66 Med Clin (Barc). 2006;127(2):66-75

119.506

Se define como hemorragia digestiva alta la que se originaen una lesión situada por encima del ángulo de Treitz. Clíni-camente se manifiesta en forma de hematemesis de sangrefresca o en «poso de café», de melenas o, con menor fre-cuencia, como hematoquecia. La úlcera péptica gastroduo-denal es la etiología más frecuente de la hemorragia digesti-va alta no varicosa, y es la causa de alrededor del 40-70%de los casos1-6. Esta complicación representa una urgenciamédica frecuente, con una incidencia anual que oscila en-tre los 50 y 150 casos por 100.000 habitantes, lo que setraduce en un elevado número de ingresos anuales y unconsumo muy alto de recursos sanitarios1,3,7.

Base racional del tratamiento farmacológico en la hemorragia digestiva

La hemorragia que ocurre como complicación de una úlce-ra péptica se produce cuando ésta alcanza una estructuravascular. Ello pone en marcha una serie de mecanismoshemostáticos destinados a detener la hemorragia de formainmediata y permanente1,3,8,9. El ácido gástrico y la pepsinaalteran el mecanismo normal de formación del coágulo enla lesión sangrante y aceleran el proceso de fibrinólisis8,10-14.Un valor de pH gástrico de 6 prolonga el tiempo de forma-ción del agregado plaquetario y del coágulo de fibrina,mientras que a un pH inferior o igual a 5 estos procesos he-mostáticos están completamente abolidos10-13. El empleo defármacos antisecretores se basa en su capacidad de au-mentar el pH intragástrico –de forma ideal a un valor de pHsuperior a 6 de forma sostenida– para optimizar los meca-nismos hemostáticos en la lesión ulcerosa1,3,8,9. La necesi-dad de alcanzar este objetivo se basa no sólo en observacio-nes realizadas in vitro, sino también en que algunosestudios han demostrado que la tasa de recidiva hemorrági-ca en pacientes con hemorragia digestiva por úlcera pépticatratados con antisecretores es mayor en los que el valor me-dio de pH intragástrico es inferior a 615.Por tanto, con intención de alcalinizar el pH intragástrico ycontrolar el episodio hemorrágico, se ha administrado diver-sos fármacos antisecretores, entre los que destacan los an-tagonistas H2 y los inhibidores de la bomba de protones(IBP). Aunque los antagonistas H2 se han empleado clásica-mente en el tratamiento de la hemorragia digestiva alta, re-almente no hay evidencia científica sólida que demuestreque tengan un efecto beneficioso en el control o la recidivahemorrágica, la necesidad de cirugía o la mortalidad16-19, loque podría deberse a que la administración intravenosa deestos fármacos causa un aumento que es sólo discreto y

además fluctuante del pH intragástrico20-23. Los IBP, sin em-bargo, tienen una mayor potencia antisecretora, por lo que,como a continuación se revisará, podrían desempeñar unpapel más relevante en el tratamiento de la hemorragia di-gestiva por úlcera péptica.

Potencia antisecretora de los inhibidores de la bomba de protones

Como se ha comentado previamente, el ácido gástrico escapaz tanto de deteriorar los mecanismos de formación delcoágulo como de favorecer su destrucción, y los antagonis-tas H2 no son capaces de incrementar el pH intragástrico losuficiente como para no interferir con esos procesos hemos-táticos. Por el contrario, la capacidad alcalinizante de losIBP es considerablemente superior a la de los antagonistasH2, lo que les permite reducir la acidez intragástrica hastacifras de pH superiores a 6 y optimizar los mecanismos he-mostáticos en la lesión ulcerosa8,24-31. La ventaja terapéuticade los IBP frente a los antagonistas H2, en cuanto al incre-mento del pH intragástrico, se ha demostrado no sólo ensujetos sanos, sino también, específicamente, en pacientescon hemorragia digestiva32. Además, se ha descrito que elomeprazol cicatriza el 96% de las úlceras resistentes a rani-tidina23 y se han publicado varios casos clínicos en los quela administración de este fármaco por vía intravenosa hasido capaz de controlar la hemorragia digestiva secundariaa lesiones pépticas que no habían respondido previamenteal tratamiento con ranitidina33-37.

Eficacia clínica de los inhibidores de la bomba de protones

A continuación se revisan los estudios que evalúan el efectode los IBP en el episodio agudo de hemorragia digestiva, laprevención de su recurrencia, la necesidad de cirugía y lamortalidad. Puesto que la demostración de un pequeño be-neficio en una entidad clínica tan frecuente e importantecomo la hemorragia digestiva puede ser relevante, los meta-análisis, que combinan los diferentes estudios e incremen-tan por tanto la potencia estadística de éstos, tienen aquí uninterés especial. Debido a que la mayoría de los ensayos clí-nicos que comparan IBP con placebo o antagonistas H2 tie-ne un tamaño muestral relativamente pequeño –por lo quecarecen de la potencia necesaria para demostrar diferen-cias estadísticamente significativas entre las comparacionesefectuadas–, la aglutinación de los resultados de todos losestudios en un metaanálisis nos puede proporcionar unaestimación más precisa sobre el efecto terapéutico de estosantisecretores.

Inhibidores de la bomba de protones frente a placebo

Recientemente se ha publicado una revisión sistemática yun metaanálisis llevado a cabo por la Colaboración Cochra-ne38,39 en que se han incluido todos los ensayos clínicos ale-atorizados en los que se comparaba el tratamiento con IBP

DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO

Tratamiento farmacológico de la hemorragia digestiva por úlcera péptica

Javier P. Gisbert

Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario de la Princesa. Madrid. España.

Esta revisión se ha realizado en parte gracias a una beca concedida por elInstituto de Salud Carlos III (C03/02).

Correspondencia: Dr. J.P. Gisbert.Playa de Mojácar 29. Urb. Bonanza. 28669 Boadilla del Monte. Madrid. España.Correo electrónico: gisbert@meditex.es

Recibido el 17-6-2005; aceptado para su publicación el 14-12-2005.

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frente a placebo. Se incluyó 7 estudios que cumplieron es-trictamente los prerrequisitos establecidos, con un total de1.865 pacientes evaluados40-46. En resumen, como se repre-senta gráficamente en la figura 1 (panel inferior), el trata-miento con IBP se asoció con una reducción de la tasa derecidiva hemorrágica (el 1,7 frente al 19,2% con placebo;odds ratio [OR] = 0,41; intervalo de confianza [IC] del 95%,0,23-0,72). De igual modo, también se demostró una me-nor necesidad de cirugía (el 8,7 con IBP frente al 13,5%con placebo; OR = 0,52; IC del 95%, 0,32-0,84). Sin em-bargo, no se pudo demostrar efecto alguno en la mortali-dad. Otros metaanálisis18,47, uno de ellos publicado en elaño 2005, han confirmado la superioridad de los IBP frenteal placebo en cuanto a la reducción de la recidiva hemorrá-gica y la necesidad de tratamiento quirúrgico48.

Inhibidores de la bomba de protones frente a antagonistas H2

Se han publicado diversos estudios aleatorizados en los quese ha comparado el tratamiento con IBP y con antagonistasH2, con resultados contradictorios. Hasta época muy recien-te, no se había llevado a cabo un metaanálisis que valoraraconjuntamente estos estudios. Así, Gisbert et al49 realizaronen 2001 una revisión sistemática y un metaanálisis de losensayos clínicos aleatorizados que comparaban IBP con an-

tagonistas H2. Al analizar conjuntamente los 11 estudios in-cluidos25-27,31,33,50-55 se constató la persistencia o la recurren-cia de la hemorragia en el 13% de los pacientes tratadoscon antagonistas H2 y tan sólo en el 6,7% de los que reci-bieron IBP (OR = 0,4; IC del 95%, 0,27-0,59). El empleo deIBP se asoció igualmente con una disminución en la necesi-dad de cirugía y en la mortalidad, aunque en estos casoslas diferencias no alcanzaron significación estadística.Más recientemente, el metaanálisis publicado en la LibreríaCochrane previamente mencionado38,39 ha actualizado estosresultados, incluido un total de 1.050 pacientes, en los quese comparó IBP y antagonistas H2

25-27,31,33,50,53-60. De nuevo,no se pudo demostrar diferencias significativas entre los dosgrupos al evaluar la mortalidad y la necesidad de cirugía,pero el empleo de IBP sí que se asoció con una menor tasade hemorragia (el 10 frente al 18% con antagonistas H2; OR= 0,53; IC del 95%, 0,35-0,78), como se representa gráfi-camente en la figura 1 (panel superior). Otros metaanáli-sis47, el último de ellos publicado en 200548, han confirma-do estos resultados.A pesar de su indudable utilidad, es conveniente señalarque todos los metaanálisis previamente mencionados pre-sentan importantes limitaciones metodológicas. En primerlugar, la notable variabilidad existente entre los estudios in-cluidos hace que la combinación de sus resultados no seasencilla. Por ejemplo, hay una importante heterogeneidad

GISBERT JP. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA HEMORRAGIA DIGESTIVA POR ÚLCERA PÉPTICA

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Fig. 1. Metaanálisis de los estudios que comparan inhibidores de la bomba de protones (IBP) con antagonistas H2 (panel superior) o con placebo (panel infe-rior) en la prevención de la recidiva hemorrágica por úlcera péptica. OR: odds ratio; IC: intervalo de confianza.

01 IBP frente a antagonistas H2Corragio 1998Desprez 1995Duvnjak 2001Fried 1999bLabenz 1997Lanas 1995Lin 1997Lin 1998Michel 1994Pérez Flores 1994Sheu 2002Villanueva 1995Subtotal (IC del 95%)Episodios totales: 51 (IBP), 84 (control)Prueba de la heterogeneidad χ2 = 10,23, gl = 11 (p = 0,51), l2 = 0%

02 IBP frente a placeboDaneshmend 1992Hasselgren 1997Javid 2001Kaviani 2003Khuroo 1997Lau 2000Schaffalitsky 1997Subtotal (IC del 95%)Episodios totales: 98 (PPI), 182 (control)Prueba de la heterogeneidad χ2 = 18,66, gl = 6 (p = 0,005), l2 = 67,8%

Total (IC del 95%)Episodios totales: 149 (IBP), 266 (control)Prueba de la heterogeneidad χ2 = 28,91, gl = 18 (p = 0,05), l2 = 37,7%

Estudios IBP(n/N)

Control(n/N)

OR(IC del 95%)

OR(IC del 95%)

Peso(%)

5/240/381/316/663/206/284/262/508/380/385/86

11/45490

5/243/384/31

10/672/209/235/13

12/5011/371/43

13/899/41476

4,190,131,905,992,545,003,583,546,160,985,976,52

47,51

1,00 (0,25-4,03)0,13 (0,01-2,64)0,23 (0,02-2,14)0,57 (0,19-1,67)1,59 (0,24-10,70)0,42 (0,12-1,45)0,29 (0,06-1,36)0,13 (0,03-0,63)0,63 (0,22-1,80)0,37 (0,01-9,30)0,36 (0,12-1,06)1,15 (0,42-3,14)0,53 (0,35-0,78)

58/2465/1596/82 2/71

10/1108/1209/130

918

70/2574/16318/849/78

37/11027/12017/135

947

13,174,476,703,498,778,007,89

52,49

100,0

0,82 (0,55-1,23)1,29 (0,34-4,90)0,29 (0,11-0,77)0,22 (0,05-1,07)0,20 (0,09-0,42)0,25 (0,11-0,57)0,52 (0,22-1,20)0,41 (0,23-0,72)

0,46 (0,33-0,64)1.4231.408

0,1 0,2 0,5 1 2 5 10Mejor IBP Mejor control

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en diversas variables clínicamente relevantes, como la defi-nición de recidiva hemorrágica, la comparación con placeboo con antagonistas H2, la localización de la úlcera (gástricao duodenal), la dosis y el esquema de administración de losIBP (bolos o perfusión continua), la clasificación endoscópi-ca de la úlcera sangrante o el empleo de tratamiento endos-cópico adyuvante. En segundo lugar, el número de estudiosrelativamente reducido (y de pacientes en cada estudio) in-cluido en los metaanálisis impide la realización fiable de su-banálisis en función de algunas variables. Por último, la de-ficiente calidad metodológica de algunos estudios incluidosen los metaanálisis hace que las conclusiones finales de és-tos deban tomarse con cautela.En resumen, a partir de los estudios previamente revisadosse puede concluir que los IBP son más eficaces que el pla-cebo y que los antagonistas H2 para prevenir la recidiva he-morrágica de la úlcera péptica o para evitar la cirugía. Sinembargo, cabe destacar que los IBP no hayan demostradouna reducción de la mortalidad8,18,38,39,47-49,61. En este senti-do, una reciente revisión cualitativa sobre los estudios aleato-rizados que han comparado la eficacia de los IBP con diver-sos tratamientos (antagonistas H2, somatostatina y otros) oplacebo en pacientes con hemorragia digestiva debida a úl-cera péptica evidenció que 4 de los 16 estudios incluidosdemostraban una reducción significativa en la tasa de recidi-va hemorrágica, 4 estudios constataron también una reduc-ción en la necesidad de cirugía, pero ninguno de ellos pudodemostrar una disminución significativa en la mortalidad62.La ausencia de efecto en la mortalidad de los pacientes conhemorragia digestiva puede deberse sencillamente a la esca-sa potencia estadística (y el consiguiente error tipo beta),consecuencia del reducido tamaño muestral de los estudios.Así, debido en parte al limitado número de pacientes inclui-dos en cada estudio y a la reducida incidencia del episodio–mortalidad–, es posible que diferencias pequeñas pero clí-nicamente relevantes en esta variable no alcancen significa-ción estadística. De este modo, se ha estimado que un estu-dio debería incluir al menos 1.000 pacientes de alto riesgo(en el grupo de tratamiento y en el grupo control) para poderdemostrar diferencias estadísticamente significativas en lamortalidad63. Apoyando esta hipótesis, Barkun et al64 han re-visado el registro canadiense de pacientes con hemorragiadigestiva alta y el de endoscopia, con un total de 1.869 pa-cientes incluidos, y han demostrado que el consumo de IBPy el tratamiento endoscópico hemostático se asocian de for-ma independiente con un descenso en la mortalidad; esteúltimo estudio es especialmente interesante porque tiene laparticularidad de evaluar en la práctica –en el mundo real–la utilización y los beneficios de los IBP64.Por último, es posible que la mortalidad dependa funda-mentalmente de la edad y de la comorbilidad del paciente,como se ha demostrado en múltiples estudios3,65,66. Así, seha estimado que más de dos tercios de las muertes de lospacientes con hemorragia digestiva se deben a las enferme-dades asociadas, mientras que tan sólo un tercio sería con-secuencia de la recurrencia hemorrágica per se48. De estemodo, algunos autores han demostrado que el tratamientocon IBP se asocia con una disminución de la mortalidad de-bida específicamente a las complicaciones hemorrágicas dela úlcera péptica, aunque este efecto no es suficiente paramodificar la mortalidad global de los pacientes48.

Clasificación endoscópica de la lesión y eficacia de los inhibidores de la bomba de protones

El factor pronóstico más importante para predecir el resan-grado de una úlcera péptica es su aspecto endoscópico en

el momento del diagnóstico67. La clasificación endoscópicade la úlcera péptica basada en los estigmas de hemorragia–generalmente evaluados mediante la clasificación de Fo-rrest68– podría ser útil para seleccionar qué pacientes se be-neficiarían más del tratamiento con IBP. Así, los pacientescon lesiones de bajo riesgo (úlceras con fondo fibrinoso ocon coágulo negro «embebido», es decir, Forrest IIc o III)suelen evolucionar favorablemente aun sin tratamiento es-pecífico y tienen, por tanto, un riesgo de resangrado muybajo que no es probable que ningún tratamiento pueda re-ducir todavía más. Es en las lesiones de alto riesgo de re-sangrado en las que es más probable que el tratamiento an-tisecretor potente desempeñe un papel más relevante. Eneste sentido, en uno de los metaanálisis previamente men-cionados49 se observó que el beneficio de los IBP frente alos antagonistas H2 era mayor cuando únicamente se consi-deraban las lesiones endoscópicas de alto riesgo, es decir,las clasificadas como Forrest Ia, Ib y IIa (hemorragia activao vaso visible no sangrante). De modo similar, en otro meta-análisis se comprobó el beneficio de los IBP únicamente enlas lesiones ulcerosas clasificadas como de alto riesgo deresangrando48. No obstante, un metaanálisis adicional hademostrado que la ventaja terapéutica de los IBP (frente alplacebo o a los antagonistas H2) parece mantenerse inclusoen las lesiones con un menor riesgo de recidiva hemorrági-ca38,39.En resumen, las úlceras clasificadas endoscópicamentecomo de alto riesgo de resangrado son las que con másprobabilidad se beneficiarán del tratamiento con IBP, mien-tras que la ventaja terapéutica de estos fármacos en las le-siones de bajo riesgo (que suelen evolucionar favorable-mente de forma espontánea) es más controvertido.

Asociación de tratamiento endoscópico e inhibidores de la bomba de protones

Al plantearse la existencia de una sinergia entre el tratamien-to endoscópico y los IBP es importante tener en cuenta elefecto de confusión que puede existir si no se valora separa-damente la influencia de la gravedad de la lesión endoscópi-ca y la del tratamiento endoscópico hemostático; aunque ac-tualmente este último se emplea rutinariamente en los casosde alto riesgo, esto no era así hace relativamente poco tiem-po5,69,70. A modo de ejemplo, en el estudio de Villanueva etal53 se realizó el tratamiento endoscópico en las lesiones dealto riesgo (Forrest Ia, Ib y IIa) y no se logró demostrar unbeneficio del omeprazol frente a los antagonistas H2, lo quecontrasta con los hallazgos descritos por otros autores (enlos que no se había realizado un tratamiento endoscópicoadyuvante). Así, algún otro estudio ha puesto de manifiestoque la adición del tratamiento farmacológico con IBP a la es-clerosis endoscópica no se asocia con beneficio alguno71.Más aún, la ventaja terapéutica de los IBP frente a los anta-gonistas H2 demostrada en uno de los metaanálisis previa-mente mencionados se observó fundamentalmente en au-sencia de esclerosis endoscópica concomitante, por lo quese ha llegado a sugerir que cuando se realiza tratamiento en-doscópico la eficacia de éste es tan alta que deja poco mar-gen de mejora adicional al tratamiento antisecretor49.Sin embargo, otros autores han evaluado el efecto de los IBPfrente a los antagonistas H2 o del placebo en pacientes conhemorragia digestiva por úlcera péptica tras conseguir la he-mostasia con el tratamiento endoscópico y han demostradouna disminución significativa en la incidencia de recidiva he-morrágica26,45,46 y en la necesidad de cirugía45,46. De estemodo, al efectuar un subanálisis a partir de la revisión siste-mática de la Colaboración Cochrane38,39,48, y considerar úni-

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camente los estudios en los que se había aplicado algún tipode tratamiento endoscópico, se pudo demostrar igualmenteuna reducción significativa en la tasa de resangrado y de in-tervenciones quirúrgicas. En este sentido, como se ha men-cionado previamente, algunos autores han revisado el regis-tro canadiense de pacientes con hemorragia digestiva alta yhan demostrado que el consumo de IBP y el tratamiento en-doscópico hemostático se asocian de forma independientecon un mejor pronóstico del episodio hemorrágico64.Una de las pruebas más sólidas de la eficacia del tratamien-to complementario con IBP, tras el tratamiento endoscópicode la hemorragia por úlcera gastroduodenal, es el estudiopublicado recientemente por Lau et al45. En él se incluyó a240 pacientes con hemorragia activa o vaso visible no san-grante que, tras conseguir la hemostasia mediante inyec-ción de adrenalina asociada a termocoagulación, se losaleatorizó a recibir omeprazol (bolo inicial de 80 mg seguidode infusión intravenosa continua de 8 mg/h durante 3 días)o placebo a doble ciego. Se observó una menor incidenciade recidiva hemorrágica en el grupo tratado con omeprazol(el 4,2 frente al 20%), lo que se asoció a una menor necesi-dad de transfusión y de cirugía, así como a una menor mor-talidad (aunque esta última diferencia no alcanzó significa-ción estadística). Por su parte, Sung et al72 aleatorizaron aun grupo de pacientes con hemorragia digestiva por úlcerapéptica con estigmas endoscópicos de alto riesgo de recidi-va (vaso visible no sangrante o coágulo adherido «protru-yente») a recibir omeprazol por vía intravenosa a altas dosiso este mismo tratamiento asociado a hemostasia endoscópi-ca, y demostraron que esta última estrategia se seguía deuna menor tasa de recidiva hemorrágica.En resumen, los datos previamente mencionados indican quelos IBP reducen la incidencia de recidiva hemorrágica tantoen los pacientes a los que no se realiza tratamiento endoscópi-co adyuvante como en los que precisan hemostasia endoscó-pica por tener una úlcera péptica con alto riesgo de recidiva.

Administración oral frente a intravenosa de los inhibidoresde la bomba de protones

En el metaanálisis publicado en la Librería Cochrane previa-mente mencionado38,39, se realizó un subanálisis en funciónde la vía de administración de los IBP, y se demostró que eltratamiento oral –y no sólo el intravenoso– se asociaba tam-bién con una reducción significativa en la tasa de resangra-do y de intervenciones quirúrgicas, observación que se haconfirmado en otros dos metaanálisis48,73. Por ello, se ha su-gerido que en las áreas geográficas donde no esté disponiblela presentación intravenosa de los IBP, su administraciónoral podría representar una alternativa válida38,39. También seha propuesto que podría ser apropiado el uso oral de los IBPen los pacientes en los que la endoscopia demuestre la pre-sencia de signos endoscópicos de bajo riesgo de recidiva yque, por tanto, no requieran tratamiento endoscópico he-mostático38,39. En resumen, la recomendación de administrarIBP por vía intravenosa en todos los casos parece excesiva,pero, puesto que aún no hay estudios publicados en formacompleta que comparen directamente ambas vías de admi-nistración, no conocemos todavía con precisión cuándo pue-de ser suficiente el empleo de estos fármacos por vía oral.

Bolos frente a perfusión continua de inhibidores de la bomba de protones

Tras su administración oral o intravenosa, los IBP se unende forma irreversible a las bombas de protones que estánactivas en ese momento en las células parietales gástricas.

Teniendo en cuenta que estas bombas de protones se acti-van continuamente y que la vida media plasmática de estosfármacos es corta, teóricamente sería necesario manteneruna administración continuada del fármaco para conseguirun aumento marcado y sostenido del pH intragástrico1,8.Así, diversos estudios farmacológicos llevados a cabo en in-dividuos sanos y en pacientes con enfermedad ulcerosahan evidenciado que, en lo que se refiere a la capacidadantisecretora, la infusión continua de IBP es superior a suadministración en forma de bolos30,74-76, si bien algún estu-dio ha indicado que se puede obtener cifras similares de pHintragástrico con ambas pautas de omeprazol28.Como se ha comentado previamente, si tenemos en cuenta labase racional para el tratamiento farmacológico de la hemo-rragia digestiva, nuestra meta debe ser conseguir un aumentorápido y mantenido del pH gástrico hasta valores superiores a6. Diversos estudios han confirmado que el omeprazol pauta-do en forma de un bolo intravenoso seguido de una infusióncontinua consigue un pH superior a 6 durante más del 90%del tiempo de administración23,29,31,77-80. Sin embargo, la pautaintravenosa de bolos repetidos de omeprazol ocasiona un au-mento variable y oscilante del pH que difícilmente alcanza va-lores superiores a 4 durante 24 h79,81-86.Además, la administración de IBP en forma de bolos pauta-dos se ha asociado con marcadas variaciones individualesen la respuesta del pH intragástrico81,83,87,88. Por el contrario,la perfusión continua parece compensar la variación interin-dividual en la masa de células parietales y la oscilación cir-cadiana de estas células por el efecto de la acetilcolina, loque permite asegurar, prácticamente en todos los indivi-duos, un pH superior a 4 en cerca del 90% del día2,8. En unestudio dosis-respuesta que comparaba diversos regímenesde omeprazol intravenoso, se observó que la mejor pauta,entre las ensayadas, para reducir la secreción ácida gástricaera la que incluía un bolo inicial de 80 mg seguido de unaperfusión continua a 8 mg/h, con la que se logró aumentarel pH gástrico a más de 6 en 20 min y mantenerlo así du-rante más del 80% del día24. Otros autores han demostradoque la administración de un bolo de omeprazol o pantopra-zol seguido de su infusión continua es más eficaz que laprescripción de estos fármacos en bolos repetidos paramantener el pH gástrico por encima de 6 más allá de lasprimeras 12 h79,89. En consonancia con lo anterior, un meta-análisis que comparaba IBP con antagonistas H2 para el tra-tamiento de la hemorragia digestiva demostró, en uno desus subanálisis, que cuando ambos fármacos se prescribíanen forma de bolos seguía observándose una cierta ventajade los primeros fármacos frente a los segundos en cuanto ala prevención de la recidiva hemorrágica, aunque esta dife-rencia ya no alcanzaba significación estadística49.Por otra parte, sin embargo, algún ensayo clínico aleatoriza-do ha comparado directamente la administración de IBPmediante perfusión continua y en forma de bolos y ha cons-tatado resultados comparables con ambas estrategias90,aunque es preciso destacar que en este estudio el 25% delos pacientes incluidos tenía estigmas endoscópicos de bajoriesgo (lo que podría dificultar la demostración de diferen-cias estadísticamente significativas). En este sentido, un re-ciente metaanálisis ha demostrado que el efecto beneficioso–sobre el resangrado, la necesidad de cirugía o la mortali-dad– era semejante independientemente de la forma de ad-ministración (perfusión continua o bolos)91.Estos resultados contradictorios probablemente indican quela administración de IBP en perfusión continua no es siem-pre necesaria. Más bien, esta forma de administración po-dría reservarse para los casos en que fuera crítico conseguirun efecto antisecretor potente, como en los pacientes de

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alto riesgo de resangrado; éste sería el caso, por ejemplo,de los pacientes con hemorragia activa o un vaso visible nosangrante visualizado durante la gastroscopia, o con unapuntuación elevada en el sistema de clasificación predictivoque se haya empleado (p. ej., el de Rockall65,66). De estemodo, la pauta de perfusión continua de IBP se utilizaría entan sólo aproximadamente un tercio de los pacientes conhemorragia digestiva por úlcera péptica.En resumen, aunque múltiples estudios farmacológicos handemostrado una mayor potencia antisecretora con la infu-sión continua de IBP en comparación con su administra-ción en forma de bolos, el beneficio clínico –en cuanto a laprevención de la recidiva hemorrágica– de la primera pautacon respecto a la segunda no se ha establecido claramente.Por el momento, una opción razonable consistiría en reser-var la administración en perfusión continua para los pacien-tes con alto riesgo de resangrado.

Dosis recomendada de inhibidores de la bomba de protones

Como se ha comentado previamente, la pauta de IBP máseficaz para reducir la secreción ácida gástrica consiste enun bolo inicial de 80 mg de omeprazol seguido de una per-fusión continua a 8 mg/h24. Sin embargo, no está bien esta-blecido que el empleo de estas dosis tan elevadas supongaun beneficio desde el punto de vista clínico. Así, por ejem-plo, en el metaanálisis de la Colaboración Cochrane38,39 sedemostró que tanto las dosis elevadas referidas como otrasmás bajas se asociaban con una reducción de la recidivahemorrágica, si bien el beneficio en la necesidad de cirugíasólo se observó con las dosis más altas de IBP. Por tanto, sepodría concluir que, aunque la ventaja de emplear dosis al-tas de IBP –típicamente en perfusión continua a 8 mg/h trasun bolo inicial de 80 mg– no está definitivamente aclarada,la evidencia proveniente de los estudios farmacodinámicosy el posible beneficio en alguna de las variables evolutivas(como la necesidad de cirugía) constituyen argumentos afavor de su empleo, al menos en los pacientes con un ma-yor riesgo de recidiva hemorrágica.

Duración del tratamiento con infusión continua de inhibidores de la bomba de protones

Puesto que la mayoría –entre el 80 y el 97%– de las recidi-vas hemorrágicas tienen lugar durante los primeros 3 díastras el episodio de hemorragia inicial45,92, y que pasadas lasprimeras 96 h el riesgo residual de recidiva es menor del1%93, parece sensato mantener, en los casos en que la le-sión causante de la hemorragia sea de alto riesgo, la perfu-sión continua de IBP durante 3 días.

Efecto de la etnia en la eficacia antisecretora de los inhibidores de la bomba de protones

La realización de subanálisis en función del origen étnico delos pacientes ha permitido demostrar que los estudios lleva-dos a cabo en países asiáticos evidencian un mayor benefi-cio de los IBP que los realizados en Europa, e incluso se hallegado a observar una reducción de la mortalidad en losprimeros, a diferencia de los segundos38,39,94. Esta observa-ción se ha pretendido explicar por la menor masa de célulasparietales gástricas de los pacientes asiáticos95, lo que per-mitiría una inhibición ácida (con los IBP) más profunda quela observada en los europeos32,95-97. Por otra parte, la preva-lencia de infección por Helicobacter pylori es más elevadaen Asia que en Europa y, como se sabe, los IBP inducen un

mayor efecto antisecretor en presencia de este microorga-nismo98,99. Por último, ciertos polimorfismos del citocromoP450 que caracterizan a los metabolizadores lentos de losIBP se han descrito con más frecuencia entre la poblaciónasiática100.

Experiencia con otros inhibidores de la bomba de protones, diferentes de omeprazol, administrados por vía intravenosa

Hasta hace relativamente poco tiempo, el único IBP dispo-nible para su administración por vía intravenosa era el ome-prazol, pero más recientemente se han publicado diversosestudios que confirman la potencia antisecretora y los bue-nos resultados con otros IBP administrados por esta vía,como lansoprazol86,101,102, pantoprazol79,103-110 o esomepra-zol111,112. A modo de ejemplo, y en pacientes con hemorra-gia digestiva en concreto, algunos autores han empleadopantoprazol con una pauta de administración en perfusióncontinua similar a la evaluada previamente con el omepra-zol107. Por su parte, Hsu et al110 incluyeron en su estudio apacientes con hemorragia digestiva (y hemorragia activa osignos endoscópicos de alto riesgo) y, tras lograr la hemos-tasia endoscópica, administraron aleatoriamente pantopra-zol o ranitidina y demostraron una mayor reducción de latasa de recidiva hemorrágica con el primero.

Coste-beneficio de la administración de inhibidores de la bomba de protones en la hemorragia digestiva

Diversos estudios han demostrado que la administración deIBP por vía intravenosa y a dosis elevadas es una estrategiacoste-efectiva para reducir la recurrencia de hemorragia y lanecesidad de cirugía en pacientes con hemorragia digestivapor úlcera péptica, tras haber obtenido la hemostasia ini-cialmente por métodos endoscópicos113-116. En otro estudioen el que se comparó diversas estrategias terapéuticas en lahemorragia digestiva se demostró, a partir de un modelo deanálisis de decisión, que la administración de tratamientointravenoso con IBP (tras conseguir la hemostasia con mé-todos endoscópicos) era una estrategia coste-efectiva, acondición de que la tasa de recidiva hemorrágica con estosfármacos fuera menor del 9% y el coste del tratamiento nosobrepasara los 10 dólares al día117.Por último, diversos estudios han evaluado la relación coste-beneficio de administrar sistemáticamente IBP (por vía in-travenosa) ante un episodio de hemorragia digestiva, antesincluso de realizar una gastroscopia y confirmar con ellaque la causa de la hemorragia es una úlcera péptica118. Esésta una práctica frecuente entre los médicos que atiendenlas urgencias hospitalarias, entre otros motivos porque la ex-ploración endoscópica no está siempre disponible en el mo-mento inmediato, por lo que en no pocos casos debe diferir-se unas cuantas horas119,120. Parecería que, al menosteóricamente, esta actitud no estaría claramente justificada,ya que la úlcera péptica es la causa aproximadamente desólo el 50% de los episodios de hemorragia digestiva y, deéstos, sólo un tercio tendrá estigmas endoscópicos de altoriesgo3. Por tanto, a priori, menos de la mitad de los pacien-tes que experimentan una hemorragia digestiva se benefi-ciarían del tratamiento intravenoso con IBP. A pesar de ello,diversos estudios han demostrado que esta estrategia deprescripción temprana de IBP es coste-eficaz118,121, lo queapoya la recomendación de administrar empíricamente es-tos fármacos por vía intravenosa a todo paciente con hemo-rragia digestiva, especialmente cuando la gastroscopia nopueda realizarse tempranamente o el paciente sea de alto

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riesgo (por la edad, la comorbilidad o la cantidad de la he-morragia)3,5,8,122,123. Más adelante, una vez practicada la ex-ploración endoscópica, y en función de sus hallazgos, sedecidirá si debe mantenerse la vía intravenosa, se puedeemplear ya la vía oral o si incluso es adecuado suspenderlos IBP por no estar indicados. En este sentido, es impor-tante recalcar que el mantenimiento de los IBP, cuando trasla realización de la gastroscopia se demuestra que no estánclaramente indicados, es una de las causas fundamentalesdel uso inapropiado de estos fármacos, por lo que debe evi-tarse119,120.

Somatostatina y octreótido

La somatostatina se ha utilizado en el tratamiento de la he-morragia digestiva por úlcera péptica por sus potencialesefectos beneficiosos desde el punto de vista fisiopatológico.Así, la somatostatina es un péptido endógeno con acciónantisecretora y vasoconstrictora de la circulación esplácni-ca, es capaz de inhibir la secreción ácida y la motilidad gás-trica, y tiene un efecto citoprotector124-128. El octreótido, unanálogo sintético de larga duración de la somatostatina, po-see un perfil terapéutico similar129-132. Algunos estudios pu-blicados hace ya unos años han demostrado un efecto be-neficioso de la somatostatina, ya sea por conseguir elcontrol de la hemorragia133-139 o por reducir la necesidad decirugía136,140 y transfusión134,137,139. No obstante, la mayoríade ellos se caracterizan por incluir un número reducido depacientes y por presentar importantes limitaciones metodo-lógicas, lo que dificulta la obtención de conclusiones váli-das. Otros estudios, con un número adecuado de pacienteso publicados más recientemente, no han mostrado diferen-cias entre la somatostatina y el placebo o los antagonistasH2

141-143. En este sentido, Somerville et al141 publicaron en1985 el estudio que ha incluido un mayor número de pa-cientes evaluables, de los que se trató a 265 con somatosta-tina y 269 recibieron placebo. Los autores no pudieron de-mostrar diferencias significativas en la incidencia derecidiva hemorrágica entre ambos grupos (el 23 frente al30%). En el año 1997 se publicó un metaanálisis de los 14 estu-dios controlados y aleatorizados133-146, que incluían un totalde 1.829 pacientes, que comparaban la somatostatina o eloctreótido, por una parte, con el placebo o los antagonistasH2, por otra, en el tratamiento de la hemorragia digestivapor úlcera péptica gastroduodenal147. Este metaanálisis de-mostró un efecto beneficioso de la somatostatina, pues éstadisminuyó la persistencia o recurrencia de la hemorragia,con un riesgo relativo de 0,53 (IC del 95%, 0,43-0,63) encomparación con el tratamiento de control. Por otra parte, elanálisis de subgrupos puso de manifiesto que la eficacia dela somatostatina quedaba limitada a la hemorragia debida aúlcera péptica (en cuyo caso el riesgo relativo era de 0,48,con un IC del 95%, 0,39-0,59)147. Es preciso destacar, noobstante, que los resultados del mencionado metaanálisisfueron heterogéneos y que la calidad metodológica de mu-chos de los estudios incluidos fue deficiente. A modo deejemplo, la duración de la infusión de somatostatina oscilóentre las 48 y las 120 h, según los diferentes protocolos.Por otra parte, al realizar un subanálisis en función de la ca-lidad metodológica, se observó que, cuando únicamente seincluían los estudios con un diseño doble ciego, la eficaciade la somatostatina para prevenir la recidiva hemorrágicaera menor (aunque todavía era estadísticamente significati-va) y el efecto en la necesidad de cirugía no era ya demos-trable. Finalmente, algunos estudios publicados muy recien-temente, después de que el mencionado metaanálisis viera

la luz, no han sido capaces de demostrar beneficio algunodel octreótido como tratamiento adyuvante –tras la obten-ción de la hemostasia por métodos endoscópicos– en pa-cientes con hemorragia activa o con estigmas de alto riesgode recidiva hemorrágica148. En otro estudio se concluyó quela somatostatina era más efectiva que la ranitidina para con-trolar el episodio de hemorragia en los pacientes con hemo-rragia activa, pero no se asociaba con efectos beneficiososen aquellos con lesiones clasificadas como Forrest II149.En resumen, la utilidad de la somatostatina en el tratamien-to de la hemorragia por úlcera péptica gastroduodenal escontrovertido150, por lo que antes de poder recomendar suutilización de forma sistemática deberíamos disponer demás estudios controlados y aleatorizados que incluyan unnúmero suficiente de pacientes y nos permitan obtener con-clusiones válidas.

Agentes antifibrinolíticos

El ácido tranexámico es un inhibidor del plasminógeno, y seha descrito la presencia de activadores del plasminógeno enla mucosa gástrica y duodenal151. Por otra parte, el ácidotranexámico tiene la capacidad de inhibir la acción fibrinolí-tica de la pepsina152. Un metaanálisis153 publicado hace yamás de 15 años evaluó seis estudios aleatorizados en losque el ácido tranexámico se comparaba a placebo en el tra-tamiento de la hemorragia digestiva alta154-159. La mayoría delos pacientes incluidos en este metaanálisis tenía una úlceragástrica o duodenal como causa de la hemorragia. Este tra-tamiento se asoció con un 20-30% de reducción en la tasade recidiva hemorrágica, un 30-40% de disminución en lanecesidad de cirugía y un 40% de reducción en la mortali-dad153. No obstante, los estudios incluidos en el menciona-do metaanálisis fueron bastante heterogéneos, lo que limitaconsiderablemente sus conclusiones. Por ejemplo, el ácidotranexámico se administró, dependiendo de cada estudio, auna dosis que oscilaba entre 3 y 6 g/día por vía intravenosadurante 2-3 días, seguido de su prescripción por vía oraldurante 3-5 días más153. Además, es posible que los resul-tados de este metaanálisis estén sesgados (a favor del ácidotranexámico) por la inclusión de un estudio con un elevadonúmero de pacientes en el que la mortalidad en el grupocontrol fue sorprendentemente alta, lo que plantea la posibi-lidad de que las diferencias encontradas pudieran debersemeramente al azar158. En este último estudio, el empleo deácido tranexámico se asoció con una disminución en lamortalidad del 50%, pero, curiosamente, no se demostróuna reducción paralela en la tasa de recidiva hemorrágicani en la necesidad de tratamiento quirúrgico158.Un inconveniente del ácido tranexámico es su ausencia deefecto en la cicatrización ulcerosa, de modo que requeriría laadministración concomitante de un fármaco antisecretor coneste fin. Por otra parte, su perfil de seguridad no está bienestablecido, y se ha indicado que podría facilitar la apariciónde fenómenos tromboembólicos (en pacientes con hemorra-gia subaracnoidea se ha asociado a la aparición de infartocerebral160).En resumen, es evidente que se precisan más estudios yque se diseñen mejor antes de poder recomendar el empleodel ácido tranexámico como tratamiento sistemático de lahemorragia digestiva por úlcera péptica.

Resumen y recomendaciones prácticas

El empleo de fármacos antisecretores se basa en su capaci-dad de aumentar el pH intragástrico para optimizar los me-canismos hemostáticos en la lesión ulcerosa. Los antagonis-

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tas H2 no parecen ser suficientemente eficaces en el controlde la acidez intragástrica y, por tanto, en el tratamiento dela hemorragia digestiva secundaria a úlcera péptica. Sinembargo, la capacidad alcalinizante de los IBP es conside-rablemente superior a la de los antagonistas H2, lo que esta-blece la base racional para que estos fármacos sí puedanser eficaces en el tratamiento de la hemorragia digestiva.Así, diversos metaanálisis han confirmado la superioridadde los IBP frente al placebo y a los antagonistas H2 encuanto a la reducción de la recidiva hemorrágica y la nece-sidad de tratamiento quirúrgico. Aunque los IBP no han de-mostrado, en general, una reducción de la mortalidad en lospacientes con hemorragia digestiva, esto puede deberse alreducido tamaño muestral de los estudios realizados o aque la mortalidad dependa fundamentalmente de la edad yde la comorbilidad del paciente.Los pacientes con úlceras clasificadas endoscópicamentecomo de alto riesgo de resangrado son los que con másprobabilidad se beneficiarán del tratamiento con IBP, mien-tras que la ventaja terapéutica de estos fármacos en las le-siones de bajo riesgo no está tan clara. Los IBP parecen sereficaces para reducir la recidiva hemorrágica no sólo en lospacientes a los que no se realiza tratamiento endoscópico,sino también en los que precisan hemostasia endoscópica.La administración de IBP por vía intravenosa en todos lospacientes con hemorragia digestiva parece excesiva y esprobable que en algunos casos sea suficiente el empleo deestos fármacos por vía oral. En caso de que se decida em-plear la vía intravenosa, podría reservarse la administraciónen perfusión continua para los pacientes con alto riesgo deresangrado, ya que esta estrategia ha demostrado una ma-yor potencia antisecretora en estudios farmacológicos, sibien su beneficio clínico no está claramente establecido. Lapauta de IBP más eficaz para reducir la secreción ácidagástrica consiste en un bolo inicial de 80 mg de omeprazol(o equivalente de otro IBP) seguido de una perfusión conti-nua a 8 mg/h, aunque, una vez más, no está definitivamen-te aclarada la ventaja terapéutica de este régimen, que po-dría reservarse para pacientes con un mayor riesgo de

recidiva hemorrágica. Puesto que la mayoría de las recidi-vas hemorrágicas tienen lugar durante los primeros 3 díastras el episodio de sangrado inicial, parece lógico mantener,en los casos en que la lesión causante de la hemorragia seade alto riesgo, la perfusión continua de IBP durante este pe-ríodo. Otros IBP diferentes de omeprazol, como lansoprazol,pantoprazol o esomeprazol, se han empleado también porvía intravenosa y han demostrado una potencia antisecreto-ra similar.La administración de IBP (por vía intravenosa y a dosis ele-vadas) es una estrategia coste-efectiva para reducir la recu-rrencia de hemorragia y la necesidad de cirugía en pacien-tes con hemorragia digestiva por úlcera péptica, tras haberobtenido la hemostasia inicialmente por métodos endoscó-picos. La administración empírica de IBP (por vía intraveno-sa) ante un episodio de hemorragia digestiva, antes inclusode realizar una gastroscopia y confirmar que la causa de lahemorragia es una úlcera péptica, es también una estrate-gia coste-efectiva, lo que apoya la prescripción sistemáticade IBP en todo paciente con hemorragia digestiva, especial-mente cuando la gastroscopia no pueda realizarse precoz-mente o el paciente sea de alto riesgo.En la figura 2 se resume la estrategia de tratamiento farma-cológico ante una hemorragia digestiva. Tras la prescripciónempírica de IBP se debería realizar una gastroscopia lo an-tes posible, para así poder establecer con precisión el ori-gen de la hemorragia y el riesgo de recidiva hemorrágica. Sien la endoscopia se identifica una úlcera péptica y se esta-blece que el riesgo de resangrado es muy bajo, tanto porcriterios endoscópicos (al tener estigmas de bajo riesgo,como un fondo ulceroso con fibrina o con coágulo negro«embebido») como clínicos (según el método de puntua-ción predictivo empleado), podría ser suficiente la adminis-tración oral de IBP y el alta hospitalaria temprana o inclusoinmediata. Puesto que los estudios que han empleado IBPorales han utilizado estos fármacos a dosis más elevadasque las habitualmente prescritas en la enfermedad ulcerosano complicada, se recomienda que en caso de emplear lavía oral se prescriban los IBP a dosis doble. Por otra parte,en el subgrupo de pacientes con elevado riesgo de resan-grado (úlcera con hemorragia activa, vaso visible no san-grante o coágulo adherido «protruyente»), tras el tratamien-to endoscópico hemostático parece adecuado administrarIBP por vía intravenosa, inicialmente en bolo (80 mg deomeprazol o equivalente de otro IBP) y posteriormente enperfusión continua (8 mg/h) durante 3 días aproximada-mente.

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Fig. 2. Estrategia de tratamiento farmacológico ante una hemorragia digestivano varicosa. IBP: inhibidores de la bomba de protones.

Hemorragia digesiva alta

IBP i.v. empíricamente1

Gastroscopia

Riesgo de hemorragiareducido2

Riesgo de nuevahemorragia elevado3

IBP v.o.(y alta hospitalaria temprana)

Tratamiento endoscópicohemostático

+IBP i.v.

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