Tumores endocrinos. Biopsia de ganglio centinela para cáncer tiroideo papilar: 12 años de experiencia en una sola institución.

(Traducido por Ángel Ramírez Isea)

Resumen:

Contexto: El propósito de este estudio fue reportar nuestra experiencia en la disección de ganglio centinela (DGC) para el carcinoma tiroideo papilar, para evaluar la factibilidad y seguridad del procedimiento, y para examinar su utilidad potencial como una guía para la disección central del cuello (DCC).

Materiales y métodos: Se realizó una revisión retrospectiva de gráficos de pacientes sujetos a tiroidectomía total entre enero de 1998 y enero de 2010. Se utilizó la inyección intratumoral de tinte azul para identificar el GC. Se realizó la DCC si el GC era positivo en biopsia por congelación. Los criterios de exclusión fueron enfermedad local avanzada, cirugía tiroidea previa, o linfoadenopatía evidente en imégenes preoperatoria o palpación intraoperatoria.

Resultados: Un total de 211 pacientes fueron sujetos de mapeo de GC. De ellos, 165 pacientes (78%) eran femeninos y 46 (22%) masculinos. También, 75 (36%) tenían edad mayor o igual a 45 años, y 136 (64%) eran mayores de 45 años. Los tumores midieron entre 0 y 2 cm (T1) en 142 pacientes (67%), entre 2 y 4 cm (T2) en 35 pacientes (17%), y más de 4 cm con invasión mínima (T3) en 32 pacientes (15%), y localmente invasiva (T4) en 2 pacientes (1%). 192 pacientes (91%) presentaron por lo menos un ganglio azul.

También, 47 pacientes tuvieron GC positivo en sección congelada, con 24 pacientes positivos adicionales en sección permanente, para un total de 71 (37%). 43 pacientes (91%) fueron sometidos a DCC, y 26 (60%) tuvieron metástasis adicional.

Conclusiones: La linfoadenectomía centinela para el carcinoma tiroideo papilar en factible, segura y puede identificar a los pacientes que se pudieras beneficiar con la DCC

El manejo de la enfermedad oculta linfática en el cáncer de tiroides es controversial. Aunque el afectación regional oculto del ganglio va de 25% al 90% y está asociado a una mayor recurrencia del tumor, no existe evidencia de que la remoción de estos ganglios confiera una ventaja de subrervivencia [1-10]. La Asociación Estadounidense de la Tiroides (ATA) recomienda la DCC profiláctica para pacientes con ganglios y tumores avanzados no involucrados clínicamente (enfermedad T3 y T4), y asegura que la DCC puede ser omitida apropiadamente para los cánceres tiroideos papilares y foliculares T1 y T2 [11]. La ATA reconoce que omitir la DCC para estos tumores más pequeños "puede incrementar las probabilidades de recurrencia local-regional, pero, en general, puede ser más seguro en manos quirúrgicas menos experimentadas", ya que DCC asociada a tiroidectomía ha sido relacionada con una morbilidad significativa [10-12]. Este enfoque de la enfermedad glial microscópica puede dar como resultado menos complicaciones postoperatorias que la disección de rutina, pero puede fallar al detectar metástasis glial en pacientes con tumores más pequeños y puede someter a los pacientes con tumores más grandes que no tienen metástasis gliales a resección glial inecesaria. En ausencia de evidencia clínica o radiográfica de diseminación glial regional, se requiren técnicas de alta precisión y mínimamente invasivas para mejorar la selección de pacientes que alojan la enfermedad glial microscópica y, por lo tanto, pudieran beneficiarse de la linfoadenectomía formal al momento de la cirugía inicial [13].

La DGC ha sido exitosa en la detección de enfermedad oculta linfática en cáncer de mamas, melanoma, y ha sido aplicada al carcinoma tiroideo [3,14,15]. La DGC aplicada al cáncer de tiroides tiene el potencial de determinar el estado glial y, por lo tanto, para identificar pacientes que sin riesgo puedan ser evitar la morbilidad de una linfoadenectomía innecesaria. Esta revisión retrospectiva reporta nuestra experiencia con 211 pacientes consecutivos sometidos a DGC por carcinoma tiroideo papilar. Los resultados confirman la factibilidad y seguridad de esta técnica, e incrementan el volumen de datos que retan el enfoque tradicional de la linfoadenectomía local-regional.

Pacientes y métodos:

Fue revisada la base de datos de cácer de tiroides en el Instituto de Cáncer John Wayne para identificar todos los pacientes sometidos a DGC concurrentemente con tiroidectomía, luego de la aprobación del Consejo Institucional de Revisión. El período de estudio fue de enero 1998 a enero 2010. Un criterio adicional de inclusión fue un diagnóstico histológico de carcinoma tiroideo papilar. Los criterios de exclusión fueron enfermedad benigna, cirugía previa tiroidea, y evidencia de linfoadenopatía en examen físico o imagenología preoperatorios, o palpación intraoperativa.

Se revisaron tablas para recolectar variables de datos para cada paciente incluyendo edad, sexo, tamaño del tumor, tipo de tumor, presencia o ausencia de invasión glial vascular (IGV), multimodalidad, extensión extratiroidea, número y estado tumoral de ganglios centinela y no centinela removidos, y cualquier linfoadenectomía anatómica.

La técnica de DGC concurrentemente con la tiroidectomía comenzó con la exposición de la glándula a través de una incisión en la piel del bajo cuello. Todos los ganglios sospechosos fueron identificados. Se inyectó un volumen de 0,5 a 2,0 ml de tinte azul de isosulfan al 10% (Lymphazurin, Tyco International, Norwalk, Connecticut) directamente en el ganglio con una aguja #25. Para los pacientes con dos ganglios sospechosos se inyectó 1ml en cada uno. La dispersión intratumoral difusa del tinte fue observada inmediatamente mediante frotis intratiroideo rápido.

Un ganglio marcado de azul fue relacionado con uno o más GC. Un ganglio Délfico o prelaríngeo es considerado sospechoso. Todos los ganglios Délficos vistos durante las inspección del cuello central eran considerados GC, irrespectivamente de si estaban marcados de azul o no. Cuando se derramaba el tinte se colocaba una esponja en el orificio de la aguja para evitar la contaminación de los ganglios adyacentes. Los ganglios contaminados no tuvieron una traza azul que llegara al hilum. Todos los GC fueron extirpados y enviados para disección congelada.

La disección de la glándula tiroidea se iniciaba después de que todos los GC fueron extirpados. La DCC fue realizada durante la misma operación si las secciones congeladas del GC contenían metástasis.

Análisis patológico:

Inmediatamente después de la extirpación todos los GC fueron enviados frescos para análisis de sección congelada. Los GC fueron cortados a lo largo del su eje mayor en dos niveles separados 40 μm, luego teñidos con Diff-QuickTM (Dade Behring, Newark, Delaware). El resto del tejido del GC fue fijado en formalina y procesado rutinariamente de un día para otro. Las

secciones montadas en parafina fueron cortadas en dos niveles separados 200 μm, teñidas con hematoxicilina y eosina (H&E) y tinción inmunohistoquímica para pancitoqueratinas (AE-1/AE-3) a ambos niveles.

Si se detectaba un depósito metastásico se identificaba con el exámen estándar H&E, se cancelaba la tinción IHQ. Los criterios para identificar las células malignas querato-positivas incluían inmunoreactividad fuerte a citoqueratina, ubicación anatómica en el seno glial, y atipia citológica similar al carcinoma primario [16]. El examen de la glándula tiroides siguió las prácticas comunes para evaluaciones y reportes patológicos [17]. Datos adicionales resaltados incluyen la ubicación anatómica del tumor dentro de la glándula tiroides, y el tamaño de la metástasis glial. El agrupamiento de las metástasis gliales, basadas en el tamaño, se adaptó de los lineamientos para las clasificación del cáncer de mamas; las células tumorales aisladas medían entre 0 y 0,2 mm, las micrometástasis medían entre 0,2 y hasta 2,0 mm, y las macrometástasis medían más de 2,0 mm [18]. Los tumores fueron clasificados según el criterio del Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (CCEC).

Resultados:

De los 211 pacientes sometidos a DCC por cáncer tiroideo durante el período del estudio, 165 (78%) fueron femeninas y 46% (22%) masculinos. Asimismo, 75 (36%) tienen edades menores o iguales a 45 años, y 136 (64%) eran mayores de 45; la edad promedio fue 51 años (rango 19 a 86 años). Las características de los tumores y los pacientes se reportan en la Tabla 1.

GC identificados: 280. El número promedio de GC en esta cohorte por paciente fue 1,33 (rango de 1 a 5). Por lo menos 1 GC fue identificado en 192 pacientes (91% de prevalencia, Tabla 2). De estos 192 pacientes, a 15 pacientes se les extirpó un ganglio Délfico, el cual se examinó en sección congelada; este ganglio contenía tumor en 3 pacientes. Ningún GC fue encontrado en 19 pacientes (10%). En 8 pacientes el GC fue confundido con tejido fibroadiposo. En un paciente una glándula paratiroidea estaba dentro de la grasa con un pequeño fragmento de tejido linfático. En 5 pacientes se identificó tejido glial teñido de azul y se siguió hasta debajo del esternón, pero no se encontró ningún ganglio. Y en 5 pacientes no se encontró tejido glial teñido de azul. Los pacientes restantes tuvieron parénquima intraoperativo marcadamente linfático.

Las secciones de GC congeladas revelaron metástasis en 47 pacientes (24%). 24 pacientes adicionales tuvieron metástasis de GC con tinción H&E o IHQ, para un total de 71 pacientes (37%) con por lo menos 1 GC positivo. La tasa de falsos negativos de las secciones congeladas (FzFNR) fue de 34%. A primera vista esto puede parecer una falla de la técnica de sección congelada de GC. De los 24 pacientes cuyas metástasis de GC fueron detectadas sólo con tinción permanente, dos tuvieron una macrometástasis; los 22 pacientes restantes tuvieron enfermedad sub-macromestastásica (9 con micrometástasis, 13 con células tumorales aisladas). La comparación del tamaño de las metástasis detectadas por el examen de sección congelada con aquellas detectadas sólo mediante el examen de tinción permanente, reveló que era significativamente más probable que se identificaran los depósitos submacrometastásicos en secciones permanentes con IHQ, P < 0,001 (Fig. 1).

De los 47 pacientes con GC positivo en sección congelada, 43 pacientes fueron sometidos a DCC. La DCC incluyó la remoción de los ganglios prelaríngeos orientados a compartimientos, los ganglios pretraqueales, y las cuencas paratraqueales ipsilaterales o bilaterales. De los 43 pacientes sometidos a DGC, 26 (60%) tuvieron metástasis de ganglios no-centinelas (MGNC).

El análisis de regresión multivariable paso a paso evaluó el tamaño de tumor como una variable

continua, el sexo, la edad, multifocalidad, invasión linfovascular, y la extensión extratiroidal (EET) en los 71 pacientes con por lo menos un tumor GC positivo. Tres factores estuvieron significativamente asociados con las metástasis de GC: Tamaño del tumor (P < 0,01; tasa de probabilidad (TP), 1,03; intervalo de confianza del 95% (IC), 1,00-1,06), edad =< 45 (P < 0,001; TP 0,96; 95% IC, 0,94-0,98), y EET (P < 0,04, TP 2,46; 95% IC, 1,01-5,9).

A 3 pacientes con GC sin tumores, quienes, por lo tanto, no fueron sometidos a DCC, se les identificó incidentalmente un ganglio adherente ligado a un tumor de la glándula tiroides, el cual fue removido en bloque durante la tiroidectomía. Las tiroidectomías totales con DGC (N=149) resultaron en las siguientes complicaciones: 1 hematoma postoperatorio que requirió reoperación, y paratiroidectomía o paratiroidectomía parcial incidentales en 31 pacientes (31de 149 = 21%). No hubo daño permanente a nervios ni hipocalcemia permanente en este grupo. De 43 pacientes sometidos a tiroidectomía total, DGC y DCC, uno sufrió daño permanente, unilateral y recurrente al nervio laríngeo (parálisis de las cuerdas vocales), 16 (37%) tuvieron paratiroidectomía incidental, y 2desarrollaron hipocalcemia permanente. Ningún paciente sufrió reacción alérgica al tinte. (Fig. 3).

Discusión:

La relativamente elevada incidencia de metástasis gliales ocultas en el cuello central de los pacientes con cáncer paratiroideo está asociada con un riesgo incrementado de recurrencia local [13,19,20]. Esto ha llevado a la creencia extendida de que la DGC, en ausencia de una enfermedad clínicamente aparente, disminuye su recurrencia. La disección del cuello central puede reducir la recurrencia local, pero ha sido asociada con una significativa morbilidad; equilibrar el riesgo de la mobilidad incrementada de la DGC con los beneficios de la remoción de una fuente de recurrencia potencial crea una decisión de manejo controversial y difícil [11,12]. Una mejor selección de pacientes para quienes la DGC está realmente indicada, en la presencia de enfermedad glial subclínica, requiere una mejor predicción de quiénes probablemente alberguen esta enfermedad. El mapeo de de ganglios centinelas es un enfoque alternativo que puede guiar la decisión para proceder con linfoadenectomía formal.

Desde que nuestro grupo publicó el primer reporte de DGC para carcinoma tiroideo [3], muchos estudios pequeños han intentado identificar el mejor método para la detección de GC. La tasa de falsos negativos para la detección de GC es el ítem individual más importante para la técnica de GC [21]. Utilizando la inyección peritumoral de tinte azul, Takami et al reportaron un 12,5% de GC falsos negativos en un estudio prospectivo de 68 pacientes [6]. Similarmente, Roh y Park reportaron una tasa de falsos negativos del 22% usando tinte azul peritumoral en 50 pacientes [13]. La linfoscintilografía puede ubicar los GC y visualizar las vías linfáticas [22-27]. La evaluación prospectiva del coloide tecnetium-99m (99mTc) para la identificación de GC en carcinoma tiroideo arrojó una tasa de falsos negativos del 12% en 64 pacientes [26]. Más recientemente, Lee et al reportaron una tasa de falsos negativos del 9% usando inyección peritumoral de tinte azul combinado con 99mTc en 43 pacientes [28]. Estos estudios son pequeños y puede ser difícil determinar qué constituye una tasa aceptable de falsos negativos para la enfermedad glial oculta en cáncer tiroideo papilar debido a la falta de evidencia fuerte de que la enfermedad glial oculta impacta la supervivencia.

Aunque los ganglios más comúnmente afectados en carcinoma tiroideo son los ganglios centrales, el mapeo hacia el compartimiento lateral (niveles II y III) fue visto ocasionalmente [21]. En todos estos casos el GC o un ganglio adyacente fue sospechoso después de palpación intraoperatoria. Estos pacientes fueron, por lo tanto, excluidos. Aunque de este estudio no se puede derivar una tasa de falsos negativos para GC ya que no se realizó rutinariamente una

DCC completa, ni tampoco puede proveer información con respecto a la recurrencia de tumores ya que esto no fue examinado, sí valida la factibilidad y la seguridad de la DGC para el carcinoa de tiroides. La incidencia de la remoción inadvertida de la glándula paratiroidea, una ocurrencia común en la cirugía tiroidea que representa una complicación potencial, va del 19% al 34% en pacientes sometidos a tiroidectomía con DCC y es más frecuente en pacientes sometidos a DCC que a tiroidectomía sola [29-31]. Nuestro estudio demostró un incremento en la paratiroidectomía inadvertida con DCC (37%) comarado con el grupo al cual no se le realizó DCC (21%). Las tasas reportadas de hipocalcemia permanente después de la tiroidectomía con DCC van de 0,9% a 71% y son reelegibles para tiroidectomía sola [32,33]. La hipocalcemia permanente ocurrió en 2 pacientes (5) en nuestro grupo de DCC. Nuestro estudio no reveló ningún caso de parálisis de las cuerdas vocales en el grupo de tiroidectomía, comparado con un 2% en el grupo DCC. Palestini et al reportaron que la incidencia de sangrado postoperatorio y parálisis permanente y recurrente del nervio laríngeo fue del 1% y 9%, respectivamente, después de la DCC [31]. En nuestro estudio hubo una hemorragia postoperatoria (0,5%) en el grupo no sometido a DCC y una parálisis de cuerdas vocales en el grupo DCC (2%). Ningún paciente en ningún grupo experimentó una reacción alérgica al tinte azul atribuida al GC. La tasa de complicaciones para nuestro estudio con cualquier operación es baja, y ninguna complicación puede ser atribuida al GC.

En nuestro estudio se falló al identificar GC en 19 casos Siete pacientes tuvieron tejido linfático azul que llevó a pensar que se trataba de un pequeño ganglio, pero histológicamente se comprobó que era tejido fibroadiposo. En otros estudios se ha confundido la grasa nodular teñida de azul con un ganglio [32]. Adicionalmente, cinco pacientes en nuestro estudio tuvieron tejido linfático azul que parecía terminar abruptamente, sin absorción por parte de mingún tejido vecino dentro del cuello central. La identificación errónea de grasa como un ganglio puede expicarse, potencialmente, al considerar la anatomía del sistema linfático tiroideo como lo describen Williamson y Pearse [34]. El ligamento tirotímico de Piersol es una cuerda linfática fibrótica vista postmortem que recorre el cuello de la tiroide y llega al timo mediastinal. Debido a que algún tejido tímico es reemplazado por grasa a lo largo del tiempo, es posible que grasa teñida de azul represente lo que antes fue un ganglio y que los canales linfáticos azules que terminan abruptamente en el cuello central representan un proceso esclerótico que ocurre con el envejecimiento. Se necesitan investigaciones posteriores acerca de otros factores que pueden explicar los errores de identificación de GC en cáncer tiroideo.

La DGC para el cáncer de tiroides difiere del cáncer de mamas y el melanoma en que la proximidad de las principales cuencas gliales donde se encuentra el GC está mucho más cerca al órgano canceroso, y el tinte azul rápidamente se difunde, tiñendo toda la glándula tiroides. Cuando un ganglio adherido a la sistancia de la glándula tiroides es encontrado ex vivo por el patólogo, en un paciente que fue sometido a DGC, la glándula tiroides teñida de azul esconde un conducto azul y un ganglio azul, creando un "punto ciego de ganglio centinela". El punto ciego de GC explica por qué 3 de nuestros pacientes sometidos a tiroidectomía total sin DGC tuvieron GC azules libres de tumor, pero tuvieron un ganglio tumoroso descubierto ex vivo. Este ganglio había sido removido en bloque junto con la glándula tiroidea. La DGC está siendo estudiada cada vez más debido a su utilidad potencial en el diagnóstico y tratamiento de enfermedad glial oculta en pacientes con cáncer de tiroides. La DGC tiene el potencial de identificar cuáles pacientes tienen la mayor probabilidad de beneficiarse de la DCC al momento de la cirugía inicial [13]. Esto evitaría la GCC innecesaria o profiláctica y su morbilidad subsecuente para aquellos pacientes con ganglios no tumorosos. Las ventajas adicionales potencialmente ligadas a la introducción en las prácticas clínicas de la técnica de DGC en el carcinoma tiroideo incluyen: 1.- Clasificación más precisa del ganglio local-regional; 2.- Mejor selección de pacientes con enfermedad metastásica para guiar la necesidad de su

radioablación postoperatoria; y 3.- Identificación de metástasis de ganglios fuera del compartimiento central, permitiendo linfadenectomías anatómicas adicionales concurrentemente con la cirugía [35]. La DGC con GCC selectiva puede ser una alternativa racional a la GCC de rutina.