Marcela S. , Marcela S. VillaverdeVillaverdeVillaverdeVillaverde, Gabriel L. , Gabriel L. , Gabriel L. , Gabriel L. FiszmanFiszmanFiszmanFiszman, Natalia A. , Natalia A. , Natalia A. , Natalia A. Altamirano, Ruth A. Altamirano, Ruth A. Altamirano, Ruth A. Altamirano, Ruth A. CwirenbaumCwirenbaumCwirenbaumCwirenbaum, , , , Gerardo C. Glikin and Liliana M. E. Finocchiaro.Gerardo C. Glikin and Liliana M. E. Finocchiaro.Gerardo C. Glikin and Liliana M. E. Finocchiaro.Gerardo C. Glikin and Liliana M. E. Finocchiaro.

Cx. Parcial

27%

SRPQ=9%

Sin recidiva

post-Cx

(SRPQ)=49%

Cx. Parcial

RPQ=21%

30%Gen SuicidaGen Suicida

TtoTto Combinado n=284Combinado n=284

Control Control CxCx. n=135. n=135P<0,0001 LogP<0,0001 LogP<0,0001 LogP<0,0001 Log----rank test rank test rank test rank test AnAnAnAnáááálisislisislisislisis de de de de Kaplan MeierKaplan MeierKaplan MeierKaplan Meier

17261

Recidiva

post-Cx.

(RPQ)=64%

RPQ=64%

CP=27%

RC=20%

RP=32%EE=29%

PT=19%

SRPQ=49%CP=30%

RPQ=21%

Control de la enfermedad localControl de la enfermedad localControl de la enfermedad localControl de la enfermedad localControl de la enfermedad localControl de la enfermedad localControl de la enfermedad localControl de la enfermedad local

51%51%

. SRPQ: 9%. SRPQ: 9%. SRPQ: 9%. SRPQ: 9%

TCTC

CxCx

0

20

40

60

80

100

0 20 40days

% in

itial tumor size

783 783 783 783 198 198 198 198

SRPQ: sin recidiva post-Cx.

RPQ: recidiva post-Cx

CP: Cx. Parcial

RC: Rta completa

RP: Rta. parcial

EE: Enf. estable

PT: Progresión tumoral

RC10%

RP=16%

EE=15%

PT=9%

SRPQ=49%

M0-1=46%M0=44%

M1-1

10%

M0=84%

M0-1=9%

M1-1=10%

M1-0=1 %LEL:59%LEL:59%

PT=91%

SRPQ: 9%

49%49%

Respuesta localRespuesta local Respuesta sistRespuesta sistéémicamica

TCTC

CxCx

p<0,0001 Logp<0,0001 Logp<0,0001 Logp<0,0001 Log----rank test rank test rank test rank test AnAnAnAnáááálisislisislisislisis de de de de Kaplan MeierKaplan MeierKaplan MeierKaplan Meier

24167

LEL: libre de enf. local.

LE: libre de enfermedad.

M0: libre de metástasis

M1-1: Metástasis desde día 0

M0-1: Metástasis durante Tto.

M1-0: desaparición de

metástasis

RemisiRemisiRemisiRemisiRemisiRemisiRemisiRemisióóóóóóóón Completa de metn Completa de metn Completa de metn Completa de metn Completa de metn Completa de metn Completa de metn Completa de metáááááááástasis en stasis en stasis en stasis en stasis en stasis en stasis en stasis en óóóóóóóórganos distantesrganos distantesrganos distantesrganos distantesrganos distantesrganos distantesrganos distantesrganos distantes

2) Mestiza hembra de 15 a2) Mestiza hembra de 15 a2) Mestiza hembra de 15 a2) Mestiza hembra de 15 aññññosososos

1) 1) 1) 1) CockerCockerCockerCocker macho de 15 amacho de 15 amacho de 15 amacho de 15 aññññosososos

RemisiRemisiRemisiRemisiRemisiRemisiRemisiRemisióóóóóóóón Completa de metn Completa de metn Completa de metn Completa de metn Completa de metn Completa de metn Completa de metn Completa de metáááááááástasis en stasis en stasis en stasis en stasis en stasis en stasis en stasis en óóóóóóóórganos distantesrganos distantesrganos distantesrganos distantesrganos distantesrganos distantesrganos distantesrganos distantes

. . . . . . . .

. 5/1/07: 39 d. 5/1/07: 39 d. 5/1/07: 39 d. 5/1/07: 39 d. 5/1/07: 39 d. 5/1/07: 39 d. 5/1/07: 39 d. 5/1/07: 39 díííííííías: Has: Has: Has: Has: Has: Has: Has: Híííííííígado: Sin evidencia gado: Sin evidencia gado: Sin evidencia gado: Sin evidencia gado: Sin evidencia gado: Sin evidencia gado: Sin evidencia gado: Sin evidencia

ecogrecogrecogrecogrecogrecogrecogrecográáááááááficaficaficaficaficaficaficafica de metde metde metde metde metde metde metde metáááááááástasis. stasis. stasis. stasis. stasis. stasis. stasis. stasis.

. 26/04/08: 524 d. 26/04/08: 524 d. 26/04/08: 524 d. 26/04/08: 524 d. 26/04/08: 524 d. 26/04/08: 524 d. 26/04/08: 524 d. 26/04/08: 524 díííííííías: Libre de enfermedad. as: Libre de enfermedad. as: Libre de enfermedad. as: Libre de enfermedad. as: Libre de enfermedad. as: Libre de enfermedad. as: Libre de enfermedad. as: Libre de enfermedad.

Excelente estado clExcelente estado clExcelente estado clExcelente estado clExcelente estado clExcelente estado clExcelente estado clExcelente estado clíííííííínico y calidad de vida.nico y calidad de vida.nico y calidad de vida.nico y calidad de vida.nico y calidad de vida.nico y calidad de vida.nico y calidad de vida.nico y calidad de vida.

. 27/04/08: 525 d. 27/04/08: 525 d. 27/04/08: 525 d. 27/04/08: 525 d. 27/04/08: 525 d. 27/04/08: 525 d. 27/04/08: 525 d. 27/04/08: 525 díííííííías: eutanasia no relacionada.as: eutanasia no relacionada.as: eutanasia no relacionada.as: eutanasia no relacionada.as: eutanasia no relacionada.as: eutanasia no relacionada.as: eutanasia no relacionada.as: eutanasia no relacionada.

. . . . . . . . 14/10/05: Enucleaci14/10/05: Enucleaci14/10/05: Enucleaci14/10/05: Enucleaci14/10/05: Enucleaci14/10/05: Enucleaci14/10/05: Enucleaci14/10/05: Enucleacióóóóóóóón por melanoma ocular n por melanoma ocular n por melanoma ocular n por melanoma ocular n por melanoma ocular n por melanoma ocular n por melanoma ocular n por melanoma ocular

. . . . . . . . 11/11/06: met11/11/06: met11/11/06: met11/11/06: met11/11/06: met11/11/06: met11/11/06: met11/11/06: metáááááááástasis hepstasis hepstasis hepstasis hepstasis hepstasis hepstasis hepstasis hepááááááááticas mticas mticas mticas mticas mticas mticas mticas múúúúúúúúltiples. ltiples. ltiples. ltiples. ltiples. ltiples. ltiples. ltiples.

ExtirpaciExtirpaciExtirpaciExtirpaciExtirpaciExtirpaciExtirpaciExtirpacióóóóóóóón de un ln de un ln de un ln de un ln de un ln de un ln de un ln de un lóóóóóóóóbulo hepbulo hepbulo hepbulo hepbulo hepbulo hepbulo hepbulo hepáááááááático completo tico completo tico completo tico completo tico completo tico completo tico completo tico completo

y parte del 2do, quedando my parte del 2do, quedando my parte del 2do, quedando my parte del 2do, quedando my parte del 2do, quedando my parte del 2do, quedando my parte del 2do, quedando my parte del 2do, quedando múúúúúúúúltiples nltiples nltiples nltiples nltiples nltiples nltiples nltiples nóóóóóóóódulos dulos dulos dulos dulos dulos dulos dulos

imposibles de resecar. imposibles de resecar. imposibles de resecar. imposibles de resecar. imposibles de resecar. imposibles de resecar. imposibles de resecar. imposibles de resecar.

. 27/11/06: Se deriv. 27/11/06: Se deriv. 27/11/06: Se deriv. 27/11/06: Se deriv. 27/11/06: Se deriv. 27/11/06: Se deriv. 27/11/06: Se deriv. 27/11/06: Se derivóóóóóóóó a terapia ga terapia ga terapia ga terapia ga terapia ga terapia ga terapia ga terapia géééééééénica.nica.nica.nica.nica.nica.nica.nica.

Pastor AlemPastor AlemPastor AlemPastor Alemáááán hembra de 13 n hembra de 13 n hembra de 13 n hembra de 13 –––– 15 a15 a15 a15 aññññosososos

CAUSA DE MUERTECAUSA DE MUERTE

CxCx

(n=133)(n=133)

TC TC

(n=133)(n=133)CxCx vsvs. TC . TC

%% %% (p<)(p<)

ENFERMEDAD LOCAL (L)ENFERMEDAD LOCAL (L) 5151 47470.0120.012

METASTASiSMETASTASiS (M)(M) 4848 1313

ENFERMEDAD (L+M)ENFERMEDAD (L+M) 9999 60602x102x10--8 8 NO RELACIONADANO RELACIONADA 11 4040

ABANDONARON PROTOCOLOABANDONARON PROTOCOLO 00 2626

VIVOSVIVOS 11 2727

Supervivencia (días) Controles Cirugía Tratamiento Combinado Cx vs TC p<

Libre de enfermedad (E) 56 (356 (356 (356 (3----425) (n=82)425) (n=82)425) (n=82)425) (n=82) >2855 (37>2855 (37>2855 (37>2855 (37----2855) (n=176)2855) (n=176)2855) (n=176)2855) (n=176) 0.000010.000010.000010.00001

Libre de recidiva (R) 56 (356 (356 (356 (3----425) (n=93)425) (n=93)425) (n=93)425) (n=93) >2855 (28>2855 (28>2855 (28>2855 (28----2855) (n=192)2855) (n=192)2855) (n=192)2855) (n=192) 0.0000010.0000010.0000010.000001

Libre de metástasis (M) 99 (1199 (1199 (1199 (11----563) (n=122)563) (n=122)563) (n=122)563) (n=122) >2855 (81>2855 (81>2855 (81>2855 (81----2855) (n=261)2855) (n=261)2855) (n=261)2855) (n=261) 0.000010.000010.000010.00001

ProlongaciProlongacióón significativa de la sobrevida libre de enfermedadn significativa de la sobrevida libre de enfermedad

ProlongaciProlongacióón significativa de la supervivencian significativa de la supervivencia

SupervivenciaSupervivenciaSupervivenciaSupervivencia (d(d(d(díííías)as)as)as) Controles CirugControles CirugControles CirugControles Cirugíííía a a a (n=135)(n=135)(n=135)(n=135) Tratamiento combinado (n=284)Tratamiento combinado (n=284)Tratamiento combinado (n=284)Tratamiento combinado (n=284)

Mediana toda causaMediana toda causaMediana toda causaMediana toda causaMediana toda causaMediana toda causaMediana toda causaMediana toda causa 83 (1083 (1083 (1083 (1083 (1083 (1083 (1083 (10--------568)568)568)568)568)568)568)568) 509 (17509 (17509 (17509 (17509 (17509 (17509 (17509 (17--------2848284828482848) p<0,00001 ) p<0,00001 ) p<0,00001 ) p<0,00001 ) p<0,00001 ) p<0,00001 ) p<0,00001 ) p<0,00001

Mediana melanomaMediana melanomaMediana melanomaMediana melanomaMediana melanomaMediana melanomaMediana melanomaMediana melanoma 88 (1088 (1088 (1088 (1088 (1088 (1088 (1088 (10--------568)568)568)568)568)568)568)568) >>>>>>>>2848284828482848 (36(36(36(36(36(36(36(36--------2848284828482848) p<0,000004) p<0,000004) p<0,000004) p<0,000004) p<0,000004) p<0,000004) p<0,000004) p<0,000004

•• apetitoapetito•• áánimonimo•• movilidadmovilidad•• alertaalerta•• interacciinteraccióón socialn social

•• fuerza y energfuerza y energííaa•• bienestar generalbienestar general•• estado clestado clííniconico•• perfil hematolperfil hematolóógicogico•• ququíímica sangumica sanguíínea.nea.

MMejorejoróó o restauro restauróóla calidad de vida previa a la enfermedadla calidad de vida previa a la enfermedad

dede todostodos los los pacientespacientes tratadostratados

••No No produjoprodujo toxicidad local o sisttoxicidad local o sistéémica, mica, alergia,alergia,disfuncidisfuncióón orgn orgáánicanica..

LME Finocchiaro, MD Riveros and GC GlikinLME Finocchiaro, MD Riveros and GC Glikin

CytokineCytokine--enhanced vaccineenhanced vaccine

and suicide gene therapy asand suicide gene therapy as

surgery adjuvant treatments surgery adjuvant treatments of of

metastatic melanomametastatic melanoma

in a gray stallionin a gray stallion

Vet. Rec. Vet. Rec. 164, 278164, 278--279 (2009).279 (2009).

Padrillo tordillo pura sangre de 13 aPadrillo tordillo pura sangre de 13 aPadrillo tordillo pura sangre de 13 aPadrillo tordillo pura sangre de 13 aññññosososos

Lesiones múltiples pre-quirúrgicas Resultado post-quirúrgico / GS

RRegión perianal y prepucio

Metastásis subcutáneas en cuello, lomo, hombros

A 1528 dA 1528 díías as postpost--

tratamiento: tratamiento: excelente excelente

calidad de vida calidad de vida y plena y plena funcifuncióón n

reproductiva.reproductiva.

GSGS35 d35 díías as postpost--GSGS

Finocchiaro LME, Villaverde MS, Gil Cardeza ML, Riveros MD and Glikin GC

CytokineCytokineCytokineCytokine----enhanced vaccine and interferonenhanced vaccine and interferonenhanced vaccine and interferonenhanced vaccine and interferon----β plus suicide plus suicide plus suicide plus suicide gene as combined therapy for spontaneous canine sarcomasgene as combined therapy for spontaneous canine sarcomasgene as combined therapy for spontaneous canine sarcomasgene as combined therapy for spontaneous canine sarcomas

Res Vet Sci. (2011) 91: 230Res Vet Sci. (2011) 91: 230Res Vet Sci. (2011) 91: 230Res Vet Sci. (2011) 91: 230––––234.234.234.234.

Finocchiaro LME, Spector A, Rossi UA, Gil-Cardeza ML, Suarez JL, RiverosMD, Villaverde MS & Glikin GC

The Potential of Suicide plus Immune Gene Therapy for Treating Osteosarcoma:

the Experience on Canine Veterinary Patients

In Sarcoma: Symptoms, Causes and Treatments. E.J. Butler (Ed.). Nova Science Publishers, Inc. (New York, U.S.A.), (2012). ISBN: 978-1-62100-362-5.

In press.

RemisiRemisiRemisiRemisiRemisiRemisiRemisiRemisióóóóóóóón completa de un n completa de un n completa de un n completa de un n completa de un n completa de un n completa de un n completa de un osteosarcomaosteosarcomaosteosarcomaosteosarcomaosteosarcomaosteosarcomaosteosarcomaosteosarcoma en hombroen hombroen hombroen hombroen hombroen hombroen hombroen hombro

Dogo de Dogo de Dogo de Dogo de Burdeos Burdeos Burdeos Burdeos 3 a3 a3 a3 aññññosososos

Lesión proliferativa en metáfisis de la cabeza del húmero

DDDDíííía 94: a 94: a 94: a 94: RtaRtaRtaRta. Parcial . Parcial . Parcial . Parcial

DDDDíííía 0: da 0: da 0: da 0: diagnóstico

DDDDíííía 325: sin Meta 325: sin Meta 325: sin Meta 325: sin Metáááástasis stasis stasis stasis DDDDíííía 835: Libre de enfermedad a 835: Libre de enfermedad a 835: Libre de enfermedad a 835: Libre de enfermedad

Gen suicida + IFN

peritumoral

vac

DDDDíííía 282: a 282: a 282: a 282: RtaRtaRtaRta. . . . Completa Completa Completa Completa

CConclusionclusióónn::

El tratamiento logrEl tratamiento logróó::

�� prevenir prevenir o reo retrasartrasarla la recurrenciarecurrencia yylas las metmetáástasis,stasis,

�� prolongar la prolongar la supervivenciasupervivencia

�� mejoramejorarr la la calidad de vida.calidad de vida.

CConclusionclusióónn::

Seguridad y Seguridad y Efectividad Efectividad validada por:validada por:

�� alto nalto núúmero demero depacientes: 284pacientes: 284

�� >9 a>9 añños de os de seguimientoseguimiento

�� un pun protocolorotocolo clclíínico nico veterinario.veterinario.

benchbenchbenchbench ( )( )( )( ) bedbedbedbed

realrealrealreal

idealidealidealideal

x días

IV

II

III

III

x meses

y meses

z meses

n meses

x días

x días

x días

Modelos experimentales murinos Pacientes humanos o caninos

En En conclusiconclusióónn……

Presentan respuestas anatómicas y fisiológicas similares

Factibilidad, seguridad, Factibilidad, seguridad, toxicidad, efectividad, toxicidad, efectividad,

esquemas de esquemas de tratamiento. tratamiento.

Un protocolo clUn protocolo clUn protocolo clUn protocolo clUn protocolo clUn protocolo clUn protocolo clUn protocolo clíííííííínico para nico para nico para nico para nico para nico para nico para nico para

definir la seguridad y definir la seguridad y definir la seguridad y definir la seguridad y definir la seguridad y definir la seguridad y definir la seguridad y definir la seguridad y efectividad de un tratamiento efectividad de un tratamiento efectividad de un tratamiento efectividad de un tratamiento efectividad de un tratamiento efectividad de un tratamiento efectividad de un tratamiento efectividad de un tratamiento

en:en:en:en:en:en:en:en:

Requiere entre 5 y 15 añosRequiere entre 1 y 3 años

Pacientes caninos Pacientes humanos

AceroAika

Ajax Alé

Andy Angie

Archi Archi2

Arena Argos

Arturo Arturo2

Astrboy

Atila

Atila2Aura

AxelAyelén

AyénAylén

AzulBabas

BaltazarBambi

Bat

BayffiBeastBerni

BetúnBijou

Bijou2 Black

BlackyBlaky2

BobyBolita

Bonito Bonzo

BriniBriggitte

BroncoBruno

Brutus

BudaBujíaCamila

CandelaCarlota

Carola Carola2

Caruso Celeste

CerovazChapita

Charly Charly2

Charly3 Chavero

ChessChiche

ChichoChichón

ChinoChiqui

Chispitas Chocolate

Choi Chuleta

CimbaroClayton

CocucitaCoffee

Coli

ColitaCookyCoty

CozziCretaCristobalCromo

Cubito Cuca

Daisy1 Daisy2

Daisy3Daisy3DalmaDaycry

DaytonDenis

DianaDici

DoguiDragma

Dulce Edinga

Enzo Erica

FacundoFashion

FedericaFederico

Felipe Felipe2

Felipe3Felipe4

FiliFita

Flaca Flopy

Flopy2 Fly

FoquerFrida

FunguiFutler

GaloGary

GoicoGreta

GuffyHada

HashaHeidy

Helix Homero

Homero2Homero3

Homero4 Hoock

HuesoIaika

IanaIka

India Inti

Iron Jack

Jackie Jackie2

John

JuanaJulietaJunior

Junior2Kaila

Kevin

King

KityKlaine

Klaus Lady

Lady2 Laica

Larry Leo

LetangoLiza

LoboLobo2

Lobo3Lola

LucyLuli

LuluLuna

Luna2Luna3

Luna4Luna5

LupitaLupo

LuzMaggie

Maggie2Maggie G

Maia Maldonado

MalenaMalena2

ManchiManchita

Manchu

ManuchoManuela Mapu

MarcusMaría

Matilda Maverick

MayaMelba

Melina

MicaMiguelMiguelito

Miki Mili

Mona Moncho

Mono Mora

Mora2Murmullo

Napoleón Negra

NegroNegro2

NeoNeón

Nico Noel

OdinOlivia

Olivia2Ona

Oso Paco

PamelaPancha

Pancho Pascual

PekyPeky2

PelusaPepe

PichinPili

Pinky Pipi

PompiPompi2

PrittPretty

PuchulaPulga

PupiQuimei

Quartz Rabito

RaizaRamona

ReinaRingo

RoccoRocco G

RokyRoky2

Roque Rosario

Rosita Sacco

SamSancho

Sasha Sasha2

Señor

SharaShashaSheik

ShiraSilvestre

SofiSol

TachuelaTerryTico

Tobías

Toby

Toby3

Toby4Tomás

TomyTomy2

Tomy3Trak

TriniTronqui

UshiUlises

VazquezValentín

WakiWendy

WillyWilly2

YaggerYayo

YennyYeny G

ZoiloZoro

Unidad de Transferencia Gen ética Instituto de Oncolog ía ... · Finocchiaro LME, Villaverde MS,...

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