Tuberculosis Nuevas estrategias para un antiguo...
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Tuberculosis
Nuevas estrategias para
un antiguo problemaDra Trinidad Sabalete
CEI Granada-IAMA Málaga
Fundación IO
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Estatuillas periodo predinástico
Cifosis relacionadas con la
enfermedad de Pott
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1991: OMS declara la tuberculosis emergencia mundial
-Objetivos para el año 2000:
Detección del 70% de los casos
Curar el 85% de los enfermos bacilíferos con TBC pulmonar
2000: Alianza “Alto a la tuberculosis
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-Plan mundial para detener la tuberculosis
2006-2015: reducir a la mitad la prevalencia y la mortalidad por
tuberculosis, partiendo de los datos de 1990
-Declaración de Berlín de 2007. Promoción del
desarrollo de planes nacionales frente a la tuberculosis
http://www.who.int/tb/publications/global_report/2009/update/a-1_summary.pdf
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Incidencia 2008: 9,4 millones de casos
1,4 millones (15%) VIH
TASA DE INCIDENCIA
2004 2008
142 c/100.000 139 c/100.000
TASA DE PREVALENCIA
2004 2008
200 c/100.000 164 c/100.000
TUBERCULOSIS MULTIRRESISTENTE
440.000 casos estimados (2008)
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Tasas notificadas de tuberculosis
(Casos notificados de TB, nuevos y recaídas, por 100.000 hab)
La segunda causa de muerte por enfermedad infecciosa en el mundo
1/3 de la población mundial está infectada
55%
30%
7%3%
5%
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0
20
40
60
80
100
120
1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006
TB cases/100 000
East
European Region
Balkans
EU-27 & West
EU-15
Tasa de notificación en Europa
Tendencias por zonas
Tasa de Incidencia en 2008
48 casos/100.000 habitantes
Euro TB
Surveillance of tuberculosis in Europe
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Casos notificados por C. Autónomas
Datos definitivos (13/07/2009)
Evolución de la TB en España
Tasa de Incidencia
24
2726
2423
1920 20
16
19
21
19
17
0
5
10
15
20
25
30
1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
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OBJETIVOS PARA UN MEJOR CONTROL DE LA TB
PLAN PARA LA PREVENCIÓN Y CONTROL
DE LA TUBERCULOSIS EN ESPAÑA
Diagnóstico PRECOZ
Tratamiento adecuado
Seguimiento
Estudio de contactos
Poblaciones vulnerables
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Etiología de la tuberculosis
Enfermedad tuberculosa en humanos
M. Microti
(Ratón de campo)
M. Bovis (bovinos) Bacilo Calmette Guerin
Mycobacteriumtuberculosis (humano)
M. Canetti
(humano) M. Africanum
(humano)
M. Caprae
(cabras)
M. Pinnipedii
(focas)
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-1-3 um
-Permanece suspendido en el ambiente
-Depósito en los alveolos
-Pocos bacilos
Probabilidad de
transmisión de
la TBC
Infecciosidad de la persona con TBC
Ambiente donde ocurre la exposición
Duración de la exposición Virulencia del organismo
Núcleos de gotitas
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Enfrentamiento bacilo-macrófago
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LA IMPORTANCIA DE LOS GLICOLÍPIDOS
Acido alcohol resistencia
Capacidad de persistencia intracelular
Resistencia a antibióticos
Gran resistencia a condiciones ambientales
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Granuloma: lugar de infección, persistencia,
patología y protección
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Tuberculosis latente
El gran reto
1/3 de la población
mundial
1 de cada 10 personas
desarrollan la TB activa
Precursora de una grave y
potencialmente fatal enfermedad
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Infección latente Enfermedad activa
Asintomático
No infeccioso
TST positivo
Rx torax normal
Baciloscopia negativa
Sintomático
Infeccioso
TST positivo
Rx torax patológica
Baciloscopia positiva
VIH
TB previa (tratamiento inadecuado o ausente)
Tratamiento prolongado con corticoides y/o terapia
inmunosupresora
Infección reciente
ADVP
Silicosis
Diabetes mellitus
Enfermedad renal terminal
Tumores
Enfermos hematológicos
Bypass intestinal o gastrectomía
Síndrome de malabsorción crónica
Bajo peso (<10%)
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Órganos diana de la tuberculosis
TBC PULMONAR
TBC EXTRAPULMONARNIÑOS PEQUEÑOS
INMUNODEPRIMIDOS
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TB primaria TB postprimaria
Tuberculosis pulmonar
Infiltrado parenquimatoso
Adenopatías hiliares
Patrón miliar
Infiltrado cavitado uni o
bilateral
Segmentos apicales y
posteriores de los lóbulos
superiores
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Alto grado de sospecha
• Ante un cuadro inespecífico: tos persistente,
fiebre, sudoración nocturna
• Personas con alto riesgo de infección
• Estudio sistemático de contactos
ACTUAR
Acelerar el diagnóstico
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An algorithm for tuberculosis screening and diagnosis in people with HIV
N Engl J Med. 2010 Feb 25;362(8):707-16.
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Sospecha de Enfermedad Tuberculosa
Historia clínica
Examen físico
Mantoux-IGRAs
• Elevada sensibilidad
Rx tórax
• Baciloscopia seriada de esputo
• Cultivo de esputo
• Estudio histológico de pruebas de biopsia
• Pruebas de sensibilidad a fármacos
Exámenes bacteriológicos y/o histológicos
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Sospecha de tuberculosis
Mayor riesgo de exposición
• Contactos íntimos
• Personas nacidas en
lugares con elevada
incidencia, con menos de
5 años de residencia en
España.
• Personal de instituciones
• Personal sanitario que
atiende a enfermos de
alto riesgo
• ADVP
Mayor riesgo de enfermedad
• VIH
• Personas infectadas
recientemente (2 últimos
años)
• Enfermedades de base
que aumentan el riesgo
• Tuberculosis previa con
tratamiento inadecuado
• ADVP
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Herramientas en el diagnóstico
de TB
1. Detección de la respuesta inmune
- Detección de Ac
- Células T activadas
2. Detección de M. tuberculosis o componentes:
- Microscopía
- Cultivo
- Detección de Ag
- Detección de ácido nucleico
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Prueba de la tuberculina
Técnica de Mantoux
Pruebas basadas en la respuesta inmune
IGRAs: Interferon Gamma release assays
QuantiFERON-TB Gold
T-SPOT. TB test
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Prueba de la tuberculina (desde hace 100 años)
• PPD RT-23: derivado proteico purificado.
Proteinas no específicas
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Mantoux: puntos clave
• Medida de la induración.
• Medida de la reacción en 48-72 horas.
• Registro de la reacción en mm
• Para confirmar una reacción negativa
deben transcurrir 72 horas.
• Las reacciones positivas pueden ser
leídas hasta pasados 7 días.
• Lectura e interpretación por un
profesional capacitado.
• No se debe realizar en personas con
antecedentes de test positivo.
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Interpretación de resultados
Niños y adolescentes
expuestos a adultos de
alto riesgo
POSITIVO
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Efecto BOOSTER: empuje
1ª prueba
negativa 7-10 días
2ª prueba
positiva
Efecto Booster puede ser confundido con una conversión reciente
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IGRA
(Interferon Gamma Release Assays)
Test indirecto para detección de M. tuberculosis
Detección de la liberación de interferon- γ en respuesta
a antígenos micobacterianos.
Alta especificidad. Resultado no afectado por la
vacunación previa con BCG o contacto con MNT
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IGRAs aprobados por FDA
QuantiFERON TB gold (Cellestis)
2004.
Ag ESAT-6 Y CFP-10
QuantiFERON TB in-Tube
Diciembre de 2007.
Ag ESAT-6 Y CFP-10 más TB 7.7
T-SPOT TB (Oxford inmunotec): agosto 2008
Ag ESAT-6 Y CFP-10
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Especificidad de especie de los
Ag ESAT-6 Y CFP-10
M. Marinum + +
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Fundamento de IGRAs
QuantiFERON TB in-Tube:
La sangre entera se incuba con Ag
específicos de M. tuberculosis
Medida de la liberación de
Interferon gamma libre
ELISA
T-SPOT TB
Separación previa de las células
mononucleares e incubación
con Ag específicos de M.
tuberculosis
Se contabiliza el INF liberado por
las células
ELISPOT
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Diagrammatic representation of TST, ELISpot, and ELISA for diagnosing M tuberculosis infection.
Lalvani A Chest 2007;131:1898-1906
©2007 by American College of Chest Physicians
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Falsos negativos o resultados
indeterminados en Mantoux/IGRAs
MANTOUX
Tuberculina: almacenamiento,
diluciones, administración
Lectura errónea
VIH CD4 bajo
Infección TB reciente (<10 semanas)
Infección viral, bacteriana o fúngica
Enfermedades que afectan a órganos linfoides
Vacunación con virus vivos
Fármacos inmunosupresores
Edad (menores de 6 meses o ancianos)
IGRAs
Volumen de sangre o mezcla
insuficiente
Errores de laboratorio
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Falsos positivos
Contacto con MNT
Vacunación con BCG
Interpretación incorrecta
Administración incorrecta, rotura de vaso o infección en la zona de
inyección.
Individuos no sensibilizados a M. tuberculosis que reciben transfusiones
sanguíneas de sensibilizados
Reacción cruzada con M, Kansassi, M. szulgai y M. marinum
Fallo del producto: trazas de endotoxina en tubo
Errores de laboratorio
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TST QFT-Gold In Tube T-Spot. TB
Administración Intradérmica ELISA in vitro Elispot in vitro
Antígenos PPD ESAT-6+ CFP-10+
TB 7.7
ESAT-6+ CFP-10
Estandarización Mayoría de casos SI SI
Unidades de
medida
mm de induración Unidades
internacionales de
IFN-γ
IFN-γ SFC
Test positivo 5,10,15 mm ≥ 0.35 UI/ML ≥6 SFC
Indeterminado Anergia Fallo de control Fallo de control
Tiempo de
respuesta
48-72 h 16-24 h 16-24 h
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Mantoux IGRA
Sensibilidad 75-91% 80-95%
Especificidad 80-90% 95-98%
Reactividad con BCG SI NO
Reactividad con MNT SI Menos probable
Efecto booster si no
Reacciones adversas rara ninguna
Coste de material bajo Moderadamente alto
Visita de los pacientes 2 1
Infraestructura no si
Tiempo para obtener los resultados 2-3 dias 1-2 dias
Entrenamiento del personal si si
Comparación de test tuberculina e IGRAs
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Test tuberculina e IGRAs son herramientas,
no panaceas
Si se sospecha un falso negativo:
Buscar evidencia de Infección tuberculosa en Rx
de tórax (calcificación hiliar, granuloma
calcificado, fibrosis en lóbulo superior)
Revisar síntomas
Evaluar factores de riesgo
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SI
NO
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SIMPLE
BARATO
RÁPIDOMICROSCOPÍA
Calidad de las muestras
Contagiosidad del paciente
Monitorización del tratamiento
Tinción de Ziehl Neelsen
Ácido alcohol resistencia
Penetración del colorante primario: calor o
determinados detergentes
El colorante no podrá ser extraído tras
exposición a alcohol ácido o ac minerales
Tinción de Auramina: flurescencia
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Calidad de la muestra
Esputo simple o espontáneo:
Tres muestras de 5-10 ml
Recogida en días consecutivos por las mañanas y en ayunas
Esputo inducido:
Más diluido
Esputo hemoptoico:
La sangre puede interferir en el rendimiento diagnóstico
Muestras obtenidas por técnicas broncoscópicas:
Al menos 5ml.
La lidocaina inhibe el crecimiento de las micobacterias.
Biopsias respiratorias:
Mínimo 1gr
Jugo gástrico:
Recogido por la mañana.
Procesamiento en las 4 horas siguientes a su recogida
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Sensibilidad
Muestra
Cantidad
Origen
Concentración de microorganismos
105
Tipo de tinción
Auramina
Ziehl NeelsenKinyoun
EspecieExperiencia
del observador
Especificidad
• Nocardia
• Rhodococcus
• Tsukamurella
• Gordona
• Cryptosporidium
• Isospora
• Sarcocystis
• Cyclospora
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CULTIVO
Más sensible que el examen microscópico (10-100 bacterias viables/ml)
Medios sólidos, bifásicos o líquidos
Lectura manual o automática
Tiempo de crecimiento:
Medios sólidos 6-8 semanas.
Medios líquidos 10-14 dias
Identificación de Complejo MT
Sondas moleculares: 2 horas. Rápidos, sensibles y específicos
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Detección directa de Mycobacterium
tuberculosis en la muestra clínica
Nombre
comercial
Método de
amplificación
Diana Volumen de
muestra (µl)
Técnica de
detección
Automatización Control
interno
FDA
AMTD2 TMA 16S rRNA 450 Quimioluminiscencia NO NO SI
AMPLICOR PCR 16S rRNA 100 Colorimétrica SI SI SI
DTB SDA IS6110 / 16S
rRNA
500 Fluorométrica (ET) SI SI NO
LiPA Nested PCR rpoB 500 Colorimétrica SI NO NO
RealArt MTB Real Time PCR 16S rRNA 10 Fluorométrica SI SI NO
CDC: Realizar en, al menos, una muestra respiratoria (preferiblemente la primera)
Paciente con signos y síntomas de TB pulmonar
Sin diagnóstico definitivo
El resultado pueda influir en el tratamiento
www.seimc.org/documentos/protocolos/microbiologia/cap9a.htm
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Tratamiento de la tuberculosis
La lucha frente a las resistencias
2HRZE+4HR
Fármacos de 1ª línea
Vigilancia:
15 días, 1º mes, 2º mes, 4º mes y al 6º mes
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2 primeras semanas de tratamiento: 75% de los enfermos están
afebriles, disminución de la tos, aumento de la sensación de bienestar.
Negativización del esputo: 1 mes (50%) 3 meses (90%) nueva
valoración microbiológica
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Resistencia a antibióticos
Resistencia primaria: infección por una cepa resistente
Resistencia secundaria o adquirida:
Tratamiento inadecuado
No adherencia al tratamiento
Fracaso terapéutico
Cultivos positivos, consecutivamente hasta el 4º mes.
Cuando después de 2 cultivos negativos consecutivos
reaparezcan 2 nuevos cultivos consecutivos positivos.
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Resistencia a Isoniacida y Rifampicina
Resistencia a Isoniazida, Rifampicina,
Fluorquinolonas y al menos uno de los antibióticos
inyectables utilizados (Amikacina, kanamicina,
capreomicina)
Mayor riesgo Cultivos + a pesar de 2 meses de tratamiento
Tratamiento inadecuado durante > de 2 semanas
Antecedentes de tratamiento antituberculoso
Contacto con enfermo con TBC multirresistente
Nacidos en zonas de alta prevalencia de TBC farmacorresistente
TUBERCULOSIS multirresistente MDR
TUBERCULOSIS extremadamente resistente XDR
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La tuberculosis multirresistente (MDR TB) y
los posibles tratamientos eficaces
Identificación precoz
Aislamiento
Tratamiento adecuado (incluir al menos dos
fármacos a los que MB es sensible)
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Multidrug and extensively drug-resistant TB (M/XDR-TB)
2010 GLOBAL REPORT ON SURVEILLANCE AND RESPONSE
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La tuberculosis extremadamente resistente (XDR TB)
Disminución de las opciones de tratamiento
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National Institute of Allergy and Infectious diseases
Nuevos medicamentos en desarrollo
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PREVENIR LA RESISTENCIA A LOS
FÁRMACOS
Prevenir las infecciones
Diagnosticar y tratar las infecciones de forma rápida
Utilizar los agentes antimicrobianos de forma
responsable: el 25% de los pacientes no realizan de
forma correcta la pauta de 6 meses.
Prevenir la transmisión de patógenos
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ESTRATEGIA DOTS
1. Compromiso político creciente y financiación sostenida
2. Detección de casos mediante pruebas bacteriológicas de calidad
garantizada
3. Tratamiento estandarizado con supervisión y apoyo al paciente
4. Un suministro de medicamentos efectivo y sistemas de gestión
5. Monitorización, evaluación y medición del impacto
Trato adecuado y amable con el paciente
Facilitar la accesibilidad al médico y a las instalaciones sanitarias
Información continua a pacientes y cuidadores
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Control del enfermo tuberculosoSeguimiento de la enfermedad
Seguimiento del tratamiento
Demora diagnósticaMedia de 40 días, desde el inicio de los síntomas hasta
la prescripción del tratamiento
Control de las personas más expuestasEstudios de los convivientes/ contactos
Grupos en situación de riesgo (inmigrantes, ADVP…)
Prevención y el tratamiento de la infección (Quimioprofilaxis primaria y
tratamiento de la infección tuberculosa
La continuidad de la asistencia
Los colectivos en situación de riesgo
MEJORA DE RESULTADOS
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Courtesy of the Wairarapa
District Health Board
OMS / Evelyn Hockstein
Captarit village, Kenya
Justos
EficientesZahedul I Khan
Gonoshasthaya Kendra's City
Hospital in Dhaka
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