TRIPLOIDÍAUna triploidía es la presencia de una dotación cromosómica de 3n cromosomas, frente a los 2n normales de las células diploides.

Se produce por la falta de disyunción en la formación de uno de los gametos de los padres, de modo que uno de los gametos de estos tendrá carga doble en el gameto que aporte.

La triploidía ocurre en 1% de todos los embarazos, su frecuencia entre abortos espontáneos es 16%, y la incidencia entre nacidos vivos 1:57000. La supervivencia postnatal es breve. Generalmente es incompatible con la vida. La causa probable es un fallo en la meiosis de un gameto, generalmente el espermatozoide, que lleva a complemento cromosómico del triple del haploide de la especie. El fenotipo depende de la fuente de los cromosomas adicionales, del espermatozoide (tipo I) produce mola hidatiforme parcial, del óvulo (tipo II) produce aborto espontáneo temprano. Presentamos el caso de una primigestante de 24 años, remitida a las 22 ss con 4 ecografías describiendo "alteración anatómica" fetal. En ecografía se encontró feto en hiperflexión e hipoquinético, peso pible con triploidia tipo II. Es una afección infrecuente y en nuestra institución es el primer caso documentado en los últimos 10 años. No hay hallazgos específicos ecográficos que sugieran triploidía en fetos, pero ante la sospecha debe de ser confirmado por citogenética convencional. La triploidía es incompatible con la vida y se debe ofrecer la interrupción voluntaria del embarazo.

ANEUPLOIDÍAEn genética, el término aneuploidía hace referencia al cambio en el número cromosómico, que pueden dar lugar a enfermedades genéticas. Un aneuploide es un individuo cuyo número de cromosomas difiere del tipo silvestre o euploide en parte de su dotación cromosómica, debido a un cromosoma extra o ausente, que siempre se asocia con una deficiencia en el desarrollo físico, mental o ambos. Generalmente, la dotación cromosómica aneuploide sólo difiere de la salvaje en uno o pocos cromosomas. La aneuploidía se puede observar frecuentemente en células cancerosas. En los animales sólo son viables las monosomías y las trisomías, ya que las nulisomías son letales en individuos diploides.

Una de las aneuploidía más común es el síndrome de Down, que es una trisomía del cromosoma 21. Las anomalías cromosómicas se describen utilizando una serie de abreviaturas y una nomenclatura estandarizada que indican la naturaleza de la alteración y (en el caso de los análisis realizados mediante FISH o micromatrices) la tecnología utilizada para detectarla. Las consecuencias fenotípicas de una alteración cromosómica dependen de su naturaleza específica, del desequilibrio resultante de las partes implicadas del genoma, de los genes específicos contenidos o afectados por la alteración y de la probabilidad de su transmisión a la generación siguiente.

Causas que dan lugar a la aneuploidíaEn la aneuploidía los números cromosómicos no son múltiplos del básico, lo cual puede deberse a dos razones:

Un retraso en la meiosis de un cromosoma, que conlleva una pérdida de dicho cromosoma en la anafase. Se produce como resultado del movimiento tardío durante la anafase. Los cromosomas que no entran en el núcleo de la célula se pierden.

La no disyunción meiótica es la causa de la mayoría de los casos de aneuploidía, y se produce durante el transcurso de la meiosis o de la mitosis. Disyunción es otra palabra empleada para describir la segregación normal de los cromosomas homólogos o las cromátidas hacia los polos opuestos durante la meiosis o la mitosis, respectivamente. La no disyunción indica un fallo en este proceso, en el que dos cromosomas o cromátidas se van juntos y el otro polo no recibe nada. La no disyunción mitótica puede suceder cuando las células se dividen durante el desarrollo. Como resultado de este fenómeno algunas partes del cuerpo serán aneuploides (sectores aneuploides).

La no disyunción meiótica se da con mayor frecuencia. En este caso, los productos de la meiosis son aneuploides, dando lugar a la formación de descendientes en los que el organismo completo es aneuploide. En los casos de no disyunción meiótica, los cromosomas pueden separarse erróneamente tanto en la primera como en la segunda división. De cualquier forma, se producen gametos n-1 ó n+1. Si se fecunda un gameto n-1 con otro gameto n, se produce un cigoto monosómico (2n-1). La fusión de un gameto n+1 con un gameto n produce un cigoto trisómico (2n+1).

Aneuploidías que afectan a los autosomas: Síndrome de Down o Mongolismo (trisomía del par 21). Características: retraso mental, ojos

oblicuos, crecimiento retardado, piel rugosa, etc. Síndrome de Edwars (trisomía del par 18). Anomalías en la forma de la cabeza, boca pequeña,

lesión cardíaca y membrana interdigital en los pies. Síndrome de Patau (trisomía del par 13 o del 15). Labio leporino, lesión cardíaca, dedos

supernumerarios..

Aneuploidías que afectan a los cromosomas sexuales Síndrome de Klinefelter o intersexo masculino (44 autosomas + XXY). Escaso desarrollo de las

gónadas, esterilidad, retraso mental, aspecto eunucoide, etc. Síndrome de Duploy o supermacho (44 autosomas + XYY). Elevada estatura, personalidad infantil,

bajo coeficiente intelectual, tendencia a la agresividad y al comportamiento antisocial, etc. Síndrome de Turner o intersexo femenino (44 autosomas + X). Aspecto hombruno, atrofia de

ovarios, enanismo, etc. Síndrome de Triple X o superhembra (44 autosomas + XXX). Infantilismo, escaso desarrollo de las

mamas y de los genitales externos.

MONOSOMÍAEn Genética, la pérdida de un cromosoma da lugar a un complemento cromosómico 2n - 1 y tal condición se denomina monosomía. La incapacidad para sobrevivir de los individuos monosómicos en muchas especies animales es desconcertante, ya que al menos hay una copia de cada gen en el homólogo restante. Una explicación posible se refiere al desenmascaramiento de letales recesivos que son tolerados en los heterocigotos que llevan los correspondientes alelos silvestres. Si un organismo heterocigoto para un solo gen letal recesivo pierde el cromosoma homólogo que lleva el alelo normal, el cromosoma desapareado dará lugar a la muerte del organismo. Otra explicación posible es que la información genética en el desarrollo temprano esto no es inventado está regulada cuidadosamente, de tal manera que se requiere un delicado equilibrio de los productos génicos para asegurar un desarrollo normal.

Monosomía parcial en la especie humana

En la especie humana no se han documentado monosomías autosómicas más allá del nacimiento. Los individuos con tales dotaciones cromosómicas no sobreviven al mismísimo desarrollo embrionario y fetal. Sin embargo, hay casos de supervivientes con monosomías parciales, en donde se pierde sólo parte de un cromosoma (deleciones segmentales). Jerome LeJeune en 1359 describió los síntomas clínicos del Síndrome del maullido del gato. Este síndrome está asociado con la pérdida de una pequeña parte del brazo corto del cromosoma.

ISOCROMOSOMAEn genética, un isocromosoma es un cromosoma anormal en el que se ha perdido un brazo y el otro se ha duplicado de manera especular, dando lugar a una monosomía parcial debido al brazo perdido, y a una trisomía parcial, debido al brazo duplicado.

OrigenSe origina durante la meiosis o mitosis, cuando la división del centrómero se produce según el plano transversal en vez de vertical. Como consecuencia, uno de los brazos del cromosoma original se pierde y los brazos del isocromosoma resultante son genéticamente idénticos entre sí pero en sentido inverso; así, las cromátides son asimétricas, una formada por dos brazos largos y otra por dos brazos cortos; representa trisonomía y monosomía parcial en la misma célula.

Todavía no se ha podido determinaro de forma precisa cómo se forman los isocromosomas, si bien sehan descritos dos mecanismos:

Un error de división del centrómero durante la meiosis II. Este es el mecanismo menos frecuente. Un intercambio en un brazo de un cromosoma con su homólogo o cromátida hermana en la

porción proximal del brazo adyacente al centrómero. Los últimos cromosomas serían dicéntricos, si bien los dos centrómeros están demasiado juntos como para distinguirlos citogenéticamente. Este es el mecanismo más frecuente.

En los humanos, los isocromosomas se hallan asociados a ciertas enfermedades. Así, por ejemplo, se hallan en algunas niñas que presentan el síndrome de Turner, provocado por el isocromosoma —el isocromosoma más común descrito— del brazo largo del cromosoma X; en los pacientes con el síndrome de Pallister-Killian, provocado por el isocromosoma del brazo corto del cromosoma 12; y en algunos tumores. El isocromosoma del brazo largo del cromosoma 17 y el isocromosoma del brazo largo del 14 están asociados a ciertos tipos de tumores sólidos y tumores hematológicos malignos. También se ha descrito el isocromosoma del brazo corto del cromosoma 18. Puede darse el caso del isocromosoma 18q [i(18q)] y la deleción del brazo corto del cromosoma 18 (18p-), que son anomalías estructurales que se reportan con cierta frecuencia en la literatura, pero su coexistencia en un mismo individuo es muy infrecuente. El isocromosoma 18q es una condición infrecuente y la mayor parte de los casos son detectados prenatalmente o bien en lactantes menores por sus malformaciones cardíacas graves. En esta alteración, consistente en dos brazos largos (q) de este cromosoma reunidos a nivel del centrómero, los afectados tienen algunos rasgos de trisomía 18, dada las tres copias de su brazo largo (trisomía 18q); pueden manifestar retraso desarrollo severo, cardiopatía congénita, fisura palatina y malformaciones de extremidades, todo lo cual compromete su sobrevida postnatal. A su vez, el fenotipo de la monosomía 18p no es llamativo, monstrando epicanto, puente nasal bajo, cuello corto, ancho y talla baja; En algunos de ellos se observa malformaciones del SNC, con silla turca vacía.Los individuos portadores de isocromosomas pueden tener descendientes con mayor número de cromosomas que el normal.

DELECIÓNUna deleción, en genética, es un tipo especial de anomalía estructural cromosómica que consiste en la pérdida de un fragmento de ADN de un cromosoma. Esta pérdida origina un desequilibrio, por lo que las deleciones están incluidas dentro de las reordenaciones estructurales desequilibradas. El portador de una deleción es monosómico respecto a la información génica del segmento correspondiente del homólogo normal.

Una deleción puede producirse en el extremo de un cromosoma (deleción terminal) o a lo largo de uno de sus brazos (deleción intersticial).

El origen de las deleciones puede ser una sencilla rotura cromosómica y pérdida del segmento acéntrico. En ciertos casos, las deleciones son el resultado de un entrecruzamiento desigual entre cromosomas homólogos o cromátidas hermanas mal alineados. También se pueden producir en la descendencia por segregación anormal de una translocación o una inversión equilibradas de los progenitores.

ConsecuenciasComo consecuencia clínica se refleja la haploinsuficiencia, es decir, la incapacidad de la copia única del material genético para llevar a cabo las funciones que normalmente efectúan las dos copias. Las consecuencias parecen depender del tamaño del segmento delecionado y del número y funciones de los genes que contiene la deleción de material genético puede afectar desde un solo nucleótido (deleción puntual) a grandes regiones visibles citogenéticamente.

La deleción de un gen o de parte de un gen puede ocasionar una enfermedad o una anomalía. Entre éstas destacan las siguientes:

Síndrome del maullido del gato (deleción del brazo corto del cromosoma 5) Síndrome de Prader-Willi (deleción del brazo largo del cromosoma 15) Síndrome de Angelman (deleción de una región del cromosoma 15) Síndrome deleción 22q13 (deleción del extremo distal del brazo largo del cromosoma 22)

TRANSLOCACIÓN Movimiento de material genético de un cromosoma a otro. Fenómeno por el cual un fragmento de un cromosoma se transfiere a un cromosoma no homólogo. Cambio de material genético entre cromosomas Anomalía cromosómica debida al cambio de posición de un segmento cromosómico. El segmento

translocado puede situarse en el mismo cromosoma (translocación intracromosómica) o en otro cromosoma (translocación intercromosómica). La translocación producida por intercambio de segmentos entre dos cromosomas sin pérdida de material genético se denomina translocación recíproca ó equilibrada cuando da lugar a cromosomas monocéntricos.

Translocación equilibradaBalanced translocation. Transferencias de segmentos entre cromosomas no homólogos de tal forma que se producen cambios en la configuración pero no en el número total de cromosomas.

Translocación recíprocaReciprocal translocation. Intercambio mutuo de material genético entre dos cromosomas no homólogos.

Translocación RobertsonianaLa fusión de dos cromosomas acrocéntricos por sus centrómeros, a menudo acompañada por la pérdida de los brazos cortos de los cromosomas implicados. También se denomina fusión céntrica.

Ventajas evolutivas de las traslocaciones

Al igual que el caso de las inversiones, las traslocaciones tienen relevancia evolutiva. El caso más extremo de utilización de las traslocaciones como mecanismo de evolución, se produce en el género Oenothera (hiervas comúnmente llamadas onagras), en el que los individuos son heterocigotos estructurales permanentes ya que todos los cromosomas están implicados en traslocaciones múltiples. En la meiosis de estos individuos se forma un único multivalente y sólo se forman dos tipos de gametos viables. Esto es posible a que por medio de traslocaciones múltiples se han llegado a formar dos grupos de cromosomas (Complejos C y Complejos R) de tal forma que cada cromosoma tiene los extremos de los brazos cromosómicos homólogos a los extremos de otros cromosomas distintos del otro grupo. La zona central no aparea nunca al ser muy pequeña o no tener homólogo en el otro complejo.

MOSAICO GENÉTICOEn biología y genética, un mosaico genético o mosaicismo es una alteración genética en la que, en un mismo individuo, coexisten dos o más poblaciones de células con distinto genotipo (dos o más líneas celulares), supuestamente originadas a partir de un mismo cigoto. Para ilustrar este fenómeno se suele recurrir al ejemplo de las mujeres, dado que al tener uno de sus cromosomas X inactivados pueden ser consideradas como mosaicos. Este fenómeno de inactivación ocurre en la embriogénesis temprana (alrededor del décimo día de desarrollo) y, a partir de ese momento, todas las células heredan el patrón de cromosoma X inactivado. Las células tumorales son también un tipo de mosaicismo, en este caso patológico.

Es importante no confundir el mosaicismo con una quimera, que es también un organismo con poblaciones de células con distinto material genético (dos o más líneas celulares), pero procedentes de diferentes cigotos. Como ejemplos de quimera encontramos:

Gemelos dicigóticos que se unen en las primeras etapas de gestación Casos de trasplantes alogénicos (aquellos en los que el individuo donante es otro distinto al

receptor) Mujeres embarazadas (puesto que poseen además de sus propias células, células fetales en la

sangre)

HERMAFRODITISMO VERDADEROSe trata de individuos que presentan simultáneamente tejido ovárico y testicular en la conformación interna de su aparato reproductor. El diagnóstico correcto debe establecerse histológicamente, no dependiendo de la apariencia física de los órganos sexuales externos.

DiagnósticoEl diagnóstico de hermafroditismo verdadero es posible sólo si se demuestra la existencia de tejido testicular y ovárico. Para confirmar la presencia de tejido ovárico no es suficiente demostrar la presencia de estroma ovárico, sino que es necesario detectar la existencia de ovocitos. Este hallazgo lo diferencia de la disgenesia gonadal mixta, donde sólo se demuestra el componente estromal ovárico en la gónada acintada. De acuerdo con las características de las gónadas, se han descrito tres grandes categorías de hermafroditas verdaderos: unilateral; bilateral, y latera.

TratamientoEl tratamiento requiere, en primer lugar, considerar el sexo civil del paciente, lo cual depende de la edad de éste. En el recién nacido y el lactante, el sexo se elegirá en función de la anatomía de los genitales externos y la histología de las gónadas y se podrá conservar la gónada correspondiente al sexo elegido. En el paciente de más edad es aconsejable adecuar los genitales externos al sexo civil ya establecido y conservar el ovario en el sexo femenino, puesto que se han descrito casos de fertilidad, y el testículo en el sexo masculino, con la condición de que pueda ser descendido a la bolsa escrotal. A partir de la pubertad, debe considerarse la necesidad de un tratamiento hormonal sustitutivo, en función de la capacidad secretora de las gónadas presentes y del sexo elegido.

CausasEl hermafroditismo verdadero puede producirse por: mosaicismo de los cromosomas sexuales debido a errores en la división mitótica o meiótica; quimerismo por doble fertilización o por fusión de dos óvulos fertilizados normalmente; translocación de genes del cromosoma Y a un autosoma o al cromosoma X, y por mutación de genes los autosómicos o del cromosoma X que participan en la diferenciación sexual.

La mayoría de los hermafroditas 46, XX son SRY negativo y la presencia de tejido testicular se explica de forma similar que en el hombre 46, XX; es decir, mosaicismo críptico o con línea 46, XY no detectada, translocación de los genes determinantes del testículo al cromosoma X o a un autosoma y mutación de los genes autosómicos o del cromosoma X que participan en la formación de los testículos. Los pacientes SRY positivo y cariotipo 46, XX pueden originar hombres 46, XX; o hermafroditas verdaderos si se inactiva el cromosoma X que porta el gen SRY.

Por su parte, los hermafroditas 46, XY pueden tener un mosaicismo gonadal con línea celular 46, XX no detectada, una mutación del gen SRY o una mutación en algún gen autosómico de los que participan en la cascada de la diferenciación sexual masculina.

Clasificación de estados intersexuales

Se clasifican en 4 grandes grupos: Seudohermafroditismo masculino.- Pacientes con cariotipo XY, testículos (inmaduros) y genitales

externos incompleta o erróneamente diferenciados. Seudohermafroditismo femenino.- Pacientes con cariotipo XX, ovarios, genitales internos

femeninos y genitales externos ambiguos (masculinizados). Hermafroditismo verdadero.- Sexo cromosómico XX en el 75% de los casos y XY o con mosaicismo

en el 25% restante. En forma característica presentan tanto tejido testicular como ovárico. Genitales externos ambiguos. Grados variables de desarrollo de los conductos Wolfianos y/o Mullerianos.

Disgenesia Gonadal.- Incluyen las anomalías cromosómicas, tales como monosomías (XO o Síndrome de Turner). Aneuploidias como la XXY o Síndrome de Klinefelter, Mosaicismos (2 o más estirpes celulares en un mismo individuo), y alteraciones de la morfología cromosómica (deleciones, isocromosomas, cromosomas anulares). Generalmente las personas no presentan ambigüedad sexual, sino desarrollo sexual incompleto.