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UN NUEVO ESCENARIO PARA LA COLABORACIÓN CIRUJANO-PATÓLOGO:
CONSEJO GENÉTICO, DIANAS
TERAPÉUTICAS Y BIOPSIA LÍQUIDA
JULIAN SANZ
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Función de la Anatomía Patológica
DIAGNOSTICO HISTOPATOLOGICO
IHQ
M-E
OTROS
MOLECULAR
DATOS CLINICOS
TRATAMIENTO
PACIENTE
SEGUIMIENTO/ CRIBADO
TRATAMIENTO INDIVIDUALIZADO
CLASIFICACION Y ESTADIAJE
DIAGNOSTICO PRECOZ
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Medicina de Precisión
“Tumores morfológicamente idénticos pueden
tener comportamiento clínico diverso y distinta respuesta al tratamiento”
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Indice
I. Conceptos moleculares y morfológicos de relevancia clínica.
II. Síndromes hereditarios III. Biomarcadores de dianas terapéuticas. IV. Inmunoterapia V. Biopsia líquida
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Transcriptomica próstata
Múltiples mutaciones Selección natural: Un
driver? Heterogeneidad
I .- Conceptos
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The hallmarks of cancer
1
“Adicción” a una vía proliferativa”
Hanahan and Weinberg, Cell 2000. Hanahan and Weinberg, Cell. 2011, Jan;144(5):646-74.
2
3
4
5
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Slide 8.37
Diferentes pathways para el mismo tumor
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Clasificación molecular
17% 7%
22%
2%
A.- Lung cancer mutation consortium
FISH/crizotinib
IHQ,FISH/ crizotinib
PCR/ TKIs
PCR/ dasatinib Nuevas: Ros1 fusions 1% FISH RET fusions 1% FISH
B.-
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1. MSI Immune : hypermutated, MSI, strong immune activation;
2. Canonical :chromosomally unstable, WNT and MYC activation;
3. Metabolic :epithelial, evident metabolic dysregulation;
4. Mesenchymal :TGFβ active, stromal invasion, angiogenesis.
The consensus molecular subtypes of colorectal cancer: (2015)
Nature Medicine 2015; 21: 1350–1356
* Adjusted for stage, MSI, BRAF mut, adjuvant chemotherapy, and stratified by dataset.
Perez-Villamil et al, BMC 2012
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Using Multiplexed Assays of Oncogenic Drivers in Lung Cancers to Select Targeted Drugs Mark G. Kris, et al. JAMA. 2014;311(19):1998-2006. 14 Hospitales 1007 adenocarcinomas de pulmón
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Predisposición genética al cáncer
• Birt-Hogg-Dubé Syndrome • Breast/Gynecologic Cancers, Hereditary. • Carney-Stratakis Syndrome • Colon Cancer, Hereditary Nonpolyposis or Lynch
Syndrome • Cowden Syndrome • Li-Fraumeni • Multiple Endocrine Neoplasia Type 1). • Multiple Endocrine Neoplasia Type 2A, 2B
(Sipple Syndrome) • Polyposis, Familial Adenomatous and Attenuated
Familial Adenomatous Polyposis • Polyposis, Familial Juvenile • Polyposis, MYH-Associated • Renal Cell Cancer, Hereditary Papillary • Von Hippel-Lindau Syndrome
II Síndromes hereditarios
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Incidencia Lynch: 1/300
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Síndromes hereditarios
• Modifican el cribado del cáncer. Consejo genético.
• Implicaciones pronósticas y terapéuticas. Modifica los procedimientos quirúrgicos
• Modifica el seguimiento
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- Tratamiento oncológico:
a) Sin Biomarcador de respuesta terapéutica en el tumor y/o paciente
b) Con biomarcador “predictor” de respuesta
III- Biomarcadores
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FDA-approved
-Signal transduction inhibitors -Angiogenesis
-Targeted therapies helping the immune
system to destroy cancer cells
monoclonal antibody (mAb)
small-molecule (S-m)
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Agent Target(s) FDA-approved indication(s) Ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla) HER2 (ERBB2/neu) • Breast cancer (HER2+)
Afatinib (Gilotrif) EGFR (HER1), HER2 (ERBB2/neu) • NSCLC(EGFR exon 19 del ,L858R)
Aldesleukin (Proleukin) Renal cell carcinoma
Melanoma
Axitinib (Inlyta) KIT, PDGFRβ, VEGFR1/2/3 • Renal cell carcinoma
Bevacizumab (Avastin) VEGF ligand • Cervical cancer
• Colorectal cancer
• Fallopian tube cancer
• Glioblastoma
• Non-small cell lung cancer
• Ovarian cancer
• Peritoneal cancer
• Renal cell carcinoma
Cabozantinib (Cometriq) FLT3, KIT, MET, RET, VEGFR2 • Medullary thyroid cancer
Ceritinib (Zykadia) ALK • Non-small cell lung cancer (ALK +)
Cetuximab (Erbitux) EGFR (HER1/ERBB1) • Colorectal cancer (KRAS wild type) • Squamous cell cancer head and neck
Cobimetinib (Cotellic) MEK • Melanoma (BRAF V600E V600Kmut)
Crizotinib (Xalkori) ALK, MET • Non-small cell lung cancer (ALK +)
Dabrafenib (Tafinlar) BRAF • Melanoma (with BRAF V600 mutat)
Denosumab (Xgeva) RANKL Giant cell tumor of the bone
Dinutuximab (Unituxin) B4GALNT1 (GD2) Pediatric neuroblastoma
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Agent Target(s) FDA-approved indication(s)
Erlotinib (Tarceva) EGFR (HER1/ERBB1) Non-small cell lung cancer
Pancreatic cancer
Everolimus (Afinitor) mTOR • Pancreatic neuroendocrine tumor
• Renal cell carcinoma
• Nonresectable subependymal giant cell astrocytoma + tuberous sclerosis
• Breast cancer (HR+, HER2-)
Gefitinib (Iressa) EGFR (HER1/ERBB1) • NSCLC( EGFR exon 19 del or L858Rmut)
Imatinib (Gleevec) KIT, PDGFR, ABL GI stromal tumor (KIT+)
Dermatofibrosarcoma protuberans
Multiple hematologic malignancies
Ipilimumab (Yervoy) CTLA-4 • Melanoma
Lapatinib (Tykerb) HER2 (ERBB2/neu), EGFR (HER1) • Breast cancer (HER2+)
Lenvatinib (Lenvima) VEGFR2 Thyroid cancer
Nivolumab (Opdivo) PD-1 • Melanoma
• Non-small cell lung cancer
Olaparib (Lynparza) PARP • Ovarian cancer (with BRCA mutation)
Palbociclib (Ibrance) CDK4, CDK6 • Breast cancer (ER+, HER2-)
Panitumumab (Vectibix) EGFR (HER1/ERBB1) • Colorectal cancer (KRAS wild type)
Pazopanib (Votrient) VEGFR, PDGFR, KIT • Renal cell carcinoma
Pembrolizumab (Keytruda) PD-1 Melanoma
Non-small cell lung cancer (PD-L1+)
Pertuzumab (Perjeta) HER2 (ERBB2/neu) • Breast cancer (HER2+)
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Agent Target(s) FDA-approved indication(s)
Ramucirumab (Cyramza) VEGFR2 • Colorectal cancer
• Gastric cancer or Gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma
• Non-small cell lung cancer
Regorafenib (Stivarga) KIT, PDGFRβ, RAF, RET, VEGFR1/2/3 • Colorectal cancer
• Gastrointestinal stromal tumors
Sipuleucel-T (Provenge) Prostate cancer
Sonidegib (Odomzo) Smoothened • Basal cell carcinoma
Sorafenib (Nexavar) VEGFR, PDGFR, KIT, RAF • Hepatocellular carcinoma
• Renal cell carcinoma
• Thyroid carcinoma
Temsirolimus (Torisel) mTOR • Renal cell carcinoma
Trametinib (Mekinist) MEK • Melanoma (BRAF V600 mutation)
Trastuzumab (Herceptin) HER2 (ERBB2/neu) • Breast cancer (HER2+) • Gastric cancer (HER2+)
Vandetanib (Caprelsa) EGFR (HER1/ERBB1), RET, VEGFR2 Medullary thyroid cancer
Vemurafenib (Zelboraf) BRAF • Melanoma (BRAF V600 mutation)
Vismodegib (Erivedge) PTCH, Smoothened • Basal cell carcinoma
Ziv-aflibercept (Zaltrap) PIGF, VEGFA/B • Colorectal cancer
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Terapias dirigidas
- Guías clínicas SEAP-SEOM - Programas de calidad - Centros de Referencia
21
BIOMARCADOR CÁNCER FÁRMACO HER2 (FISH/IHQ) Mama
Estómago Trastuzumab Lapatinib Trastuzumab
KIT y PDGFRA (mutación) GIST Imatinib KRAS y NRAS (mutación) Colo-rectal Panitumumab
Cetuximab EGFR (mutación) Pulmón
(adenocarcinoma) Gefitinib Erlotinib
ALK (FISH/IHQ) Pulmón (adenocarcinoma)
Crizotinib
BRAF (mutación/IHQ) Melanoma Vemurafenib
¿Dónde? Anatomía Patológica Otro Servicio Desconocido
KIT 78,9% 15,5% 5,7% KRAS 76,3% 23,7% HER2 98,3% 1,7% EGFR 79,3% 20,7% BRAF 73% 25% 2%
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• Cáncer de mama: – Her2 (FISH) – Recept Estrog y Prog. (IHQ) – Ki67 (IHQ)
• Cáncer de pulmón
– EGFR (PCR) – EMLA4-Alk (FISH, IHQ) – Ros1 – PDL1
• Cáncer de colon
– K-ras y Nras (PCR)
• Melanoma: – bRaf (PCR, IHQ) – PD1/PDL1
• GIST:
– C-kit y PDGFRa (PCR)
1. Al diagnóstico: En Primario o metástasis: Para
decidir tratamiento
2. Tras neoadyuvancia: Para valorar respuesta
3. Para decidir adyuvancia
4. Tras tratamiento selectivo; resistencia….: para valorar nuevos tratamientos
5. En Biopsia líquida
III- Biomarcadores
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Biopsies after therapy: Intermediate atypical carcinoma (IAC). Nueva entidad??
• ASCO Chicago 2015: A new histologic subset of metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) (IAC).
• IAC had poor survival, with the Kaplan-Meier curves for survival of IAC tracking with those of patients with small-cell NEPC, and distinct from adenocarcinoma.
• “Despite being cytologically bland, this is an aggressive cancer similar to that seen with small-cell NEPC” . “IAC represents 25% of mCRPC biopsies and when combined with small-cell NEPC accounts for 40% of all samples, comprising the single largest group of abiraterone- and enzalutamide-refractory patients.”
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Plataformas multigénicas/ secuenciación masiva Mountains and hills: Laura Wood et al : Science 2007; 318 : 1108-1113
Genomic Landscapes of Human Breast and Colorectal Cancers
• Landscapes of Human
Breast and Colorectal Cancers
• Laura D. Wood et al.
EEj NGS: • -Ion AmpliseqCancer Hotspot:
To target "hot spot" regions of 50 oncogenes and tumor suppressor genes, with wide coverage of KRAS, BRAF, and EGFR genes
• - Comprehensive cancer: Exons within >400 oncogenes and tumor suppressor genes
• -BRCA1 y BCA2
• - Oncomine 24
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JTO Nov 2015; Gao X et al.
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Frank Macfarlane
Burnet (1899–1985).
Immunosurvilliance Immunosenescence Immunoediting: elimination, equilibrium, escape.
1Cancer immunity:
William Coley, 1880s, New York surgeon, Coley toxins
IV- Inmunoterapia
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A.-
B.-
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28
CD56+, CD3+
CD56+, CD3-
Chemical microenvironment
CD117
CD1a
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Role of Lymphocytes
29
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External Validation (n=162)
Hazard Ratio: 3.359, Log-Rank: P=0.001
Low risk expression profile
High risk expression profile
Dise
ase-
free
surv
ival
Cluster “High risk” (112) ——
Cluster “Low risk” (50) ——
Development series (n=84) Years
A 50-gene “immune” expression profile classifies early-stage NSCLC (n=246) into low and high recurrence risk”
Sanz-Ortega J et al, CTO 2014.
Firma génica HCSC “50 genes”
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B and plasma cells: Maduration Recruiting Memory cells Proliferation Anti-apoptosis
B-cell-specific transcrtiptional co-activator (POU2)
TNFR, 17
SLAM7F (CD139), proliferation, autocrine cytokine CXCL13, a B-cell-attracting chemokine, IRF4, B-cell development CD38: proliferation and survival of B cells CD27 memory cells Pim-2 anti-apoptotic
Firma 50 genes: Inmunidad B sobre-expresada en Low-risk
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Lung cancer
• The leading cause of death in developed countries (1.5 million deaths worlwide per year).
• Combination of radiological imaging, clinical, histopathological and molecular data for personalyzed treatment.
• Targeted therapies have shown a dramatic impact on patients outcome, since 2006.
• Limited amount of tissue available in most cases.
1 mm
Immunoscoring NSCLC for prognosis (RFS)
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Ongoing therapies to avoid cancer avoiding immunity
1) Block immune checkpoints (inmunotolerancia): AntiPDL1 (breakthrough): Anti CTLA-4
2) Accelerating immunity with Agonist Ab:
Anti-OX40, antiCD40
3) Peptide-based vaccines Ej: A10VAC
4) MDSC suppressor
5) Adoptive Immunity….
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V.- Biopsia líquida: -ADN circulante -Célula tumoral circulante
¿Para qué?: - Falta de tejido/material insuficiente - Riesgo de recurrencia - Cambios moleculares a la progresión - Mecanismos de resistencia
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Conclusiones
• Obligación de reconocer las formas hereditarias: consejo genético, cribado y tratamientos específicos.
• Muestras para Biomarcadores: al diagnóstico inicial, progresión, resistencia, biopsia líquida….
• Más neoadyuvancia. Nuevos criterios de adyuvancia, terapias combinadas.
• Inmunoterapia ya es realidad.