Ts09_BASES MOLECULARES DEL CÁNCER(PARTE 1)
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NEOPLASIAS III:NEOPLASIAS III:Bases Moleculares del CáncerBases Moleculares del Cáncer
(1ra Parte)(1ra Parte)
Principios FundamentalesPrincipios Fundamentales
1.1. El cáncer es una enfermedad genética, El cáncer es una enfermedad genética, consecuencia de mutaciones subletales consecuencia de mutaciones subletales heredadas o adquiridas.heredadas o adquiridas.
2.2. Los tumores son monoclonales.Los tumores son monoclonales.3.3. El daño genético se produce en cuatro tipos El daño genético se produce en cuatro tipos
principales de genesprincipales de genes• Promotores de crecimientoPromotores de crecimiento• Inhibidores de crecimientoInhibidores de crecimiento• Reguladores de la muerte celular programadaReguladores de la muerte celular programada• Genes reparadores de ADNGenes reparadores de ADN
4.4. La carcinogénesis implica cambios fenotípicos La carcinogénesis implica cambios fenotípicos y genotípicos sucesivosy genotípicos sucesivos
Determinación de ClonalidadDeterminación de ClonalidadMétodo: análisis de patrones Método: análisis de patrones de metilación adyacente al de metilación adyacente al locus del gen receptor de locus del gen receptor de andrógeno humano andrógeno humano (HUMARA)(HUMARA)El polimorfismo del gen El polimorfismo del gen HUMARA es mayor de 90% HUMARA es mayor de 90% en población normal.en población normal.Si todas las células de un Si todas las células de un tumor expresan el mismo tumor expresan el mismo alelo de HUMARA, el tumor alelo de HUMARA, el tumor es monoclonal.es monoclonal.Otros métodos: Otros métodos: reordenamiento del gen para reordenamiento del gen para el receptor del linfocito T y el receptor del linfocito T y para el receptor de para el receptor de inmunoglobulina.inmunoglobulina.
TRANSFORMACION MALIGNATRANSFORMACION MALIGNA1.1. Independencia de Independencia de
factores de factores de crecimiento externoscrecimiento externos
2.2. Insensibilidad a los Insensibilidad a los inhibidores del inhibidores del crecimiento celularcrecimiento celular
3.3. Escape de Escape de mecanismos mecanismos apoptóticosapoptóticos
4.4. Deficiente reparación Deficiente reparación del ADNdel ADN
5.5. Capacidad ilimitada de Capacidad ilimitada de replicaciónreplicación
6.6. Producción de Producción de factores angiogénicosfactores angiogénicos
7.7. Capacidad de invasión Capacidad de invasión y metástasisy metástasis
CICLO CICLO CELULARCELULAR
Ciclo CelularCiclo Celular
Inicio de la Replicación: El gen RBInicio de la Replicación: El gen RBLa progresión a través La progresión a través del ciclo está regulada del ciclo está regulada por las ciclinas y las CDKpor las ciclinas y las CDKLas ciclinas se sintetizan Las ciclinas se sintetizan durante fases específicas durante fases específicas del ciclo celulardel ciclo celularCiclina D/CDK4 se forma Ciclina D/CDK4 se forma en fase G1 y fosforila en fase G1 y fosforila (activa) el gen RB (activa) el gen RB (interruptor molecular del (interruptor molecular del ciclo celular)ciclo celular)En estado hipofosforilado En estado hipofosforilado RB frena el ciclo a través RB frena el ciclo a través de su unión al complejo de su unión al complejo E2F/DP1/RBE2F/DP1/RB
Progresión de la replicaciónProgresión de la replicación
1.1. Ciclina E/CDK2. Progresión de fase G1 a Ciclina E/CDK2. Progresión de fase G1 a fase S. Activación de E2F. Síntesis de fase S. Activación de E2F. Síntesis de ADNADN
2.2. Ciclina A/CDK2. Progresión de fase G2 a Ciclina A/CDK2. Progresión de fase G2 a fase M. fase M.
3.3. Ciclina B/CDK1. Inicio de la mitosisCiclina B/CDK1. Inicio de la mitosis
Inhibición de la Mitosis: Inhibidores de CDKsInhibición de la Mitosis: Inhibidores de CDKsFuncionan como Funcionan como genes supresores genes supresores tumoralestumoralesFamilia Cip/Kip: Familia Cip/Kip: p21, p27, p57p21, p27, p57Familia INK4/ARF: Familia INK4/ARF: p16, p14p16, p14p16: compite con p16: compite con ciclina D en la unión ciclina D en la unión con el CDK4, inhibe con el CDK4, inhibe fosforilación del Rb fosforilación del Rb y produce detención y produce detención del ciclo celular al del ciclo celular al final de la fase G1final de la fase G1
Proliferación CelularProliferación Celular
1.1. Unión de un factor de crecimiento a su receptor Unión de un factor de crecimiento a su receptor específico en la membrana nuclearespecífico en la membrana nuclear
2.2. Activación del receptor del factor de crecimiento y Activación del receptor del factor de crecimiento y activación de varias proteínas transductoras en la cara activación de varias proteínas transductoras en la cara interna de la membrana plasmáticainterna de la membrana plasmática
3.3. Transmisión de la señal transducida a través del Transmisión de la señal transducida a través del citosol hasta el núcleo vía segundos mensajeros o citosol hasta el núcleo vía segundos mensajeros o mediante moléculas de transducción de señales que mediante moléculas de transducción de señales que activan la transcripciónactivan la transcripción
4.4. Inducción y activación de los factores reguladores Inducción y activación de los factores reguladores nucleares que inician la transcripción del DNAnucleares que inician la transcripción del DNA
5.5. Entrada y progresiónEntrada y progresión
Puntos de Control InternoPuntos de Control Interno
Transición G1/STransición G1/S– Verificación de daños en el ADNVerificación de daños en el ADN– Reparación o apoptosisReparación o apoptosis– Evita replicación de células defectuosasEvita replicación de células defectuosas– Detención mediada por p53Detención mediada por p53
Transición G2/MTransición G2/M– Vigila replicación completa del ADN y separación de Vigila replicación completa del ADN y separación de
cromátides cromátides – Sensible a radiaciones ionizantesSensible a radiaciones ionizantes– Mediada y no mediada por p53Mediada y no mediada por p53
La fase S es el punto de no retornoLa fase S es el punto de no retorno
ONCOGENESONCOGENES
Las proteínas producidas por los protooncogenespueden funcionar como:-Ligandos o receptores de factores de crecimiento-Transductores de señales-Factores de transcripción-Componentes del ciclo celular
Category Protooncogene Mode of Activation Associated Human Tumor
Growth Factors
PDGF-βchain SIS Overexpression AstrocytomaOsteosarcoma
Fibroblast growth factors HST-1INT-2
OverexpressionAmplification
Stomach cancerBladder cancerBreast cancerMelanoma
TGFα TGFα Overexpression AstrocytomasHepatocellular carcinomas
HGF HGF Overexpression Thyroid cancer
Growth Factor Receptors
EGF-receptor family ERB-B1 (ECFR)ERB-B2
OverexpressionAmplification
Squamous cell carcinomas of lung, gliomasBreast and ovarian cancers
CSF-1 receptor FMS Point mutation Leukemia
Receptor for neurotrophic factors RET Point mutation Multiple endocrine neoplasia 2A and B, familial medullary thyroid carcinomas
PDGF receptor PDGF-R Overexpression Gliomas
Receptor for stem cell (steel) factor KIT Point mutation Gastrointestinal stromal tumors and other soft tissue tumors
Proteins Involved in Signal Transduction
GTP-binding K-RASH-RASN-RAS
Point mutationPoint mutationPoint mutation
Colon, lung, and pancreatic tumorsBladder and kidney tumorsMelanomas, hematologic malignancies
Nonreceptor tyrosine kinase ABL Translocation Chronic myeloid leukemiaAcute lymphoblastic leukemia
RAS signal transduction BRAF Point mutation Melanomas
WNT signal transduction β-catenin Point mutation Overexpression Hepatoblastomas, hepatocellular carcinoma
Nuclear Regulatory Proteins
Transcriptional activators C-MYCN-MYCL-MYC
TranslocationAmplificationAmplification
Burkitt lymphomaNeuroblastoma, small cell carcinoma of lungSmall cell carcinoma of lung
Cell-Cycle Regulators
Cyclins CYCLIN DCYCLIN E
TranslocationAmplificationOverexpression
Mantle cell lymphomaBreast and esophageal cancersBreast cancer
Cyclin-dependent kinase CDK4 Amplification or point mutation Glioblastoma, melanoma, sarcoma
GENES SUPRESORES GENES SUPRESORES TUMORALESTUMORALES
SINONIMOSSINONIMOSAntioncogenesAntioncogenesEmerogenesEmerogenesGenes supresores de cáncerGenes supresores de cáncerDEFINICIONESDEFINICIONESGenes que pueden suprimir o bloquear el desarrollo de Genes que pueden suprimir o bloquear el desarrollo de cáncer (Unified Medical Language System - Physician cáncer (Unified Medical Language System - Physician Data Query - National Library of Medicine)Data Query - National Library of Medicine)Genes que normalmente controlan el crecimiento Genes que normalmente controlan el crecimiento celular y que al perderse o inactivarse por mutaciones celular y que al perderse o inactivarse por mutaciones permiten el crecimiento celular descontrolado (Office of permiten el crecimiento celular descontrolado (Office of Rare Diseases - National Institutes of Health)Rare Diseases - National Institutes of Health)
Genes Supresores TumoralesGenes Supresores Tumorales
Su proteína inhibe la mitosisSu proteína inhibe la mitosis
Se comportan como recesivosSe comportan como recesivos
La mutación de un sólo alelo conserva la La mutación de un sólo alelo conserva la capacidad de suprimir la génesis de capacidad de suprimir la génesis de tumorestumores
Se descubrieron hibridizando células Se descubrieron hibridizando células normales con tumoralesnormales con tumorales
Los genes supresores tumorales normalmente realizan las siguientes funciones:– Controlan transcripción nuclear y el ciclo celular : Rb1– Moléculas que regulan la transcripción de señales: NF-1, APC– Receptores de superficie celular: TGFβ y E-cadherina– Reparan daños en el DNA : HNPCC
Genes Supresores TumoralesGenes Supresores Tumorales
DIFERENCIAS ENTRE DIFERENCIAS ENTRE ONCOGENES Y GENES ONCOGENES Y GENES
SUPRESORES TUMORALESSUPRESORES TUMORALES
Los oncogenes requieren activación para Los oncogenes requieren activación para producir tumores, los GST requieren producir tumores, los GST requieren inactivación.inactivación.
Las mutaciones de la mayoría de Las mutaciones de la mayoría de oncogenes son adquiridas, las de los GST oncogenes son adquiridas, las de los GST pueden ser heredadas o adquiridaspueden ser heredadas o adquiridas
RETINOBLASTOMA (Rb)RETINOBLASTOMA (Rb)
Ocurre cuando un feto hereda de Ocurre cuando un feto hereda de un progenitor un cromosoma 13 un progenitor un cromosoma 13 con delección o mutación del gen con delección o mutación del gen RBRBUna segunda mutación ocurrida al Una segunda mutación ocurrida al azar en una célula de la retina da azar en una célula de la retina da origen al tumororigen al tumorNormalmente el gen Rb previene Normalmente el gen Rb previene la mitosis a través del bloqueo de la mitosis a través del bloqueo de factores de transcripción E2Ffactores de transcripción E2FSe necesita una primera mutación Se necesita una primera mutación germinal y una segunda mutación germinal y una segunda mutación somática para que ocurra el tumorsomática para que ocurra el tumorRara vez ocurrirá retinoblastoma Rara vez ocurrirá retinoblastoma con dos mutaciones somáticascon dos mutaciones somáticas
Regulación del ciclo celular por RBRegulación del ciclo celular por RB
p53p53Previene que una célula con Previene que una célula con dadaño en el ño en el DNADNA complete el complete el ciclo celularciclo celularSe une al factor de Se une al factor de transcripción llamado E2F transcripción llamado E2F inhibiendo su unión a c-fos inhibiendo su unión a c-fos y c-myc, que son y c-myc, que son promotores de mitosispromotores de mitosisSi el daño es menor el ciclo Si el daño es menor el ciclo celular se detiene hasta que celular se detiene hasta que se repare el DNAse repare el DNASi el daño es mayor p53 Si el daño es mayor p53 promueve muerte celular a promueve muerte celular a través de apoptosistravés de apoptosisMás de 50% de cánceres Más de 50% de cánceres tienen mutaciones que tienen mutaciones que inactivan p53inactivan p53
P16 (CDKN2A)P16 (CDKN2A)Actúa en el ciclo celular uniéndose a CDK4 y Actúa en el ciclo celular uniéndose a CDK4 y CDK6 bloqueando la progresión de G1 a SCDK6 bloqueando la progresión de G1 a SMutaciones germinales en p16 ocurren en 30 a Mutaciones germinales en p16 ocurren en 30 a 50% de familias con múltiples miembros 50% de familias con múltiples miembros afectados de melanomaafectados de melanoma
Radiación UV y melanomasRadiación UV y melanomas
Existe una relación epidemiológica entre p16 y melanomasExiste una relación epidemiológica entre p16 y melanomas
La radiación UV lesiona el ADN induciendo formación de dímeros La radiación UV lesiona el ADN induciendo formación de dímeros de timina, ruptura de cadenas, generación de radicales libres y de timina, ruptura de cadenas, generación de radicales libres y detención transitoria de melanocitos en fase G1 y G2 (durante las detención transitoria de melanocitos en fase G1 y G2 (durante las cuales procede la reparación del ADN)cuales procede la reparación del ADN)
La detención del ciclo en G1 por radiación UVB está asociado con La detención del ciclo en G1 por radiación UVB está asociado con bloqueo de la fosforilación de RBbloqueo de la fosforilación de RB
P16 se acumula en las células después de dosis subletales de P16 se acumula en las células después de dosis subletales de radiacionesradiaciones
Melanomas esporádicos presentan mutaciones de p16 en Melanomas esporádicos presentan mutaciones de p16 en caracterizadas por sustituciones de bases de citosina por timidina, caracterizadas por sustituciones de bases de citosina por timidina, que es un marcador de mutagénesis inducida por UV-Bque es un marcador de mutagénesis inducida por UV-B
Gene Cancers with somatic mutations Protein Function Comments TGF-β type II R RER+ colorectal and gastric cancer,
head and neck, lung, and esophageal squamous cell carcinoma
TGF-β receptor component Both alleles inactivated in RER+ cancers with mutations; mutations infrequent in non-RER+ cancers; germline variant allele proposed to be associated with "HNPCC-like" phenotype
BAX RER+ colorectal Pro-apoptotic factor Mutations are heterozygous (1 allele) in the majority of cancer; ? genetically unstable microsatellite tract vs. specific target for inactivation?
FHIT Lung, cervical, renal, others Dinucleoside polyphosphate hydrolase
Mutations detected in ~5 10% of cancers; majority of mutations affect non- coding squences; aberrant splicing and reduced RNA and protein levels are common; ? genetically unstable locus vs. specific target for inactivation?
α-CAT Some prostate and lung, ?others Links E-cadherin cell adhesion complex to cytoskeleton
Mutations present in a small fraction of cancers
DCC Some colorectal, neuroblastoma, male germ cell cancer, gliomas, ?other ?
Netrin-1 receptor component; regulates cell migration and apoptosis
Mutations rarely detected; decreased or absent expression is seen in > 50% of a variety of cancer types
MADR2/SMAD2 Some colorectal Tanscription factor/signaling molecule in TGF- pathway
Mutations in < 5% of colorectal and other cancers (e.g., gastric)
CDX2 Rare mutations in colorectal Homeobox transcription factor CDx2 +/- knockout mice are predisposed to intestinal tumors; decreased Cdx2 protein expression in human and rodent colorectal tumors
MKK4 Rare mutations in pancreas, lung, breast, and colorectal; ?other
Stress- and cytokine-induced protein kinase
PP2RIB Lung, Colorectal Subunit of serine/threonine protein phosphatase 2A
Mutations are heterozygous in some cases
Mcc Rare mutations in colorectal Not known Mutations in about 5-10% of sporadic colrectal cancers
Función biológica de algunos Función biológica de algunos Genes Supresores TumoralesGenes Supresores Tumorales
Inherited cancer Abnormal gene Other non-inherited cancers seen with this gene
Retinoblastoma RBI Many different cancers
Li-Fraumeni Syndrome (sarcomas, brain tumors, leukemia) P53 Many different cancers
Melanoma INK4a Many different cancers
Colorectal cancer (due to familial polyposis) APC Most colorectal cancers
Colorectal cancer (without polyposis) MLH1, MSH2, or MSH6 Colorectal, gastric, endometrial cancers
Breast and/or ovarian BRCA1, BRCA2 Only rare ovarian cancers
Wilms Tumor WTI Wilms tumors
Nerve tumors, including brain NF1, NF2 Small numbers of colon cancers, melanomas, neuroblastoma
Kidney cancer VHL Certain types of kidney cancers
Cáncer Hereditario y GSTCáncer Hereditario y GST
GENES SUPRESORES GENES SUPRESORES TUMORALESTUMORALES
Gene Associated inherited cancer syndrome Cancers with somatic mutations Presumed function of protein
RB1 Familial retinoblastoma Retinoblastoma, osteosarcoma, SCLC, breast, prostate, bladder, pancreas, esophageal, others
Transcriptional regulator; E2F binding
TP53 Li-Fraumeni syndrome Approximately50% of all cancers (rare in some types, such as prostate carcinoma and neuroblastoma)
Transcription factor; regulates cell cycle and apoptosis
p16 Familial melanoma, Familial pancreatic carcinoma Approximately 25-30% of many different cancer types (eg, breast, lung, pancreatic, bladder)
Cyclin-dependent kinase inhibitor (ie, Cdk4 and Cdk6)
p19 ARF ?Familial melanoma? Approximately 15% of many different cancer types Regulates Mdm-2 protein stability and hence p53 stability; alternative reading frame of p16/INK4a gene
APC Familial adenomatous polyposis coli (FAP), Gardner syndrome,
Colorectal, desmoid tumors, thyroid cancers, stomach cancers
Regulates levels of -catenin protein in the cytosol; binding to microtubules
Turcot syndrome BRCA1 Inherited breast and ovarian cancer Ovarian (~10%), rare in breast cancer DNA repair; complexes with Rad 51 and BRCA2;
transcriptional regulation BRCA2 Inherited breast (both female andmale), pancreatic
cancer, ?others? Rare mutations in pancreatic, ?others/ DNA repair; complexes with Rad 51 and BRCA1
WT-1 WAGR, Denys-Drash Syndrome Wilms' tumor Transcription factor NF-1 Neurofibromatosis type 1 Melanoma, neuroblastoma p21ras-GTPase NF-2 Neurofibromatosis type 2 Schwannoma, meningioma, ependymoma Juxtamembrane link to cytoskeleton VHL von-Hippel Lindau syndrome Renal (clear cell type), hemangioblastoma Regulator of protein stability
MEN-1 Multiple endocrine neoplasia type 1 Endocrine tumors of the pancreas
Parathyroid adenoma, pituitary adenoma, enocrine tumors of the pancreas
Not known
GENES SUPRESORES GENES SUPRESORES TUMORALESTUMORALES
Gene Associated inherited cancer syndrome Cancers with somatic mutation Pressumed function of protein
PTCH Gorlin syndrome, hereditary basal cell carcinoma syndrome
Basal cell skin carcinoma, medulloblastoma Transmembrane receptor for sonic hedgehog factor; negative regulator of smoothened protein
PTEN/MMAC1 Cowden syndrome; sporadic cases of juvenile polyposis syndrome
Glioma, breast, prostate, follicular thyroid carcinoma, head and neck squamous carcinoma
Phosphoinositide 3-phosphatase; protein tyrosine phosphatase
DPC4 Familial juvenile polyposis syndrome Pancreatic(~50%), approximately 10 15% of colorectal cancers, rare in others
Transcriptional factor in TGF- signaling pathway
E-CAD Familial diffuse-type gastric cancer; lobular breast cancer
Gastric (diffuse type), lobular breast carcinoma, rare in other types (eg, ovarian)
Cell-cell adhesion molecule
LKB1/STK1 Peutz-Jeghers syndrome Rare in colorectal, not known in others Serine/threonine protein kinase SNF5/INI1 Rhabdoid predisposition syndrome renal or extra-
renal malignant rhabdoid tumors), choroid plexus carcinoma medulloblastoma; central primitive neuroectodermal tumors)
Rare in rhabdoid tumors, choroid plexus carcinoma, medulloblastoma
Member of the SWI/SNF chromatin ATP-dependent remodeling complex
EXT1 Hereditary multiple exostoses Not known Glycosyltransferase; heparan sulfate chain elongation
EXT2 Hereditary multiple exostoses Not known Glycosyltransferase; heparan sulfate chain elongation
TSC1 Tuberous sclerosis Not known Not known; cytoplasmic vesicle localization TSC2 Tuberous sclerosis Not known Putative GTPase activating protein for Rap1 and
rab5; Golgi localization MSH2, MLH1 PMS1, PMS2,
MSH6
Hereditary non-polyposis colorectal cancer Colorectal, gastric, endometrial DNA mismatch repair
SINDROMES ASOCIADOS CON GENES SUPRESORES TUMORALESSINDROMES ASOCIADOS CON GENES SUPRESORES TUMORALESFamilial Cancer Syndrome Tumor Suppressor Gene Function Chromosomal
Location Tumor Types Observed
Li-Fraumeni Syndrome P53 cell cycle regulation, apoptosis 17p13.1 brain tumors, sarcomas, leukemia, breast cancer Familial Retinoblastoma RB1 cell cycle regulation 13q14.1-q14.2 retinoblastoma, osteogenic sarcoma
Wilms Tumor WT1 transcriptional regulation 11p13 pediatric kidney cancer Neurofibromatosis Type 1 NF1
protein = neurofibromin 1 catalysis of RAS inactivation 17q11.2 neurofibromas, sarcomas, gliomas
Neurofibromatosis Type 2 NF2 protein=merlin or neurofibromin 2
linkage of cell membrane to actin cytoskeleton
22q12.2 Schwann cell tumors, astrocytomas, meningiomas, ependymonas
Familial Adenomatous Polyposis APC signaling through adhesion molecules to nucleus
5q21-q22 colon cancer
Tuberous sclerosis 1 TSC1 protein = hamartin
interacts with tuberin, exact function unknown
9q34 facial angiofibromas
Tuberous sclerosis 2 TSC2 protein = tuberin
GTPase activation of RAP1 and RAB5
16p13.3 benign growths (hamartomas) in many tissues, astrocytomas, rhabdomyosarcomas
Deleted in Pancreatic Carcinoma 4 Familial juvenile polyposis syndrome
DPC4 also known as Smad4
regulation of TGF-/BMP signal transduction
18q21.1 pancreatic carcinoma, colon cancer
Deleted in Colorectal Carcinoma DCC transmembrane receptor involved in axonal guidance via netrins
18q21.3 colorectal cancer
Familial Breast Cancer BRCA1 cell cycle control, controlling protein degradation, DNA damage repair,
and transcriptional regulation; interacts with Rad51 in DNA repair
17q21 breast and ovarian cancer
Familial Breast Cancer BRCA2 transcriptional regulation of genes involved in DNA repair and homologous recombination
13q12.3 breast and ovarian cancer
C0wden syndrome PTEN phosphoinositide 3-phosphatase protein tyrosine phosphatase
10q23.3 gliomas, breast cancer, thyroid cancer, head & neck squamous carcinoma
Peutz-Jeghers Syndrome LKB1 a nuclear localized kinase
also called STK11 (serine-threonine kinase 11)
phosphorylates and activates AMP-activated kinase (AMPK), AMPK
involved in stress responses, lipid and glucose meatabolism
19p13.3 hyperpigmentation, multiple hamartomatous polyps, colorectal, breast and ovarian cancers
Hereditary Nonpolyposis Colon Cancer type 1
HNPCC1
MSH2 DNA mismatch repair 2p22-p21 colon cancer
Hereditary Nonpolyposis Colon Cancer type 2
HNPCC2
MLH1 DNA mismatch repair 3p21.3 colon cancer
Familial diffuse-type gastric cancer CDH1 protein = E-cadherin
cell-cell adhesion protein 16q22.1 gastric cancer, lobular breast cancer
von Hippel-Lindau Syndrome VHL regulation of transcription elongation through activation of a ubiquitin
ligase complex
3p26-p25 renal cancers, hemangioblastomas, pheochromocytoma, retinal angioma
Familial Melanoma p16INK4a also called CDKN2A
protein=cyclin-dependent kinase inhibitor 2A
cell-cycle regulation 9p21 melanoma, pancreatic cancer, others
Gorlin Syndrome PTCH protein = patched
transmembrane receptor for sonic hedgehog (shh), involved in early
development through repression of action of smoothened
9q22.3 basal cell skin carcinoma
Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 MEN1 unknown 11q13 parathyroid and pituitary adenomas, islet cell tumors, carcinoid