Un concepto aún vigente

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MOTIVACIÓNLa fiebre de origen desconocido(FOD) sigue siendo un problema diagnóstico, aunque menos frecuenteEl reparto etiológico cambia al incorporarse nuevos medios diagnósticosLa complejidad del problema, por su rareza, puede superar los algoritmos diagnósticos usuales

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OBJETIVODocumentar las dificultades diagnósticas de la FOD◦ En un paciente con tres procesos posiblemente

relacionados◦ Sin conclusión etiológica definitiva en la necropsiaY reseñar algunas anotaciones sobre los cuatro diagnósticos clínicos finales

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AP:TB pulmonar tratada, HTA ligeraEA.Consulta en Hematología por neutropenia(900/µL) en 2007No anemia; macrocitosis ligera; B12:144 pg; ACP y AFI negativosGSP: gastritis crónica HP +(se erradica).Aspirado de médula ósea: freno madurativo en serie blanca

TAC TAP: normalDiagnóstico:Carencia de B12⇨Tto:B12 mensualNo mejora con B12;anemización(Hb:10 g) con reticulocitos bajos; neutrófilos estables.No infeccionesAnal:↑-γglobulinemia(2.2 g/dl) ;PCR:5 mg/dl.VS:120

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Marzo-2008:en consultas de M.interna◦ Artralgias, ↓peso, nódulos subcutáneos dolorosos. Explor.:lesiones

residuales. Biopsia:fibrosis e infiltrado linfocitario en dermis. PPD:14 mmAnal: VS:120; Hb:10 g; reticulocitos bajos; neutróf:≃;PCR:47 mg/dl. F.reumatoide:30,↑-γglob policlonal. ECA normal. No CMU.

VIH,HCV,ANA:(-).Médula ósea:plasmocitosis de 5-10%(Diag.AP:mieloma)(¿?)Inmunofenotipo de sp: 7% linfos clonales (γδ)+; CD(2,3,5,8,16,56,57 )+Enviado a la CMI de gammapatías monoclonales

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Julio-08: persiste SAG, artralgias, nódulos dolorosos con tumefacción recurrente del pie dcho.A la expl:nódulo sc doloroso. Mejora con AINE y dosis bajas de prednisona. Baja PCR; menor ↓ de VS. Hb:10-11 g/dl. Marzo-09: condritis auricular izq. Rápida mejoría con dosis decrecientes de prednisona (inicial: 15 mg)Ecocardio(E-2010):FEVI:66%Diagnóstico:◦ Probable policondritis(recurrente) con paniculitis

asociada)◦ Linfocitosis clonal T(γδ)+en sangre periférica◦ En F-2010:TVP de MID(estudio de trombofilia:negativo)

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14-julio-10:deterioro de estado general y anemización desde un mes antes; desde una semana antes fiebre , disnea. En Urgencias:38.5 ºC. Rx:no neumoníaHb:6.6 g; VCM:107;N. y plaq.normales.PCR:40 mg/dl. VS:107;Alb:2.4 g/dl. F alcal:133 U/LTAC TEP : no embolismo; derrame pleural ligeroHemocultivos: negativosMejoría transitoria con ceftriaxona, transfusión y diuréticos. Se pide ecocardio.

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PFR: restricción leveSe aumenta prednisona(20 mg/d) y se inicia MTX semanal(7.5 mg)A los 10 días reaparece la fiebre(39º) con anemización, (SOH:-), deterioro del estado general y disnea. Se instaura tto con rifa-INH-ciprofloxacino (después de cultivos). La fiebre se controla con naproxeno.Se inicia estudio de FOD.:◦ TAC TAP:sin cambios◦ Hemocultivos (incluidos para MB), cultivos de MO(MB, hongos);

LCR(bact, MB, hongos); serologías(RPR, enterovirus, parvovirus, VIH, Borrelia burdogferi); AAC: todo negativo o normal

◦ PCR para enterovirus (plasma, faringe, LCR). Copro para enterovirus◦ Biopsia de médula ósea para AP, IF y cultivos(negativos)◦ Inmunofenotipo (sp y MO):persiste la pequeña población clonal conocida

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28-J:Anemización, deterioro general y disnea. Se transfunden 2 CHA la exploración: crepitantes y tercer tono en puntaEcocardio:FEVI:39%; sugiere miocardio no compactado(MNC).Recomiendan RMNRMN:FEVI:27%;compatible con MNCTroponina T:0.23⇨1.7;CPK:normalDiagnóstico:◦ Miocarditis subaguda (inmune?;postviral?)

con insuficiencia cardíaca 2ª◦ FOD secundaria◦ PreviosHC a cardiología: creen necesario cateterismo para descartar cardiopatía isquémica como causa

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3-agosto: Rx:edema agudo de pulmónSat Hb:84% Traslado a UCI:◦ No mejoría clínica ni de Rx a pesar de

balances negativos(inotrópicos y diuréticos)◦ Suspenden naproxeno y reducen

esteroides: reaparece la fiebre y persiste pese a ABS(vanco-tazocel-tuberculostát.)

◦ PCR:44 mg/dl;procalcitonina:2.6-0.5ng/ml◦ Precisa intubación.Broncoscopia:negativa

para infección◦ Se ponen inmunoglobulinas IV(13-agosto)◦ No se consigue hacer cateterismo◦ Empeora la f. renal:oligoanuriaFallece en esta situación

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SE HACE NECROPSIA:Edema pulmonar con algún foco bronconeumónico agudoHígado intensamente congestivoRiñones congestivos; necrosis tubularCorazón:◦ Coronarias normales◦ Intenso infiltrado inflamatorio crónico linfoplasmocitario(policlonal) en

endo, peri y miocardio; infiltrado inflamatorio agudo en miocardio con necrosis miocárdica

◦ Conclusión de AP:Pancarditis aguda y crónicaEdema pulmonar bilateral con bronconeumonía aguda izqSignos de shock( riñón, hígado, bazo)

DIAGNÓSTICOS FINALES (con los datos de necropsia)◦ Miocarditis subaguda, probablemente inmune

(¿postviral?; ¿idiopática?), con insuficiencia cardíaca como causa de muerte◦ Fiebre de origen desconocido secundaria◦ Linfocitosis monoclonal T γδ con anemia y neutropenia

secundarias◦ Posible policondritis (con expresión clínica limitada)

◦ Estudios que probablemente hubieran sido informativos:PCR para virus en miocardioAnticuerpos cardíacos( receptorβ2. miosina, troponina)

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LGG:5-10% de los linfocitos circulantes◦ CD8+: citotoxicidad mediada por Ag-CMH◦ Células NK (CD [16,56]+): citotoxicidad mediada por Ac

o no (no ∽ CMH) (virus, neoplasias, rechazo)◦ Linfocitosis de LGG:

No clonal(reactiva)Clonal (leucemia/linfocitosis clonal de s. incierto) (PCR, CMF)

Clínica:◦ Asociación con inmunopatías(AR[Felty], Sjögren,

Hashimoto, Graves;PTI,AHAI, aplasia de serie roja...)

◦ S. de afectación general, fiebre, infecciones◦ Puede ser asintomática

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Analítica:Frecuente neutropenia; hipergammaglobulinemia, inmunocomplejos circulantes, ANA +,FR +

Variantes:◦ CD4+, RCT αβ+(ligada a neoplasias)◦ CD8+,RCTαβ+(la más frecuente)◦ CD8var,RCTγδ+ :se considera indolente(la de este paciente)

Tratamiento:◦ Dependiente de sus manifestaciones◦ MTX/CFM/CsA/fludarabina/alemtuzumab

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Es un síndromeFactores subyacentes supuestos◦ Anomalías genéticas y daño del conectivoCriterios diagnósticos◦ Afectación de cartílagos auditivos, nasales,

respiratorios…◦ Alternativa: condritis de ≥2 localizaciones+respuesta a

esteroides o dapsonaClínica.Otros datos:◦ Frecuente asociación a conectivopatías, vasculitis,

mielodisplasia; a veces FOD; idem paniculitis y otras lesiones cutáneas

Analítica:◦ ↑ VSG, PCR; anemia; ANA +(22-66%); FR +..◦ Tratamiento: AINE ; prednisona en dosis media-

bajas

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Etiología◦ Viral o idiopática: Coxsackie B, adenovirus, influenza,

HVH6◦ Otras infecciones:Chagas◦ Asociada a conectivopatías(FR, LED, GW, Takayasu..)◦ De células gigantes◦ De hipersensibilidad (fármacos)◦ Tóxicos(cocaína..)Clínica:Taquicardia, I. cardíaca, arritmias, bloqueos..Diagnóstico: Difícil; la biopsia endomiocárdica es poco rentable(35% +)Tratamiento◦ De la causa(inmunosupresión si autoinmunidad)◦ Inmunoglobulinas IV (inmunomoduladoras y

antivirales): dudoso efecto

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Etiología◦ Cambiante según se incorporan métodos diagnósticos◦ En un estudio holandés reciente:

Conectivopatías(22%) (E. de Still y ACG sobre todo)Infecciones(16%)(TB, abscesos, endocarditis)Neoplasias(7%)( linfoma, leucemia, hipernefroma, hepatoca.)Sin diagnóstico etiológico: 51% (buen pronóstico en general)

◦ *Fármacos (sólo en 25% exantema y eosinofilia)◦ *Hay casos descritos de FOD con:

Policondritis recurrenteMiocarditis

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Sugerencias del caso clínico:Confluencia de cuatro procesos posiblemente relacionadosIndeterminación de las conexiones reales entre ellosEl concepto “FOD” sigue teniendo vigencia, incluso con los métodos analíticos y de imagen disponibles

Necesidad de una visión global y unificada del paciente para hacer el diagnóstico

Insuficiencia de los informes anatomopatológicos: deben completarse con estudios moleculares para evaluar etiología

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